PL186872B1 - Nowi antagoniści LH-RH, preparat farmaceutyczny zawierający nowego antagonistę LH-RH oraz sposób otrzymywania nowych antagonistów LH-RH - Google Patents

Nowi antagoniści LH-RH, preparat farmaceutyczny zawierający nowego antagonistę LH-RH oraz sposób otrzymywania nowych antagonistów LH-RH

Info

Publication number
PL186872B1
PL186872B1 PL96326977A PL32697796A PL186872B1 PL 186872 B1 PL186872 B1 PL 186872B1 PL 96326977 A PL96326977 A PL 96326977A PL 32697796 A PL32697796 A PL 32697796A PL 186872 B1 PL186872 B1 PL 186872B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
general formula
antagonists
acid
Prior art date
Application number
PL96326977A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326977A1 (en
Inventor
Bernhard Kutscher
Michael Bernd
Thomas Beckers
Thomas Klenner
Peter-Paul Emig
Patricia-Marie Charpentier
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of PL326977A1 publication Critical patent/PL326977A1/xx
Publication of PL186872B1 publication Critical patent/PL186872B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1 Nowi antagonisci LH-RH o wzorze ogólnym l Ac-D-Nal(2)1-D(pCl)Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-Xxx6-Leu7-Arg8-Pro, -D-Ala1 0 -NH2 gdzie D-Xxx oznacza grupe aminokwasowa o ogólnym wzorze (II) gdzie n oznacza 3 lub 4 a R oznacza grupe imidazolidyno-2-on-4-ylowa lub 4-(4-amidynofenylo)amino-1,4-dwuoksybutylowa, oraz ich sole z farmaceutycznie m ozliwym i do zaakceptowania kwasami, zwlaszcza kwasem em bon i owym 5 Sposob wytwarzania nowych antagonistów LH-RH o wzorze ogólnym I, okreslonym w zastrzezeniu 1, znamienny tym, ze obej­ muje etapy (a) zabezpieczenia grup a -aminowych i grup karboksylowych D-lizyny lub D-ornityny z odpowiednimi grupami zabezpie­ czajacymi, (b) przereagowania D-lizyny lub D-omityny z wprowadzonymi grupami zabezpieczajacymi z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze (III) R-COOH (III) gdzie R jest jak zdefiniowano w zastrzezeniu I (c) odszczepiania grupy zabezpieczajacej grupe a-karboksylowego zwiazku otrzyman e g o w etapie (b) (d) sprzeganie D-alaniny zawierajacej zabezpieczona grupe am inowa ze stalym nosnikiem w postaci zywicy, (e) odszczepiania grupy zabezpieczajacej grupe am inowa alaniny, (f) przereagowame zwiazanej ze stalym nosnikiem alaniny z prolina, której atom azotu zabezpieczony jest grupa zabezpieczajaca, (g) odszczepiania grupy zabezpieczajacej przy atomie azotu proliny, (h) powtórzenia etapów t) i g) z aminokwasami 1-8 wedlug ogólnego wzoru (I) w kolejnosci od 8 do 1 zmodyfikowanej D-lizyny lub D-omityny, opisanych w etapie (c) dla pozycji 6, (i) usuwanie zwiazku otrzymanego w etapie (h) z nosnika i ewentualnie oczyszczanie, zwlaszcza metoda HPLC (j) ewentualnie przeprowadzanie reakcji z farmaceutycznie mozliwym do zaakceptowania kwasem, korzystnie z kwasem emboninowym PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych antagonistów LH-RH, preparatu farmaceutycznego zawierającego nowych antagonistów LH-RH oraz sposobu otrzymywania nowych antagonistów LH-RH, w szczególności peptydów zmodyfikowanych w łańcuchu bocznym oraz ich soli z kwasami możliwymi do przyjęcia pod względem farmaceutycznym.
Peptydy według wynalazku są analogami hormonu (LH-RH) wyzwalającego hormon luteinizujący, posiadającego następującą strukturę:
P-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-PrcoGly-Nl-L, [LH/RH, gonadorelina].
Od ponad 20 lat naukowcy podejrzewają antagonistów dekapeptydu LH-RH o selektywne możliwości (M. Karten i J.E. Rivier, Endocrine Reviews 7, 44-66 (1986)). Wielkie zainteresowanie tymi antagonistami wiąże się z ich użytecznością w dziedzinie endokrynologii, ginekologii, antykoncepcji i raka. Przygotowano dużą liczbę związków jako potencjalnych antagonistów lH-RH. Obecnie najbardziej interes^ącymi związkami są te, których struktura jest modyfikacją struktury LH-RH.
Pierwszy szereg silnych antagonistów otrzymano przez wprowadzenie reszt aromatycznych aminokwasów w pozycjach 1, 2, 3 i 6 albo 2, 3 i 6. Zwykły sposób zapisywania tych związków jest następujący: najpierw zaznaczane są aminokwasy, które są wprowadzone w łańcuchu peptydowym LH-RH zamiast pierwotnie występujących aminokwasów, przy czym pozycje, w których odbyła się wymiana, są zaznaczane cyframi w indeksie górnym. Ponadto przez opis LH-RH umieszczony po tym zaznacza się, że są to analogi LH-RH, w których odbyła się wymiana.
Znanymi antagonistami są:
[Ac/D/Phe(4-Cl)1/2, D/Trp3,6] LH/RH (D, H. Coy i inni, w: Gross, E. i Meienhofer, J. (edytorzy) Petpides; Proceedings of the 6th American Peptide Symposium, s. 775-779, Pierce Chem. Co., Rockville III. (1979): {Ac-Pro! D-Phe(4-Cl)2, D-Nal(2)3’6] LH-RH (patent USA nr 4.419.347) oraz [AC/Pro! D/Phe(4/Cl)2, D/Trp3’ ] LH-RH (J.L. Pineda i inni, J. Clin. Endocrinol. Metab. 56, 420, 1983).
W celu zwiększenia rozpuszczalności antagonistów w wodzie zasadowe aminokwasy, na przykład D-Arg, wprowadzono później w 6 pozycji. Na przykład [Ac-D-Phe (4-Cl)i , D-Trp3, D-Arg6, D-Ale™] LH-RH (ORG-30276) (D.H.Coy i inni, Endocrinology 100, 1445, 1982); oraz [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(4-F)2, D-Trp3, D-Arg6] LH-RH (ORF 18260) (J.E. Rivier i inni w: Vickery B.H. Nestor, Jr. J. J., Hafez, E.S.E. (edytorzy) LHRH and its Analogs, s. 1122 MTP Press, Lancaster, W. Bryt. 1984).
Takie analogi nie tylko miały oczekiwaną lepszą rozpuszczalność w wodzie, ale również wykazywały lepszą aktywność antagonistyczną. Niemniej, te niezwykle silne hydrofilowe analogi z D-Arg*’ i innymi zasadowymi łańcuchami bocznymi w 6 pozycji powodują tymczasowe obrzęki pyska i kończyn, kiedy są podawane podskórnie szczurom w dawkach 1,25 lub 1,5 mg/kg (F- Schmidt i inni, Contraception 29, 283, 1984: J.E. Morgan i inni, Int. Archs. Allergy Appl. Immun. 80, 70 (1986). Dalsi silni antagoniści opisani są w WO 92/19651, WO 94/19370, WO 92/17025, WO 94/14841, WO 94/13313, US-A 5.300.492, US-A 5.140009 oraz EP 0 413 209 Al.
Występowanie obrzęków u szczurów po podaniu niektórych z tych antagonistów pozwoliło na powstanie wątpliwości co do ich bezpieczeństwa przy stosowaniu u ludzi, a zatem wprowadzenie tych leków do stosowania klinicznego zostało opóźnione. Istnieje więc olbrzymie zapotrzebowanie na antagonistyczne peptydy, które nie mają działań ubocznych.
Według wynalazku wymieniony cel osiągnięto przez związki o ogólnym wzorze (I)
Ac-D-Nal(-)l-D(pα)Phe2-D-Pal(3)3-Ser-Tyr5-D-Xxχ6-Leu7-AIg-Pro9-D-Alalθ-^-L gdzie D-Xxx oznacza grupę aminokwasową o ogólnym wzorze (II)
-HN-CH-CO(CH2)n
NH
CO-R
186 872 gdzie n oznacza 3 lub 4 a R oznacza grupę imidazolidyno-2-on-4-ylo\vą lub 4-(4-amidynofenylo)amino-1,4-dwuoksybutyIową, oraz ich sole z farmaceutycznie możliwymi do zaakceptowania kwasami, zwłaszcza kwasem emboninowym.
Związki według wynalazku mają dużą siłę antagonistyczną i są pozbawione niepożądanych efektów ubocznych, a zwłaszcza efektów powodujących obrzęki. Jeżeli nie występują one w postaci soli ze słabo rozpuszczalnymi w wodzie, farmaceutycznie możliwymi do zaakceptowania kwasami, wówczas dodatkowo mają lepszą rozpuszczalność w wodzie. Ponadto związki te mają duże powinowactwo z receptorem ludzkiego hormonu LH-RH, to znaczy mają dużą moc powstrzymywania wydzielania gonadotropin z gruczołu przysadkowego ssaków, wliczając człowieka, wykazują długotrwałe wytłumianie testosteronu u szczurów i powodują minimalne wydzielanie histaminy in vitro.
Peptydy według wzoru (I) to te, w których Xxx jest korzystnie grupą [E-N'-4-(4-amidyΊ^ofenylo)amino-1,4-dw'Tloksobujylo]lizylową lub grupą [eóN'^-!midazoiaJnno-2-tnw4^-ylo)formylo]lizyfową. Sole z farmaceutycznie możliwymi do zaakceptowania kwasami są korzystnie słabo rozpuszczalne w wodzie. Szczególnie korzystnymi solami są sole kwasu 4,4-metyleno-bis (3-hydroksy-2-naatoesowego), znanego również jako kwas emboninowy lub pamoinowy.
Nomenklatura zastosowana do oznaczania peptydów jest zgodna z nomenklaturą objaśnioną przez IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (European J. Biochem. 1984, 138, 9-37), gdzie zgodnie z konwencjonalną reprezentacją grupy aminowe w zakończeniu N występują po lewej stronie, a grupa karboksylowa w zakończeniu C występuje po prawej stronie. Antagoniści LH-RH, jak peptydy według wynalazku, zawierają aminokwasy występujące w naturze oraz syntetyczne aminokwasy, przy czym pierwsze z nich obejmują Ala, Leu, Ser, Lys, Arg, Phe, Tyr i Pro. Skróty dotyczące poszczególnych rodników aminokwasowych oparte są na trywialnych nazwach aminokwasów: Ala = alanina, Leu = leucyna, Lys = = lizyna, Pal(3) = 3--3~oirydylo)alanina, Nal(2) = 3-02-oajfylo-ajanina, Phe = fenyloalanina, (pCl)Phe = 4-chłorofenyloalanina, Pro = prolina, Ser = seryna, i Tyr = tyrozyna. Wszystkie opisane tu aminokwasy pochodzą z szeregu L, jeżeli nie podano inaczej. Przykładowo, D-Nal(2) jest skrótem dla 3-(2-naftylo)-D-alaniny, a Ser jest skrótem dla L-seryny. Inne użyte tu skróty są następujące:
Boc Tert-bujyloksykarbonyl
Bop Benzotrijzol-1-oksytris-0wumetyloamino)fosfoninwy sześciofluorofosforan
DCC Dwucykloheksylokarbodwmmid
DCM Dwuchlorometan
Ddz Dwumetoksyfenylodwumetylometylenoksykarbonyl (dwumetoksydwumetylo-Z)
DIC Dwuizopropylokarbodwuimid
DIPEA N,N-dwuizopropyloetyloamina
DMF Dwumetyloformamid
Fmoc Fluorenylmetyloksykarbonyl
HF Ciekły bezwodny kwas fluorowodorowy
HOBt 1 -l^ydroksyb enzotriazo l
HPLC Wysokociśnieniowa chromatografia cieczy
PyBop Sześciofluorofosforan benzotriazol-1 -yl-oksytris-pirohdyno-fosfoniowy
TFA Kwas trójfluorooctowy
Z Benzyloksykarbonyl
Według wynalazku związki o ogólnym wzorze (I) są przedstawiane tak, że najpierw przewiduje się dwie lub trzy funkcyjności (grupa α-amino, ε-amino i kwasu a-kiuboksylowego) z grupami ochronnymi, a następnie przeprowadza się reakcję swobodnej trzeciej funkcyjności w odpowiedni sposób. Ewentualnie możliwe jest również, jeżeli prowadzi to do lepszych wyników, wprowadzenie w pierwszym etapie pośrednich grup ochronnych, które są następnie zastępowane po drugim etapie przez żądaną funkcyjność. Odpowiednie grupy ochronne i sposoby ich
186 872 łączenia są znane w tej dziedzinie. Przykłady grup ochronnych są opisane w „Principles of Peptide Synthesis”, Springer Verlag 1984), w książce Solid Phase Peptide Synthesis, J. M. Stewart i J. D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III, 1984 oraz w pracy G Barany i R.B. Memfield, The Peptides, Ch, 1, s. 1-285, 1979, Academic Press Inc.
Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze ( I) , w/g wyaalzzku , obejmuje następujące etapy:
(a) wytworzenia grupy α-aminowej i grupy kwasu karboksylowego D-lizvny lub D-ornityny z odpowiednimi grupami ochronnymi, (b) przeprowadzenie reakcji D-lizyny lub D-ornityny wyposażonej w grupy ochronne z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze (III)
R-COOH (III) gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej.
(c) usuwanie grupy ochronnej na grupie kwasu α-karboksylowego związku otrzymanego w etapie (b) w celu wprowadzenia w pozycji 6 w etapie (h), (d) sprzęganie D-alanrny utworzonej przy grupie aminowej z grupą ochronną ze stałym nośnikiem w postaci żywicy (synteza Merrifielda), (e) usuwanie grupy ochronnej przy grupie aminowej alaniny, (f) przeprowadzanie reakcji alaniny związanej ze stałym nośnikiem z proliną, która ma grupę ochronna przy atomie azotu, (g) usuwanie grupy ochronnej przy atomie azotu proliny, (h) powtarzanie etapów f) i g) z aminokwasami 1-8 według ogólnego wzoru (I) w kolejności od 8 do 1 przy użyciu zmodyfikowanej Ddizyny lub D-ornityny, opisanych w etapie (c) dla pozycji 6, (i) usuwanie związku otrzymanego w etapie (h) z nośnika i ewentualnie oczyszczanie (np. HPLC), (j) ewentualnie przeprowadzanie reakcji z farmaceutycznie możliwym do zaakceptowania kwasem, korzystnie z kwasem emboninowym.
Możliwy jest także drugi sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) nie stanowiący przedmiotu ochrony, obejmujący następujące etapy:
(a) sprzęganie D-daniny posiadającej grupę ochronną przy grupie aminowej z nośnikiem odpowiednim do syntezy w fazie stałej, (b) usuwanie grupy ochronnej przy grupie aminowej alaniny, (c) przeprowadzanie reakcji wiązania alaniny związanej z żywicą z proliną, która ma grupę ochronna przy atomie azotu, (d) usuwanie grupy ochronnej przy atomie azotu proliny, (e) powtarzanie etapów c) id) z aminokwasami 1-8 zgodnie z ogólnym wzorem (I) w kolejności od 8 do 1, (f) usuwanie związku otrzymanego w etapie (e) z nośnika, (g) przeprowadzanie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze (III)
R-COOH (III) gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, (h) ewentualnie przeprowadzanie reakcji z farmaceutycznie możliwym do zaakceptowania kwasem, korzystnie kwasem emboninowym.
Możliwy jest także trzeci sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I), nie będący przedmiotem ochrony, obejmujący następujące etapy:
(a) sprzęganie D-alaniny posiadającej grupę ochronną przy grupie aminowej z nośnikiem odpowiednim do syntezy w fazie stałej, (b) usuwanie grupy ochronnej przy grupie aminowej alaniny, (c) przeprowadzanie reakcji wiązania alaniny związanej z żywicą z proliną, która ma grupę ochronna przy atomie azotu, (d) usuwanie grupy ochronnej przy atomie azotu proliny, (e) powtarzanie etapów c) i d) z aminokwasami 6-8 o ogólnym wzorze (I) w kolejności od 8 do 6,
186 872 (f) usuwanie ochronnej grupy ε-aminowej z D-lizyny lub D-ornityny w pozycji 6 i przeprowadzanie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze (III),
R-COOH (III) gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, (g) usuwanie grupy ochronnej na grupie α-aminowej D-lizyny lub D-ornityny, (h) powtarzanie etapów c) i d) z aminokwasami 1-5 o ogólnym wzorze Ac-D-Nal (2)1-D(pCl)Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5- w kolejności od 5 do 1, (i) usuwanie związku otrzymanego w etapie (h) z żywicy i oczyszczenie go (np. HPLC), (j) ewentualnie przeprowadzanie reakcji z farmaceutycznie możliwym do zaakceptowania kwasem, korzystnie kwasem emboninowym.
Kwasami karboksylowymi o ogólnym wzorze (III) są kwas imidazoiidyno-2-on-4-karboksylowy oraz N-(4-amiddyofenylo)amino-4-oksomasłowy.
Związki o wzorze (I) są syntezowane według znanych sposobów, np. techniką czystej fazy stałej, techniką częściowej fazy stałej lub przez klasyczne sprzężenia roztworów (patrz N. Bodayszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag 1984). Przykładowo sposoby syntezy w fazie stałej są opisane w książce Solid Phase Peptide Synthesis, J.M. Stewart i J.D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III, -984, oraz w pracy G. Barany i R.B. Merrifield, The Peptides, Ch. 1, s. 1-285, 1979, Academic Press Inc. Klasyczne syntezy w roztworach są opisane szczegółowo w pracy Methoden der Organischen Chemie (^uben-Wey-), Syntbese von Peptiden, E. Wunsch (wydawca) 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, RFN.
Synteza stopniowa jest przeprowadzana np. przez najpierw kowalencyjne wiązanie aminokwasu z zakończeniem karboksylowym, którego grupa α-aminowa jest chroniona, z nierozpuszczalnym nośnikiem, który jest zwykle stosowany do tego celu, usuwanie ochronnej grupy α-ammowej z tego aminokwasu, wiązanie następnego chronionego aminokwasu z tak otrzymaną swobodną grupą aminową poprzez jej grupę karboksylową i w ten sposób łączenie innych aminokwasów peptydu wszystkich celu syntezowania w kolejnych etapach w prawidłowej kolejności, a po połączeniu wszystkich aminokwasów usuwanie gotowego peptydu z nośnika i, jeśli to odpowiednie, usuwanie dalszych występujących bocznofuykcdjyych grup ochronnych. Stopniowa kondensacja jest przeprowadzana w konwencjonalny sposób przez syntezę z odpowiednich aminokwasów chronionych w konwencjonalny sposób. Podobnie stosowanie automatycznych syntezer-ów peptydów, np. Labortec SP 650 z firmy Bachem, Szwajcaria, jest możliwe przy użyciu dostępnych w handlu, chronionych aminokwasów.
Łączenie poszczególnych aminokwasów ze sobą przeprowadzane jest sposobami konwencjonalnymi do tego celu, przy czym odpowiednie są zwłaszcza następujące:
• metoda symetrycznych bezwodników w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu lub dwuizopropylokarbodwuimidu (DCC, DIC) • metoda karbodwuimidowa ogólnie • metoda karbodwuimidowo-hydroksdbenzotrójazolowa (patrz The Peptides, wolumin 2, wydanie E. Gross i J. Meienhofer). Do łączenia argininy korzystnie stosuje się metodę karbodwuimidową. Dla innych aminokwasów zwykle stosuje się metodę symetryczną lub metodę mieszanych bezwodników.
W sprzęganiu fragmentów korzystnie stosowana jest metoda sprzęgania kwasowego, która przebiega bez racemizacji, albo metoda DCC-1-ł^j^d]^(^]i^s^t^c^m^(3trr^ji^5^(^^^'wa lub DCC-3-hydroksy-4-okso-2,4-dwuhydrn-1,2,3-benzotrójazdyowa. Mogą być również wykorzystywane uaktywnione estry fragmentów.
Dla stopniowej kondensacji aminokwasów szczególnie wysoce odpowiednimi uaktywnionymi estrami są estry N-chroninydch aminokwasów, takie jak przykładowo estry N-hydroksysukccdyoiInidowe lub estry 2,4,5-trrjchIorofelydlowe. Amiyolizd mogą być katalizowane bardzo łatwo za pomocą związków N-hydroksy, które w przybliżeniu mają kwasowość kwasu octowego, takie jak np. 1 -hydroksybenzorriazol.
Pośrednie aminowe grupy ochronne, które są dostępne, są grupami, które mogą być usuwane przez odwodomieme, takimi jak np. rodnik benzdloksdkarboydlowd (= rodnik Z) lub grupy, które mogą być usuwane słabym kwasem. Grupy ochronne dla grup a-amino są przykładowo następujące: trzeciorzędowe grupy butdloksdkarbondlowe, grupy karbobeyzoksd lub
186 872
Ί grupy karbobenzotio (jeśli to odpowiednie w każdym przypadku posiadające rodnik p-bromo lub p-nitrobenzylo), grupa trójfluoroacetylowa, rodnik ftalilowy, grupa o-nitrofenoksyacetylowa, grupa tritylowa, grupa p-toluenosulfonylowa, grupa benzylowa, rodniki benzylowe podstawione w jądrze benzenowym (rodnik p-bromo lub p-nitrobenzylo) oraz rodnik α-fenyloetylowy. Odsyłamy również do książki Jesse P. Greenstein i Milton Winitz, Chemistry of Amino Acids, Nowy Jork 1961, John Wiley i Sons, Inc., wolumin 2, np. s. 883 i dalsze oraz The Peptides, wolumin 2, Ed. E. Gross i J. Meienhofer, Academic Press, Nowy Jork. Te grupy ochronne są zasadniczo również odpowiednie do ochrony dalszych funkcjonalnych grup bocznych (grupy OH, grupy NH2) odpowiednich aminokwasów.
Występujące grupy hydroksylowe są korzystnie chronione grupami benzylowymi i podobnymi grupami. Dalsze grupy amino nie w pozycji a (np. grupy aminowe w pozycji ω, grupa guanidynowa argininy) są korzystnie chronione ortogonalnie.
Reakcja łączenia aminokwasów odbywa się w konwencjonalnym indyferentnym rozpuszczalniku lub czynniku tworzącym zawiesinę (np. dwuchlorometanie), przy czym możliwe jest dodanie dwumetyloformamidu, jeśli trzeba, w celu polepszenia rozpuszczalności.
Dla wprowadzenia grupy R-CO przez reakcję grupy aminowej lizyny z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze (III) zasadniczo do łączenia aminokwasów nadają się takie same procesy, jak opisano powyżej. Szczególnie korzystna jest jednakże kondensacja przy użyciu karbodwuimidu, np. 1-etyjo-3--3-dwwnetyloaminopropylo)karbodwiiimidu i 1-hydroksybenzotriazolu.
Odpowiednimi syntetycznymi nośnikami są nierozpuszczalne polimery, np. żywica polistyrenowa w postaci ziarnistej, która może być spęczana w organicznych rozpuszczalnikach (np. kopolimer polistyrenu i 1% dwuwΊnjΊoOeozeou). Synteza chronionego amidu dekapeptydowego na żywicy metylobenzhydryloamidowej (żywica MBHA, to znaczy żywica polistyrenowa posiadająca grupy metyloOenzhjdryloamidawe), która daje żądaną funkcję amidową zakończenia C peptydu po odłączeniu HF od nośnika, może być przeprowadzana według następującego schematu działania:
Schemat działania
Protokół syntezy peptydu
Etap Funkcja Rozpuszczalmk/odczynnik (obj /obj) Czas
1 Płukanie Metanol 2x2 min
2 Płukanie DCM 3x3 min
3 Usuwanie DCM/TFA(1:1) 1 x 30 min
4 Płukanie Izdyrdyaodl 2 x 2 min
5 Płukanie Metanol 2x2 min
6 Płukanie DCM 2x3 min
7 Neutralizacja DCM/DIPEA(91) 3x5 min
8 Płukanie Metanol 2x2 min
9 Płukanie DCM 3x3 min
10 STOP Dodanie Boc-As w DCM + DIC + HOBt
11 Sprzęganie - około 90 min
12 Płukanie Metanol 3x2 min
13 Płukanie DCM 2x3 min
Ν-α-Boc-chronione aminokwasy są sprzęgane w trzykrotnym molowo nadmiarze w obecności dwuizdyroyjjokarbo-hvuimidu (DIC) i 1-hhdrbksyjcnzo)riazolu (HOBt) w CH2Cl2/DMF
186 872 w ciągu 90 min, a grupa ochronna BoC jest usuwana przez działanie 50% kwasu trójilŁor-c^octowego (TFA) w CbbCb przez pół godziny. Dla sprawdzenia pełnej przemiany można zastosować próbę chloranilową według Christensena i próbę ninhydrynową Kaisera. Rodniki swobodnej funkcji aminowej są blokowanie przez acetylację w pięciokrotnym nadmiarze acetyloimidazolu w CH2O2.
Kolejność etapów reakcji syntezy peptydu na żywicy wynika ze schematu działania. W celu usunięcia peptydów związanych z żywicą odpowiedni produkt końcowy syntezy w fazie stałej jest suszony in vacuo wobec P2O5 i traktowany przy 0°C przez 60 minut w 500-krotnym nadmiarze HF/anizol 10:1 (obj. : obj.).
Po oddestylowaniu HF i anizolu in vacuo amidy peptydowe są otrzymywane przez mieszanie z bezwodnym eterem etylowym jako białe ciała stałe; usuwanie dodatkowo otrzymanego nośnika polimerowego przeprowadzane jest przez przemywanie 50%-wodnym roztworem kwasu octowego. Przez ostrożne zatężanie roztworów kwasu octowego in vacuo odpowiednie peptydy można otrzymać jako oleje o dużej lepkości, które są przetwarzane w białe ciała stałe na zimno po dodaniu czystego eteru.
Dalsze oczyszczanie przeprowadzane jest rutynowymi sposobami preparatywnej, wysokociśnieniowej chromatografii cieczy (HPLC).
Przemiana peptydów w ich sole z dodatkiem kwasu może być przeprowadzana przez ich reakcję z kwasami w znany sposób. Odwrotnie, swobodne peptydy można otrzymać przez reakcję ich soli z dodatkiem kwasu z zasadami. Emboniany peptydowe mogą być wytwarzane przez reakcję soli kwasu trójfluorooctowego (sole TFA) peptydu ze swobodnym kwasem emboninowym (kwas pamoinowy) lub z odpowiednią solą dwusodową kwasu emboninowego. W tym celu peptydową sól TFA traktuje się w roztworze wodnym roztworem embonianu dwusodowego w biegunowym medium aprotonowym, korzystnie w dwumetyooctanoamidzie, i wyizolowuje się powstający bladożółty osad.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go.
Przykład 1
Ac-D-Nal(2)-D(pCl)Pha-D-Pal(3--Sra-Tyr-D-[εaN--imldazoIId;n--2-on-4-ylo)for·mylo]4.AmLeuwAw--hO-D-Ala-NH2.
Syntezę przeprowadzano według schematu działania na 5 g żywicy mBHA (gęstość ładowania 1,08 mmol/g). Lizynę sprzęgano jako Fmoc-D-Lys(Boc)-OH i acylowano kwasem lmicl<zzolld:n--2-on-4-karboksylowym w 3-krotnym nadmiarze po usunięciu grupy Boc w łańcuchu bocznym. Po usunięciu grupy ochronnej Fmoc za pomocą 20% piperydyny/DMF przeprowadzono przedłużenie na zakończeniu N według schematu działania. Po usunięciu polimerowego nośnika otrzymano 5,2 g surowego peptydu, który był oczyszczany w standardowych procesach preparatywnej HPLC. Po zastosowanym następnie suszeniu przez wymrażanie otrzymano 2,1 g homogenicznego pod względem HPLC produktu o wzorze empirycznym C74H97N18O15O, posiadającego prawidłowe fAB-MS 1514 (M+H+) (obliczenie 1512.7) i odpowiednie widmo 1 H-NMR.
'H--NMR (500 MHz, DMSO-d6 δ w ppm): 8,56, m, 2H; arom. H; 8,08, m, 1H, arom. H; 7,81, m, 1H, arom. H; 7,73 m, 2H, arom. H; 7,66, m, 1H, arom. H; 7,60, s, 1H, arom. H; 7,44, m, 2H, arom. H; 7,30, d, 1H, arom. H; 7,25; i 7,18, 2d, 2x2H, arom, H p-Cl-Phe; 6,97 i 6,60, 2d, 2x2H, arom. H Tyr; 9.2-6.3, kilka sygnałów, amid-NH; 4,8-4,0, kilka m, Ca-H i alif. H; 2,1-1,1, kilka m, resztkowe alif. H; 1,70, s, 3H, acetyl; 1,22, d, 3H, C3-H Ala; 0,85, dd, 6H, C5-H Leu
Przykład 2
Ac-D-Nal(2)-D(pCl)Pha-D-Pal(3--Sra-Tyr-D-[ε-N'-4--4-amidyyo0fnylo)amino-1,4-dwuoksobutylo]-Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala--NH2
0,7 mmol (1,03 g) dekapeptydu Ac-D-Na--D-(pCl)Pha-D-Pa--Sra-Tyτ-D-LysaLeu-ArgPro-D-Ala-NH przereagowano z 1,0 mmol (0,27 g) kwasu (4-amidynofenylo)amioa-4-oksomasłowego w obecności 1,0 mmol (0,16 g) 1-etylo-a--3-awumetyloamino-propylo)karbodwuimidu 1 1,0 mmol (0,16 g) 1-hydroksybenzotriazolu w świeżo destydowanyin DMF. Rozpuszczalnik usunięto po 24 h in vacuo, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór ten suszono przez wymrażanie. Otrzymany surowy produkt reakcji (1,63 g) oczyszczono
186 872 przez preparatywną przecćwfazową HPLC; razem otrzymano 0,61 g homogenicznego pod względem HPLC produktu o wzorze .sumarycznym C8iH 104N19OisCl, mającego prawidłowe FAB-MS: 1618,7 (M+H+ (obliczenie. 1617,7) i odpowiednie widmo 'H-TNMR.
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6. δ w ppm) : 10,4, s, 1H i 9,15, s, 2H, i 8,8, s, 1H, grupy NH 4-<unidynoaniliny; 8,60, m, 2H, arom. H; 8,20, m, 1H, arom. H; 7,80, m, 1H, arom. H; 7,73, m, arom. H; 7,61, s, 1H, arom. H; 7,44, m, 2H, arom. H; 7,30, d, 1H, arom. H; 7,25 i 7,20, 2d, 4H, arom. H (pCl)Phe; 7,0 i 6,6, 2d, 4H, arom. H Tyr; 8,3-7,2, kilka sygnałów, amid-NH; 4,73-4,2, kilka multipletów, Ca-H; 4,13, m, 1H, Ca-H; Ala; 3,78-2,4, kilka multipletów, CP-H i alifat. H; 1,72, s, 3H, acetyl; 1,22, d, 3H, Cp Ala; 0,85, dd, 6H, Cδ Leu
Przykład 3
0,5 g (0,3 mmol) peptydowego antagonisty LH-RH według przykładu 1 rozpuszczonego w 50 ml H2O przetworzono przez reakcję z 0,130 g (0,3 mmol) pamonianu dwusodowego w 2 ml wodnego roztworu embonianu peptydowego, który gwałtownie wytrącał się z roztworu jako żółty osad. Otrzymano 0,281 g drobnoziarnistego krystalicznego żółtozielonego proszku o zawartości 33% kwasu emboniowego.
Przykład 4
0,3 g (0,17 mmol) peptydowego antagonisty LH-RH według przykładu 2 rozpuszczonego w 5 ml dwumetylooctoamidzie przetworzono przez reakcję z 0,195 g (0,45 mmol) embonianu dwusodowego w 2 ml wodnego roztworu embonianu peptydowego, który po dodaniu 50 ml H2O otrzymany został jako żółty osad. Otrzymano 0,330 g końcowego krystalicznego żółtego produktu z zawartością kwasu emboniowego 20%.
Przykład 5.
Powinowactwa wiązania CetroreliK, przykład 1 i przykład 2 wobec receptora ludzkiego LH-RH.
(CeSroreliχ·. Ac-D-Nal(2)-D-p-Cl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-CittLeu--Ag-Prr-D-Ala-NH2) Sposób określania powinowactwa wiązania (stała dysocjacji Kd):
Powinowactwo wiązania określone było przez test konkurencyjnego wiązania (eksperyment wiązania z wypieraniem; Beckers i in., Eur. J. Biochem. 231, 535-543, 1995). Stosowanym znakowanym radiologicznie ligandem jest [UJ] CetroreliK (specyficzna aktywność
5-10x105 dpm/pmol; rozpuszczony w 20% obj.:obj. acetonitrylu, 0,2% wag.:obj. albuminy, 0,1% wag.:obj. TFA, »80% obj.:obj. wody). Zdolność wiązania jodowanego peptydu wynosi 60-85%. Stosowanymi nie znakowanymi związkami testowymi są CetroreliK, przykład 1 i przykład 2. Substancje są stosowane w stężeniu 0,01 nM - 1000 nM (Cetrorelix, przykład 1, przykład 2). Komórki indywidualnego klonu komórek L3.5/78 nadmiernie wyrażające receptor ludzkiego LH-RH, które są stosowane w teście wiązania, są usuwane za pomocą PBS/EDTA (PBS bez Ca2+/Mg2 /l mM EDTA) z miski kultury komórkowej hodowanej w warunkach niekonfluentnych, określana jest liczba komórek i komórki te są ponownie wprowadzane do zawiesiny w medium inkubacyjnym (zmodyfikowane przez Dulbecco medium Eagle z 4,5 g/l glukozy, 10 mM Hepes pH 7,5, 0,5% wag.:obj. BSA, 1 g/l bacytracyny, 0,1 g/l SBTI, 0,1% wag.:obj. NaN3) przy odpowiedniej gęstości komórek. 200 pl mieszaniny oleju silikonowego i parafinowego (84/16% obj.) wprowadzono początkowo do specjalnych naczyń reakcyjnych 400 pl (typ Renner, Beckman) i na mieszaninę tę wprowadzono pipetą 50 pl zawiesiny komórek (2,5x105 komórek). 50 pl medium wiążącego, zawierającego [ 25j] CetroreliK oraz związek przeznaczony do testowania przy odpowiednim stężeniu dodano do zawiesiny komórek na warstwie oleju silikonowego/parafinowego. Następnie mieszaninę tę inkubowano z obracaniem przez 60 minut przy 37°C w ciepłej szafce. Po tym etapie odwirowano z prędkoścćą 9000 obr/min (temperatura pokojowa) przez 2 minuty w Heraeus Biofuge 15 w wirnik HTA 13.8. W trakcie tego komórki były tabletkowane przez warstwę oleju silikonowego/parafinowego i oddzielane przez to od medium wiążącego. Po odwirowaniu naczynia reakcyjne mrożono udarowo w ciekłym azocie, a końcówkę naczynia reakcyjnego (tabletkę komórek) odcinano szczypcami i końcówkę zawierającą tabletkę komórek (związany ligand [125J] CetroreliK) oraz nadsącz (nie związany, swobodny ligand CetroreliK) przeniesiono do liczników promieniowania. W celu określania maksymalnego wiązania (Bo) nie dodano żadnego konkurenta. W celu określenia niespecyficznego wiązania 1 pM nie
186 872 znakowanego Cetrorelix dodano dla konkurencji przy < 10% całkowitego wiązania Bo wiązanie niespecyficzne jest niskie. Oznaczenie ilościowe przeprowadzono w liczniku promieniowania gamma Analizę przeprowadzono przy użyciu programu V3.0 EBDA/ligand (McPherson, J. Pharmacol. Methode 14, 213-228, 1985). Wykres dawka-reakcja umożliwia ocenę IC 50 (stężenie, które powoduje w 50 procentach uniemożliwienie reakcji z receptorem), a program EBDA/ligand oblicza z tego stałądysocjacji Kd [rM]
Wynik: z krzywych konkurencji (patrz fig. 1) wynika, że wszystkie testowane związki konkurują ze znakowanym radiologicznie ligandem [l25Jl Cetrorelix o wiązanie z receptorem ludzkiego LH-RH. W każdym przypadku wiązanie (w procentach całkowitego wiązania Bo) wykreślono w funkcji stężenia konkurenta. Dla związków pokazanych na fig. 1 możliwe było obliczenie następujących powinowactw wiązania jako stałej dysocjacji Kd [nM] : Cetrorelix (SB-75) - 0,214 nM, przykład 1 - 0,305 nM, przykład 2 - 0,104 nM. Powinowactwa wiązania jako wartość średmą z różnych określeń można wziąć z tabeli 1.
Przykład 6
Aytagonistyczne działanie przykładu 2 w funkcjonalnym badaniu na receptorze ludzkiego LH-RH.
Sposób określania IP3 (D-nno-1,3,5Rrójfo.sfbrny): subkonfluentną kulturę klonu komórek (L 3.5/78) nadmiernie wyrażającą receptor ludzkiego LH-RH przemyto 1x za pomocą PBS, komórki usunięto za pomocą PBS/EDTA i zawiesinę komórek tabletkowano. Komórki powtórnie wprowadzono do zawiesiny w medium inkubacyjnym (zmodyfikowane przez Dulbecco medium Eagle z 4,5 g/l glukozy, 10 mM Hepes pH 7,5, 0,5%o wag.:obj. bSa, 5 mM LiCl, 1 g/l bacytracyny, 0,1 g/l SBTI), rozdzielono do naczyń reakcyjnych 1,5 ml i preinkubowano przy 37°C przez 30 min. 4x106 komórek w objętości 500 pl potrzeba dla każdego punktu pomiaru. Po etapie preinkubacji LH-RH (roztwór macierzysty 0,5 mM w 10 mM tris pH 7,5, 1 mM dwutiotreitolu, 0,1o% waguobj. BSA/Bachem Art nr H4005) dodawano do zawiesiny komórek przy końcowym stężeniu 10 nm. Działanie antagonisty testowano przez równoczesne dodanie przy odpowiednim stężeniu (np. 0,0316, 0,1, 0,316 itd. aż do 100 nM). Dla kontroli negatywnej inkubowano komórki bez dodanego LH-RH. Po inkubacji przy 37°C przez 15 minut wytworzony IP3 izolowano od komórek za pomocą ekstrakcji kwasem trójchlorooctowym (TCA). W tym celu 500 pl lodowatego 15% roztworu TCA (wag.:obj.) dodano do zawiesiny komórek. Uzyskany osad tabletkowano przez odwirowanie przy 4°C w wirówce Heraeus Biofuge 15R przy 2000xg przez 15 minut. Nadsącz z 950 pl ekstrahowano 3-krotnie za pomocą 10 objętości zimnego, nasyconego wodą eteru dwuetylowego w naczyniu 15 ml postawionym na lodzie. Po ostatnim etapie ekstrakcji roztwór ustawiono na pH 7,5 za pomocą 0,5 M roztworu NaHCO3.
Oznaczenie stężenia IP3 w ekstraktach komórek przeprowadza się za pomocą czułego testu wiązania konkurencyjnego przy użyciu proteiny wiążącej IP3, znakowanego [3H]--P3 i nie znakowanego IP3. W tym celu stosuje się zestaw badawczy z Amersham (TRK 1000). Oznaczanie przeprowadza się jak opisano w protokóle badań. Po przeprowadzeniu różnych etapów na zakończenie dodaje się 2 ml scyntylatora do próbek wodnych (Rotiszint Ecoplus), powtórnie przeprowadzoną w zawiesinę tabletkę zawierającą związany [3Hl-IP3 ostrożnie miesza się z tym i przeprowadza się pomiar w liczniku P--cynity yacyjnym. Ilość komórkowego IP3 oblicza się wykorzystując krzywą wzorcową i tworzy się krzywą dawka-reakcja. IC50 można ocenić na podstawie punktu przegięcia tej krzywej.
Wynik: fig. 2 przedstawia krzywą dawka-reakcja dla antagonistów peptydowych z przykładu 2. Przeprowadzono stymulację z 10 nM LH-RH i określono hamowanie tworzenia IP3 w funkcji stężenia substancji. Dla przykładu 2 nie było możliwe określenie żadnej aktywności nóoylstycznej, to znaczy substancje te jako takie nie prowadziły do żadnej stymulacji syntezy IP3. W eksperymentach kontrolnych, których tu nie przedstawiono, wykazano, że komórki nie objęte transfekccą nie mogą być stymulowane- przez LH-RH do syntezy IP3. Stężenia IP3 jeszcze mierzalne przy najwyższych stężeniach odpowiadają stężeniom mestymalowanych komórek W przykładzie 2 mamy zatem do czynienia z funkcjonalnymi antagonistami LH-RH
186 872
Przykład 7
Działanie w zakresie tłumienia hormonów dla przykładu 1 i przykładu 2 u zdrowego samca szczura.
Aby określić tłumienie testosteronu we krwi zdrowych szczurów samców, substancję wstrzyknięto podskórnie w prawy bok zwierząt. Dawka była 1,5 mg/kg w przypadku przykładu 1 i przykładu 2. W celu sprawdzenia wartości testosteronu pobrano około 300 pl krwi od zwierząt z żyły podjęzykowej czasach 24, 48, 72 i 96 godzin, a następnie co 3 dni aż do końca tłumienia. Tłumienie 1 ng/ml testosteronu po podaniu przykładu 1 trwało aż do 264 godzin u jednego zwierzęcia, do 336 godzin u dwóch zwierząt i do 384 godzin u jednego zwierzęcia (fig. 3). Po podaniu przykładu 2 poziom testosteronu u jednego zwierzęcia był tłumiony przez maks. 408 godzin, a u czterech zwierząt przez maks. 648 godzin (fig. 4).
Tabela 1
Dane biologiczne
Wiążące powinowactwa z receptorem ludzkiego LH-RH (wyrażone jako stuła dysocjacji Kd [nM]; ocena wykorzystująca program EBDA/analizy ligandowej. Podano wartości średnie z różnych doświadczeń, numer doświadczenia w nawiasach) jak również tłumienie testosteronu in vivo, uwalnianie histaminy in vitro i rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z SB-75:
Tabela 1
Substancja Powinowactwo z receptorem ludzkiego LH-RH [nmol/'l] (1,5 mg/kg, pojedyncza dawka) prędkości tłumienia testosteronu (IC5o) uwalnianie histaminy [pg/ml] Rozpuszczalność w H2O [ml/ml]
Ce^rela SB-75 0,202 (10) 144 9,7 9
Przykład 1 0,306 (2) 336 31,9 27
Przykład 2 0,109 (2) 648 17,1 23
Przykład 3 0,170 (2) 864 n o.* n.o.
Przykiad 4 0,206 (2) 696 n.o. n.o.
*) Nie określone z powodu słabej rozpuszczalności
186 872

Claims (5)

1. Nowi antaa°oiści LH-RH o wzzrzz ooólnym I
Ac-D-Nal(2)-D(pCl)Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-Xxx6-LeU7-Arg8-Pro9-D-Ala,0--OH2 gdzie D-Xxx oznacza grupę aminokwasową o ogólnym wzorze (II)
-HN-CH-CO(CH2)n
NH
CO-R gdzie n oznacza 3 lub 4 a R oznacza grupę imidazObdyn-^-on^-ylową lub 4-(4-amidyyofeyylo)nmmo-1,4-d\wuoksybutylową, oraz ich sole z farmaceutycznie możliwymi do zaakceptowania kwasami, zwłaszcza kwasem emboninowym.
2. Antagoniści według zastrz. 1, gdzie Xxx oznacza grupę ['ε-N'-4--(-Rmidynoi'eltyloR amino-1,4-d\wioksobutylo]lizylową.
3. Antagoniści według zastrz. 1, gdzie Xxx oznacza grupę [ε--0'RimidazoiidyoR-R-on-4-ylorforznylor lizylową.
4. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera nowego antagonistę LH-RH o wzorze ogólnym I, określonym w zastrzeżeniu 1.
5. Sposób wytwarzania nowych antagonistów LH-RH o wzorze ogólnym I, określonym w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że obejmuje etapy (a) zabezpieczenia grup a-amnowych i grup karboksylowych D-lizyny lub D-omityny z odpowiednimi grupami zabezpieczającymi, (b) przereagowania D-lizyny lub D-ornityny z wprowadzonymi grupami zabezpieczającymi z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze (III)
R-COOH (III) gdzie R jest jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 (c) odszczepiania grupy zabezpieczającej grupę α-karboksylowego związku otrzymanego w etapie (b) (d) sprzęganie D-alaniny zawierającej zabezpieczoną grupę aminową ze stałym nośnikiem w postaci żywicy, (e) odszczepiania grupy zabezpieczającej grupę aminową alaniny, (f) przereagowanie związanej ze stałym nośnikiem alaniny z proliną, której atom azotu zabezpieczony jest grupą zabezpieczającą, (g) odszczepiania grupy zabezpieczającej przy atomie azotu proliny, (h) powtórzenia etapów f) i g) z aminokwasami 1-8 według ogólnego wzoru (I) w kolejności od 8 do 1 zmodyfikowanej D-lizyny lub D-omityny, opisanych w etapie (c) dla pozycji 6, (i) usuwanie związku otrzymanego w etapie (h) z nośnika i ewentualnie oczyszczanie, zwłaszcza metodą HPLC, (j) ewentualnie przeprowadzanie reakcji z farmaceutycznie możliwym do zaakceptowania kwasem, korzystnie z kwasem emboninowym.
PL96326977A 1995-11-28 1996-11-14 Nowi antagoniści LH-RH, preparat farmaceutyczny zawierający nowego antagonistę LH-RH oraz sposób otrzymywania nowych antagonistów LH-RH PL186872B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19544212A DE19544212A1 (de) 1995-11-28 1995-11-28 Neue LH-RH-Antagonisten mit verbesserter Wirkung
PCT/DE1996/002171 WO1997019953A2 (de) 1995-11-28 1996-11-14 Neue lh-rh-antagonisten mit verbesserter wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326977A1 PL326977A1 (en) 1998-11-09
PL186872B1 true PL186872B1 (pl) 2004-03-31

Family

ID=7778552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326977A PL186872B1 (pl) 1995-11-28 1996-11-14 Nowi antagoniści LH-RH, preparat farmaceutyczny zawierający nowego antagonistę LH-RH oraz sposób otrzymywania nowych antagonistów LH-RH

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0876337B1 (pl)
JP (1) JP2000501083A (pl)
KR (1) KR100460165B1 (pl)
CN (1) CN1087283C (pl)
AR (1) AR004354A1 (pl)
AT (1) ATE289588T1 (pl)
AU (1) AU706546B2 (pl)
BG (1) BG64386B1 (pl)
BR (1) BR9611760A (pl)
CA (1) CA2238570A1 (pl)
CZ (1) CZ290098B6 (pl)
DE (2) DE19544212A1 (pl)
DK (1) DK0876337T3 (pl)
EE (1) EE04318B1 (pl)
ES (1) ES2238704T3 (pl)
HK (1) HK1016999A1 (pl)
HU (1) HUP9901656A3 (pl)
IL (1) IL119703A (pl)
IS (1) IS1914B (pl)
MX (1) MX9804120A (pl)
NO (1) NO311023B1 (pl)
NZ (1) NZ330521A (pl)
PL (1) PL186872B1 (pl)
PT (1) PT876337E (pl)
RU (1) RU2163910C2 (pl)
SI (1) SI0876337T1 (pl)
SK (1) SK282760B6 (pl)
UA (1) UA65531C2 (pl)
WO (1) WO1997019953A2 (pl)
ZA (1) ZA969987B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19911771B4 (de) * 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
WO2001068676A2 (de) * 2000-03-14 2001-09-20 Zentaris Ag Lh-rh-antagonisten, deren herstellung und verwendung als arzeimittel
US7005418B1 (en) 1999-09-23 2006-02-28 Zentaris Gmbh Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction
SE0100567D0 (sv) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
CN104086632A (zh) * 2014-08-05 2014-10-08 杭州诺泰制药技术有限公司 一种制备西曲瑞克的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5140009A (en) * 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
US5110904A (en) * 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
US5300492A (en) * 1988-02-10 1994-04-05 Tap Pharmaceuticals LHRH analogs
IL101074A (en) * 1991-03-14 1997-09-30 Salk Inst For Biological Studi GnRH ANALOGS AND THEIR PREPARATION
DE593491T1 (de) * 1991-04-25 1994-11-17 Romano S.-Cergue Deghenghi LHRH-Antagonisten.
JPH08504209A (ja) * 1992-12-04 1996-05-07 アボツト・ラボラトリーズ ６位修飾デカペプチドｌｈｒｈ拮抗薬
CA2136079A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 Fortuna Haviv Lhrh antagonists having modified aminoacyl residues at positions 5 and 6
IL108509A0 (en) * 1993-02-22 1994-05-30 Salk Inst For Biological Studi GnRH antagonist peptides

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000501083A (ja) 2000-02-02
CZ290098B6 (cs) 2002-05-15
AU706546B2 (en) 1999-06-17
HUP9901656A2 (hu) 1999-08-30
WO1997019953A3 (de) 1997-08-28
WO1997019953A2 (de) 1997-06-05
SK282760B6 (sk) 2002-12-03
CA2238570A1 (en) 1997-06-05
BG64386B1 (bg) 2004-12-30
BR9611760A (pt) 1999-10-05
WO1997019953A8 (de) 2002-09-26
ZA969987B (en) 1997-06-17
ES2238704T3 (es) 2005-09-01
IS1914B (is) 2004-02-03
CZ135898A3 (cs) 1998-09-16
DE19544212A1 (de) 1997-06-05
KR19990071864A (ko) 1999-09-27
CN1087283C (zh) 2002-07-10
HK1016999A1 (en) 1999-11-22
DK0876337T3 (da) 2005-05-09
NO311023B1 (no) 2001-10-01
SI0876337T1 (en) 2005-06-30
CN1202882A (zh) 1998-12-23
NO982366D0 (no) 1998-05-25
EE9800165A (et) 1998-12-15
AR004354A1 (es) 1998-11-04
NZ330521A (en) 1999-01-28
NO982366L (no) 1998-05-25
BG102514A (en) 1999-04-30
EE04318B1 (et) 2004-06-15
ATE289588T1 (de) 2005-03-15
IS4733A (is) 1998-05-05
HUP9901656A3 (en) 2001-10-29
PL326977A1 (en) 1998-11-09
MX9804120A (es) 1998-09-30
EP0876337B1 (de) 2005-02-23
AU1867097A (en) 1997-06-19
KR100460165B1 (ko) 2005-06-01
SK62998A3 (en) 1999-07-12
PT876337E (pt) 2005-06-30
RU2163910C2 (ru) 2001-03-10
IL119703A0 (en) 1997-02-18
IL119703A (en) 2001-04-30
UA65531C2 (en) 2004-04-15
EP0876337A2 (de) 1998-11-11
DE59611201D1 (de) 2005-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2944669B2 (ja) ペプチド、その製造法、該ペプチドを含有する、ｌｈｒｈ拮抗剤
US7732412B2 (en) Methods of treatment using novel LHRH antagonists having improved solubility properties
HU186877B (en) Process for preparing new hormone antagonists releasing luteinizing hormone and acid addition salts thereof
AU745493B2 (en) Cyclic somatostatin analogs
US5942493A (en) LH-RH antagonists having improved action
PL186872B1 (pl) Nowi antagoniści LH-RH, preparat farmaceutyczny zawierający nowego antagonistę LH-RH oraz sposób otrzymywania nowych antagonistów LH-RH
KR100607396B1 (ko) 신규한 ｌｈｒｈ 길항제
FI101884B (fi) Luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) antagonistipeptidej ä

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051114