UA65531C2 - Luteinising hormone releasing hormone antagonists with an improved effiiciency and a method for the preparation thereof - Google Patents

Luteinising hormone releasing hormone antagonists with an improved effiiciency and a method for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
UA65531C2
UA65531C2 UA98063319A UA98063319A UA65531C2 UA 65531 C2 UA65531 C2 UA 65531C2 UA 98063319 A UA98063319 A UA 98063319A UA 98063319 A UA98063319 A UA 98063319A UA 65531 C2 UA65531 C2 UA 65531C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
amino
acid
general formula
differs
Prior art date
Application number
UA98063319A
Other languages
Ukrainian (uk)
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of UA65531C2 publication Critical patent/UA65531C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

New LH-RH antagonists are disclosed, in particular peptidomimetics and peptides modified in a side chain, their salts with pharmaceutically acceptable acids and a process for preparing these LH-RH antagonists and their salts. The disclosed peptides represent analogues of the luteinising hormone releasing hormone (LH-RH). The disclosed compounds have a high antagonistic power and are free of undesirable side effects, in particular edematogenic effects.

Description

Даний винахід стосується нових антагоністів гормону вивільнення лютеїнізуючого гормону(ЛГ), зокрема пептидоміметиків та пептидів, модифікованих у боковому ланцюгу, їхніх солей фармацевтично прийнятних кислот та способів приготування антагоністів гормону вивільнення ЛГ та їхніх солей. Пептиди згідно з даним винаходом є аналогами гормону вивільнення лютеїнізуючого гормону, який має таку структуру: р-Глу-Пое-Трп-Сер-Тир-Глі-Лей-Арг-Про-Глі-МН», (гормон вивільнення ЛГ, гонадореліні.The present invention relates to novel luteinizing hormone (LH)-releasing hormone (LH) antagonists, in particular peptidomimetics and peptides modified in the side chain, their pharmaceutically acceptable acid salts, and methods of preparing LH-releasing hormone (LH) antagonists and their salts. Peptides according to the present invention are analogs of the luteinizing hormone-releasing hormone, which has the following structure: p-Glu-Poe-Trp-Ser-Tyr-Gly-Lei-Arg-Pro-Gly-MN" (LH-releasing hormone, gonadorelin.

Понад 20 років дослідники вишукували антагоністи вибірково активного гормону вивільнення ЛГ - декапептиду (М. Капеп апа у. Е Віміеєї, Епдосіпе Неміємув 1, 44 - 66 (1986)). Великий інтерес до цих антагоністів пояснюється їхнім широким застосуванням у галузях ендокринології, гінекології, для контрацепції та лікування раку. Багато сполук були приготовлені як потенційні антагоністи гормону вивільнення ЛГ. Найбільш цікавими сполуками, виявленими на нинішній час, є сполуки, структура яких є модифікацією структури гормону вивільнення ЛГ.For more than 20 years, researchers have been looking for antagonists of the selectively active LH-releasing hormone - decapeptide (M. Kapep apa and E. Vimieyi, Epdosipe Nemiemuv 1, 44 - 66 (1986)). The great interest in these antagonists is due to their wide application in the fields of endocrinology, gynecology, contraception and cancer treatment. Many compounds have been prepared as potential LH-releasing hormone antagonists. The most interesting compounds discovered to date are compounds whose structure is a modification of the LH-releasing hormone structure.

Першу серію потенційних антагоністів було отримано шляхом введення ароматичних естерів амінокислот у позиції 1, 2, З та 6 або 2, З та 6. Традиційно сполуки записують так: спочатку позначають амінокислоти, які вводяться у пептидний ланцюг гормону вивільнення ЛГ на тому місці, де спочатку були амінокислоти, і позиції, у яких відбувається заміщення, позначають цифрами верхнього індексу. Крім того, позначка "ГВЛГ" (гормон вивільнення лютеїнізуючого гормону), яку ставлять наприкінці, означає, що вони є аналогами гормону вивільнення ЛГ, у якому відбувається заміщення.The first series of potential antagonists were obtained by introducing aromatic esters of amino acids at positions 1, 2, C, and 6 or 2, C, and 6. Traditionally, compounds are written as follows: the amino acids that are inserted into the LH-releasing hormone peptide chain at the position originally were amino acids, and the positions in which substitution occurs are indicated by superscript numbers. In addition, the mark "HVLH" (luteinizing hormone-releasing hormone), which is placed at the end, means that they are analogues of the LH-releasing hormone in which the replacement occurs.

Серед антагоністів відомими є такі:The following are known among the antagonists:

ІДо-О-Фен(4-СІ)12, О-ТрпУб| ГВЛГ |О. Н. Соу еї аї., Іп: Сго55, Е. апа Меїеппоїег, ). (Едв) Рерійідев;IDo-O-Phen(4-SI)12, O-TrpUb| GVLH |O. N. Sou ei ai., Ip: Sgo55, E. apa Meieppoieg, ). (Edv) Reriyidev;

Ргосеєдіпдв ої (пе бій Атегісап Реріїде Зутровішт, рр. 775 - 779, Рієгсе Спет. Со., НоскміІе 1. (19791: (Ас-Rgoseedipdv oi (pe bij Ategisap Reriide Zutrovisht, yr. 775 - 779, Riegse Spet. So., NoskmiIe 1. (19791: (As-

Про", О-Фен (4-С1)37, О-Нал (23341 ГВЛГ (О5-Раїепі Ме4,419,347| та (АС-Про", О-Фен (4-С1)2, О-Трп36 ГВЛГ |У.Pro", O-Fen (4-C1)37, O-Nal (23341 GVLG (O5-Raiepi Me4,419,347| and (AS-Pro), O-Fen (4-C1)2, O-Trp36 GVLG |U .

Ї Ріпеда, єї а)., 9. Сіїп. Епдосгіпо!. Меїаб. 56, 420, 19831.Yi Ripeda, yei a)., 9. Siip. Epdoshypo!. Meiab. 56, 420, 19831.

Для підвищення розчинності антагоністів у воді згодом на 6 позицію вводяться основні амінокислоти, наприклад О-Арг. Наприклад, (Ас-О-Фен(4-СІ)!2, О-Трпу, О-Арг?, О-АІа"чї ГВЛГ (ОВа-302761І (ІО. Н. Соу, еї. аІ.. ЕпдосііпоІоду 100, 1445, 19821; та |Ас-О-Нал(г2)1, О-Фен(4-Е)-, О-Трп3, О-Арі-|ї ГВЛГ |(ОВЕ 182601 |У. Е.To increase the solubility of antagonists in water, basic amino acids, for example O-Arg, are subsequently introduced to the 6th position. For example, (As-O-Phen(4-Si)!2, O-Trpu, O-Arg?, O-AIa"chi GVLG (OVA-302761I (IO. N. Sou, ei. aI.. EpdosiipoIodo 100, 1445.

АМміег евї а/., іп: Міскегу В. Н. Мезіог, г. у). 9У., Нагелг, Е. 5. Е (Едвз). І НАН апа їїз Апа/одв, рр. 11- 22 МТР Ргезз,AMmieg evy a/., ip: Miskegu V. N. Meziog, g. u). 9U., Nagelg, E. 5. E (Edvs). I National Academy of Sciences of the Russian Academy of Sciences of the Russian Academy of Sciences, years 11-22, MTR Rgezz,

Ї апсавієг, ОК 1984).Y apsavieg, OK 1984).

Такі аналоги мали не лише очікувану покращену водорозчинність, але також виявляли підвищену активність як антагоністи. Однак ці надзвичайно активні гідрофільні аналоги з О-Арі? та іншими основними боковими ланцюгами у б позиції викликали тимчасові набряки на мордах та кінцівках щурів, коли їх вводили підшкірно у дозах 1,25 або 1,5мг/кг (Є. Зсптіаії, єї аі., Сопігасеріїоп 29., 283, 1984: 9). Е Могодап, єї а!., Іпі. Агосп5. АПегду Аррі. Іттип. 80, 70 (1986)). Решту активних антагоністів ГВЛГ описано у заявках УУО 92/19651, УМО 94/19370, МО 92/17025, МО 94/14841, МО 94/13313, та патентах О5-А 5,300,492, О5-А 5,140,009таєРо 413 209 А...Such analogues not only had the expected improved water solubility, but also showed increased activity as antagonists. However, these extremely active hydrophilic analogs with O-Ari? and other main side chains in the b position caused temporary swellings on the faces and limbs of rats when they were injected subcutaneously in doses of 1.25 or 1.5 mg/kg (E. Zsptiaii, her ai., Sopigaseriop 29., 283, 1984: 9 ). E Mogodap, yei a!., Ipi. Ahosp5. Apegdu Arry. Etc. 80, 70 (1986)). The rest of the active antagonists of HVLH are described in the applications UUO 92/19651, UMO 94/19370, MO 92/17025, MO 94/14841, MO 94/13313, and patents О5-А 5,300,492, О5-А 5,140,009taeRo 413 209 А...

Випадки набряків у щурів після введення деяких з цих антагоністів дає привід для сумнівів щодо безпечності у разі застосування на людях, а отже, впровадження цих медикаментів для клінічного застосування відкладається. Таким чином, існує велика потреба в антагоністичних пептидах, що не мають побічних ефектів.Cases of edema in rats after the administration of some of these antagonists raise doubts about the safety in the case of human use, and therefore the introduction of these drugs for clinical use is delayed. Thus, there is a great need for antagonistic peptides that do not have side effects.

Згідно з даним винаходом вищезгадана мета досягається через застосування сполук загальної формули (І)According to the present invention, the above-mentioned goal is achieved through the use of compounds of the general formula (I)

Кт в! -се-Мн- сне сокKt in! -se-Mn- sne juice

І - яз (СНAnd - yaz (SN

І ннAnd nn

І: ро- пу в якій п є числом З або 4, В! являє собою алкільну групу, алкоксигрупу, арильну групу, гетероарильну групу, аралкільну групу, гетероалкільну групу, аралкілокси групу або гетероаралкілокси групу, у кожному з випадків заміщену або незаміщену, В? та ВЗ незалежно один від одного являють собою атом водню, алкільну групу, аралкільну групу або гетероалкільну групу, у кожному з випадків незаміщену або заміщену, або -МА2ВЗ є амінокислотною групою, а В" є групою, що має формулу (Ії) а ері ке 7 (в в якій р є цілим числом від 1 до 4, В? є воднем або алкільною групою, а ВЗ є незаміщеною або заміщеною арильною групою або гетероарильною групою, причому заміщення, у свою чергу, може відбуватися або на арильну, або гетероарильну групу, або В" являє собою кільце загальної формули (ІІ) вAnd: a group in which n is a number Z or 4, B! represents an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group, a heteroalkyl group, an aralkyloxy group, or a heteroaralkyloxy group, in each case substituted or unsubstituted, B? and BZ independently of each other represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or a heteroalkyl group, in each case unsubstituted or substituted, or -MA2BZ is an amino acid group, and B" is a group having the formula (II) and 7 (in which p is an integer from 1 to 4, B? is hydrogen or an alkyl group, and BZ is an unsubstituted or substituted aryl group or a heteroaryl group, and the substitution, in turn, can be either an aryl or a heteroaryl group , or B" is a ring of the general formula (II) in

М г (M g (

М дв (но в якій д є числом 1 або 2, В" є атомом водню або алкільною групою, Ве є атомом водню або алкільною групою, а Х є киснем або атомом сірки, причому ароматичні або гетероароматичні радикали можуть бути повністю або частково гідрогенізовані, і хіральні атоми вуглецю можуть мати В- або 5-конфігурацію, та їхні солі фармацевтично прийнятних кислот.M dv (but in which d is the number 1 or 2, B" is a hydrogen atom or an alkyl group, Be is a hydrogen atom or an alkyl group, and X is an oxygen or a sulfur atom, and the aromatic or heteroaromatic radicals may be fully or partially hydrogenated, and chiral carbon atoms can have B- or 5-configuration, and their salts with pharmaceutically acceptable acids.

Оптимальними комбінаціями радикалів від В! до В" є: а) В' є бензилокси, В: є воднем і ВЗ є воднем, б) В' є бензилокси, В: є воднем і В" є 4-амідинофенілом, і в) В? є воднем, ВЗ є воднем і В" є 4-амідинофенілом.Optimal combinations of radicals from B! to B" are: a) B' is benzyloxy, B: is hydrogen and BZ is hydrogen, b) B' is benzyloxy, B: is hydrogen and B" is 4-amidinophenyl, and c) B? is hydrogen, BZ is hydrogen and B" is 4-amidinophenyl.

Оптимальними алкільними групами є метильна, етильна, п-пропільна, і-пропільна, п-бутильна, Іі- бутильна, І-бутильна, 2-етилгексильна, додецильна та гексадецильна групи.Optimal alkyl groups are methyl, ethyl, p-propyl, i-propyl, p-butyl, i-butyl, i-butyl, 2-ethylhexyl, dodecyl and hexadecyl groups.

Оптимальними арильними групами є фенільна, нафтильна, фенантренільна та флуоренільна групи.Optimal aryl groups are phenyl, naphthyl, phenanthrenyl and fluorenyl.

Оптимальними гетероарильними групами Є піридильна, піримідильна, імідазолільна, імідазопіридильна, індолільна, індазолільна, триазолільна, тетразолільна, бензімідазолільна, хінолільна, 2,5-дихлорпірид-З-ильна та фурильна групи.Preferred heteroaryl groups are pyridyl, pyrimidyl, imidazolyl, imidazopyridyl, indolyl, indazolyl, triazolyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, 2,5-dichloropyrid-3-yl and furyl groups.

Оптимальними гідрогенізованими гетероарильними групами є піперидино, піперазинільна, морфоліно та піролідинільна групи.Optimal hydrogenated heteroaryl groups are piperidino, piperazinyl, morpholino and pyrrolidinyl.

Аралкільними групами та гетероаралкільними групами є групи, які зв'язані з відповідними зв'язуючими центрами через алкіленову групу, в оптимальному варіанті - метиленову, етиленову, п-пропіленову або п- бутиленову групи.Aralkyl groups and heteroaralkyl groups are groups that are connected to the corresponding binding centers through an alkylene group, preferably methylene, ethylene, p-propylene or p-butylene groups.

Оптимальними замісниками є атоми галогенів, таких як фтор, хлор, бром, йод, а також метил, етипл, і- пропіл, трет-бутил, ціано, нітро, карбонова кислота, карбоксамід, метиловий естер карбонової кислоти, етиловий естер карбонової кислоти, етиловий естер кротонової кислоти, трифторметильна, бензоїльна, метокси, бензилокси, піридилокси, аміно, диметиламіно, ізопропіламіно, амідино та хінолілметокси групи.Optimal substituents are halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, as well as methyl, ethyl, i-propyl, tert-butyl, cyano, nitro, carboxylic acid, carboxamide, methyl ester of carboxylic acid, ethyl ester of carboxylic acid, ethyl crotonic acid ester, trifluoromethyl, benzoyl, methoxy, benzyloxy, pyridyloxy, amino, dimethylamino, isopropylamino, amidino and quinolylmethoxy groups.

Крім того, згідно з винаходом, вищезгаданої мети дозволяють досягти сполуки загальної формули (М)In addition, according to the invention, the above-mentioned goal can be achieved by compounds of the general formula (M)

Ас-О-Нал (2)!-О (рес) Фенг-О-Пал (3)3-Сер-Тиро-О-Ххх-Лей"-Арго-Про?-О-Ала!9-МН» (М), де О-Ххх є амінокислотною групою загальної формули (МІ) -ни-снесо го іспAs-O-Nal (2)!-O (res) Feng-O-Pal (3)3-Ser-Tyro-O-Hxx-Lei"-Argo-Pro?-O-Ala!9-MN" (M ), where O-Xxx is an amino acid group of the general formula (MI) -ny-sneso isp

МнMn

І Гм) со- а п, р, а, ВУ, В», ВЄ, В", ВВ та Х є такими, як визначено вище, а також їхні солі фармацевтично прийнятних кислот.And Hm) co-a p, p, a, VU, B", VE, B", BB and X are as defined above, as well as their salts of pharmaceutically acceptable acids.

Сполуки згідно з даним винаходом мають високу антагоністичну активність і не справляють небажаних побічних ефектів, зокрема не викликають набряків. Якщо вони не є присутніми як солі слабо розчинних у воді фармацевтично прийнятних кислот, то вони додатково мають покращену водорозчинність. Крім того, сполуки мають велику спорідненість з рецептором гормону вивільнення ЛГ людини, тобто мають високу активність як інгібітори вивільнення гонадотропінів з гіпофізної залози ссавців, включаючи людину, виявляють довготривалу супресію тестостерону у щурів, а також викликають мінімальне вивільнення гістаміну іп міо.The compounds according to the present invention have high antagonistic activity and do not cause unwanted side effects, in particular, they do not cause edema. If they are not present as salts of slightly water-soluble pharmaceutically acceptable acids, they additionally have improved water solubility. In addition, the compounds have a high affinity for the human LH-releasing hormone receptor, i.e., have high activity as inhibitors of gonadotropin release from the pituitary gland of mammals, including humans, exhibit long-term suppression of testosterone in rats, and also cause minimal ip myo histamine release.

Оптимальними сполуками загальної формули (І) є: а-М-2-(є-М'-4-(4-амідинофеніл)аміно-1,4- діоксобутил|лізинамід та а-М-2-|І-М'(мідазолідин-2-он-4-іл)форміл|лізинамід. Оптимальними пептидами згідно з формулою (М) є ті, у яких Ххх є (є-М'-4-(4-амідинофеніл)аміно-1,4-діоксобутил|лізильною групою або (є-М'-«імідазолідин-2-он-4-іл)уформіл|лізильною групою. Солі фармацевтично прийнятних кислот в оптимальному варіанті є слаборозчинними у воді. Зокрема, оптимальними солями є солі 4,4"-метилен-бі(3- гідрокси-2-нафтойної кислоти), відомої також під назвами ембонової або памової кислоти.The optimal compounds of the general formula (I) are: a-M-2-(is-M'-4-(4-amidinophenyl)amino-1,4-dioxobutyl|lysinamide and a-M-2-|I-M'( midazolidin-2-one-4-yl)formyl|lysinamide Optimal peptides according to formula (M) are those in which Xxx is (is-M'-4-(4-amidinophenyl)amino-1,4-dioxobutyl| lysyl group or (is-M'-"imidazolidin-2-on-4-yl)formyl|lysyl group. Salts of pharmaceutically acceptable acids are optimally sparingly soluble in water. In particular, optimal salts are salts of 4,4"-methylene- bi(3-hydroxy-2-naphthoic acid), also known as embonic or pamic acid.

Номенклатура, використовувана для визначення пептидів, відповідає номенклатурі, прийнятій Комісією з біохімічної номенклатури ІЮПАК-МБС (Еигореап 9. Віоспет. 1984, 138, 9 - 37), в якій аміногрупи на М- кінці традиційно зображуються зліва, а карбоксильна група на С-кінці зображується справа. Такі антагоністи ГВЛГ, як пептиди та пептидоміметики, згідно з даним винаходом включають природні та синтетичні амінокислоти, перші з яких включають Ала, Вал, Лей, Іле, Сер, Тре, Ліз, Арг, Асп, Асн, Глу, Глн,The nomenclature used to identify peptides corresponds to the nomenclature adopted by the Committee on Biochemical Nomenclature of IUPAC-MBS (Eigoreap 9. Viospet. 1984, 138, 9 - 37), in which the amino group at the M-end is traditionally depicted on the left, and the carboxyl group at the C- the end is depicted on the right. Such GVLH antagonists as peptides and peptidomimetics according to the present invention include natural and synthetic amino acids, the former of which include Ala, Val, Ley, Ile, Ser, Tre, Lys, Arg, Asp, Asn, Glu, Gln,

Цис, Мет, Фен, Тир, Про, Трп та Гіс. В основі скорочень для окремих амінокислотних радикалів лежать традиційні назви амінокислот: Ала - аланін, Арг - аргінін, Глі - гліцин, Лей - лейцин, Ліз - лізин. Пал - (3) 3-(3- піридил)аланін, Нал - (2) 3-(2-нафтил)аланін, Фен - фенілаланін, (рСІ)Фен - 4-хлорфенілаланін, Про - пролін, Сер - серин, Тре - треонін, Трп - триптофан і Тир - тирозин. Усі описані нами амінокислоти походять з І -серії, якщо інші випадки не зазначені окремо. Наприклад, О-Налі(г2) є скороченням для 3-(2-нафтил)-О- аланіну, а Сер є скороченням для І -серину.Cys, Met, Phen, Tyr, Pro, Trp and His. Abbreviations for individual amino acid radicals are based on the traditional names of amino acids: Ala - alanine, Arg - arginine, Gly - glycine, Leu - leucine, Lys - lysine. Pal - (3) 3-(3-pyridyl)alanine, Nal - (2) 3-(2-naphthyl)alanine, Phen - phenylalanine, (pCI)Phen - 4-chlorophenylalanine, Pro - proline, Ser - serine, Tre - threonine, Trp - tryptophan and Tyr - tyrosine. All the amino acids described by us come from the I-series, unless other cases are indicated separately. For example, O-Nali(r2) is short for 3-(2-naphthyl)-O-alanine, and Ser is short for I -serine.

Інші скорочення:Other abbreviations:

Бок - трет-БутилоксикарбонілSide - tert-Butyloxycarbonyl

Боф - Бензотріазол-1-окситри-диметиламіно)фосфоній гексафторфосфатBof - Benzotriazole-1-oxytri-dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate

ДЦК - ДициклогексилкарбодиімідDCC - Dicyclohexylcarbodiimide

ДХМ ДихлорметанDCM Dichloromethane

Дд27 - Диметоксифенілдиметилметиленоксикарбоніл (диметоксидиметил-2)Dd27 - Dimethoxyphenyldimethylmethyleneoxycarbonyl (dimethoxydimethyl-2)

ДІК - ДіізопропілкарбодиімідDIK - Diisopropylcarbodiimide

ДІПЕА - М,М-діізопропілетиламінDIPEA - M,M-diisopropylethylamine

ДМФф - ДиметилформамідDMFf - Dimethylformamide

Фмок - ФлуоренілметилоксикарбонілFmok - Fluorenylmethyloxycarbonyl

НЕ - Рідка безводна фтористоводнева кислотаNO - Liquid anhydrous hydrofluoric acid

ГОБт - 1-ГідроксибензотріазолHOBt - 1-Hydroxybenzotriazole

РХВТ - Рідинна хроматографія високого тискуРХВТ - Liquid chromatography of high pressure

ТФО - Трифтороцтова кислота 7 - БензилоксикарбонілTFO - Trifluoroacetic acid 7 - Benzyloxycarbonyl

Згідно з даним винаходом сполуки загальної формули (І) готують таким чином: спочатку забезпечують дві з трьох функціональних груп(а-аміно, є-аміно та група а-карбонової кислоти) захисними групами, а потім відповідним способом здійснюють реакцію з вільною третьою функціональною групою. Якщо потрібно, то з метою досягнення кращого результату можна на першому етапі ввести проміжні захисні функціональної групи. Спеціалістам відомі придатні захисні групи та способи їх приєднання. Приклади захисних груп описано у роботі ("Ріїіпсірієз ої Реріїде біпінезів", Зрііпдег Мепад 1984), у книзі "Бої РпазеAccording to the present invention, the compounds of the general formula (I) are prepared as follows: first, two of the three functional groups (a-amino, e-amino and the a-carboxylic acid group) are provided with protective groups, and then the reaction with the free third functional group is carried out in an appropriate way . If necessary, in order to achieve a better result, intermediate protective functional groups can be introduced at the first stage. Suitable protecting groups and methods of their attachment are known to those skilled in the art. Examples of protective groups are described in the work ("Riiipsiriez oi Reriide bipineziv", Zriipdeg Mepad 1984), in the book "Boi Rpaze

Реріїде біпіпезів" У. М. біемаг апа 9. О. Моипод, Ріегсе Спет. Сотрапу, Носкога, ПП, 1984, та у роботі Г.Reriide bipipeziv" U. M. biemag apa 9. O. Moipod, Riegse Spet. Sotrapu, Noskoga, PP, 1984, and in the work of G.

Вагапу апа В. В. Мегійеїа "Тпе Реріідез", Сн. І, рр. 1-285, 1979, Асадетіс Ргевз Іпсі.Vagapu apa V. V. Meghieia "Tpe Reriides", Sn. I, pp. 1-285, 1979, Asadetis Rgevs Ipsy.

Синтез сполук згідно з формулою (ІМ) може здійснюватися або класичним способом конденсації фрагментів, або шляхом твердофазного синтезу Меррифілда з послідовною побудовою однієї фази на іншій з використанням О-лізину, вже ацильованого у боковому ланцюгу карбоновою кислотою загальної формули (МІ), та реакції декапептидного елементу з відповідною карбоновою кислотою через амідний зв'язок у боковому ланцюгу ЮО-лізину. Отже, згідно з даним винаходом існують на вибір три доступні способи приготування сполуки загальної формули (М).The synthesis of compounds according to the formula (IM) can be carried out either by the classical method of condensation of fragments, or by solid-phase Merrifield synthesis with the sequential construction of one phase on another using O-lysine, already acylated in the side chain with a carboxylic acid of the general formula (MI), and the reaction of a decapeptide element with the corresponding carboxylic acid through an amide bond in the side chain of ХО-lysine. Therefore, according to the present invention, there are a choice of three available methods of preparation of the compound of the general formula (M).

Перший спосіб включає етапи: (а) забезпечення групи а-аміно та карбонової кислоти ЮО-лізину або О-орнітину відповідними захисними групами; (б) реакції О-лізину або ЮО-орнітину з захисними групами з карбоновою кислотою загальної формули (МІ) в''єСсОН (МІ) в якій В" є таким, як зазначено вище; (в) видалення захисної групи з групи а-карбонової кислоти сполуки, отриманої на етапі (б) з метою введення у поз. 6 на етапі (ж), (г) сполучення О-аланіну, забезпеченого на аміногрупі захисною групою, з твердим носієм у формі смоли(синтез Меррифілда) ; (д) видалення захисної групи з аміногрупи аланіну; (є) реакції аланіну, зв'язаного з твердим носієм, з проліном, забезпеченим захисною групою на атомі азоту; (є) видалення захисної групи з атому азоту проліну; (ж) повторення етапів є) та є) з амінокислотами від 17 до 8 згідно з загальною формулою (М) у послідовності від 8 до 1 з використанням модифікованого Ю-лізину або О-орнітину, описаних у п. (в) в поз. 6; (з) видалення сполуки, отриманої на етапі (ж) з носія та, у разі потреби, очищення(напр. РХВТ); (и) у разі необхідності - реакції з фармацевтично прийнятною кислотою, в оптимальному варіанті - з ембоновою кислотою.The first method includes the steps: (a) providing the a-amino and carboxylic acid groups of ХО-lysine or О-ornithine with appropriate protective groups; (b) reactions of O-lysine or ХО-ornithine with protecting groups with a carboxylic acid of the general formula (MI) ВессоН (MI) in which B" is as indicated above; (c) removal of the protecting group from group a- carboxylic acid of the compound obtained at stage (b) for the purpose of introduction into item 6 at stage (g), (d) coupling of O-alanine, provided with a protective group on the amino group, with a solid carrier in the form of a resin (Merrifield synthesis); (d) ) removal of the protective group from the amino group of alanine; (e) reaction of alanine bound to a solid support with proline provided with a protective group on the nitrogen atom; (e) removal of the protective group from the nitrogen atom of proline; (g) repetition of steps e) and g) with amino acids from 17 to 8 according to the general formula (M) in the sequence from 8 to 1 using modified Y-lysine or O-ornithine, described in item (c) in item 6; (h) removal of the compound, obtained in step (g) from the carrier and, if necessary, purification (e.g. HCVT); (y) if necessary - reaction with a pharmaceutically acceptable acid, in the optimal in the variant - with embonic acid.

Згідно з другим можливим способом процес приготування сполуки загальної формули (М) включає етапи: (а) сполучення ЮО-аланіну, забезпеченого захисною групою на аміногрупі, з носієм, придатним для твердофазного синтезу; (б) видалення захисної групи з аміногрупи аланіну; (в) реакції аланіну, зв'язаного зі смолою, з проліном, забезпеченим захисною групою на атомі азоту; (г) видалення захисної групи з атому азоту проліну; (д) повторення етапів в) та г) з амінокислотами від 17 до 8 згідно з загальною формулою (М), у послідовності від 8 до 1; (е) видалення сполуки, отриманої на етапі (д) з носія; (є) реакції з карбоновою кислотою формули (МІ) в'-ЄСООН (МІ) у якій В" є таким, як визначено вище; (ж) у разі необхідності - реакції з фармацевтично прийнятною кислотою, в оптимальному варіанті - ембоновою кислотою.According to the second possible method, the process of preparing the compound of the general formula (M) includes the steps: (a) combining ХО-alanine, equipped with a protective group on the amino group, with a carrier suitable for solid-phase synthesis; (b) removal of the protective group from the amino group of alanine; (c) reactions of alanine bound to the resin with proline provided with a protective group on the nitrogen atom; (d) removal of the protective group from the nitrogen atom of proline; (e) repeating steps c) and d) with amino acids from 17 to 8 according to the general formula (M), in the sequence from 8 to 1; (e) removing the compound obtained in step (e) from the carrier; (g) reactions with a carboxylic acid of the formula (MI) в'-ЕСООН (MI) in which B" is as defined above; (g) if necessary - reactions with a pharmaceutically acceptable acid, in the optimal version - embonic acid.

Третій варіант процесу приготування сполуки загальної формули (МУ) включає етапи: (а) сполучення ЮО-аланіну, забезпеченого захисною групою на аміногрупі, з носієм, придатним для твердофазного синтезу; (б) видалення захисної групи з аміногрупи аланіну; (в) реакції аланіну, зв'язаного зі смолою, з проліном, забезпеченим захисною групою на атомі азоту; (г) видалення захисної групи з атому азоту проліну; (д) повторення етапів в) та г) з амінокислотами від б до 8 згідно з загальною формулою (М), у послідовності від 8 до 6; (е) видалення є-аміно захисної групи з Ю-лізину або Ю-орнітину у поз. 6 та реакції з карбоновою кислотою формули (МІЇ); в'-ЄСООН (МІ) в якій В" є таким, як визначено вище, (є) видалення захисної групи з а-аміногрупи О-лізину або О-орнітину; (ж) повторення етапів в) та г) з амінокислотами від 1 до 5 згідно з загальною формулою (ІМ), у послідовності від 5 до 1; (з) видалення сполуки, отриманої на етапі (ж) зі смоли та її очищення(напр. РХВТ); (и) у разі необхідності - реакції з фармацевтично прийнятною кислотою, в оптимальному варіанті - ембоновою кислотою.The third variant of the process of preparation of the compound of the general formula (MU) includes the steps: (a) coupling of SO-alanine, equipped with a protective group on the amino group, with a carrier suitable for solid-phase synthesis; (b) removal of the protective group from the amino group of alanine; (c) reactions of alanine bound to the resin with proline provided with a protective group on the nitrogen atom; (d) removal of the protective group from the nitrogen atom of proline; (e) repeating steps c) and d) with amino acids from b to 8 according to the general formula (M), in the sequence from 8 to 6; (e) removal of the ε-amino protecting group from Y-lysine or Y-ornithine in pos. 6 and reactions with a carboxylic acid of formula (MII); в'-ЕСООН (МИ) in which В" is as defined above, (g) removal of the protective group from the α-amino group of O-lysine or O-ornithine; (g) repeating steps c) and d) with amino acids from 1 to 5 according to the general formula (IM), in the sequence from 5 to 1; (c) removal of the compound obtained in step (g) from the resin and its purification (e.g. PCHT); (y) if necessary, reactions with pharmaceutical an acceptable acid, in the optimal version - embonic acid.

Оптимальними карбоновими кислотами загальної формули (МІ) є імідазолідин-2-он-4-карбонова кислота та М-(4-амідинофеніл)аміно-4-оксомасляна кислота.The optimal carboxylic acids of the general formula (MI) are imidazolidin-2-one-4-carboxylic acid and M-(4-amidinophenyl)amino-4-oxobutyric acid.

Сполуки формули (М) синтезують згідно з традиційними способами, наприклад, суто твердофазного або частково твердофазного синтезу, або класичним способом сполучення розчинів |див. М. Водапзаку, "Рііпсірієз ої Рерііде біпіпевів", Зргіпдег Мепад 1984). Наприклад, способи твердофазного синтезу описано у книзі ("Зоїїй Рназе Реріїде біпіпевів" У. М. Єїемаг апа 9. О. Моипо, Рієтсе Спет. Сотрапу, Носкоога, ПІ, 1984, а також Г. Вагапу апа В. В. Мегтійєїй "Те Реріїідев", Сп. І, рр. 1-285, 1979, Асадетіс Ргезз Іпсі.Compounds of formula (M) are synthesized according to traditional methods, for example, purely solid-phase or partially solid-phase synthesis, or by the classical method of combining solutions | see M. Vodapzaku, "Riipsiriez oi Reriide bipipeviv", Zrhipdeg Mepad 1984). For example, the methods of solid-phase synthesis are described in the book ("Zoiii Rnaze Reriide bipipeviv" U.M. Yeiemag apa 9. O. Moipo, Rietse Spet. Sotrapu, Noskooga, PI, 1984, as well as G. Vagapu apa V.V. Meghtiyei " Te Reriidev", Sp. I, pp. 1-285, 1979, Asadetis Rgezz Ipsi.

Класичний синтез сполук детально описано у роботі |Меїюдеп дег Огдапізспеп Спетіє(Меййнод» ої ОгдапісThe classical synthesis of compounds is described in detail in the work |Meiyudep deg Ogdapizspep Spetiye (Meynod» oi Ogdapis

Спетівігу) (Ношреп-М/єеуї), Зупіпезе моп Рерііде (Реріїде Зупіпевів) Е. Мипзсп (Едйог) 1974, Сеогд ТпіетеSpetivigu) (Noshrep-M/yeui), Zupipeze mop Reriide (Reriide Zupipeviv) E. Mypzsp (Edyog) 1974, Seogd Tpiete

Мепад, Зщшидаїй, ЕВ.Mepad, Zschshidayi, EV.

Поетапний синтез здійснюють, наприклад, через першого типу ковалентне зв'язування амінокислоти з карбокси-закінченням, а-аміногрупа якої є захищеною, з нерозчинним носієм, що є традиційним для подібних цілей, видалення а-аміно захисної групи цієї амінокислоти, зв'язування наступної захищеної амінокислоти з вільною аміногрупою, отриманою таким чином за допомогою її карбоксильної групи, та зчеплення таким способом інших амінокислот пептиду для поетапного синтезування у правильній послідовності, а після зчеплення усіх амінокислот - видалення завершеного пептиду з носія і, якщо потрібно, видалення інших захисних груп з побічними функціями. Поетапну конденсацію здійснюють традиційно шляхом синтезу з відповідних амінокислот, захищених відомим способом. Можна також застосовувати автоматичні синтезатори пептидів, наприклад, типу Гаропйес 5Р 650(Васпет, Швейцарія), з використанням захищених амінокислот, які є у продажу.Staged synthesis is carried out, for example, through the first type of covalent binding of an amino acid with a carboxy-terminus, the α-amino group of which is protected, with an insoluble carrier, which is traditional for similar purposes, removal of the α-amino protective group of this amino acid, binding of the next protected amino acid with a free amino group obtained in this way with the help of its carboxyl group, and coupling in this way other amino acids of the peptide for step-by-step synthesis in the correct sequence, and after coupling of all amino acids - removal of the completed peptide from the carrier and, if necessary, removal of other protective groups from side functions. Staged condensation is traditionally carried out by synthesis from the corresponding amino acids, protected by a known method. You can also use automatic peptide synthesizers, for example, Garopies 5P 650 (Waspet, Switzerland), using commercially available protected amino acids.

Серед традиційних способів зчеплення окремих амінокислот одна з одною, зокрема, застосовують такі:Among the traditional methods of connecting individual amino acids to each other, in particular, the following are used:

Спосіб симетричних ангідридів у присутності дициклогексилкарбодиіміду або діізопропілкарбодиіміду(ДЦК, ДІК).The method of symmetrical anhydrides in the presence of dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide (DCC, DIK).

Загальний карбодиімідний спосіб.General carbodiimide method.

Карбодиімідно-гідроксибензотріазольний спосіб |див. Те Реріїде5. Моїште 2, Еа. Е. Стго55 апа ..Carbodiimide-hydroxybenzotriazole method | see Te Reriide5. Moishte 2, Ea. E. Stgo55 apa ..

Меїєпіоїег). Для зчеплення аргініну краще застосовувати карбодиімідний спосіб. Для інших амінокислот найчастіше застосовують спосіб симетричних ангідридів або змішаний спосіб.Meijepioieg). For binding of arginine, it is better to use the carbodiimide method. For other amino acids, the symmetrical anhydride method or the mixed method is most often used.

При сполученні фрагментів в оптимальному варіанті застосовують сполучення кислот, яке відбувається без рацемізації, або за ДЦК-1-гідроксибензотріазольним, або за ДЦК-З-гідрокси-4-оксо-3,4- дигідро-1,2,3-бензотріазольним способом. Застосовують також активовані естери фрагментів.When combining fragments, in the optimal version, the combination of acids is used, which occurs without racemization, either by the DCC-1-hydroxybenzotriazole method or by the DCC-3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazole method. Activated fragment esters are also used.

Для поетапної конденсації амінокислот особливо придатними є активовані естери М-захищених амінокислот, таких, наприклад, як М-гідроксисукцинімідні естери або 2,4,5-трихлорфенільні естери.Activated esters of M-protected amino acids, such as, for example, M-hydroxysuccinimide esters or 2,4,5-trichlorophenyl esters, are particularly suitable for stepwise condensation of amino acids.

Активними каталізаторами амінолізу є М-гідрокси сполуки, які мають приблизно ту ж саму кислотність, що й оцтова кислота, наприклад 1-гідроксибензотріазол.Active aminolysis catalysts are M-hydroxy compounds that have approximately the same acidity as acetic acid, such as 1-hydroxybenzotriazole.

Доступними проміжними амінозахисними групами є групи, які можуть бути видалені шляхом гідрогенізації наприклад бензилоксикарбонільний радикал(-7 радикал), або групи, які можуть бути видалені за допомогою слабкої кислоти.Available intermediate amino protecting groups are groups that can be removed by hydrogenation such as the benzyloxycarbonyl radical (-7 radical), or groups that can be removed by a weak acid.

Захисними групами а-аміногрупи є, наприклад:Protective groups of the α-amino group are, for example:

трет-бутилоксикарбонільні групи, карбобензоксигрупи або карбобензотіогрупи(якщо потрібно, у кожному випадку мають р-бром- або р-нітробензильний радикал), трифторацетильна група, фталільний радикал, о-нітрофеноксіацетильна група, тритильна група, р-толуолсульфонільна група, бензильна група, бензильні радикали, заміщені у бензольному кільці(р-бром- або р-нітробензильний радикал) та а- фенілетильний радикал. Також робиться посилання на книгу (Чебб5е Р. Сигеєпвієїп апа Мійоп УМіпйя,tert-butyloxycarbonyl groups, carbobenzoxy groups or carbobenzothio groups (if necessary, in each case having a p-bromo- or p-nitrobenzyl radical), trifluoroacetyl group, phthalyl radical, o-nitrophenoxyacetyl group, trityl group, p-toluenesulfonyl group, benzyl group, benzyl radicals substituted in the benzene ring (p-bromo- or p-nitrobenzyl radical) and a-phenylethyl radical. Reference is also made to the book (Chebb5e R. Sigheepvieip apa Miyop UMipia,

Спетівігу ої Атіпо Асій5, Меж/ Хогк 1961, допп У/ієу апа 5опв, Іпс., МоЇїште 2, наприклад, стор. 883, та наSpetivigu oi Atipo Asii5, Mezh/ Hogk 1961, add. 883, and on

Тне Рерііде5, Моїште 2, Еа. Е. Схгов55 апа у. Меїеппоїег, Асадетіс Ргез5, Мем Хогк). Ці захисні групи також є придатними для захисту інших функціональних бокових груп (ОН-груп, МНе-груп) відповідних амінокислот.Tne Reriide 5, Moishte 2, Ea. E. Shgov55 apa u. Meieppoieg, Asadetis Rgez5, Mem Hogk). These protective groups are also suitable for protecting other functional side groups (OH-groups, MHe-groups) of the corresponding amino acids.

Присутні гідроксильні групи(серин, треонін) в оптимальному варіанті захищаються бензильними та подібними до них групами. Інші аміногрупи, які не перебувають в а-позиції(наприклад, аміногрупи в о- позиції, гуанідиногрупа аргініну) в оптимальному варіанті забезпечуються ортогональним захистом.The hydroxyl groups present (serine, threonine) are optimally protected by benzyl and similar groups. Other amino groups that are not in the a-position (for example, amino groups in the opposite position, the guanidino group of arginine) are optimally provided with orthogonal protection.

Реакція зчеплення амінокислот відбувається у звичайному нейтральному розчиннику або суспендуючому агенті(наприклад, дихлорметані), у разі необхідності для покращення розчинності можна додати диметилформамід.The coupling reaction of amino acids takes place in a common neutral solvent or suspending agent (for example, dichloromethane), if necessary, dimethylformamide can be added to improve solubility.

Для введення Н"-СО-групи шляхом реакції аміногрупи лізину з карбоновою кислотою загальної формули (МІ!) з метою зчеплення амінокислот можуть застосовуватися практично ті ж самі способи, що були описані вище. Проте найбільш оптимальним способом є конденсація з використанням карбодиіміду, наприклад, 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиїміду та 1-гідроксибензотріазолу.For the introduction of the H"-CO group through the reaction of the amino group of lysine with a carboxylic acid of the general formula (MI!) for the purpose of coupling amino acids, almost the same methods as those described above can be used. However, the most optimal method is condensation using carbodiimide, for example, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole.

Придатними синтетичними носіями є нерозчинні полімери, наприклад полістирол у формі гранул, які можуть набухати в органічному розчиннику(наприклад, співполімер полістиролу та 195-го дивінілбензолу).Suitable synthetic carriers are insoluble polymers, such as polystyrene in the form of granules, which can swell in an organic solvent (for example, a copolymer of polystyrene and 195-divinylbenzene).

Синтез захищеного декапептидаміду на метилбензгідриламідному полімері(МБГА, тобто полістирол, що має метилбензгідриламідні групи), який забезпечує потрібну функцію С-кінцевого аміду пептиду після розщеплення НЕ та носія, може здійснюватися згідно з нижчеподаною схемою технологічного процесу:The synthesis of a protected decapeptidamide on a methylbenzhydrylamide polymer (MBGA, i.e. polystyrene having methylbenzhydrylamide groups), which provides the required function of the C-terminal amide of the peptide after cleavage of the HE and the carrier, can be carried out according to the technological process scheme below:

Схема технологічного процесу.Scheme of the technological process.

Протокол синтезу пептидів 6 | Промивання... | -:(К//сс/СдХМо777/ | охахвPeptide synthesis protocol 6 | Washing... | -:(К//сс/СдХМо777/ | охахв

ДХМ/ДІПЕА(9 1) 8 | Промивання./// | -:( о Метанол////// | 7 охохв 9 | Промивання... | -:(К/рсрсрсС/єлДдХМ77777777777777771 | зхахв | ТОР | ДодаванняБокаАбудхМДІКЯГОБТГГ/Г/ГЗ 11 | о Сполузвння.//./ | 77777771 | близькобовDXM/DIPEA(9 1) 8 | Washing./// | -:( o Methanol////// | 7 okohv 9 | Washing... | -:(K/rsrsrsS/elDdHM77777777777777771 | zhahv | TOR | Addition of SideAbudhMDIKYAGOBTGG/G/GZ 11 | o Use.//./ | 77777771 close by

Захищені Ма-Бок амінокислоти сполучають у трикратному надлишковому молярному об'ємі у присутності діїізопропілкарбодиіміду(ДІК) та 1-гідроксибензотріазолу(ГОБт) у СН2СІг/ДМФ протягом 90хв іProtected Ma-Bok amino acids are conjugated in a threefold excess molar volume in the presence of isopropylcarbodiimide (DIK) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) in CH2CIg/DMF for 90 min and

БОК-захисну групу видаляють за допомогою 5095 трифтороцтової кислоти(ТФО) у СНеосСіІ» протягом півгодини. Щоб пересвідчитися у завершенні конверсії, можуть бути застосовані хлораніловий тестThe BOK-protecting group is removed with 5095 trifluoroacetic acid (TFO) in SneoSiI for half an hour. A chloranil test can be used to confirm that the conversion is complete

Крістенсена та нінгідриновий тест Кайзера. Радикали вільної аміно функціональності блокують шляхом ацетилування у п'ятикратній надлишковій кількості ацетилімідазолу у СНоСі». Послідовність етапів реакції синтезу пептидів на полімері відповідає схемі технологічного процесу. Для видалення зв'язаних з полімером пептидів відповідний остаточний продукт твердофазного синтезу висушують в вакуумі над Рг2О5 і обробляють при 0"С протягом бОохв у 500-кратній надлишковій кількості НЕ/анізолу 10 : 1(об'єм : об'єм).Christensen and Kaiser's ninhydrin test. Free radicals of the amino functionality are blocked by acetylation in a five-fold excess of acetylimidazole in СНоСі. The sequence of stages of the peptide synthesis reaction on the polymer corresponds to the scheme of the technological process. To remove the peptides bound to the polymer, the corresponding final product of the solid-phase synthesis is dried in a vacuum over Pg2O5 and treated at 0"C for 20 minutes in a 500-fold excess of HE/anisole 10:1 (v:v).

Після відгону НЕ та анізолу в вакуумі шляхом перемішування з безводним етиловим естером отримують пептидні аміди у вигляді білої твердої речовини; видалення додатково отриманого полімерного носія здійснюють шляхом промивання 5095-м водним розчином оцтової кислоти. Шляхом обережної концентрації розчинів оцтової кислоти в вакуумі можуть бути отримані відповідні пептиди у вигляді високов'язких олій, які на холоді перетворюються на білу тверду речовину після додавання абсолютного ефіру.After distillation of HE and anisole in a vacuum by mixing with anhydrous ethyl ester, peptide amides are obtained in the form of a white solid; removal of the additionally obtained polymer carrier is carried out by washing with a 5095-m aqueous solution of acetic acid. By careful concentration of acetic acid solutions in a vacuum, the corresponding peptides can be obtained in the form of highly viscous oils, which turn into a white solid in the cold after adding absolute ether.

Подальше очищення здійснюють традиційними способами, застосовуючи рідинну хроматографію високого тиску(РХВТ).Further purification is carried out by traditional methods, using high-pressure liquid chromatography (HPLC).

Перетворення пептидів на їхні кислотні адитивні солі може здійснюватися шляхом їхньої реакції з кислотами традиційним способом. | навпаки, вільні пептиди можна отримати шляхом реакції їхніх кислотних адитивних солей з основами. Пептидні ембонати можуть бути приготовлені шляхом реакції солей трифтороцтової кислоти(ТФО) пептиду з вільною ембоновою кислотою(памовою кислотою) або з відповідною динатрієвою сіллю ембонової кислоти. Для цього пептидні солі ТФО обробляють у водному розчині розчином динатрієвого ембонату у полярному апротонному середовищі, в оптимальному варіанті -Conversion of peptides to their acid addition salts can be carried out by their reaction with acids in a conventional manner. | conversely, free peptides can be obtained by reacting their acid addition salts with bases. Peptide embonates can be prepared by the reaction of trifluoroacetic acid (TFO) salts of the peptide with free embonic acid (pamamic acid) or with the corresponding disodium salt of embonic acid. For this purpose, TFO peptide salts are treated in an aqueous solution with a solution of disodium embonate in a polar aprotic environment, in the optimal version -

у диметилацетаміді, і утворений блідо-жовтий осад відокремлюють.in dimethylacetamide, and the pale yellow precipitate formed is separated.

Подані нижче приклади ілюструють винахід, проте вони не є вичерпними.The following examples illustrate the invention, but they are not exhaustive.

Приклад 1Example 1

Ас-О-Нал(2)-Б(рсСІ)Фен-О-Пал(з)-Сер-Тир-О-|(2-М'-«(імідазолідин-2-он-4-іл)уформіл|-Ліз-Лей-Арг-Про-О-As-O-Nal(2)-B(rsCl)Phen-O-Pal(z)-Ser-Tyr-O-|(2-M'-«(imidazolidin-2-one-4-yl)uformyl|- Liz-Lay-Arg-Pro-O-

Ала-МНгAla-Mng

Синтез здійснювали згідно зі схемою технологічного процесу на 5г полімеру тВвнНА(трет-бутил-4- метоксфенол) (щільність наповнення 1,08ммоль/г). Лізинове сполучення утворювали у вигляді Фмок-О-The synthesis was carried out according to the scheme of the technological process on 5 g of polymer tVvnNA (tert-butyl-4-methoxyphenol) (filling density 1.08 mmol/g). The lysine conjugate was formed in the form of Fmok-O-

Ліз(Бокю)Д-ОН й ацетилюють його імідазолідин-2-он-4-карбоновою кислотою у трикратній надмірній кількості після видалення Бок-групи у боковому ланцюгу. Після видалення захисної групи Фмок за допомогою 2095 піперидину/ДМФ на М-кінці здійснювали видовження ланцюга згідно зі схемою технологічного процесу.Lys(Bokyu)D-OH and acetylate it with imidazolidin-2-one-4-carboxylic acid in a threefold excess after removal of the Bok group in the side chain. After removal of the Fmok protecting group with the help of 2095 piperidine/DMF, chain elongation was carried out at the M-end according to the scheme of the technological process.

Після видалення полімерного носія отримували 5,2г неочищеного пептиду, який очищали традиційними способами РХВТ. Після наступного висушування виморожуванням було отримано 2,1г РХВТ-гомогенного продукту емпіричної формули С74Не?7МівО15СІ, що мав правильну ЕАВ-МС 1514(МаНУ) (підрах. 1512,7) та відповідний спектр "Н-ЯМР.After removal of the polymer carrier, 5.2 g of crude peptide was obtained, which was purified by traditional methods of HCVT. After subsequent freeze-drying, 2.1 g of HCVT-homogeneous product with the empirical formula С74Не?7МівО15СІ was obtained, which had the correct EAV-MS 1514(MaNU) (calc. 1512.7) and the corresponding "H-NMR spectrum.

ІН-ЯМР (500МГЦц, ДМСО- айв, б у млн"): 8,56, т, 2Н, аром. Н; 8,08, т, 1Н, аром. Н; 7,81, т, 1Н, аром. Н; 7,73 т, 2Н, аром. Н; 7,66, т, 1Н, аром.IN-NMR (500 MHz, DMSO-aiv, b in million"): 8.56, t, 2H, arom. H; 8.08, t, 1H, arom. H; 7.81, t, 1H, arom. H; 7.73 t, 2H, arom. H; 7.66, t, 1H, arom.

Н; 7,60, 5, 1Н, аром. Н; 7,44, т, 2Н, аром. Н; 7,30, й, 1Н, аром. Н; 7,25 та 7,18, 249, 2 х 2Н, аром. Н р-СІ-Фен; 6,97 та 6,60, 29, 2 х 2Н, аром. Н Тир; 9,2-6,3, кілька сигналів, амід МН; 4,8-4,0, кілька т, Са-Н та аліф. Н; 2,1-1,1, кілька т, залишков. аліфат. Н; 1,70, 5, ЗН, ацетил; 1,22, й, ЗН, СВ-Н Ала; 0,85, аа, 6Н, С 6-Н ЛейN; 7.60, 5, 1H, arom. N; 7.44, t, 2H, arom. N; 7.30, y, 1H, arom. N; 7.25 and 7.18, 249, 2 x 2H, arom. N r-SI-Fen; 6.97 and 6.60, 29, 2 x 2H, arom. H Tire; 9.2-6.3, several signals, amide MH; 4.8-4.0, several tons, Ca-H and aliph. N; 2.1-1.1, several tons, residual. aliphatic N; 1.70, 5, ZN, acetyl; 1,22, y, ZN, NE-N Ala; 0.85, aa, 6H, C 6-H Lei

Приклад 2Example 2

Ас-О-Нал(2)-Ю(рсСІ)Фен-О-Пал(3)-Сер-Тир-О-|є-М'-4-(4-амідинофеніл)аміно-1,4-діоксобутил|-Ліз-Лей-As-O-Nal(2)-Y(rsCl)Phen-O-Pal(3)-Ser-Tyr-O-|e-M'-4-(4-amidinophenyl)amino-1,4-dioxobutyl|- liz-lei-

Арг-Про-В-Ала-ТН2оArg-Pro-V-Ala-TN2o

Здійснювали реакцію 0,7ммоль(1,03г) декапептиду Ас-ЮО-Нал-О-(рсІ)Фен-О-Пал-Сер-Тир-О-Ліз-Лей-Арг-The reaction was carried out with 0.7 mmol (1.03 g) of the decapeptide As-YUO-Nal-O-(psI)Phen-O-Pal-Ser-Tyr-O-Lys-Ley-Arg-

Про-О-Ала-МН? з 1,0ммоль(0,27г) (4-амідинофеніл)аміно-4-оксомасляної кислоти у присутності 1,0ммоль(О,16г) 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиіміду та 1,0ммоль (0,16г) 1-гідроксибензотріазолу у свіжодистильованому ДМФ. Розчинник видаляли через 24 години в вакуумі, отриманий залишок розчиняли у воді і розчин сушили виморожуванням. Отриманий неочищений продукт реакції(1,63Зг) очищали за допомогою РХВТ з оберненою фазою; отримували загальну кількість(0,61г) РХВТ-гомогенного продукту емпіричної формули СвіНіо«М19015СІ, що мав правильну ЕАВ-МС: 1618,7(М'-НУ) (підрах. 1617,7) та відповідний спектр "Н-ЯМР.Pro-O-Ala-MN? with 1.0 mmol (0.27 g) of (4-amidinophenyl)amino-4-oxobutyric acid in the presence of 1.0 mmol (0.16 g) of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide and 1.0 mmol (0.16 g ) of 1-hydroxybenzotriazole in freshly distilled DMF. The solvent was removed after 24 hours under vacuum, the resulting residue was dissolved in water and the solution was freeze-dried. The resulting crude reaction product (1.63 g) was purified by reverse-phase LCHT; received a total amount (0.61 g) of the RHCV-homogeneous product of the empirical formula SviNio"M19015СI, which had the correct EAV-MS: 1618.7(M'-NU) (est. 1617.7) and the corresponding "H-NMR spectrum.

ІН-ЯМР (500МГЦц, ДМСО- айв, б у млн"): 10,4, 5, 1Н та 9,15, 5, 2Н та 8,8, 5, 1Н, МН 4-амідиноаніліну; 8,60, т, 2Н, аром. Н; 8,20, т, 1Н, аром. Н; 7,80, т, 1Н, аром. Н; 7,73, т, аром. Н; 7,61, 5, 1Н, аром. Н; 7,44, т, 2Н, аром. Н; 7,30, й, ІН, аром. Н; 7,25 та 7,20, 29, АН, аром. Н(ІрСІ)Фен; 7,0 та 6,6, 20, АН, аром. Н Тир; 8,3 - 7,2, кілька сигналів, амід-МН; 4,73 - 4.2, кілька мультиплетів, Са-Н; 4,13, т, 1Н, Со-Н; Ала; 3,78 - 2,4, кілька мультиплетів, СВ-Н та аліфат. Н; 1,72, 8, ЗН, ацетил; 1,22, й, ЗН, СВ Ала; 0,85, аа, 6Н, Сб ЛейIN-NMR (500 MHz, DMSO-aiv, b in million"): 10.4, 5, 1H and 9.15, 5, 2H and 8.8, 5, 1H, MH of 4-amidinoaniline; 8.60, t , 2H, arom. H; 8.20, t, 1H, arom. H; 7.80, t, 1H, arom. H; 7.73, t, arom. H; 7.61, 5, 1H, arom H; 7.44, t, 2H, arom. H; 7.30, y, IN, arom. H; 7.25 and 7.20, 29, AN, arom. H(IrSi)Phen; 7.0 and 6.6, 20, AN, arom. H Tyr; 8.3 - 7.2, several signals, amide-MH; 4.73 - 4.2, several multiplets, Ca-H; 4.13, t, 1H, Co-H; Ala; 3.78 - 2.4, several multiplets, SV-H and aliphatic. H; 1.72, 8, ZN, acetyl; 1.22, y, ZN, SV Ala; 0.85, aa, 6H, Sat Lei

Приклад З 0,5г(0,Зммоль) пептидного антагоніста ГВЛГ згідно з Прикладом 1, розведеного у 5Омл Нго, перетворювали шляхом реакції з 0,130г(0,Зммоль) динатрієвого памоату у 2мл водного розчину на пептидний ембонат, який швидко відкладався у розчині у вигляді жовтого осаду. Отримували 0,281г дрібнокристалічного жовто-зеленого порошку, вміст ембонової кислоти - 33905.Example C 0.5 g (0.3 mmol) of the peptide antagonist of GVLH according to Example 1, diluted in 5 Oml of Ngo, was converted by reaction with 0.130 g (0.3 mmol) of disodium pamoate in 2 ml of aqueous solution to peptide embonate, which was rapidly deposited in the solution in in the form of a yellow precipitate. 0.281 g of fine crystalline yellow-green powder was obtained, the embonic acid content was 33905.

Приклад 4 0,З3г(0,17ммоль) пептидного антагоніста ГВЛГ згідно з Прикладом 2, розчиненого у 5мл диметилацетаміду, перетворювали шляхом реакції з 0,195г(0,45ммоль) динатрієвого памоату у 2мл водного розчину на пептидний ембонат, який після додавання 50мл НгО отримували у вигляді жовтого осаду. Отримували 0,330г дрібнокристалічного продукту жовтого кольору, вміст ембонової кислоти - 2095.Example 4 0.33 g (0.17 mmol) of the peptide antagonist GVLH according to Example 2, dissolved in 5 ml of dimethylacetamide, was converted by reaction with 0.195 g (0.45 mmol) of disodium pamoate in 2 ml of an aqueous solution into peptide embonate, which after adding 50 ml of HgO was obtained in the form of a yellow precipitate. 0.330 g of a fine crystalline yellow product was obtained, the embonic acid content was 2095.

Сполуки загальної формули | можна отримати згідно з поданими нижче Схемами 1, 3, 4 та 5, з систематичним чергуванням трьох функціональних груп В', В2 та ВУ. Схема 1 показує синтез сполуки згідно з Прикладом 1:Compounds of the general formula | can be obtained according to Schemes 1, 3, 4 and 5 below, with a systematic alternation of three functional groups B', B2 and VU. Scheme 1 shows the synthesis of the compound according to Example 1:

Схема с. чи х 2. унн-сн-со-не, є 9 ву т Е х неї че хноїThe scheme of or x 2. unn-sn-so-ne, there are 9 vu t E x her Czech

З ни, 1) Бензотріазоп- 1-ілокби-три- (диметиламіно)-фосфовій тексафторфостат 2) М-Метилморфолін 3) 2п Ман 4) сесСОонFrom us, 1) Benzotriazop-1-ylocby-tri-(dimethylamino)-phosphonic texafluorophostat 2) M-Methylmorpholine 3) 2p Man 4) sesSOon

С р нення їй 5 корсоShe is 5 years old

В не ннIn not nn

ГО, го) а - чне чиGO, go) a - chne chi

Загальна процедура приготування сполуки загальної формули | згідно зі Схемою 1The general procedure for preparing a compound of the general formula | according to Scheme 1

Карбонову кислоту В:-СООН, заміщену радикалом В", який лежить в основі загальної формули І! таCarboxylic acid B:-СООН, substituted by the radical B", which is the basis of the general formula I! and

Схеми 1 синтезу і який у разі основного радикалу В" також може бути присутній у вигляді солі, наприклад гідрохлориду, гідросульфату або ацетату, розчиняють або суспендують з видаленням вологи та перемішуванням у неполярному або диполярному апротонному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, метил трет-бутиловий ефір, толуол, диметилформамід, диметилацетамід, М- метил-піролідон, диметилсульфоксид або метиленхлорид, і перемішують з основою, яка служить як кислотна пастка, наприклад Кк! діззопропіламіном, триетиламіном, М-метилморфоліном, диметиламінопіридином або піридином. Потім додають суміш 2-(І)-лізинамідгідрохлориду у розріджувачі, причому придатним розріджувачем може бути використовуваний раніше для розведення карбонової кислоти ВА-СООН, заміщеної радикалом Ва. Потім рівень рН реакційної суміші регулюють з використанням однієї з основ, що застосовуються як кислотні пастки, наприклад, до рН 6,5 - 9,0, в оптимальному варіанті - до 7,0 - 8,5, ще краще - до 7,0 - 7,5. Нарешті до реакційної суміші додають розчин зв'язувального реагента, напр. Бензотріазол-1-ілокси-три(диметиламіно)-фосфонійгексафторфосфату(БОФ), або бензотріазол-1- ілокси-трипіролідинфосфонійгексафторфосфату(ПіБОФ), або дициклогексилкарбодиіміду("ДЦК) З подальшим перемішуванням, і через деякий час рівень рН розчину знову доводиться до вищезгаданого показника. Суспензію перемішують при температурі, наприклад, 0 - 80"С, в оптимальному варіанті - 10 - 50"С, ще краще - 20 - 30"С, протягом 1 - 15год., а потім відфільтровують відсмоктуванням, тверду фазу промивають і фільтрат концентрують до сухого стану в вакуумі. Залишок кристалізують шляхом розтирання з органічним розчинником, наприклад толуолом, тетрагідрофураном, ацетоном, метилетилкетоном або ізопропіловим спиртом, або очищують шляхом рекристалізації, дистиляції або колонкової або тонкошарової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Елюентом є, наприклад, суміш метиленхлориду, метанолу та аміаку(2595) у співвідношенні 85:15:1(об'єм/об'єм) або суміш метиленхлориду, метанолу та аміаку(2595) у співвідношенні 80:25:5(об'єм/об'єм).Scheme 1 of the synthesis and which in the case of the main radical B" can also be present in the form of a salt, for example hydrochloride, hydrosulfate or acetate, is dissolved or suspended with removal of moisture and stirring in a non-polar or dipolar aprotic organic solvent, such as tetrahydrofuran, dioxane, methyl tert -butyl ether, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, M-methyl-pyrrolidone, dimethylsulfoxide or methylene chloride, and mixed with a base that serves as an acid trap, for example, Kk! diisopropylamine, triethylamine, M-methylmorpholine, dimethylaminopyridine or pyridine. The mixture is then added 2 -(I)-lysinamide hydrochloride in a diluent, and a suitable diluent can be previously used for diluting the carboxylic acid BA-СООН substituted by the Ba radical. Then the pH level of the reaction mixture is adjusted using one of the bases used as acid traps, for example, to pH 6.5 - 9.0, optimally - up to 7.0 - 8.5, even better - up to 7.0 - 7, 5. Finally, a solution of a binding reagent is added to the reaction mixture, e.g. Benzotriazol-1-yloxy-tri(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (BOF), or benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (PiBOF), or dicyclohexylcarbodiimide ("DCC") With further stirring, and after some time the pH level of the solution is again brought to the above-mentioned indicator The suspension is stirred at a temperature of, for example, 0 - 80"C, optimally - 10 - 50"C, even better - 20 - 30"C, for 1 - 15 hours, and then filtered with suction, the solid phase is washed and the filtrate is concentrated to dryness in vacuum. The residue is crystallized by trituration with an organic solvent such as toluene, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, or isopropyl alcohol, or purified by recrystallization, distillation, or column or thin-layer chromatography on silica gel or alumina. The eluent is, for example, a mixture of methylene chloride, methanol and ammonia (2595) in the ratio 85:15:1 (v/v) or a mixture of methylene chloride, methanol and ammonia (2595) in the ratio 80:25:5 (vol container/volume).

Синтез трифторацетату:Synthesis of trifluoroacetate:

Сполуку, очищену згідно з вищеописаною процедурою, розчиняють у протонних або апротонних розчинниках, наприклад, у спиртах, таких як метанол, ЕЮН, ізопропанол, або у циклічних ефірах, наприклад, тетрагідрофурані або діоксані, і рівень її рН доводять до 10 - 11, використовуючи 2М розчин гідроксиду натрію. Осаджену тверду фазу відфільтровують відсмоктуванням, промивають, висушують в вакуумі й обробляють у розчині етанолу при температурі 10 - 80"С, в оптимальному варіанті - 20 - 40"С, молярним еквівалентом або 2- 4-кратною надмірною кількістю трифтороцтової кислоти. Після відстоювання розчину при 0 - 4"С протягом 24год кристалізується потрібний трифторацетат, який відфільтровують відсмоктуванням і висушують в вакуумі.The compound purified according to the procedure described above is dissolved in protic or aprotic solvents, for example, in alcohols, such as methanol, EUN, isopropanol, or in cyclic ethers, for example, tetrahydrofuran or dioxane, and its pH level is adjusted to 10 - 11 using 2M sodium hydroxide solution. The precipitated solid phase is filtered by suction, washed, dried in a vacuum and treated in an ethanol solution at a temperature of 10 - 80"С, in the optimal version - 20 - 40"С, with a molar equivalent or a 2- to 4-fold excess of trifluoroacetic acid. After settling the solution at 0 - 4"C for 24 hours, the required trifluoroacetate crystallizes, which is filtered off with suction and dried in a vacuum.

Згідно з загальною процедурою, яка лежить в основі Схеми 1 синтезу, сполуки синтезували способом, описаним нижче у Прикладі 5 та у Таблиці 1:Following the general procedure underlying Synthesis Scheme 1, the compounds were synthesized as described below in Example 5 and in Table 1:

Приклад 5Example 5

Трифторацетат а-М-(Бензилоксикарбоніл|-є-Іч-(5-(4-амідино-феніл)-аміно|-5-оксо-пентаноїл|-Іі - лізинаміду 5г(17,5ммоль) гідрохлориду 5-(4-(аміноїмінометил)феніл|-аміно|-5-оксопентанової кислоти суспендують шляхом перемішування та видалення вологи у 200мл диметилформаміду й обробляють 3,85мл(35,0ммоль) М-метилморфоліну. Додають суміш 5,53г(17,5ммоль) 5-(І)-лізинамідгідрохлориду у 100мл диметилформаміду й доводять рівень рН до 7,0 - 7,5, використовуючи М-метилморфолін. Нарешті,Trifluoroacetate a-M-(Benzyloxycarbonyl|-e-Ich-(5-(4-amidino-phenyl)-amino|-5-oxo-pentanoyl|-Ii-lysinamide 5g (17.5 mmol) hydrochloride 5-(4-( aminoiminomethyl)phenyl|-amino|-5-oxopentanoic acid is suspended by stirring and removing moisture in 200 ml of dimethylformamide and treated with 3.85 ml (35.0 mmol) of M-methylmorpholine. Add a mixture of 5.53 g (17.5 mmol) of 5-(I) -lysinamide hydrochloride in 100 ml of dimethylformamide and adjust the pH to 7.0 - 7.5 using M-methylmorpholine.

додають розчин 9,73г(21,9ммоль) бензотріазол-1-ілокси-триїдиметиламіно)фосфонійгексафторфосфату (БОФ) і через 10 - 15хв рівень рН знову доводять до 7,0 - 7,5. Суспензію жовтого кольору перемішують при постійному контролюванні рівня рН, який має бути у межах 7,0 - 7,5, протягом З - 4год при кімнатній температурі, безбарвний осад відфільтровують відсмоктуванням, двічі промивають диметилформамідом і фільтрат жовтого кольору випарюють до сухого стану. Маслянистий залишок випаровують за допомогою 5 х 40мл метилетилового кетону: після кожного разу 5-кратної обробки розчинником метилетилкетонову фазу виливають і видаляють. Залишковий необроблений продукт, отриманий у кристалічній формі, відфільтровують відсмоктуванням, промивають ЗОмл метилетилового кетону й висушують при кімнатній температурі в вакуумі. Потім тверду фазу розчиняють приблизно у 50мл етанолу й доводять рН до 10 - 11, використовуючи 2М розчин гідроксиду натрію. Осаджену основу відфільтровують відсмоктуванням, промивають водою та етанолом і висушують при 35"С в вакуумі.add a solution of 9.73 g (21.9 mmol) of benzotriazol-1-yloxy-triidimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOF) and after 10 - 15 minutes the pH level is again brought to 7.0 - 7.5. The yellow suspension is stirred while constantly monitoring the pH level, which should be within 7.0 - 7.5, for 3 - 4 hours at room temperature, the colorless precipitate is filtered off with suction, washed twice with dimethylformamide, and the yellow filtrate is evaporated to dryness. The oily residue is evaporated using 5 x 40 ml of methyl ethyl ketone: after each 5-fold treatment with a solvent, the methyl ethyl ketone phase is poured out and removed. The residual crude product, obtained in crystalline form, is filtered off with suction, washed with 30 ml of methyl ethyl ketone and dried at room temperature under vacuum. Then the solid phase is dissolved in approximately 50 ml of ethanol and the pH is adjusted to 10-11 using 2M sodium hydroxide solution. The precipitated base is filtered by suction, washed with water and ethanol and dried at 35"C in a vacuum.

Вихід: 5,5г(6295 від теор.)Yield: 5.5 g (6295 from theory)

Трифторацетат: 5,5г основи обробляють при 60"С в етаноловій суспензії 5-кратною молярною кількістю трифтороцтової кислоти. Розчин залишають відстоюватися протягом доби при 4"С, отриманий трифторацетат відфільтровують відсмоктуванням і висушують при 35"С в вакуумі.Trifluoroacetate: 5.5 g of the base is treated at 60"C in an ethanol suspension with a 5-fold molar amount of trifluoroacetic acid. The solution is left to settle for a day at 4"C, the trifluoroacetate obtained is filtered off with suction and dried at 35"C in a vacuum.

Вихід: 5,9г(87,7905 від теор.)Yield: 5.9 g (87.7905 from theory)

Точка плавлення: 18570Melting point: 18570

Елементарний аналіз:Elementary analysis:

ІН-ЯМР (500МГц ДМСО-йбв, б у млн"): 10,47, 5, 1Н, анілід, 9,14 та 8,8, 25, МН амідин, 7,82, т, 1Н, ліз-є-МН, 7,79 та 7,46, 25, аромат. Н, 7,27 та 6,93, 25, 2Н, СОМН», 7,20, д, 1Н, уретан МН, 5,0, 5, 2Н, бензил Н, 3,89, т, 1Н, Са-Н, 3,0 та 2,58 та 2,40, Зт, разом 6Н, аліфат. Н, 1,60 - 1,20, 4т, разом 6Н, зал. Аліфат. Н . ра в ві-со-щн-сн-со-К й дЗ (Сн і чн і се-к (Формула |)IN-NMR (500MHz DMSO-bv, b in million"): 10.47, 5, 1H, anilide, 9.14 and 8.8, 25, MH amidine, 7.82, t, 1H, lys-e- MH, 7.79 and 7.46, 25, aroma. H, 7.27 and 6.93, 25, 2H, SOMN", 7.20, d, 1H, urethane MH, 5.0, 5, 2H, benzyl H, 3.89, t, 1H, Ca-H, 3.0 and 2.58 and 2.40, Zt, together 6H, aliphatic H, 1.60 - 1.20, 4t, together 6H, hall Aliphat.

Згідно з вищенаведеною процедурою були приготовлені інші сполуки, показані нижче в Таблиці 1, причому п всюди дорівнює 4.Following the above procedure, the other compounds shown in Table 1 below were prepared, with n being 4 throughout.

Таблиця 1: с,є-М-заміщені І-лізинамідні похідні згідно зі Схемою 1 синтезу та загальною формулою І (в усіх Прикладах п дорівнює 4) ер ре 7 к0Table 1: s,e-M-substituted I-lysinamide derivatives according to Synthesis Scheme 1 and the general formula I (in all Examples n is 4) er re 7 k0

ІAND

Ше І Ма й - о о гShe I Ma and - o o g

ШИ о оShy o o

ШИ о. т у о оShy Fr. t u o o

ОВа-бензилокси 13 НІOVA-benzyloxy 13 NO

ЩЕMORE

14 о осн, шо аш осн, о14 o osn, sho ash osn, o

Таблиця 1 (продовження) потре ненніTable 1 (continued) exercises

Приклад ! В-со рова в'Example! V-so rova v'

В АШВКА- АШШ 2000 ши ах в | - тлу | | шеIn ASHVKA- ASHSH 2000 shi ah in | - tlu | | what

ЩІ Ї т | | | шуSCHI Y t | | | shu

ВИН | м бо ів сон ЯHE IS | I was dreaming

МІЙ ши 0 19 | сне 7 яMY shi 0 19 | I sleep 7

ЇХ, го курить, пи шо 7 р ря п. с ши й Ще я ва ст зр ! - г - 233 «у | не няTHEM, he smokes, psho 7 rya p. - g - 233 "y | no

Ї і за | необ тShe and for | neob t

Й ХеAnd Heh

ІОАН Ї о шо єIOAN What is it?

Таблиця. 1 (продовження) діт по и Канн ши й Приклад вВ-со виде | В" і нн пкеююттнятя виш нн и а В В ! й о ІTable. 1 (continuation) of children in Cannes and Example in B-so vide | V" i nn pkeyuyuttnyatya vish nn i a V V ! y o I

З шо 25 А ши щуZ sho 25 A shi schu

ЩО і - дн 2 ША «АК І 28 пли - І - 5 --О 8 - ДІ а рей жи Ще о - 28 іSCHO i - dn 2 SHA «AK I 28 pli - I - 5 --O 8 - DI a rei zhi Still o - 28 i

КІCI

)г і ї-- сою)g and i-- soy

К - що 29 ! | «А пт ІWhy 29! | "A pt I

І й і | | ! вові т | порно ' йAnd and and | | ! vovi t | porn

З | бок і їWith | side and side

Що ше щу з ! т вхWhat am I going to do with ! t in

З2 І шу ик, Кк Фо,Z2 I shu yk, Kk Fo,

Ок щиOk shchi

Ї | Неск 33 | бек У ї є" ши | щиниI | Nesk 33 | bek U i is" shi | shchyny

Сй за | поні у ї ншшшшш | ааSy for | pony in her nshshshshsh | ah

Точки плавлення сполук згідно з вищеподаними Прикладами вказані нижче на Таблиці 2:The melting points of the compounds according to the above Examples are shown below in Table 2:

Таблиця 2Table 2

Точки плавлення сполук згідно з Прикладами від 5 до 34 6 | 185 | 16 | 211-214 205 - 210 216 - 220 183 - 186 172-177 8 | 225 | 18 | (ол г | 28 | 227-230 9 | 217-220 225 - 229 218-222 | 20 | (оля) | 30 | 233 - 235 208 - 212 215-218 232 - 236 194 - 198Melting points of compounds according to Examples 5 to 34 6 | 185 | 16 | 211-214 205 - 210 216 - 220 183 - 186 172-177 8 | 225 | 18 | (oli g | 28 | 227-230 9 | 217-220 225 - 229 218-222 | 20 | (oil) | 30 | 233 - 235 208 - 212 215-218 232 - 236 194 - 198

Вихідні речовини сполук загальної формули І приготовляли згідно зі Схемою синтезу за Таблицею 1 2-(|)лізинамід, який використовували як вихідну сполуку для завершального етапу синтезу заThe starting substances of the compounds of general formula I were prepared according to the Synthesis Scheme according to Table 1 2-(|)lysinamide, which was used as a starting compound for the final stage of the synthesis according to

Прикладами 5 - 34, є продуктом серійного виробництва. Заміщені "арил"- або "гетероариламіно-оксо- алканові кислоти", які також використовуються як вихідні матеріали за Схемою 1 синтезу, можуть бути приготовлені відомим з літератури способом за аналогією зі Схемою 2 синтезу |Р. В. Вому, Огдап. Спет.Examples 5 - 34 are mass-produced products. Substituted "aryl"- or "heteroarylamino-oxo-alkanoic acids", which are also used as starting materials according to Scheme 1 of the synthesis, can be prepared by a method known from the literature by analogy with Scheme 2 of the synthesis |P. V. Vomu, Ogdap. Spent

5Л 7948 (1993)).5L 7948 (1993)).

Схема 2 оScheme 2 o

А Й з ІЗAnd with IZ

Ж з сернікнютіннннннн в ВОД С Хо ийSame with serniknyutinnnnnnn in VOD S Ho yy

Аа. х що (сі, МН о дедрия реє АеАрил, ГетерорарилAh x what (si, MN o dedrya ree AeAryl, Heteroraryl

Гетероврил реHeterovryl re

Ароматичні або гетероароматичні аміни А-МН», використовувані за Схемою 2 синтезу, є продуктами серійного виробництва; аміноіїмідазо(1,2-а|піридин, що лежить в основі сполуки за Прикладом 28, може бути синтезований за аналогією з відомими з літератури способами |В. М/езїмосай, У. Мед. Спет 39 1098 (1988)). "Арил"- або "гетероариламіно-оксо-алканові кислоти", вже згадані як вихідні речовини, можуть також бути приготовлені шляхом реакції амінолізу монометилалкандикарбоксилату, наприклад, монометилсуберату та монометилацелату, з ароматичним або гетероароматичним аміном у киплячому спирті, наприклад, киплячому етанолі або бутанолі, або, як варіант, в ароматичному розчиннику, наприклад, у толуолі або ксилолі, при температурі кипіння, при бажанні - в автоклаві при температурі кипіння розчинника під тиском до 50 атмосфер, концентрування реакційного розчину в вакуумі й очищення залишку шляхом кристалізації з метанолу або етанолу, або шляхом колонкової хроматографії. Як елюент може використовуватися, наприклад, суміш метиленхлориду, метанолу та аміаку(2595) у співвідношенні 85:15:1(об'єм/об'єм) або суміш метиленхлориду, метанолу та аміаку(2595) у співвідношенні 80:25:5(об'єм/об'єм).Aromatic or heteroaromatic amines A-MH" used according to Synthesis Scheme 2 are mass-produced products; aminoimidazo(1,2-a|pyridine, which is the basis of the compound according to Example 28, can be synthesized by analogy with methods known from the literature |V. M/ezimosai, U. Med. Speth 39 1098 (1988)). The "aryl" or "heteroarylamino-oxo-alkanoic acids" already mentioned as starting materials can also be prepared by reacting the aminolysis of a monomethylalkanedicarboxylate, for example monomethyl suberate and monomethyl acelate, with an aromatic or heteroaromatic amine in a boiling alcohol, for example boiling ethanol or butanol , or, alternatively, in an aromatic solvent, for example, in toluene or xylene, at the boiling temperature, if desired - in an autoclave at the boiling temperature of the solvent under a pressure of up to 50 atmospheres, concentration of the reaction solution in a vacuum and purification of the residue by crystallization from methanol or ethanol , or by column chromatography. As an eluent, for example, a mixture of methylene chloride, methanol and ammonia (2595) in the ratio 85:15:1 (v/v) or a mixture of methylene chloride, methanol and ammonia (2595) in the ratio 80:25:5 ( volume/volume).

Альтернативним способом приготування сполуки загальної формули (), де В є бензилоксикарбонільною групою, а В? та ВЗ є атомом водню, може бути спосіб, що складається з таких етапів: 1. Амідують групу а-карбонової кислоти. 2. є-аміногрупу захищають 2-групою. 3. а-аміногрупу захищають Бок-групою, в результаті чого згодом можна вибірково видаляти амінозахисні групи. 4. Видаляють 2-групу є-аміногрупи. 5. Потрібну групу В!-СО- вводять у є-аміногрупу. 6. Видаляють Бок-групу на а-аміногрупі. 7. а-аміногрупу забезпечують 2-групою.An alternative way to prepare a compound of the general formula (), where B is a benzyloxycarbonyl group, and B? and BZ is a hydrogen atom, there may be a method consisting of the following steps: 1. The α-carboxylic acid group is amidated. 2. the ε-amino group is protected by a 2-group. 3. the α-amino group is protected by a Bok group, as a result of which amino protecting groups can subsequently be selectively removed. 4. Remove the 2-group of the amino group. 5. The required group В!-СО- is introduced into the е-amino group. 6. Remove the Bok group on the α-amino group. 7. a-amino group is provided with a 2-group.

Інші сполуки загальної формули | можна отримати згідно з нижчеподаною Схемою 3, де показано синтез сполуки за Прикладом 35:Other compounds of the general formula | can be obtained according to Scheme 3 below, which shows the synthesis of the compound according to Example 35:

Схема З п а 1 етап і обоай о м шия щ ; Півалоїлхлорид, 9 у й тегом ол ши 2 вІВвп 7 о - оScheme Z p a 1 stage and oboai o m shiya sh ; Pivaloyl chloride, 9 in and tagom ol shi 2 vIVvp 7 o - o

С ЗІ Й ! роя усео лк, ей а х Кк о я. щеS ZI Y ! roya useo lk, ey a x Kk o i. more

У у КОIn KO

Я Ме її че рнетнни о бо ше маси. но, речя й ва х й: го ті й ке АI have her black masses. but, the thing is also va x y: go ti and ke A

І міAnd mi

МЕ Е янв обаME E January both

ЩЕMORE

І. ЇїI. Her

МАСИ ни у ж гаMASSES in the same ha

Код ооо п ппCode ооо п пп

Загальна процедура приготування сполук загальної формули І згідно зі Схемою 3: 1-й Етап: 27-Ліз(БОК)-ОН та основу, наприклад, триетиламін, діїзопропіламін, М-метилморфолін, М-етил- піперидин та аліфатичний або ароматичний карбонілхлорид, наприклад, ацетилхлорид, ізобутироїлхлорид, ізовалероїлхлорид, півалоїлхлорид, бензоїлхлорид або 4-метоксибензоїлхлорид додають при температурі у межах від -30"С до 30"С, в оптимальному варіанті - від -207С до 20"С, найкраще - від -157С до 57С, до диполярного апротонного або неполярного органічного розчинника, наприклад, тетрагідрофурану, ди метил сульфоксиду, диметилформаміду, ацетонітрилу, етилацетату, диметилацетаміду, - М- метилпіролідону, діоксану, толуолу, ефіру, метиленхлориду або хлороформу. Через деякий час, скажімо, від ЗОхв до Згод, при інтенсивному помішуванні додають охолоджені до -107С розчин або суспензію аміну у диполярному апротонному або неполярному органічному розчиннику, наприклад тетрагідрофурані, диметилсульфоксиді, диметилформаміді, ацетонітрилі, етилацетаті, диметилацетаміді, М-метилпіролідоні, діоксані, толуолі, ефірі, метиленхлориді або.хлороформі. Суспензію перемішують при температурі у межах від -30"С до 30"С, в оптимальному варіанті - від -207С та 20"С, найкраще - від -157С до 5"С, протягом 1-2 годин. По завершенні реакції основу відфільтровують відсмоктуванням під час концентрування гідрохлориду та розчинника. Маслянистий залишок обробляють апротонним або неполярним органічним розчинником, наприклад, ефіром, дізопропіловим ефіром, метил-трет-бутиловим ефіром, петролейним ефіром, толуолом, ксилолом, пентаном, гексаном. Розчин перемішують протягом деякого часу, скажімо, відGeneral procedure for the preparation of compounds of general formula I according to Scheme 3: 1st Step: 27-Lys(BOK)-OH and a base, for example, triethylamine, diisopropylamine, M-methylmorpholine, M-ethylpiperidine and an aliphatic or aromatic carbonyl chloride, e.g. . dipolar aprotic or nonpolar organic solvent, for example, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate, dimethylacetamide, -M-methylpyrrolidone, dioxane, toluene, ether, methylene chloride or chloroform. After some time, say from 30°C to 30°C, at with intense stirring, add a solution or suspension of amine cooled to -107C in a dipolar aprotic or nonpolar organic solvent, for example, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dimethylform di, acetonitrile, ethyl acetate, dimethylacetamide, M-methylpyrrolidone, dioxane, toluene, ether, methylene chloride or chloroform. The suspension is stirred at a temperature ranging from -30"C to 30"C, optimally - from -207C and 20"C, best - from -157C to 5"C, for 1-2 hours. Upon completion of the reaction, the base is filtered off with suction while the hydrochloride and solvent are concentrated. The oily residue is treated with an aprotic or nonpolar organic solvent, for example, ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, petroleum ether, toluene, xylene, pentane, hexane. The solution is stirred for some time, say from

ЗОохв до Згод, доти, доки не утвориться білий осад. Осад відфільтровують відсмоктуванням й висушують. 2-й Етап 2-Ліз(Боюамід, отриманий згідно з вищеописаною процедурою 1-го Етапу розводять у трифтороцтовій кислоті при температурі від -20"С до 30"С, в оптимальному варіанті - від 107С до 20"С, найкраще - від -576 до 5"С і перемішують від 15хв до год. Надмірну трифтороцтову кислоту концентрують і маслянистий залишок обробляють диполярним апротонним або неполярним органічним розчинником, наприклад, диметилформамідом, метиленхлоридом, тетрагідрофураном, ацетонітрилом, М-метилпіролідоном, етилацетатом. Потім додають потрібну кислоту, основу, наприклад діїзопропілетиламін, М-метилморфолін та відповідний сполучний реагент, наприклад БОФ, ПІБОФ, ДЦК у диполярному апротонному або неполярному органічному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, метиленхлориді, тетрагідрофурані, ацетонітрилі, М-метилпіролідоні, етилацетаті. Реакція відбувається при температурі від -107С до 1002С, в оптимальному варіанті - від 0"С до 80"С, найкраще - від 107С до 35"С. Після реакції, що триває від 1 доAllow to cool until a white precipitate forms. The sediment is filtered by suction and dried. 2nd Stage 2-Lys(Boyamide obtained according to the above-described procedure of the 1st Stage is diluted in trifluoroacetic acid at a temperature from -20"C to 30"C, in the optimal version - from 107C to 20"C, best - from - 576 to 5"C and stirred from 15 min to 1 h. The excess trifluoroacetic acid is concentrated and the oily residue is treated with a dipolar aprotic or nonpolar organic solvent, for example, dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, acetonitrile, M-methylpyrrolidone, ethyl acetate. Then add the required acid, base, for example, diisopropylethylamine, M-methylmorpholine and a suitable coupling reagent, for example, BOF, PIBOF, DCC in a dipolar aprotic or nonpolar organic solvent, for example, dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, acetonitrile, M-methylpyrrolidone, ethyl acetate. The reaction takes place at a temperature of -107C to 1002C , optimally - from 0"C to 80"C, best - from 107C to 35"C. After a reaction lasting from 1 to

Б5год, та відстоювання при кімнатній температурі протягом 24год розчинник концентрують. Залишок осаджують, використовуючи органічний розчинник, наприклад воду, ізопропанол, метиленхлорид або ефір.B5 hours, and standing at room temperature for 24 hours, the solvent is concentrated. The residue is precipitated using an organic solvent such as water, isopropanol, methylene chloride or ether.

Необроблений продукт очищають шляхом хроматографії на колонці з силікагелем.The crude product is purified by chromatography on a silica gel column.

Згідно з цією загальною процедурою для Етапів 1 та 2, яка лежить в основі Схеми З синтезу, сполуки синтезували так, як показано нижче у Таблиці 3, причому п всюди дорівнює 4. рай ві-со-мн-сн-со-н че в (СНО !According to this general procedure for Steps 1 and 2, which is the basis of Synthesis Scheme C, the compounds were synthesized as shown below in Table 3, with n being equal to 4 throughout. (SNO!

МиWe

І со-ві (Формула 1)I so-vi (Formula 1)

Таблиця З: се М-заміщені | -лізинамідні похідні згідно зі Схемою З синтезу та загальною формулою І! (в'усіх Прикладах п дорівнює 4) пнижааажаи пани повин поповнив пиTable C: se M-substituted | -lysinamide derivatives according to Synthesis Scheme C and general formula I! (in all Examples, p is equal to 4) pnyjaaazhai pany povin replenished pi

Пейклад! вшісо |в во в ! с - р. кох - ЖPayload! vshiso |v v v v ! s - r. koh - Zh

Зк ВК т Го ке А ж о ни,Zk VK t Go ke A zh oh we,

І сне, з ре ще с ий о775 за і ! ї свAnd the dream, in fact, it's the same o775 for i! and St

Таблиця: З. (продовження) ян досо м В й ві : ух сн, а осн, реч | ядTable: Z. (continued) yan doso m V y vi : uh sn, a osn, thing | poison

С, я 7 й Фе нн 39 І" т оите о Ї сн, нн, «іїC, I 7 and Fe nn 39 I" t oite o Yi sn, nn, "ii

Її «о рн, їв, хе понннанванннннннм: і сн;Her "o rn, ate, he ponnnanvannnnnnm: and sn;

З, н є іZ, n is i

КВ, - | т !KV, - | t!

І сн, у я й,And sleep, I have

Шк саShk sa

Н ІN. I

43 Хв ее43 min

УIN

! 44 . се.! 44. everything

Ще й тод 45 ро я ! виниI'm still 45 years old! guilt

Ав па ну сн, ! - 47 сут тинЯ яння , о чу ! нн, 8 шк 2. сі ідо пд етжттянOh well, sleep! - 47 days of silence, oh listen! nn, 8 shk 2. si ido pd etzhttian

Таблиця З (продовження)Table C (continued)

Приклад п-ва в т ок етучд 49 зх Ін 8 о мовExample p-va in t ok etuchd 49 zh In 8 o mov

Ії о , кн, птн яIi o , kn, ptn i

АAND

Ї сю єн, . я неYi xiu yen, . I do not

Ин ше ий 52 -- тOther 52 -- Vol

ОAT

58 свои ит, сн, то і а і не і | но мин -58 own it, sn, then and a and not and | but min -

Приклад 35Example 35

М-а-М-2-(є-м-4-(4-Амідинофеніл)-аміно-1,4-діоксобутил|лізин-М-(З-піридилметил))амід 1-й Етап 2-Ліз(Бок)-М-(З-піридилметил)амідM-a-M-2-(is-m-4-(4-Amidinophenyl)-amino-1,4-dioxobutyl|lysine-M-(3-pyridylmethyl))amide 1st Stage 2-Lys(Boc) -M-(3-pyridylmethyl)amide

М-(а-ІМ-2-є-М-трет-бутилоксикарбоніл)лізин-М-(З-піридилметил)амід 4г((1О0ммоль) 2-Ліз(Бою-ОН, що є продуктом серійного виробництва, 1г(1О0ммоль) триетиламіну та 1,26г(1Оммоль) півалоїлхлориду додають при -157"С до бОмл тетрагідрофурану. Через ЗОхв при інтенсивному перемішуванні додавали попередньо охолоджений до -10"С розчин 1,08г(1Оммоль) 3- (амінометил)піридину у 20мл тетрагідрофурану. Суспензію перемішують при -157"С від 1 до 2год.M-(a-IM-2-e-M-tert-butyloxycarbonyl)lysine-M-(3-pyridylmethyl)amide 4g((1O0mmol) 2-Lys(Boyu-OH, which is a product of serial production, 1g(1O0mmol) of triethylamine and 1.26 g (1 mol) of pivaloyl chloride are added at -157"С to bOml of tetrahydrofuran. A solution of 1.08 g (1 Оmol) of 3-(aminomethyl)pyridine pre-cooled to -10"С in 20 ml of tetrahydrofuran was added through ЗОхв with intensive stirring. stir at -157"C for 1 to 2 hours.

Триетиламінгідрохлорид відфільтровують відсмоктуванням при низькій температурі, а потім випаровують тетрагідрофуран. Маслянистий залишок обробляють 100мл діетилового ефіру. Розчин перемішують до утворення осаду у вигляді білого порошку. Осад відфільтровують відсмоктуванням й висушують. Вихід: 4г(8595 від теоретичного). 2-й ЕтапTriethylamine hydrochloride is filtered off with suction at a low temperature, and then tetrahydrofuran is evaporated. The oily residue is treated with 100 ml of diethyl ether. The solution is stirred until the formation of a precipitate in the form of a white powder. The sediment is filtered by suction and dried. Yield: 4g (8595 from theoretical). 2nd Stage

М-(а-м-2-І(-М-4-(4-Амідинофеніл)-аміно-1,4-діоксобутил|лізин-М-(З-піридилметил)амід 2((4,25ммоль) 2-Ліз(Бок)-М-(З-піридилметил)аміду розчиняють у 20мл ТФО при 0"С і розчин перемішують протягом 20хв. Надлишкову ТФО концентрують і маслянистий залишок обробляють 10млM-(a-m-2-I(-M-4-(4-Amidinophenyl)-amino-1,4-dioxobutyl|lysine-M-(3-pyridylmethyl)amide 2((4.25 mmol) 2-Lys (Boc)-M-(3-pyridylmethyl)amide is dissolved in 20 ml of TFO at 0"C and the solution is stirred for 20 min. The excess TFO is concentrated and the oily residue is treated with 10 ml

ДМФ. Потім додають 4,бмл(42,5ммоль) М-метилморфоліну, 1,15г гідрохлориду(4,25ммоль) 4-І((4- аміноіїмінометил) феніл|аміно|-4-оксомасляної кислоти, 2,35г(5,3ммоль) БОФ та 20мл ДМФ. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24год. ДМФ концентрують і залишок двічі варять у 40мл води, потім відфільтровують відсмоктуванням і висушують. Необроблений продукт очищають шляхом хроматографії на колонці з силікагелем, використовуючи елюент 895(7095 НССІз, 4095 Меон, 1095DMF. Then add 4.bml (42.5 mmol) of M-methylmorpholine, 1.15 g of hydrochloride (4.25 mmol) of 4-I((4-aminoiminomethyl)phenyl|amino|-4-oxobutyric acid), 2.35 g (5.3 mmol) BOF and 20 ml of DMF. The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The DMF was concentrated and the residue was boiled twice in 40 ml of water, then filtered with suction and dried. The crude product was purified by silica gel column chromatography using eluent 895 (7095 NSCI3, 4095 Meon, 1095

СНзСОоОмМа: в моль на літр МНАОН 2595). Вихід: 340мг(1495 від теоретичного)СНзСОоОмМа: in moles per liter of MNAON 2595). Output: 340 mg (1495 from the theoretical)

Приклади від 36 до 55 отримували за аналогією з Прикладом 35.Examples 36 to 55 were obtained by analogy with Example 35.

Таблиця 4Table 4

Точки плавлення(т. р.) сполук згідно з Прикладами 35 - 55 733 | .рюД2097.Ю | 2. .ЮЮЙ4 | 2 2 ЮфрД2гіз3 | 2 щЩщ 47 34 | 77195 | й |..7777777777|7 вMelting points (m.p.) of compounds according to Examples 35 - 55 733 | .ryuD2097.Yu | 2. .ЮЮЯ4 | 2 2 YufrD2giz3 | 2 shShsh 47 34 | 77195 | and |..7777777777|7 c

189-191. | 42 | 175 | 49 215-220 737 7711183 | 771744 | 27 |. м | 7777189-191. | 42 | 175 | 49 215-220 737 7711183 | 771744 | 27 |. m | 7777

Інші сполуки загальної формули І приготовляли згідно з нижчеподаними Схемами 4 та 5.Other compounds of general formula I were prepared according to Schemes 4 and 5 below.

Схема 4: Реакція з карбоновими кислотами о о Діїзопропілкарбодий лід йScheme 4: Reaction with carboxylic acids o o Diisopropylcarbodiy lead and

Ї пи в вин в сов щі М-Метилморфелін Кй ще о йо ї іI drink wine in the combination of M-Methylmorphelin, and more about it

МН-бос МН-ВосMN-boss MN-Vos

ЯКА | -Вос о иWHICH | - Vos o i

Й Кк Е, в Ж Кербодиімід або БОФ о о ї Ї ча, Очищення (РХВ'Є) охо ці з в ж і нн ов й нн; йо: Ге) а Ї жор знн, ЩО нерж ой і о нм свв, нн.Y Kk E, in Z Carbodiimide or BOF о о и І ча, Purification (РХВЭ) охо ци в ж і нн ов нн; yo: Ge) a Yi zhor znn, THAT nerzh oh and about nm svv, nn.

Схема 5; Реакція з естерами хлормуращшиної кислоти нн п п п п о п п п п ппScheme 5; Reaction with esters of chloroformic acid nn p p p p o p p p p p p p p p p p

Й В! Й ї Середовище. о. н АAnd V! And the environment. at. n A

І - пе: нн нан с нн, виго те 7 ій м Шоттена-Бауманна ке СI - pe: nn nan s nn, vygo te 7 ii m Schotten-Baumann ke S

І й й ц в Мнвос «ТА | -Вах о Карбодиімій збо БОФ. оAnd y and ts in Mnvos "TA | -Vah o Carbodiimiy zbo BOF. at

Ж рдстеття АХ ИЩО. «у чн, Очищення (РХБ) бер Нео ву і т о в ма ов й 5 ( бек я й кА и вл я НМ нн, нн, у птн дп пт днсттнетннтнкттн 1. Ацилування за допомогою карбонових кислот або естерів хлормурашиної кислоти згідно зі Схемами 4 та 5:Ж рдстеття АХ ШЧО. "in chn, Purification (RKHB) ber Neo vu i t o v ma ov y 5 ( bek i i kA i vlya НМ nn, nn, u ptn dp pt dnsttnetnntnkttn 1. Acylation using carboxylic acids or esters of chloroformic acid according to Schemes 4 and 5:

При кімнатній температурі здійснюють реакцію Н-Ліз(Бою)-МНе в апротонному розчинникуїДМФ, ДМСО) у присутності основи(ДІПЕА, НММ) та сполучного реагента(ДЦК, ДІК, ЕДХІ) з карбоновою кислотою для отримання аміду. Після видалення розчинника залишок обробляють водою і слаборозчинний необроблений продукт відфільтровують відсмоктуванням. Продукт може бути очищений шляхом кристалізації зі спирту"Меон, ЕН « 2-РГОН) або естерів(МЕК, ЕА).At room temperature, the reaction of H-Lys(Boy)-MNe is carried out in an aprotic solvent (DMF, DMSO) in the presence of a base (DIPEA, NMM) and a coupling reagent (DCC, DIK, EDHI) with a carboxylic acid to obtain an amide. After removing the solvent, the residue is treated with water and the poorly soluble crude product is filtered off with suction. The product can be purified by crystallization from alcohol (Meon, EN, 2-RHOH) or esters (MEK, EA).

Реакція Н-Ліз(Бок)-МН2 з карбонілхлоридами у водно-лужному розчині(середовище Шоттена-The reaction of H-Lys(Bock)-MH2 with carbonyl chlorides in an aqueous-alkaline solution (Schotten's medium

Бауманна) дозволяє отримати потрібні похідні у вихідній кількості 90-9595. Необроблений продукт виділяють за допомогою відфільтровування відсмоктуванням й очищають шляхом рекристалізації зі спирту (МеЕОН/ЕЮНІ/зопропанол) або етилацетату чи метилетилкетону. 2. Видалення Бок-захисної групи з використанням ТФО:Baumann) allows you to get the desired derivatives in the initial amount of 90-9595. The crude product is isolated by suction filtration and purified by recrystallization from alcohol (MeEON/EUNI/zopropanol) or ethyl acetate or methyl ethyl ketone. 2. Removal of the side protection group using TFO:

Видалення Бок-захисної групи при кімнатній температурі у суміші дихлорометану та трифтороцтової кислоти (2:11) піддається вимірюванню приблизно через бОхв. Виділений, як правило, маслянистий необроблений продукт Ві-Ліз-МНг швидко вступає у реакцію без подальшого очищення. 3. Ацилування при Ва - гідрохлорид 4-((4-(аміноіїмінометил)-феніл)аміно)-4-оксомасляної кислоти:Removal of the Bok protecting group at room temperature in a mixture of dichloromethane and trifluoroacetic acid (2:11) is measurable in about bOhv. The isolated, usually oily crude product Vi-Lys-Mng reacts quickly without further purification. 3. Acylation at Ba - 4-((4-(aminoiminomethyl)-phenyl)amino)-4-oxobutyric acid hydrochloride:

Реакцію з іншою карбоновою кислотою(На) здійснюють в апротонних розчинниках ДМФ, ДМСО) при кімнатній температурі у присутності основи(НММ, ДІПЕА) з використанням сполучних реагентів, таких якThe reaction with another carboxylic acid (Na) is carried out in aprotic solvents DMF, DMSO) at room temperature in the presence of a base (NMM, DIPEA) using coupling reagents such as

ЕДХІ, Боф або ПіБоф. Після видалення розчинників продукт осідає, якщо додати води. Очищення здійснюють за допомогою РХВТ на колонці АР'зв. з використанням як елюенту сумішей води, ацетонітрилу та трифтороцтової кислоти. Продукт отримують у вигляді солі ТФО.EDHI, Bof or PiBof. After removing the solvents, the product precipitates if water is added. Purification is carried out with the help of RHVT on the AR'zv column. using mixtures of water, acetonitrile and trifluoroacetic acid as an eluent. The product is obtained in the form of TFO salt.

Згідно з цією загальною процедурою, на якій базуються Схеми 4 та 5 синтезу, сполуки синтезували способом, описаним нижче у Прикладі 56 та Таблиці 5:According to this general procedure on which Synthetic Schemes 4 and 5 are based, the compounds were synthesized as described below in Example 56 and Table 5:

Приклад 56Example 56

З2ммоль 2-лізинамідгідрохлориду та З2ммоль гідрохлориду 4-(4-(аміноїмінометил)феніл)аміно)-4- оксимаслямої кислоти додають при кімнатній температурі до 120мл сухого дегазованого М.М- диметилформаміду(ДМФ).32 mmol of 2-lysinamide hydrochloride and 32 mmol of 4-(4-(aminoiminomethyl)phenyl)amino)-4-oxybutyric acid hydrochloride are added at room temperature to 120 ml of dry degassed MM-dimethylformamide (DMF).

Вихідні матеріали швидко розчиняють шляхом перемішування; після додавання 104ммоль діззопропілетиламіну та 40ммоль БОФ суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16бгод.The starting materials are quickly dissolved by stirring; after adding 104 mmol of diisopropylethylamine and 40 mmol of BOF, the mixture is stirred at room temperature for 16 hours.

Розчинник та надлишок ДІПЕА відпарюють на роторному випарнику при температурі 50-557С та тиску близько 10мбар. Маслянистий залишок обробляють 250мл води, гомогенізують в ультразвуковій ванні й охолоджують. Осаджений необроблений продукт відфільтровують через усотування й промивають водою на капілярному фільтрі.The solvent and excess DIPEA are evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50-557C and a pressure of about 10 mbar. The oily residue is treated with 250 ml of water, homogenized in an ultrasonic bath and cooled. The precipitated crude product is filtered off by centrifugation and washed with water on a capillary filter.

Після висушування в вакуумі над хлоридом кальцію отримують приблизно 16г бежевого порошку, що має чистоту близько 9095(РХВТ), у вигляді солі НОСІ.After drying in a vacuum over calcium chloride, approximately 16 g of a beige powder with a purity of about 9095 (RHVT) is obtained in the form of NOSI salt.

Для приготування відповідного трифторацетату продукт суспендують у 100мл води й обробляютьTo prepare the corresponding trifluoroacetate, the product is suspended in 100 ml of water and processed

З2ммоль(2,45мл) трифтороцтової кислоти(9995). Для видалення надлишкової кислоти суміш швидко видаляють на роторному випарнику, а потім ліофілізують водну суспензію.32 mmol (2.45 ml) of trifluoroacetic acid (9995). To remove excess acid, the mixture is quickly removed on a rotary evaporator, and then the aqueous suspension is lyophilized.

Після рекристалізації зі спиртус)є(ЮнН/Меон) отриманий таким чином продукт може бути ще раз ліофілізований для покращення його розчинності.After recrystallization from alcohol (JunN/Meon), the product obtained in this way can be lyophilized again to improve its solubility.

Вихід: 5,26гOutput: 5.26 g

Т. пл.: 210-213" ут к/-со-мн-сн-со-м й 3 (снаT. pl.: 210-213" ut k/-so-mn-sn-so-m and 3 (sna

МНMN

; св-к (Формула; sv-k (Formula

Таблиця. ох о.5-М-заміщені похідні К-візинаміду згідно зі Схемами 4-та 5 та заганьної Формули | (в усіх Прикладах п дорівнює 4) ; він о що у и 56 ше У дня щі і С, | ! Ще о І сяде 5В пе й Н ше о «| ФО й носа: -Table. oh o.5-M-substituted derivatives of K-visinamide according to Schemes 4 and 5 and the vicious Formula | (in all Examples, n is equal to 4); he about what u and 56 she U dnya shchi and S, | ! Still o I will sit 5V pe and N she o «| FO and nose: -

Таблиця. 5 (продовження)Table. 5 (continued)

Ї при тт риклад в'-со пл в Ї тих пиши пиши - ся пед ш--- і й се с й, Х миІ pri tt ryklad v'-so pl v І those write write - sya ped sh--- and y se s y, X we

БО, С у; ха НЯ гг в п н, ! фен й ві р ов нн сааав ас ; м в? н 5 М. шт й а з оду т ! шк це ів)BO, S u; ha NYA gg v p n, ! fen y vi r ov nn saaav as ; m in? n 5 M. sht y a z odu t ! shk is iv)

Що хх - пиши 85 | а ут» -ШАшШ 08 що ех ц 156 яТУWhat xx - write 85 | a ut» -ШАшШ 08 that eh ts 156 яTU

Ї виш вишся их Ех їв 157 ! Що ! дону ше йо ве ЩЕ !Ye vysh vysya ih Eh yiv 157 ! What ! donu she yo ve SCHE!

МИ хо - о шеWE ho - o she

Таблиця 5 (продовження) ! . пеиклад ! в'-со в'я Е пн тр ши птн ! 7 Га ї68 1 ня є о І т чиTable 5 (continued) ! . Payload! v'-so vya E mon tr shi fri ! 7 Ha i68 1 nya is o I t chi

ТЕО ! Син а ар: те ін, о осіння піші ах 70 | я ото7Зо лини ниниTHEO! Syn a ar: te in, oh autumn walk ah 70 | I'm here from today

БЕ | й - шо: і | йозолво | ! тре о 72BE | and - what: and | yozolvo | ! three at 72

Е пк ! і 73 - ро ! г - у хе щ г р отоHey pk! and 73! r - u hesh g r oto

З щеWith more

ЛШ о7За ятутете 75 рай нини пи . 77 й Ї іЛШ о7За ятутете 75 рай нины п. 77 and I and

ШИ ой й ! нн НИХ ! : зо зо 78 ши шиSHY oh and! nn THEM! : zo zo 78 shi shi

Таблиця 5. (продовження)Table 5. (continued)

Приклад вини пн ОО ши: НН хі: ННЯAn example of the fault mon OO shi: NN hi: NNYA

І о ЙAnd about Y

Із вас ЩІ - і жOne of you is the same

В итзозо й и «У 160 вшшшшНн І оон н, ее ав авIn itzozo and i "In 160 vshshshshNn I oon n, ee av av

ВІ С о аль о отит її до од однин нн птннквтн 2VI S o al o otit it to od odnin nn ptnnkvtn 2

Таблиця 6Table 6

Точки плавлення сполук згідно з Прикладами 56-82 т. пл С) Т. пл ГС) Т. пл С) 210-213 218-222 191-193 220-223 66 7 7--| 216-219 186-188Melting points of compounds according to Examples 56-82 t. pl C) T. pl HS) T. pl C) 210-213 218-222 191-193 220-223 66 7 7--| 216-219 186-188

155 | 223-206. | 68 | прю2ів | 77 | 210-215 60 | црю233 | 69 | 205-208. | 78 | црюг223 162 | црюг22! | (71 | 197202 | 80 | 7194197 2 "«д155 | 223-206. | 68 | pru2iv | 77 | 210-215 60 | tsryu233 | 69 | 205-208. | 78 | tsryug223 162 | round 22! | (71 | 197202 | 80 | 7194197 2 "«d

Примітка: "пр ю.." означає, що речовина, яка утворює аморфну піну, має відповідні фізичні властивості після висушування виморожуванням. Точки плавлення як такої не існує; існує скоріше повільне спікання до розрідження.Note: "pr yu.." means that the substance that forms the amorphous foam has the corresponding physical properties after freeze-drying. There is no melting point as such; there is rather slow sintering to rarefaction.

Сполуки згідно з даним винаходом можуть також бути присутні у формі кислотних адитивних солей, наприклад солей мінеральних кислот, наприклад соляної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, солей органічних кислот, наприклад оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, малонової кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, глюжонової кислоти, глюкуронової кислоти, лимонної кислоти, ембонової кислоти, метансульфонової кислоти, гідроксиетансульфонової кислоти, піровиноградної кислоти та бурштинової кислоти.The compounds according to the present invention may also be present in the form of acid addition salts, for example salts of mineral acids, for example hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, salts of organic acids, for example acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, glujonic acid, glucuronic acid, citric acid, embonic acid, methanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, pyruvic acid and succinic acid.

Ї сполуки загальної формули І, і їхні солі є біологічно активними. Сполуки загальної формули | можуть призначатися у вільній формі або у формі солей фізіологічно прийнятних кислот. Вони можуть призначатися перорально, парентерально, внутрішньовенно, трансдермально або для інгалляції.The compounds of general formula I and their salts are biologically active. Compounds of the general formula | can be prescribed in free form or in the form of salts of physiologically acceptable acids. They can be administered orally, parenterally, intravenously, transdermally, or by inhalation.

Винахід також стосується фармацевтичних препаратів, що містять принаймні одну сполуку формули або її сіль фізіологічно прийнятної неорганічної або органічної кислоти та, у разі потреби, використовувані у фармацевтиці ексципієнти та/або розріджувачі або допоміжні речовини.The invention also relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula or its salt of a physiologically acceptable inorganic or organic acid and, if necessary, excipients and/or diluents or auxiliary substances used in pharmaceuticals.

Приклад 83 Зв'язуюча спорідненість Сеїгогеїїх, Прикладу 1, Прикладу 2 та Прикладу 56 з рецепторомExample 83 Receptor Binding Affinities of Seigogei, Example 1, Example 2 and Example 56

ГВЛГ людини. (Сеїгогеїїх: Ас-Ю-Нал(2)-О-р-СІ-Фен-О-Пал(3)-Сер-Тир-О-Цит-Лей-Арг-Про-О-Ала-МН»)HVLH of a person. (Seigogeiih: As-Yu-Nal(2)-O-r-SI-Fen-O-Pal(3)-Ser-Tir-O-Cyt-Lei-Arg-Pro-O-Ala-MN")

Спосіб визначення зв'язуючої спорідненості(константа диссоціації Кд): Зв'язуючу послідовність визначали за допомогою тесту конкурентного зв'язування("аізріасетепі ріпаїпд ехрегптепі"; ВескКе!гз еї аї.The method of determining the binding affinity (dissociation constant Kd): The binding sequence was determined using a competitive binding test ("aizriasetepi ripaipd ehregptepi"; VeskKe!gz ei ai.

Еишг. у. Віоспет. 231, 535-543, 1995). Як радіомічений ліганд використовується |"2:І| Сеїгогеїїх(специфічна активність 5-10 х 105 чрх/пмоль(число розпадів на хвилину/пмоль), розчинений у 2095(об'єм: об'єм) ацетонітрилу, 0,295(маса: об'єм) альбуміну, 0,195(маса: об'єм) ТФО, «8095(об'єм: об'єм) водний розчин).Eishg. in. Viospet. 231, 535-543, 1995). As a radiolabeled ligand, |"2:I| volume) albumin, 0.195 (mass: volume) TFO, "8095 (volume: volume) aqueous solution).

Зв'язуюча здатність йодованого пептиду становить від 6095 до 8595. Як немічені тестові сполуки використовувалися Сеїгогеїїх, Приклад 1, Приклад 2 та Приклад 5 у розчині. Речовини використовувалися у концентраціях 0,01нМ - 100ОнМ(Сегїгогеїїх, Приклад 1, Приклад 2) або 0,01мкМ-1О0мкМ(Приклад 56).The binding capacity of the iodinated peptide is from 6095 to 8595. As unlabeled test compounds, Seigogei, Example 1, Example 2 and Example 5 were used in solution. Substances were used in concentrations of 0.01 nM - 100 nM (Segigogeiich, Example 1, Example 2) or 0.01 μM - 100 μM (Example 56).

Клітини клону окремої клітини 13.5//8, що переекспресовує рецептор ГВЛГ людини, які використовуються для тесту зв'язування, видаляють за допомогою ПБС/ЕДТА(ПБС без Са?/Мда"/11мМCells of the single cell clone 13.5//8 overexpressing the human GVL receptor used for the binding assay are removed with PBS/EDTA (PBS without Ca?/Mda"/11mM

ЕДТА) з чашки з клітинами культури, які розвивалися в однорідних умовах; визначають число клітин і клітини ресуспендують в інкубаційному середовищі(Модифіковане середовище Ігла, Ошрессо з 4,5г/л глюкози, 10мм Нерез, рН 7,5, 0,595(маса/об'єм) БСА, 1г/л бацитрацину, 0,1г/л 5ВТІ, 0,195(маса/об'єм) МамМз) при відповідній щільності клітин. Спочатку у спеціальні посудини для реакції по 400мкл(типу Реннера-EDTA) from a cup with culture cells that developed in homogeneous conditions; determine the number of cells and resuspend the cells in the incubation medium (Igla's modified medium, Ochresso with 4.5 g/l glucose, 10 mm Nerez, pH 7.5, 0.595 (mass/volume) BSA, 1 g/l bacitracin, 0.1 g/ l 5VTI, 0.195 (mass/volume) MamMz) at the appropriate cell density. First, in special reaction vessels of 400 μl (Renner type

Бекмана) вводять 200мкл масляної суміші силікон/парафін(84/1695 за об'ємом) і зверху піпеткою додають 5Омкл клітинної суспензії(2,5 х 105 клітин). До клітинної суспензії на масляному шарі силікону/парафіну додають 50мкл зв'язуючого середовища, що містить ("22І| Сеїгогеїїх та сполуку, призначену для тестування.Beckman) inject 200 μl of silicone/paraffin oil mixture (84/1695 by volume) and add 5 μl of cell suspension (2.5 x 105 cells) with a pipette on top. To the cell suspension on the silicone/paraffin oil layer, add 50 μl of a binding medium containing (22I|Seigogeiich and the compound intended for testing.

Потім суміш інкубують з обертанням протягом бОхв при 37"С у термокамері. Після цього етапу, її центрифугують при 9000об/хв(при кімнатній температурі) протягом 2хв у центрифузі Негаєиз Віоїцде 15 з ротором НТА 13,8. В ході цієї операції клітини гранулюються крізь масляний силіконово-парафіновий шар і таким чином відокремлюються від зв'язуючого середовища. Після центрифугування реакційну посудину заморожують у рідкому азоті і щипцями знімають верхівку з вмісту реакційної посудини(клітинний осад), а потім цю верхівку, що містить клітинний осад(зв'язаний ліганд ("25І| Сеїгогеїїх) та супернатант(незв'язаний, вільний ліганд (2чІ| Сеїгогеїїх) переносять у мірні пробірки. Для визначення максимального зв'язування(Во) не треба додавати конкуренту. Для визначення неспецифічного зв'язування для конкуренції додають 1мкМ неміченого Сеїгогеїїх. При «1095 від загального зв'язування Во неспецифічне зв'язування є низьким.Then the mixture is incubated with rotation for two minutes at 37"C in a thermal chamber. After this stage, it is centrifuged at 9000 rpm (at room temperature) for 2 minutes in a Negaeiz Vioitsde 15 centrifuge with a HTA 13.8 rotor. During this operation, the cells are granulated through oil silicone-paraffin layer and are thus separated from the binding medium. After centrifugation, the reaction vessel is frozen in liquid nitrogen, and with forceps the tip from the contents of the reaction vessel (cell pellet) is removed, and then this tip containing the cell pellet (bound ligand (25I|Seigogei) and the supernatant (unbound, free ligand (2hI|Seigogei)) are transferred to measuring tubes. To determine the maximum binding (B0), it is not necessary to add a competitor. To determine non-specific binding for competition, add 1 μM of unlabeled At 1095% of total binding, non-specific binding is low.

Кількісну оцінку здійснюють у у-лічильнику; аналіз здійснюють, використовуючи програму ЕВОАЛідапаQuantitative assessment is carried out in the y-counter; the analysis is carried out using the EVOALidapa program

М3.0(МеРНегзоп, 9. РПпаптасої. Меїйоаз 14, 213-228, 1985). Графік залежності "доза-реакція" дозволяє здійснити оцінку ІСвоконцентрація, яка викликає 5095-е уповільнення реакції рецептора), а програмаM3.0 (MeRNexop, 9. RPpaptasoi. Meiyoaz 14, 213-228, 1985). The "dose-response" graph allows you to estimate the IS concentration, which causes a 5095th slowing of the receptor's response), and the program

ЕВОАЛідапа на основі цих даних розраховує константу диссоціації Кд (НМІ.EVOAlidapa based on these data calculates the dissociation constant Kd (NMI.

Результат: крива конкуренції(див. Фіг.1) показує, що усі тестовані сполуки конкурують з радіоміченим лігандом (25І|Ї Сеїгогеїїх) для зв'язування з рецептором ГВЛГ людини. На всіх графіках показано залежність зв'язування(у 95 від загального зв'язування Во) від концентрації конкуренту. Для сполук показаних на фіг.1, можна розрахувати наступну зв'язуючу спорідненість як константу диссоціації Кд (нНМІ: Сеїгогеїїх(5В-75) - 0,214нМ, Приклад 1 - 0,305нНМ, Приклад 2 - 0,104нМ і Приклад 56 - 986нМ. Зв'язуючу спорідненість як середню величину різних вимірювань можна взяти з Таблиці 7.The result: the competition curve (see Fig. 1) shows that all tested compounds compete with the radiolabeled ligand (25I|I Seigogeiich) for binding to the human GVLH receptor. All graphs show the dependence of binding (in 95% of the total binding of Vo) on the concentration of the competitor. For the compounds shown in Fig. 1, it is possible to calculate the following binding affinity as the dissociation constant Kd (nNMI: Seigogeiich (5B-75) - 0.214nM, Example 1 - 0.305nM, Example 2 - 0.104nM and Example 56 - 986nM. The binding affinity as the average value of various measurements can be taken from Table 7.

Антагоністична дія Прикладу 2 та Прикладу 56 у функціональному аналізі рецептора ГВЛГ людини.Antagonistic action of Example 2 and Example 56 in the functional analysis of the human GVLH receptor.

Спосіб визначення ІРз(О-міо-1,3,5-трифосфат): субконфлюентну культуру клону клітини(!. 3,5/78), що переекспресовує рецептор ГВЛГ людини, промивають один раз ПБС, клітини видаляють за допомогоюMethod for determination of IR3(O-myo-1,3,5-triphosphate): a subconfluent culture of a cell clone (!. 3.5/78) overexpressing the human GVLH receptor is washed once with PBS, the cells are removed using

ПБС/ЕДТА і суспензію клітин осаджують. Клітини ресуспендують в інкубаційному середовищі(модифіковане середовище гла ЮОцірессо з 4,5 г/л глюкози, 1їО0мм Нере5, рН 7,5, 0,5956(маса/об'єм) БСА, 5мм ІСІ, 1Тг/л бацитрацину, 0,1г/л ЗВТ), розподіленого на частини по 1,5мл у реакційні посудини й попередньо інкубованого при 37"С протягом З0хв. На кожну мірну позначку потрібно 4 х 106 клітин у 500мкл об'єму. Після етапу попереднього інкубування до суспензії клітин додаютьPBS/EDTA and the cell suspension is precipitated. The cells are resuspended in the incubation medium (modified Gla UOciresso medium with 4.5 g/l glucose, 100 mm Nere5, pH 7.5, 0.5956 (mass/volume) BSA, 5 mm ICI, 1 Tg/l bacitracin, 0.1 g /l of ZVT), divided into parts of 1.5 ml in reaction vessels and pre-incubated at 37"С for 30 minutes. For each measuring mark, 4 x 106 cells in a volume of 500 μl are required. After the pre-incubation stage, cells are added to the suspension

ГВЛГ(концентрований розчин 0,5мм у 1О0мм трис, рН 7,5, їмм дитіотреїтолу, 0,190(маса: об'єм)HVLH (concentrated solution of 0.5 mm in 100 mm Tris, pH 7.5, imm dithiothreitol, 0.190 (mass: volume)

БСА/Васпет Аг Ж Н4005) в остаточній концентрації 1ОнМ. Дію антагоніста випробують шляхом додавання у відповідній концентрації(наприклад, 0,0316, 0,1, 0,316 і т. д. до 100нНМ для Прикладу 2). Як негативний контроль інкубують клітини без додавання ГВЛГ. Після інкубування при 37"С протягом 15хв утворений ІРз виділяють з клітин за допомогою екстракції трихлороцтовою кислотою(ТХО). Для цього до суспензії клітин додають 500мкл крижаного 1595-го розчину(маса: об'єм) ТХО. Утворений в результаті осад піддають центрифугуванню при 4"С у центрифузі Негаєиз Віойшде 158 на швидкості 2000г протягом 15хв.BSA/Vaspet Ag Zh H4005) in a final concentration of 1OnM. The action of the antagonist is tested by adding in the appropriate concentration (for example, 0.0316, 0.1, 0.316, etc. up to 100 nM for Example 2). As a negative control, cells are incubated without the addition of GVLH. After incubation at 37"C for 15 minutes, the formed IRz is isolated from the cells by means of extraction with trichloroacetic acid (THO). For this, 500 μl of ice-cold 1595 THO solution (mass: volume) is added to the cell suspension. The precipitate formed as a result is subjected to centrifugation at 4"C in a Negayiz Vioyshde 158 centrifuge at a speed of 2000g for 15 minutes.

Надосадову рідину у кількості 950мкл екстрагують тричі з 10 об'ємами холодного насиченого водою діетилового ефіру у 15-мілілітровій посудині, поставленій на лід. Після останнього етапу екстрагування розчин доводять до рівня рН 7,5 за допомогою 0,5М розчину МансСоз.The supernatant liquid in the amount of 950 μl is extracted three times with 10 volumes of cold water-saturated diethyl ether in a 15-milliliter vessel placed on ice. After the last stage of extraction, the solution is adjusted to a pH of 7.5 using a 0.5M MansSoz solution.

Визначення концентрації ІРз в екстрактах клітин здійснюють за допомогою чутливого тесту на конкурентне зв'язування з використанням зв'язуючого протеїну ІРз, міченого ІНІ-ІРз та неміченого ІРз. Для цього використовують комплект для аналізу фірми Атегзпат(ТАК 1000); визначення здійснюють, як описано у протоколі аналізу. Після здійснення кількох етапів нарешті додають 2мл сцинтилятора для водних зразків (Воїївгіпі Есоріиз), обережно домішують ресуспендовані гранули, що містять зв'язок (ЗНІ-ІРз і вимірюють у р-сцинтиляційному лічильнику. Кількість пористого ІРз розраховують з використанням стандартної кривої і вибудовують криву залежності "доза-реакція". ІСзхо можна оцінити за точкою перегину цієї кривої.Determination of IRz concentration in cell extracts is carried out using a sensitive test for competitive binding using binding protein IRz, labeled INI-IRz and unlabeled IRz. For this, a set for analysis of the company Ategzpat (TAK 1000) is used; determination is carried out as described in the analysis protocol. After carrying out several stages, finally add 2 ml of scintillator for water samples (Voiivgipi Esoriiz), carefully mix the resuspended granules containing the bond (ZNI-IRz and measure in a p-scintillation counter. The amount of porous IRz is calculated using a standard curve and a dependence curve is drawn "dose-response". The ISR can be estimated by the inflection point of this curve.

Результат: на Фігурі 1 показано відповідні криві "доза-реакція" для антагоністів пептиду за Прикладом 2(Фіг.2), а також для пептидоміметика за Прикладом 56(Фіг.3). Стимулювання здійснювали за допомогоюResult: Figure 1 shows the corresponding dose-response curves for the peptide antagonists of Example 2 (Figure 2) and for the peptidomimetic of Example 56 (Figure 3). Stimulation was carried out using

ТОонМ ГВЛГ та інгібування утворення ІРз, визначеного як функція концентрації речовини. Для прикладу 2 таTOonM HVLH and inhibition of the formation of IR, determined as a function of the concentration of the substance. For example 2 and

Прикладу 56 було неможливо визначити активність агоністів, тобто самі по собі речовини не викликають стимулювання синтезу ІРз. У контрольних дослідах, не представлених нами, було продемонстровано, що нетрансфіковані клітини не можуть бути стимульовані ГВЛГ для синтезу ІРз. Концентрації ІРз, які ще піддаються вимірюванню при найвищих концентраціях, відповідають концентраціям нестимульованих клітин. У Прикладі 2 та Прикладі 56, таким чином, маємо справу з функціональними антагоністами ГВЛГ.In Example 56, it was impossible to determine the activity of agonists, that is, the substances themselves do not cause stimulation of IRz synthesis. In control experiments, not presented by us, it was demonstrated that non-transfected cells cannot be stimulated by HVLH to synthesize IRz. IR3 concentrations, which are still measurable at the highest concentrations, correspond to the concentrations of unstimulated cells. In Example 2 and Example 56, we are thus dealing with functional antagonists of GVLH.

Речовини, однак, мають різну активність. За різних експериментальних умов ІСзо Прикладу 2 становить приблизно 0,4нМ, проте ІСзо Прикладу 56, становить приблизно 4мкМ. Ці показники активності дуже добре корелюються зі зв'язуючою спорідненістю іп міо, яка визначається тестом на конкурентне зв'язування з використанням (І251|-Сеїгогеїїх, Кд х 0,109нМ для Прикладу 2 і Кд - 1,08мкМ для Прикладу 56.The substances, however, have different activities. Under different experimental conditions, the IC of Example 2 is approximately 0.4 nM, but the IC of Example 56 is approximately 4 μM. These activity values correlate very well with the binding affinity of ip myo as determined by a competitive binding assay using (I 251 |-Seigogeic, Kd x 0.109 nM for Example 2 and Kd - 1.08 µM for Example 56.

Приклад 85 Гормонопригнічуюча дія Прикладу 1, Прикладу 2 та Прикладу 56 у здорового самця щура.Example 85 Hormone-suppressing effect of Example 1, Example 2 and Example 56 in a healthy male rat.

Для визначення пригнічення тестостерону в крові здорових самців щурів речовину вводили підшкірно у правий бік тварин. Доза становила 1,5мг/кг для Прикладу 1 та Прикладу 2, і 10мг/кг - для Прикладу 56. Для перевірки показників тестостерону з під'язикової вени тварин брали приблизно по З0Омкл крові через 0, 2, 4, д(ілише для Прикладу 56), 24, 48, 72 та Убгод, а потім - кожні З дні до закінчення пригнічення.To determine the suppression of testosterone in the blood of healthy male rats, the substance was injected subcutaneously into the right side of the animals. The dose was 1.5 mg/kg for Example 1 and Example 2, and 10 mg/kg for Example 56. To check the testosterone indicators from the sublingual vein of the animals, approximately 30 μl of blood was taken after 0, 2, 4, d (only for Example 56), 24, 48, 72 and Ubgod, and then - every 3 days until the end of oppression.

Пригнічення нг/мл тестостерону після введення Прикладу 1 тривало до 26б4год в однієї тварини, до З3З3бгод у двох тварин і до З84год в однієї тварини(Фіг.4). Після введення Прикладу 2, рівень тестостерону у однієї тварини був пригнічений до 408год, а у чотирьох тварин - до 648год(Ффіг.5). Приклад 56(10мг/кг с. л.) пригнічував рівень тестостерону в усіх 5 тварин вже через 2год, і його дія тривала до 8год. При наступному вимірюванні(24год) показник тестостерону знову підвищився|(Ффіг.б).Suppression of ng/ml testosterone after administration of Example 1 lasted up to 26b4h in one animal, up to 333bh in two animals and up to 384h in one animal (Fig. 4). After the introduction of Example 2, the level of testosterone in one animal was suppressed up to 408h, and in four animals - up to 648h (Fig. 5). Example 56 (10 mg/kg s.l.) inhibited the level of testosterone in all 5 animals after only 2 hours, and its effect lasted up to 8 hours. At the next measurement (24h), the testosterone level increased again (Fig.b).

З'єднуюча спорідненість з рецептором ГВЛГ людини(виражена як константа диссоціації Кд (нМі; оцінка з використанням програми ЕВОАЛ ідапа Апаїувів; показано середні значення різних експериментів; номер експерименту у дужках), а також пригнічення тестостерону іп мімо, вивільнення гістаміну іп мішо та водорозчинність порівняно з 58-75:Binding affinity to the human GVLH receptor (expressed as the dissociation constant Kd (nMi; estimated using the EVOAL program of Apaiuviv; average values of different experiments are shown; experiment number in parentheses), as well as inhibition of testosterone ip mimo, histamine release ip micho, and water solubility compared to 58-75:

Таблиця 7Table 7

Біологічні даніBiological data

Спорідненість з (1,5мгикт, одинична й й доза) пригнічення | (ІСво) Вивільнення | Розчинність в НгоAffinity with (1.5 mgikt, single dose) suppression | (ISvo) Liberation | Solubility in Ngo

Речовина рецептором ГВЛГ : : / / людини (нмоль/л тестостерону у гістаміну (мкг/мл| мг/мл) рІВ(і(ГгОД о Семогеїх5В-75 | бог) | ..юрюрютляє |7777777977 11191 о Приклаяд3 | 017002) | -:| 864. | - вв" | кв о Приклад4 | 0206622) | -:(( 696 | 7777 нв | 7 твоGVLH receptor substance : : / / human (nmol/l testosterone in histamine (μg/ml| mg/ml) rIV(i(HgOD o Semogeikh5V-75 | god) | ..yuryulyatya |7777777977 11191 o Priklayad3 | 017002) | - :| 864. | - вв" | sq. Example 4 | 0206622) | -:(( 696 | 7777 nv

Приклад5б// | 108240) | 777777. /|777711111111111111111Є1211 7 Не визначається через погану розчинністьExample 5b// | 108240) | 777777. /|777711111111111111111Е1211 7 Not determined due to poor solubility

ФГ: с що о в НН о Приклад 56 7, я но Сепогейк (68 75) в Щ Х Х 2 Приклад 1FG: with what o in NN o Example 56 7, I no Sepogeik (68 75) in SH X X 2 Example 1

Що х її М 09 Приклад? 89 у | Й с у Х йWhat is her M 09 Example? 89 in | Y s u X y

Б 1 у 5 : ще Щі хB 1 in 5: more Shchi x

В | у ХIn | in H

ЕК ; уEC; in

І. 5 а І жо ! его рі ри офі бя040006000 40004000 00боI. 5 and I zho! ego ri ry office bya040006000 40004000 00bo

Конкурент ПАМA competitor of PAM

Фіг. 2Fig. 2

Й т- Приклад 2 5 : з 3 4 | Х 53 я я й бог х і " ще х хY t- Example 2 5 : from 3 4 | X 53 I I and god x and "more x x

Е хEh

М оч о рення 0.00 9.0 тай 10500 100.00 7Wetting 0.00 9.0 tai 10500 100.00 7

Їнм)yum)

Фіг. З ми ше Приклад 56 яFig. With us, Example 56 i

Й йAnd and

З 4 Ох .With 4 Oh.

ЕО х х х 2. х 2 х й хз | еEO x x x 2. x 2 x y xz | is

З хх Я 2 хZ xx I 2 x

Е, х до хWell, x to x

Щ ТоThat's it

Що ї т. - -. йWhat do you mean - -. and

Педан ОхPedan Oh

Дорн тт ! 2.00 10 ог Забово т005:00Dorn tt! 2.00 10 o'clock Zabovo t005:00

ГмкМміHmkMmi

Фіг. 4Fig. 4

Пригнічення тестостерону згідно з Прикладом 1 є І Приклад 1: 1,5 мібукт , ших х 165 ннттнннн --Тварина їTestosterone suppression according to Example 1 is I Example 1: 1.5 mibuct , shih x 165 nnttnnnn -- Animal

Ко, ТваринаKo, Animal

СЕ 414. ? р : г Ко І і -йхх Тварина ЗCE 414. ? r : r Ko I i -yxx Animal Z

Ф ча г І-к- Хварина 4 о 8 Й І. шо Тварина 5 о о. ЕТ: доF cha g I-k- Cattle 4 o 8 Y I. sho Animal 5 o o. ET: to

БЕ / ї" ни ше: у / - м т ще о я ши ни ж Е а тов 200 200 «00505 55о таб 800BE / і" ny she: y / - m t che o i shin ni zh E a tov 200 200 «00505 55o tab 800

Чав (год)Chav (h)

ФІГ. 5FIG. 5

Пригнічення тестостерому згідно з Прикладом о?Inhibition of testosterone according to Example o?

Приклад. 2: 1,5 мг/кгExample. 2: 1.5 mg/kg

І пAnd p

ЗWITH

В 16 і мно п о пп по пи о пп пор п проти е Тварина і Н - 1 ій -ср- Тварина 2 511 | Тина ЗIn 16 and many p o pp po pi o pp por p against e Animal and H - 1 iy -sr- Animal 2 511 | Tina Z

З чо / - Тварина ЗWith what / - Animal Z

Е В я І; -- Тварина йE B I I; -- Animal and

Я о 55 - пу (о -- Тваврина 5 е у ЯI at 55 - pu (o -- Tvavryna 5 e in Ya

Б / ж зо 0 о ра х ж г кому е о а я ЛЯ в 45009. 200 300. моа БОЇ БО0 700 803 909B / w zo 0 o ra h zh g kom e o a i LYA v 45009. 200 300. moa BOI BO0 700 803 909

Час (год)Time (h)

Фіг. 5Fig. 5

Пригнізення тестостерону згідно з Прикладом 58Testosterone suppression according to Example 58

Приклад 56: 155 мгуке тов ше хExample 56: 155 mguke tov she x

ТАAND

Е пит хо" І КІ: Тварина ! бю се Зо Тварина 2 го | -п -кя- Тварина З о 8 КОТ ше Тварина 4E pit ho" I KI: Animal ! byu se Zo Animal 2 go | -p -kya- Animal Z o 8 KOT she Animal 4

З 85 Дж ши -т | --а- Тварина 5. |. о А : | ПИНОИНВWith 85 J shi -t | --a- Animal 5. |. about A : | Pinoinv

Фо, | Я ранFo, | I'm wounded

Й Шш--о 2 ій тн ся і . о --о пив нин пн п нн он о нн п вв о о 2 м ло що 5 та а КН 105Y Shsh--o 2 ii tn sia i . o --o pyv nin mon p nn on o nn p vv o o 2 m lo ch 5 ta a KN 105

Час (год) ІTime (h) I

Claims (17)

1. Сполука загальної формули М Ас-0-Ма(2)1-0-(рРС)Рпег-О-Ра1(3)3-Зег!- Тут-О-Хххб-Іеи"-Агуд8-РгоЗ-О-АІа!9-МНа», (М) причому О-Ххх являє собою амінокислотну групу загальної формули (МІ) -ЗЖняи-сН со -0-- (СНУ, МН с0о-кЕ де п - 4, Б" являє собою групу формули (ІІ) Ї ши -- ре (СНО) М- я Ро з (ПІ) де р ціле число від 1 до 4, В? являє собою атом водню або алкільну групу, а ВУ являє собою незаміщену або заміщену арильну чи гетероарильну групу або В" являє собою кільцеву структуру загальної формули (1) Е / М Ов х М 8 Ка де д :- 1 або 2, ЕЕ" і ЕЗ являють собою атом водню, а Х являє собою атом сірки; та її солі з фармацевтично прийнятними кислотами.1. A compound of the general formula M As-0-Ma(2)1-0-(рРС)Рпег-О-Ра1(3)3-Zег!-Тут-О-Хххб-Ией"-Агуд8-РгоЗ-О-Аіа !9-МНа», (M) and O-Ххх is an amino acid group of the general formula (MI) -ЗЖняй-сН со -0-- (СНУ, МН с0о-кЕ where n is 4, B" is a group of the formula ( ІІ) Х ши -- ре (СНО) М- Мя Ро з (PI) where р is an integer from 1 to 4, В? represents a hydrogen atom or an alkyl group, and ВУ is an unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl group or В " represents a ring structure of the general formula (1) E / M Ov x M 8 Ka where d :- 1 or 2, EE" and EZ represent a hydrogen atom, and X represents a sulfur atom; and its salts with pharmaceutically acceptable acids. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ххх являє собою (Е-М-4(4-амідинофеніл)-аміно-1,4- діоксобутил|-лізилгрупу.2. The compound according to claim 1, which differs in that Xxx is (E-M-4(4-amidinophenyl)-amino-1,4-dioxobutyl|-lysyl group. 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ххх являє собою (Е-М-(імідазолідин-2-он-4-іл)-форміл|- лізилгрупу.3. The compound according to claim 1, which differs in that Xxx represents (E-M-(imidazolidin-2-on-4-yl)-formyl|-lysyl group. 4. Сполука за пп. 1-3, яка відрізняється тим, що являє собою солі ембонової кислоти.4. The compound according to claims 1-3, which differs in that it is a salt of embonic acid. 5. Сполука загальної формули І, ра в кш- со -- х«н :.-сп К К «А ссОо-х - в (СНУ, ІК ві сСо-ї "() деп -4, В! - арил-, алкілокси, аралкіл-, гетероаралкіл-, аралкілокси- або гетероаралкілоксигрупа, незаміщена або заміщена, причому Р: і З незалежно один від одного можуть бути представлені атомом водню, алкільною групою, аралкільною групою або гетероаралкільною групою, незаміщеними або заміщеними, причому замісник, у свою чергу, може бути представлений арильною або гетероарильною групою, або -МВ2ВЗ є амінокислотною групою, а ЕК" являє собою групу формули (ІЇ) -(СбНнг)р-СО-МА»НАЄ, (І) де р : 1-4, В? являє собою атом водню або алкільну групу, а Р5 - незаміщену або заміщену арильну або гетероарильну групу, причому замісники можуть бути представлені арильною або гетероарильною групою, або Б" являє собою кільцеву структуру загальної формули (ПІ)5. The compound of the general formula I, ra v ksh-so -- kh«n :.-sp K K "A ssOo-kh - v (SNU, IK vi sSo-y "() dep -4, B! - aryl- , alkyloxy, aralkyl-, heteroaralkyl-, aralkyloxy- or heteroaralkyloxy group, unsubstituted or substituted, and P: and C independently of each other can be represented by a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or a heteroaralkyl group, unsubstituted or substituted, and the substituent, in in turn, can be represented by an aryl or heteroaryl group, or -MV2BZ is an amino acid group, and EK" is a group of the formula (II) -(СбНнг)р-СО-МА»НАЕ, (I) where p: 1-4, B? represents a hydrogen atom or an alkyl group, and P5 is an unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl group, and the substituents can be represented by an aryl or heteroaryl group, or B" represents a ring structure of the general formula (PI) Е / М М ЕЗ з (11) де д- 1, 2, В' і ЕЗ являють собою атом водню, а Х являє собою атом сірки, причому ароматичні залишки можуть бути повністю гідровані, і можуть бути представлені хіральними вуглецевими атомами з конфігурацією І; а також їхні солі з фармацевтично прийнятними кислотами.E / М M ЕЗ from (11) where d- 1, 2, В' and ЕЗ represent a hydrogen atom, and X represents a sulfur atom, and the aromatic residues can be fully hydrogenated, and can be represented by chiral carbon atoms with the configuration I ; and their salts with pharmaceutically acceptable acids. 6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що являє собою а-М-Ібензилоксикарбоніл|-Е-М-І5-(4- амідинофеніл)аміно|-5-оксопентаноїл|-І -лізинамідтрифторацетат.6. The compound according to claim 5, which differs in that it is a-M-Ibenzyloxycarbonyl|-E-M-I5-(4-amidinophenyl)amino|-5-oxopentanoyl|-I-lysinamide trifluoroacetate. 7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що являє собою а-М-Ібензилоксикарбоніл|-Е-ч-(5-((4- амідинофеніл)аміно|-4-оксобутаноїл|-І -лізинамідтрифторацетат.7. The compound according to claim 5, which differs in that it is a-M-Ibenzyloxycarbonyl|-E-h-(5-((4-amidinophenyl)amino|-4-oxobutanoyl|-I-lysinamide trifluoroacetate). 8. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що являє собою а-М-Ібензилоксикарбоніл|-Е-ч-(4-((4- амідинофеніл)аміно|-4-оксобутаноїл|-І -лізин-М-(З-піридилметил)амід-трифторацетат.8. The compound according to claim 5, which differs in that it is a-M-Ibenzyloxycarbonyl|-E-h-(4-((4- amidinophenyl)amino|-4-oxobutanoyl|-I-lysine-M-(Z -pyridylmethyl)amide-trifluoroacetate. 9. Сполука за пп. 5-8, яка відрізняється тим, що являє собою солі ембонової кислоти.9. The compound according to claims 5-8, which differs in that it is a salt of embonic acid. 10. Сполука за пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вона призначена для одержання лікарських препаратів для лікування гормонзалежних пухлин, особливо карциноми простати або раку молочної залози, а також незлоякісних пухлин, лікування яких вимагає супресії ЛГ-РФ.10. The compound according to claims 1-9, which differs in that it is intended for the preparation of drugs for the treatment of hormone-dependent tumors, especially prostate carcinoma or breast cancer, as well as non-malignant tumors, the treatment of which requires suppression of LH-RF. 11. Фармацевтична композиція, яка має високу спорідненість до рецептора рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, яка відрізняється тим, що як активну речовину містить сполуки за пп. 1-4.11. A pharmaceutical composition that has a high affinity for the luteinizing hormone releasing factor receptor, which is characterized by the fact that it contains compounds according to claims 1-4 as an active substance. 12. Спосіб одержання сполуки за п. 1 формули У, який відрізняється тим, що включає такі стадії: (а) зв'язування О-аланіну, що містить блоковану амінокислоту, з придатною підкладкою для твердофазного синтезу, (б) видалення захисної групи з аміногрупи аланіну, (в) забезпечення реакції конденсації зв'язаного з підкладкою аланіну з проліном, який містить захисну групу на атомі азоту, (г) видалення захисної групи з атома азоту проліну, (д) повторення стадій (в) і (г) з амінокислотами 1-8 згідно з формулою (М), у порядку від восьмої до першої, (е) видалення сполуки, отриманої на стадії (д), з підкладки, (є) забезпечення реакції конденсації з карбоновою кислотою загальної формули (МІЇ) В:-СООН, (МІЇ) де Р? має значення відповідно до п. 1, (ж) за необхідності забезпечення реакції конденсації з фармацевтично прийнятною кислотою, переважно ембоновою кислотою, з утворенням солі.12. The method of obtaining the compound according to claim 1 of the formula U, which is characterized by the fact that it includes the following stages: (a) binding of O-alanine containing a blocked amino acid with a suitable substrate for solid-phase synthesis, (b) removal of the protective group from the amino group alanine, (c) ensuring the condensation reaction of alanine bound to the substrate with proline, which contains a protective group on the nitrogen atom, (d) removing the protective group from the nitrogen atom of proline, (e) repeating stages (c) and (d) with amino acids 1-8 according to the formula (M), in the order from the eighth to the first, (e) removal of the compound obtained in stage (d) from the substrate, (g) providing a condensation reaction with a carboxylic acid of the general formula (MII) B:- SOON, (MINE) where is R? has meaning according to claim 1, (g) if necessary, providing a condensation reaction with a pharmaceutically acceptable acid, preferably embonic acid, with the formation of a salt. 13. Спосіб одержання сполуки за п. 1 формули У, який відрізняється тим, що включає такі стадії: (а) зв'язування О-аланіну, що містить блоковану аміногрупу, з придатною підкладкою для твердофазного синтезу, (б) видалення захисної групи з аміногрупи аланіну, (в) забезпечення реакції конденсації зв'язаного з підкладкою аланіну з проліном, який містить захисну групу на атомі азоту, (г) видалення захисної групи з атома азоту проліну, (д) повторення стадій (в) і (г) з амінокислотами 6-8 згідно з загальною формулою (М), у порядку від восьмої до шостої, (е) видалення захисної групи з Е-аміногрупи О-лізину або О-орнітину в положенні 6 і забезпечення конденсації з карбоновою кислотою загальної формули (МІЇ) В:-СООН, (МІ!) де Р? має значення відповідно до п. 1, (є) видалення захисної групи з І -аміногрупи О-лізину і О-орнітину, (ж) повторення стадій (в) і (г) з амінокислотами 1-5 згідно з загальною формулою (ІМ), у порядку від п'ятої до першої,13. The method of obtaining the compound according to claim 1 of the formula U, which is characterized by the fact that it includes the following stages: (a) binding of O-alanine containing a blocked amino group with a suitable substrate for solid-phase synthesis, (b) removal of the protective group from the amino group alanine, (c) ensuring the condensation reaction of alanine bound to the substrate with proline, which contains a protective group on the nitrogen atom, (d) removing the protective group from the nitrogen atom of proline, (e) repeating stages (c) and (d) with amino acids 6-8 according to the general formula (M), in the order from the eighth to the sixth, (e) removal of the protective group from the E-amino group of O-lysine or O-ornithine in position 6 and ensuring condensation with the carboxylic acid of the general formula (MII) B :-SOON, (MI!) where is R? has meaning according to claim 1, (e) removal of the protective group from the I-amino group of O-lysine and O-ornithine, (g) repetition of stages (c) and (d) with amino acids 1-5 according to the general formula (IM), in order from five to one, (з) видалення сполуки, отриманої на стадії (ж), з підкладки й очищення, особливо методом ЖХВД. () за необхідності забезпечення реакції конденсації з фармацевтично прийнятною кислотою, переважно ембоновою кислотою, з утворенням солі.(c) removal of the compound obtained in step (g) from the substrate and purification, especially by the HPLC method. () if necessary, providing a condensation reaction with a pharmaceutically acceptable acid, preferably embonic acid, with the formation of a salt. 14. Спосіб за пп. 12, 13, який відрізняється тим, що як карбонову кислоту загальної формули (МІ!) використовують М-(4-амідинофеніл)-аміно-4-оксоолійну кислоту.14. The method according to claims 12, 13, which differs in that M-(4-amidinophenyl)-amino-4-oxoleic acid is used as a carboxylic acid of the general formula (MI!). 15. Спосіб за пп. 12, 13, який відрізняється тим, що як карбонову кислоту загальної формули (МІЇ) використовують імідазолідин-2-он-4-карбонову кислоту.15. The method according to claims 12, 13, which differs in that imidazolidin-2-one-4-carboxylic acid is used as a carboxylic acid of the general formula (MII). 16. Спосіб за пп. 12-15, який відрізняється тим, що як фармацевтично прийнятну кислоту використовують ембонову кислоту.16. The method according to claims 12-15, which differs in that embonic acid is used as a pharmaceutically acceptable acid. 17. Спосіб приготування лікарських препаратів, що містять сполуки за пп. 1-9, який відрізняється тим, що вказані сполуки змішують з допоміжними речовинами.17. The method of preparation of medicinal preparations containing compounds according to claims 1-9, which differs in that the specified compounds are mixed with excipients.
UA98063319A 1995-11-28 1996-11-14 Luteinising hormone releasing hormone antagonists with an improved effiiciency and a method for the preparation thereof UA65531C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19544212A DE19544212A1 (en) 1995-11-28 1995-11-28 New LH-RH antagonists with improved effects
PCT/DE1996/002171 WO1997019953A2 (en) 1995-11-28 1996-11-14 New lh-rh antagonists with improved effectiveness

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA65531C2 true UA65531C2 (en) 2004-04-15

Family

ID=7778552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98063319A UA65531C2 (en) 1995-11-28 1996-11-14 Luteinising hormone releasing hormone antagonists with an improved effiiciency and a method for the preparation thereof

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0876337B1 (en)
JP (1) JP2000501083A (en)
KR (1) KR100460165B1 (en)
CN (1) CN1087283C (en)
AR (1) AR004354A1 (en)
AT (1) ATE289588T1 (en)
AU (1) AU706546B2 (en)
BG (1) BG64386B1 (en)
BR (1) BR9611760A (en)
CA (1) CA2238570A1 (en)
CZ (1) CZ290098B6 (en)
DE (2) DE19544212A1 (en)
DK (1) DK0876337T3 (en)
EE (1) EE04318B1 (en)
ES (1) ES2238704T3 (en)
HK (1) HK1016999A1 (en)
HU (1) HUP9901656A3 (en)
IL (1) IL119703A (en)
IS (1) IS1914B (en)
MX (1) MX9804120A (en)
NO (1) NO311023B1 (en)
NZ (1) NZ330521A (en)
PL (1) PL186872B1 (en)
PT (1) PT876337E (en)
RU (1) RU2163910C2 (en)
SI (1) SI0876337T1 (en)
SK (1) SK282760B6 (en)
UA (1) UA65531C2 (en)
WO (1) WO1997019953A2 (en)
ZA (1) ZA969987B (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19911771B4 (en) 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH antagonist, process for its preparation and its use
AU2001260110B2 (en) 1999-03-17 2005-05-05 Zentaris Gmbh Novel LHRH-antagonists, production and use thereof as medicament
US7005418B1 (en) 1999-09-23 2006-02-28 Zentaris Gmbh Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction
SE0100567D0 (en) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
CN104086632A (en) * 2014-08-05 2014-10-08 杭州诺泰制药技术有限公司 Method for preparing cetrorelix

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5110904A (en) * 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
US5300492A (en) * 1988-02-10 1994-04-05 Tap Pharmaceuticals LHRH analogs
US5140009A (en) * 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
IL101074A (en) * 1991-03-14 1997-09-30 Salk Inst For Biological Studi GnRH ANALOGS AND THEIR PREPARATION
DE593491T1 (en) * 1991-04-25 1994-11-17 Romano S.-Cergue Deghenghi LHRH antagonists.
WO1994013313A1 (en) * 1992-12-04 1994-06-23 Abbott Laboratories 6-position modified decapeptide lhrh antagonists
DE69330838T2 (en) * 1992-12-18 2002-04-25 Abbott Laboratories, Abbott Park LHRH ANTAGONISTS WITH MODIFIED AMINOACYL REMAINS IN POSITIONS 5 AND 6
IL108509A0 (en) * 1993-02-22 1994-05-30 Salk Inst For Biological Studi GnRH antagonist peptides

Also Published As

Publication number Publication date
CA2238570A1 (en) 1997-06-05
AR004354A1 (en) 1998-11-04
NO982366L (en) 1998-05-25
MX9804120A (en) 1998-09-30
DK0876337T3 (en) 2005-05-09
SI0876337T1 (en) 2005-06-30
RU2163910C2 (en) 2001-03-10
IS4733A (en) 1998-05-05
KR19990071864A (en) 1999-09-27
DE19544212A1 (en) 1997-06-05
AU706546B2 (en) 1999-06-17
WO1997019953A8 (en) 2002-09-26
PT876337E (en) 2005-06-30
ATE289588T1 (en) 2005-03-15
EE04318B1 (en) 2004-06-15
HUP9901656A2 (en) 1999-08-30
IL119703A0 (en) 1997-02-18
PL186872B1 (en) 2004-03-31
WO1997019953A2 (en) 1997-06-05
CN1202882A (en) 1998-12-23
BG102514A (en) 1999-04-30
AU1867097A (en) 1997-06-19
JP2000501083A (en) 2000-02-02
CZ135898A3 (en) 1998-09-16
IL119703A (en) 2001-04-30
EP0876337A2 (en) 1998-11-11
ZA969987B (en) 1997-06-17
NZ330521A (en) 1999-01-28
CZ290098B6 (en) 2002-05-15
ES2238704T3 (en) 2005-09-01
HK1016999A1 (en) 1999-11-22
NO982366D0 (en) 1998-05-25
HUP9901656A3 (en) 2001-10-29
PL326977A1 (en) 1998-11-09
SK62998A3 (en) 1999-07-12
BR9611760A (en) 1999-10-05
CN1087283C (en) 2002-07-10
BG64386B1 (en) 2004-12-30
NO311023B1 (en) 2001-10-01
EP0876337B1 (en) 2005-02-23
EE9800165A (en) 1998-12-15
WO1997019953A3 (en) 1997-08-28
KR100460165B1 (en) 2005-06-01
SK282760B6 (en) 2002-12-03
IS1914B (en) 2004-02-03
DE59611201D1 (en) 2005-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7732412B2 (en) Methods of treatment using novel LHRH antagonists having improved solubility properties
FI91075C (en) Process for the preparation of novel therapeutically useful peptides
IE873383L (en) Phosphinic acid derivatives
HU207104B (en) Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI95913B (en) A method of preparing a therapeutically useful cyclic neurokinin A peptide
UA65531C2 (en) Luteinising hormone releasing hormone antagonists with an improved effiiciency and a method for the preparation thereof
US5942493A (en) LH-RH antagonists having improved action
Spatola et al. Synthesis and biological activities of pseudopeptide analogues of LH-RH: agonists and antagonists
BG99110A (en) Antitachyquinine tricyclocompounds, their production and pharmaceutical compositions based on them
SK136596A3 (en) New opioid peptide analogs with mixed mu agonist/delta antagonist properties
TW379216B (en) Novel LH-RH antagonists having improved action, harmaceutical composition comprising the same and process for preparing the same
IE902136A1 (en) Irreversible bombesin antagonists
JPH06504990A (en) Vasopressin and vasotocin derivatives
HRP930498A2 (en) Glycine derivatives