BG64386B1 - Нови lн-rн-антагонисти с подобрено действие - Google Patents

Нови lн-rн-антагонисти с подобрено действие Download PDF

Info

Publication number
BG64386B1
BG64386B1 BG102514A BG10251498A BG64386B1 BG 64386 B1 BG64386 B1 BG 64386B1 BG 102514 A BG102514 A BG 102514A BG 10251498 A BG10251498 A BG 10251498A BG 64386 B1 BG64386 B1 BG 64386B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
amino
acid
general formula
protecting group
Prior art date
Application number
BG102514A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102514A (bg
Inventor
Bernhard Kutscher
Michael Bernd
Thomas Beckers
Thomas Klenner
Peter-Paul Emig
Patricia-Marie Charpentier
Original Assignee
Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Aktiengesellschaft filed Critical Asta Medica Aktiengesellschaft
Publication of BG102514A publication Critical patent/BG102514A/bg
Publication of BG64386B1 publication Critical patent/BG64386B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с обща формула, Ac-D-Nal/2/1 -D/pCl/Phe2-D- Pal/3/3-Ser4-Tyr5-D-Xxx6- Leu7-Arg8-Pro9-D- Ala10-NH2@в която значенията на заместителите са посочени в описанието, до метод за тяхното получаване и за използването им за приготвяне на лекарствени средства за лечение на хормонзависими тумори, по-специално карцином на простатата или рак на гърдата, както и за незлокачествени индикации, чието лечение изисква LH-RH-хормонова супресия. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови LHRH-антагонисти, по-специално пептидомиметици и модифицирани в странична верига пептиди, до техни соли с фармацевтично приемливи киселини, както и до метод за получаване на LH-RH-антагонисти и техните соли. Пептидите съгласно изобретението представляват аналози на хормона, освобождаващ лутеинизиращия хормон (LH-RH-), със следната структура p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-ProGly-NH2, [LH-RH, Gonadorelin]
Предшестващо състояние на техниката
В продължение на повече от 20 години изследователи търсят селективни мощни антагонисти на LH-RH -декапептидите [М. Karten, J.E.Rivier, Endocrine Rewiews 7, 44-66 (1986)]. Големият интерес към такива антагонисти се основава на тяхната полезност в областта на ендокринологията, гинекологията, за предпазване от бременност и рак. Получени са голям брой съединения като потенциални LH-RH антагонисти. Най-интересните съединения, които са открити досега, са съединенията, чиято структура представлява модифициране на LHRH структурата.
Първата серия от мощни антагонисти е получена чрез въвеждане на радикали на ароматни аминокиселини в положения 1, 2, 3 и 6 или 2, 3 и 6. Обичайният начин на описване на съединенията е както следва: посочват се найнапред аминокиселините, които в пептидната верига на LH-RH са вмъкнати на мястото на първоначално присъствалите аминокиселини, при което местата, в които е станала замяната, се означават с цифри, поставени отгоре. По-нататък чрез поставено след тях означение “LH-RH” се изразява, че става дума за LHRH -аналог, на който е извършена замяна.
Известни антагонисти са:
[Ac-D-Phe(4-Cl)1·2, D-Trp3·6] LH-RH (D. H. Coy et al.,In: Gross, E. and Meienhofer, J. (Eds) Peptides; Proceedings of the 6th American Peptid Symposium, p.775-779), Pierce Chem.Co., Rockville III (1979);
[Ac-Pro‘,D-Phe(4-Cl)2, D-Nal(2)3·6] LHRH (US 4,419,347) и [Ac-Pro‘,D-Phe(4Cl)2,D-Trp3·6] LH-RH (J.L. Pineda et al.,.J.Clin. Endocrinol. Metab, 56, 420, 1983).
За да се повиши разтворимостта във вода на антагонистите, по-късно са въведени базични аминокиселини, например D-Arg, в положение 6. Например [Ac-D-Phe(4-Cl)‘·2, D-Trp3,DArg6,D-Ala10] LH-RH (ORG-30276) (D. H. Coy et., al., Endocrinology 100,1445,1982); и [Ac-D-Nal(2)‘,D-Phe(4-F)2 D-Trp3,DArg6] LH-RH (ORF 18260) (J. E. Rivier et al., in : Vickery В. H. Nestor, Jr.J.J., Hafez, E.S.E (Eds.) LH-RH and its Analogs, p. 11-22 MTP Press, Lancaster, UK 1984).
Такива аналози показват не само очакваната подобрена разтворимост във вода, но показват също подобрено антагонистично действие. Тези външно мощни хидрофилни аналози с D-Arg6 и други базични странични вериги на 6-то място причиняват преходни едеми по лицето и крайниците, когато се прилагат на плъхове в дози от 1,25 или 1,5 mg/kg подкожно. (F. Schmidt et al., Contraception 29, 283, 1984; J.E.Morgan et al., Archs. Allergy Appl. Immun.80, 70 (1986). Други мощни LH-RHантагонисти са описани в WO 1992/019651, WO 1994/019370, WO 1992/017025, WO 1994/ 014841, WO 1994/13313, US-A 5,300,492, USA 5,140,009 и EP O 413 209 Al.
Настъпването на едематогенни действия след приемане на някои от тези антагонисти при плъхове предизвикват съмнения относно тяхната безопасност при прилагане на хора и така се забавя въвеждането на лекарствените средства в клинично приложение. Поради това възниква голяма нужда от пептидни антагонисти, които нямат странични действия.
Техническа същност на изобретението
Задачата се решава съгласно изобретението със съединения с обща формула /V/:
Ac-D-Nal/2/’-D/pCl/Phe2 -D-Pal/З/3 Ser4 - Tyr3 -D-Xxx6 - Leu7 -Arg* -Pro’ -D-Ala‘°NH2 /V/ в която D-Xxx означава аминокиселинна група с обща формула /VI/
NH-CH-COI /снл
I NH
I CO - R* /VI/ в която n означава цяло число от 1 до 4, R4 означава група с обща формула II
О II /СН^·--N-R*
I R* /II/ където р означава цяло число от 1 до 4, R5 означава водороден атом или нисша алкална група и R6 означава незаместена или заместена фенилна група, или R4 означава пръстен с обща формула III
R7 /
която q означава цяло число 1 до 2, R7 означава водороден атом или нисша алкилна група, R8 означава водороден атом или нисша алкилна група и X означава кислороден атом или серен атом, и техните фармацевтично приемливи соли. Предпочитаните алкилни групи са мети-, етил-, н.-пропил, изо-пропил, н.-бутил, изо-бутил, трет.-бутил. Съединенията, съгласно изобретението, показват висока антагонистична активност и са лишени от нежелани странични действия, по-специално нямат едематогенни свойства. Ако те са под формата на соли с трудно разтворими във вода фармацевтично приемливи киселини, те показват освен това и подобрена водоразтворимост. Освен това, съединенията са с висок афинитет спрямо човешкия LH-RH -рецептор, т.е. с висока активност при потискане освобождаването на гонадотропини от хипофизата у млекопитаещи, включително хора, показват дълготрайно потискане на тестостерона у плъхове и пре дизвикват минимално освобождаване на хистамин in vitro. Предпочитани пептиди с формула /ν/ Ххх [ε-Ν’-4-/4- амидино-фенил/-амино-1,4диоксо бутил] -лизилова група или [ε-Ν1-/имидазолидин-2-он-4-ил/-формил] -лизилова група. Солите с фармацевтично приемливи киселини са предимно трудно разтворими във вода. Особено предпочитани са солите на 4,4'-метилен-бис / 3хидрокси-2 -нафтоена киселина /, също на ембоновата киселина или памоената киселина.
Приложената за дефинирането на пептидите номенклатура е в съгласие с тази, изяснена от комисията към IUPAC-IUB относно Биохимичната номенклатура /Europen J. Biochem. 1984,138,9 - 37 /, където в съгласие с обичайното представяне аминогрупите в N-края се явяват наляво, а карбоксилните групи при Скрая се явяват надясно. LH-RH- антагонистите като пептиди, съгласно изобретението, и пептидомиметиците обхващат срещащи се в природата и синтетични аминокиселини, при което първите включват Ala, Vai, Leu, lie, Ser, Thr, Lys, Arg, Asp, Asn, Glu, Gin, Cys, Met, Phe, Tyr, Pro, Trp и His. Съкращенията за отделните аминокиселинни остатъци се базират на тривиалните наименования на аминокиселините и са съответно А1а= аланин , Arg= аргинин, Gly= глицин, Ееи=левцин, Lys=nH3HH, Ра1/3/=3-/3пиридил/ аланин , Na 1/2/=3- /2- нафтил / аланин, Phe= фенилаланин, /pCl/Phe= 4- хлорфенилаланин, Рго= пролин, Ser = серин , Thr = треонин,Тгр= триптофан и Туг = тирозин. Всички тук описани аминокиселини произлизат от Lсерията, освен ако не е казано друго. Например D-Nal/2/ е съкращението за 3 -/ 2- нафтил / - D - аланин и Ser е съкращението за Lсерин. Други използвани съкращения са:
Вос = трет.- бутилоксикарбонил
Вор = бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат
DCC = дициклохексилкарбодиимид DCM = дихлорометан
Ddz = диметоксифенил-диметилметиленокси-карбонил (диметоксидиметил-Z)
DIC = диизопропилкарбодиимид DIPEA = Ν,Ν-диизопропилетиламин DMF = диметилформамид
Fmoc = флуоренилметилоксикарбонил HF = течна, безводна флуороводородна киселина
HPLC = високоефективна течна хроматография
PyBop = бензотриазол-1-ил-окси-триспиролидино-фосфониев хексафлуорофосфат
TFA = трифлуороцетна киселина
Z = бензилоксикарбонил.
Съгласно изобретението, съединенията с обща формула V се получават така, че първо две от трите функции (α-аминогрупа, ε-аминогрупа и α-карбоксилна група) се защитават със защитни групи и след това свободната трета функция се превръща по подходящ начин. В даден случай може също, което води и до по-добри резултати, в първия етап да се въведат междинни защитни групи, които след това във втори етап се заменят с желаните функции. Подходящи защитни групи и методи за вкарване на същите са известни в областта. Примери за защитни групи са описани в “Principles of Peptide Synthesis” Springer Verlag,1984), в учебника “Solid Phase Peptide Synthesis” J.M. Steward and J.D.Young, Pierce Vhem. Company, Rockford, III, 1984, и в G.Barany and R.B. Merrifield “The Peptides”, Ch.l, p. 1-285, 1979, Academic Press Ins. При метода за получаване на съединение с общата формула /V/, съгласно изобретението, могат да се използват три алтернативи. Първата възможност обхваща етапи на :
/а/ защита на а- аминогрупата и на карбоксилната група на D-лизина или D- орнитина с подходящи защитни групи /Ь/ взаимодействие на защитените със защитните групи Dлизин или D- орнитин с карбоксилна киселина с обща формула /VII/:
R4- СООН /VII/ където R4 има посочените по-горе значения, /с/ отцепване на защитната група при акарбоксилната група на съединението, получено в етап /Ь/ с цел вграждане в позиция 6 при етап /h/, /d/ свързване на D- аланина, защитен със защитна група при аминогрупата, към твърд носител под формата на смола /синтез на Merrifield/, /е/ отцепване на защитната група при аминогрупата на аланина, (f) взаимодействие на свързания с твърдия носител аланин с пролин, който е защитен със защитна група при азотния атом, (g) отцепване на защитната група при азотния атом на пролина, (h) повтаряне на етапа f) и g) с амино киселините 1 до 8 с общата формула (V) в последователност от 8 към 1, при използване на описаните в етап (с) модифицирани D-лизин или D-орнитин за позиция 6, (i) отцепване на полученото в етап (h) съединение от носителя и в даден случай пречистване (напр. HPLC), (i) в даден случай взаимодействие с фармацевтично приемлива киселина, за предпочитане ембонова киселина.
Според втората алтернатива, методът за получаване на съединение с обща формула (V) обхваща етапи на (a) свързване на защитен със защитна група при аминогрупата D-аланин с подходящ за синтез в твърда фаза носител, (b) отцепване на защитната група при аминогрупата на аланина, (c) взаимодействие на свързания със смолата аланин с пролин, който е защитен със защитна група при азотния атом, (d) отцепване на защитната група при азотния атом на пролина, (e) повтаряне на етапите с) и d) с аминокиселините 1 до 8 с обща формула (V), в последователност от 8 към 1, (f) отцепване на полученото в етап е) съединение от носителя, (g) взаимодействие с карбоксилна киселина с формула (VII)
R4 - СООН (VII) в която Р4 е дефиниран по-горе, (h) в даден случай взаимодействие с фармацевтично приемлива киселина, за предпочитане ембонова киселина.
Третият вариант на метода за получаване на съединение с общата формула (V) обхваща етапи на (a) свързване на защитен при аминогрупата със защитна група D-аланин с носител, подходящ за синтеза в твърда фаза, (b) отцепване на защитната група при аминогрупата на аланина, (c) взаимодействие на свързания със смолата аланин с пролин, който има защитна група при азотния атом, (d) отцепване на защитната група при азотния атом на пролина, (e) повтаряне на етапите с) и d) с аминокиселините 6 до 8 с обща формула (V), в последователност от 8 към 6, (f) отцепване на ε-аминозащитната група на D-лизина или D орнитина в позиция 6, и взаимодействие с карбоксилна киселина с формула (VII)
R4 - СООН (VII) в която R4 е дефиниран по-горе, (g) отцепване на защитната група при α-аминогрупата на D-лизина или D-орнитина, (h) повтаряне на етапите с) и d) с аминокиселините 1 до 5 с обща формула (IV), в последователност от 5 към 1, (i) отцепване на съединението, получено в етап (h) от смолата и пречистване (напр. чрез HPLC), (i) в даден случай взаимодействие с фармацевтично приемлива киселина, за предпочитане ембонова киселина.
Предпочитани карбоксилни киселини с формула (VII) са имидазолидин-2-он-4-карбоксилна киселина и М-(4-амидинофенил)амино4-оксомаслена киселина.
Съединенията с формула (V) се синтезират по известни методи, като например чрез чисто твърдофазова техника, частично твърдофазова техника или чрез класическите свързвания в разтвори (виж М. Bodanszky, “Principles of Peptide Synthesis”, Springer Verlag, 1984). Методите за синтеза в твърда фаза са описани например в учебника Solid Phase Peptide Synthesis” J.M.Steward и J.M.Steward и J.D.Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III, 1984 и в G.Barany and R.B.Merrifield” The Peptides” Ch.l, p. 1-285, 1979, Academic Press Inc. Класическите синтези в разтвори са описани изчерпателно в трактата” Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Synthese von Peptiden” E.Wunsch (Herausgeber) 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, BRD.
Постепенното изграждане се осъществява например, като най-напред аминокиселината се свързва ковалентно в карбокси-края, чиято аразположена аминогрупа е защитена, с обичаен за целта неразтворим носител, а-аминозащитната група на тази киселина се отцепва, към получената свободна аминогрупа се свързва следващата аминокиселина посредством нейната карбоксилна група и по този начин стъпка по стъпка се свързват в правилна последователност останалите аминокиселини на пептида, който трябва да се синтезира. След свързването на всичките аминокиселини, готовият пептид се отцепва от носителя и в даден случай се отцепват защитните групи на други на лични странични функционални групи. Постепенната кондензация се осъществява чрез синтеза от съответните защитени по обичаен начин аминокиселини по общоприет начин. Възможно е също така използването на автоматичен пептид-синтезатор, например тип Labortec SP 650 от фирма Bachem, Швейцария, при прилагане на намиращи се в продажба защитени аминокиселини.
Свързването на отделните аминокиселини една с друга се осъществява съгласно обичайните методи, по-специално се имат предвид:
- методи на симетрични анхидриди в присъствие на дициклохексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид (DCC, DIC), - карбодиимидни методи изобщо,
- карбодиимид-хидроксибензотриазол-методи (виж The Peptids, volume 2, Ed. E. Gross and J. Meienhofer). За свързването на аргинин се използва предимно карбодиимиден метод. За останалите аминокиселини се използват найобщо методите със симетрични или смесени анхидриди.
При свързването на фрагментите се прилага за предпочитане протичащото без рацемизиране азидно свързване или DCC-1-хидроксибензотриазолов, съответно DCC-3-хидрокси4-оксо-3,4-дихидро-1,2,3-бензотриазинов метод. Могат също да се използват активирани естери на фрагменти.
За постепенната кондензация на аминокиселините са особено подходящи добре активираните естери на N-защитени аминокиселини, като например N-хидрокси-сукцинимидоестер или 2,4,5-трихлорофенилов естер. Аминолизата се катализира много добре посредством N-хидроксилни съединения, които притежават до известна степен киселинността на оцетната киселина, като например 1-хидроксибензотриазол.
Като междинни аминозащитни групи се използват групи, които могат да се дехидрират, като например бензилоксикарбонилов остатък (=Z-ocTarbk) или отцепващи се в слабо кисела среда групи. Като защитни групи за аразположени аминогрупи се имат предвид : третбутоксикарбонилни групи, карбобензоксигрупи, съответно карбобензтиогрупи (в даден случай също с р-бромо или р-нитробензилов остатък) , трифлуороацетилна група, фталилов остатък, о-нитрофеноксиацетилна група, трити лова група, р-толуолсулфонилова група, бензилова група, бензоилови остатъци, заместени в бензолното ядро (р-бромо или р-нитробензилов остатък) и α-фенилетилов остатък. За целта се препоръчват също книгата на Jesse P.Greenstein и Milton Winitz, Chemistry of Amino Acids, New York 1961, John Wiley and Sons, Ins. Volume 2, например стр. 883 и следващите, както и The Peptides, Volume 2, Ed. E.Gross and J. Meienhofer, Academic Press, New York. Тези защитни групи по принцип могат да се имат предвид също за защита и на други функционални странични групи (ОН-групи, NHj-групи) на съответните аминокиселини.
Наличните хидроксигрупи (серин, треонин) се защитават предимно чрез бензилови и подобни групи.
Наличните хидроксигрупи (серин, треонин) се защитават предимно чрез бензилови групи и подобни групи. Други не а-разположени аминогрупи (например аминогрупи в ωположение, гуанидиновата група на аргинина) се защитават предимно ортогонално.
Реакцията за свързване на аминокиселините се извършва в известен индиферентен разтворител или суспендиращо средство (например дихлорометан), при което в даден случай се добавя диметилформамид за подобряване на разтворимостта.
За вкарване на R4-CO-rpyna чрез взаи5 модействие на аминогрупата на лизина с карбоксилна киселина с обща формула (VII) се имат предвид по принцип същите методи, както по-горе описаните за свързване на аминокиселини. Особено за предпочитане е обаче, кон10 дензиране при използване на карбодиимид, например 1 -етил-3- (3-диметиламинопропил) карбодиимид и 1-хидроксибензотриазол.
Като синтетичен носител се имат предвид неразтворими полимери, например набъб15 ваща в органични разтворители полистиролова смола под форма на перли (например съполимеризат от полистирол и 1 % дивинилбензол). Изграждането на защитен декапептидамид върху метилбензхидриламидна 20 смола (МВНА-смола, т.е. снабдена с метилбензхидриламидни групи полистиролова смола) , на който желаната С-крайна амидна функция на пептида се получава след HF-отцепване от носителя, може да се проведе съглас25 но следната диаграма:
Технологична диаграма
Протокол на лептидната синтеза
Етап Действие Разтворител/Реагент (v/v) Време
1 Промиване Метанол 2x2 min
2 Промиване □СМ 3x3 min
3 Отцепване DCM/TFA (1:1) 1 х 30 min
4 Промивана Ияопропанол 2x2 min
5 Промиване Метанол 2x2 min
6 Промиване DCM 2x3 min
7 Неутрализация DCM/DIPEA (9 1) 3x5 min
В Промиване Метанол S; x 2 min
9 Промиване DCM 3x3 min
10 STOP Прибавяне на Вос-Аб в DCM+D1C+HOB1
11 Свързване - ca.90 min
12 Промиване Метанол 3x2 min
13 Промиване DCM 2x3 min
Ν-α-Вос-защитените аминокиселини се свързват в троен моларен излишък в присъствието на диизопропил-карбодиимид (DIC) и 1 -хидроксибензотриазол (HOBt) в CH2C12/DMF в продължение на 90 min и Вос-защитната група се отцепва чрез половинчасово въздействие с 50%-на трифлуороцетна киселина (TFA) в СН2С12 За контролиране на пълното превръщане може да служи хлоранилинов тест по
Christensen и нинхидринов тест по Kaiser. Остатъците от свободни аминофункции се блокират чрез ацетилиране в петкратен излишък от ацетилимидазол в СН2С12.
Последователността на етапите на реакцията на изграждане на пептида върху смолата се вижда от технологичната диаграма. За отцепване на свързания за смолата пептид, крайният продукт на синтезата в твърда фаза се суши под вакуум над Р2О5 и се обработва в 500 кратен излишък от HF/анизол 10:1/ об:об, 60 min при 0 С.
След отдестилиране на HF и анизола под вакуум, пептидамидите изпадат при разбъркваме с безводен етилов етер като бяло твърдо вещество, отделянето на изпадащия също полимерен носител се осъществява чрез промиване с 50%-на водна оцетна киселина. Чрез концентриране при меки условия на оцетнокиселия разтвор под вакуум, се получават желаните пептиди като високовискозно масло, което се превръща в бяло твърдо вещество чрез прибавяне на абсолютен етер на студено.
По-нататъшното пречистване се осъществява чрез рутинните методи на препаративна високоефективна течна хроматография (HPLC).
Превръщането на пептида в неговите присъединителни с киселини соли може да се извърши чрез взаимодействие на същия с киселини по известен начин. Обратно, свободните пептиди могат да се получат чрез взаимодействие на тяхната присъединителна с киселина сол с основа. Пептидембонати могат да се получат чрез взаимодействие на соли на пептида с трифлуорооцетна киселина (TFAсоли) със свободна ембонова киселина (памоева киселина) или от съответната динатриева сол на ембоновата киселина. За целта пептидTFA-солта във воден разтвор взаимодейства с разтвор на динатриев ембонат в диполярнаапротна среда, за предпочитане диметилацетамид и получената светложълта утайка се изолира.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват изобретението, без да го ограничават.
Пример 1.
Ac-D-Nal (2) -D- (pCl) Phe-D-Pal(3) -SerТуг-D- [-Ν’-ε (имидазолидин-2-он-4-ил)-φορмил] -Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 Синтезата се осъществява съгласно технологичната диаграма върху 5 g mBHA-смола (плътност на натоварване 1,08 mmol/g). Свързва се лизин като Fmoc-D-Lys (Вос) -ОН и след отцепване на Восгрупата в страничната верига се ацетилира с имидазолин-2-он-4-карбоксилна киселина в 3кратен излишък. След отцепване на Fmoc-защитната група с 20% пиперидин/DMF се удъл жава към N-края, съгласно технологичната диаграма. След отцепване на полимерния носител, изпада 5,2 g полипептид, който се пречиства чрез стандартен метод на препаративна HPLC. След последващо лиофилизиране се получава единичен според HPLC продукт, със сумарна формула C74H97NlgO15Cl с коректен FAB-M5 1514 (М + Н+ ) (лит. 1512,7) и съответния Ή NMR-спектър. Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ в ppm): 8,56 m, 2H, аром. Η; 8,08 m, 1H, аром. H; 7,81 m, 1H, аром. H.; 7,73 m, 2H, аром. H; 7,66 m, 1H, аром. H; 7,60 d, 1H, аром. H; 7,44 m, 2H, аром. H; 7,30 d, 1H, аром.Н; 7,25 и 7,18 2d, 2x2H, аром. H p-ClPhe; 6,97 и 6,60 2d, 2x 2H, аром. H Tyr; 9,26,3, няколко сигнали, амидна-NH; 4,8-4,0 няколко m, Ca-H и алиф. Н; 2,1-1,1 няколко т, ост. алиф. Н; 1,70, s, ЗН, ацетил; 1,22, d, ЗН, СР-Н Ala; 0,85, dd, 6Н, Сб-Н Leu.
Пример 2
Ac-D-Nal (2) -D- (pCl) Phe-D-Pal(3) -SerTyr-D- [ε-Ν’ -4- (4-амидинофенил) амино-1,4-диоксо-бутил] -Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2
0,7mmol (1,03 g) декапептид Ac-D-NalD- (pCl) Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2 взаимодействат c 1,0 mmol (0,27 g) (4-амидинофенил) амино-4-оксомаслена киселина в присъствие на 1,0 mmol (0,16 g) 1-етил-З(З-диметиламинопропил)карбодиимид и 1,0 mmol (0,16 g) 1-хидроксибензотриазол в прясно дестилиран DMF. След 24 h разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря във вода и се лиофилизира. Полученият суров реакционен продукт (1,63 g) се пречиства чрез препаративна HPLC с обърнати фази; получава се общо 0,61 g HPLC-единичен продукт със сумарна формула CglH104N19O15Cl с коректен FAB-MS: 1618,7 (М + Н+) (лит. 1617,7) и съответния Ή NMR- спектър.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 10,4, s,lH и 9,15, s, 2H, и 8,8, s, 1H, NH-те от 4-амидиноанилина; 8,60, m, 2H, аром.Н; 8,20, m, 1H, аром.Н; 7,80, m, 1H, аром.Н; 7,73, m, аром.Н; 7,61, s, 1H, аром.Н; 7,44, m, 2H, аром.Н; 7,30, d, 1H, аром.Н; 7,25 и 7,20, 2d, 4H, аром.Н (pCl)Phe; 7,0 и 6,6, 2d, 4Н, аром.Н Tyr; 8,3-7,2 няколко сигнали, амидна NH; 4,734,2 няколко мултиплети, Са-Н; 4,13, m, 1Н, Са-Н; Ala; 3,78-2,4, няколко мултиплети, СРН и алиф.Н; 1,72, s, ЗН, ацетил; 1,22, d, ЗН, CP Ala; 0,85, 66, 6Н, Сб Leu.
Пример 3.
0,5 g (0,3 mmol) пептиден LH-RH-антагонист съгласно пример 1, разтворен в 50 ml Н2О, се превръща чрез реакция с 0,130 g(0,3 mmol) динатриева сол на ембоновата киселина в 2 ml воден разтвор в пептид-ембонат, който се отделя бързо из разтвора като жълта утайка. Получават се 0,281 g фино кристален жълтозелен прах, съдържание на ембонова киселина 33 %.
Пример 4.
0,3 /0.17 mmol/ пептиден LH-RH - анСХЕМА 1 тагонист, съгласно пример 2, разтворен в 5 ml диметилацетамид, се превръща чрез реакция с 0,195 g / 0,45 mmol/ динатриева сол на ембоновата киселина в 2 ml воден разтвор, в 5 пептид-ембонат, който след прибавяне на 50 ml вода изпада под формата на жълта утайка. Получават се 0,330g фино кристален жълт продукт, със съдържание на ембонова киселина -20%.
Следващата схема илюстрира изграждането на съединението, съгласно пример 1 :
HQQC
V Бвизотриаасл-1-йлакси-трис* (дииетиламиио)фосфонме· х«кс«флусрофосфат (BQP)
2) N-метцлморфолмн
3}3nNaOH
4)CFjCOOH
Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват и под формата на присъединителни соли с киселини, например соли с минерални киселини, като например солна, сярна, фосфорна, както и соли с органични киселини, например оцетна, трифлуорооцетна млечна, малонова, малеинова, фумарова, глюконова, глюкуронова, лимонена, ембонова, метансулфонова, хидроксиетансулфонова, пирогроз дена и янтърна.
Съединенията съгласно изобретението, както и техните соли, са биологично активни. Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат в свободна форма или под формата на соли с физиологично приемлива киселина. Приложението се осъществява перорално, парентерално, венозно, трансдермално или чрез инхалации.
Освен това изобретението се отнася и до фармацевтични препарати, съдържащи най-малко едно съединение от общата формула /V/, или негова сол с физиологично приемливи неорганични или органични киселини и в даден случай фармацевтично приемливи носители и/ или разредители, съответно помощни средства.
Афинитет на свързване на Cetrorelix, на съединение, получено в пример 1 и в пример 2, съответно с човешки LH-RH- рецептор. / Cetrorelix : Ac-D - Nal/2/ - D -р - Cl- Phe - D- Pal /3/- Ser - Tyr - D - Cit -Leu - Arg - Pro - D Ala - NH2/.
Методът за определяне афинитета на свързване /дисоциационна константа Kd/: се осъществява посредством тест на конкурентно свързване /’’displacement binding experiment”; Beckers et al., Eur. J. Biochem., 231,535-43, 1995/. Като радиоактивно маркирана лиганда се използва [125 J] Cetrorelix/ специфична активност 5-10 х 105 dpm/pmol; разтворен в 20 % об/об ацетонитрил, 0.2 % тегл./об албумин, 0.1 % тегл./об TFA около 80% об/об вода /. Способността на свързване на йодирания пептид възлиза на от 60 % до 85 %. Като маркирани съединения за изпитване са използвани Cetrorelix , съединението от пример 1 и съединението от пример 2, под формата на разтвор. Веществата са използвани в концентрации от 0,01 пМ-1000 nM / Cetrorelix, съединение от пример 1 и от пример 2 /.
Използваните за теста на свързване клетки от човешки LH-RH-рецептор свръхекспресиращи клонови на единични клетки L 3.5/78 се отделят внимателно с PBS/EDTA /PBS без Ca2+/Mg 2+/ 1 mM EDTA/ от шале с неконфлуентно растяща клетъчна култура, определя се клетъчното число и се суспендира отново със съответната клетъчна плътност в инкубационна среда /Dulbecco’s modified Eagle Medium 10 mM Hepes, pH 7,5, 0,5% тегл./об BSA, lg/1 бацитрацин, 0,1 g/1 SBTI, 0,1 % т/об NaN3. В специални 400 μΐ реакционни съдове (Fa Renner tip Beckman) се поставят 200 μΐ смес силикон/парафиново масло (84/16 об%) и след това се нанасят с пипета 50 μΐ от клетъчната суспензия (2,5 х 105клетки). Към клетъчната суспензия върху слоя силикон/ парафиново масло се прибавя бързо 50 μΐ среда за свързване с [l25J] Cetrorelix и съединението, което ще се изпитва, в съответните концентрации. След това се инкубира при въртене в сушилня при 37°С, в продължение на 60 min. След този етап се центрофугира на Heraeus Biofuge 15 с ротор НТА 13,8, в продължение на 2 min при 9000 upm, при стайна температура. При това клетките пелетират през слоя силикон/парафиново масло и по такъв начин се отделят от средата за свързване. След центрофугирането реакционните съдове се замразяват шоково в течен N2 и върховете на реакционните съдове (клетъчните пелети) се отрязват с пинцета и върховете с клетъчните пелети (свързана лиганда [125J] Cetrorelix ), както и стоящото над клетъчните пелети (свързана лиганда [125J], както и останалото (несвързана, свободна лиганда [125J]Cetrorelix), се прехвърлят в тръбички за изброяване. За определяне на максималното свързване (Во) не се прибавя конкурент. За определяне на неспецифичното свързване се прибавя 1 μΜ немаркиран Cetrorelix за конкуренция. Неспецифичното свързване е с < 10% по-ниско от общото свързване (Во). Количественото отчитане се извършва на γ-брояч, оценката се осъществява с програмата EBDA/ Ligand V3.0 (McPherson, J. Pharmacol. Methods, 14,213-228,1985). Нанасянето в диаграма доза-действие прави възможно оценката на 1С5о (Концентрацията, която предизвиква 50 % инхибиране на реакцията /, програмата EBDA/ Ligand изчислява от нея дисоциационните константи Kd [пМ]. Резултати : От кривите на конкуренция / виж фиг.1 / се вижда, че всички изпитвани съединения се конкурират с радиоактивно маркираната лиганда [125J] Cetrrelix) за свързване с човешкия LH-RH - рецептор. Нанесено е свързването / в % от максималното свързване /Во// спрямо концентрацията на конкурента . За показаните на фиг. 1 съединения могат да се пресметнат следните афинитета на свързване, изчислени като дисоциационни константа Kd [пМ ]: Cetrorelix /SB -75 /: 0,214 пМ, съединение от пример 1: 0,305 пМ, съединение от пример 2: 0,104 пМ . Афинитетите на свързване като средни стойности от различните съединения са показани в Таблица 1. Антагонистично действие на съединението от пример 2 във функционален тест на човешки LH-RH- рецептор. Методи за определяне на IP3 /D- мио- 1,3,5 - трифосфат: Субконфлуентна култура от човешки LH-RH -рецептор свръхекспресиращи клетъчни клонове / L3.5/78/ се отглежда веднъж в PBS , Клетките се отделят с PBS/EDTA и клетъчната суспензия се пелетира. клетките се суспендират отново в среда за инкубиране /Dulbecco’s modified eagle medium c 4,5 g/1 глюкоза, 10 mM Hepes, pH 7,5, 0,5 % тегл./об. BSA, 5 mM LiCL;- 1 g/1 бацитрацин, 0,1 SBT1/, разпределя се на аликвотни части в 1,5 ml реакционни съдове и се инкубира предварително 30 min. при 37 С. Необходими са 4 х 10 6 клетки в 500 μΐ обем за всяка точка на измерване. След предварителното инкубиране следва прибавяне на LH-RH (изходен разтвор 0,5 mM в 10 mM Tris pH 7,5, 1 тМ дитиотреитол, 0,1 % т/об BSA/Bachem Art #Н4005) за клетъчна суспензия с крайна концентрация от 10 пМ. Действието на един антагонист се изпитва чрез едновременно прибавяне на съответната концентрация (примерно 0,0316, 0,1, 0,316 и т.н. до 100 пМ за пример 2). Като отрицателна контрола се инкубират клетки без прибавяне на LH-RH. След 15 min инкубиране при 37 С образуваните 1Рз се изолират от клетките чрез екстракция с трихлорооцетна киселина (ТСА)-екстракция. След това се прибавят 500 μΐ ледено студен 15%-ен (т/об) разтвор на ТСА към клетъчната суспензия. Получената утайка се пелетира чрез центрофугиране при 4 С, при 2000 xg в продължение на 15 min в Haereus Biofuge 15R. Надутаечната течност от 950 μΐ се екстрахира 3 х с 10 обема студен, наситен с вода диетилов етер в 15 ml съд, поставен над лед. След последната екстракция разтворът се довежда до рНстойност 7,5 с 0,5 М разтвор на NaHCO3.
Определянето на 1Рз концентрацията в клетъчните екстракти се провежда посредством чувствителен тест за конкурентно свързване с 1Р3-свързващ протеин, маркиран [Ή] -1Рз и немаркиран 1Р3. За целта се използва прибор на Amersham (ТРК 1000); изпълнението се осъществява, както е предписано в опитния протокол. След провеждането на различните етапи, накрая се прибавя 2 ml сцинтилатор (Rotiszint Ecoplus) за всяка водна проба, суспендираната повторно пелета със свързания [Ή]1Рз се смесва грижливо с него и се измерва в β-сцинтилатор. Количеството на клетъчен 1Рз се пресмята при използването на стандартна крива и се построява крива доза-действие. 1С50 могат да се определят от повратната точка на тази крива.
Резултати: На фиг. 1 е представена съответната крива доза-действие за пептидния антагонист от пример 2 / фиг. 2/. Стимулира се с 10 пМ LH-RH и се определя потискането на образуването на 1Р3 в зависимост от концентрацията на веществото. За пример 2 не може да се определи антагонистичната активност, т.е. веществото самостоятелно не води до стимулиране на 1Р3 -синтезата. В контролни експерименти, които не са представени тук, бе показано, че нетрансфектиращи клетки не могат да бъдат стимулирани към 1Р3 -синтеза посредством LH-RH. Измерените с най-високи концентрации още измерими 1Р3 концентрации отговарят на тези на нестимулираните клетки. Следователно, при съединението от пример 2 се касае за функционален антагонист на LH-RH. Веществата обаче се различават по тяхната сила. При избрани опитни условия, IC 5о на съединението от пример 2, е около 0,4 пМ. Тези активности корелират много добре с определените при теста за конкурентно свързване in vitro с [ 123 J] - Cetrorlix афинитети на свързване = 0,109 пМ за съединението от пример 2. Хормонсупресивно действие на съединението от пример 1 и на това от пример 2 при здрави мъжки плъхове. За определяне на потискането на тестостерона в кръвта у здрави мъжки плъхове, веществото се инжектира подкожно на животното в десния хълбок. Дозировката възлиза при съединението от пример 1 и на това от пример 2 на
1, 5 mg/kg. За контрол на стойностите на тестостерон, от животните се взема по около 300 μΐ кръв от вена сублингвалис в интервалите 0,
2, 4, 24, 48, 72, 96 часа и след това на всеки три дни до края на потискането. Потискането продължава при 1 ng/Ι тестостерон, след прилагане на съединението от пример 1 при едно животно до 164 h, при две животни до 336 h и при едно животно до 384 h / фиг. 3/. След прилагане на съединението от пример 2, тестостеронът в кръвта се потиска при едно животно до 408 h, при четири животни до 648 h / фиг. 4/.
ТАБЛИЦА 7 : Биологични данни
Афинитети на свързване с човешки LH-RH-рецептор (изразени като дисоциационни константи Kd [ηΜ]; Определяне с програма за анализ на EBDA/Ligand. Дадени са средните стойности от различни опити, (броят на експериментите в скоби), както и потискането на тестостерона in vivo, освобождаване на хистамин in vitro и разтворимост във вода в сравнение с SB-75.
Вещество Афинитет човешки LH-RHрецептор [nmol/L] (1.5 mfl/ko, еднократно) Тестостеронова супресия у плъхове IhJ (ic50) Осаобожда мне не хистамин (и9/т1] нгоразтвори мост [mg/ml]
Cetrorelix SB-75 0,202 (10) 144 9J 9
пример 1 0,306 (2) 336 31,9 27
пример 2 0,109 (2) 648 17,1 23
пример 3 0,170 (2) 864 *) *)
пример 4 0,206 (2) 696 *) ·)
*) трудността на разтваряне не може да се определи.

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с обща формула /V/
    Ac-D-Nal/2/‘-D/pCl/Phe2 -D-Pal/3/3 Ser4 - Tyr3 -D-Xxx6 - Leu7 -Arg8 -Pro’ -D-Ala10NH2 /V/ в която D-Xxx означава аминокиселинна група c обща формула /VI/
    -NH-CHCOI /СНА
    I
    NH
    I CO - R*
    W в която n означава цяло число от 1 до
    4, R4 означава група с обща формула II
    О U /СН^--N-R*
    I R* /II/
    25 където р означава цяло число от 1 до 4,
    R5 означава водороден атом или нисша алкидна група и R6 означава незаместена или заместена фенилна група, или R4 означава пръстен с обща форму30 ла III
    R7 /
    40 W в която q означава цяло число 1 до 2, R7 означава водороден атом или нисша алкидна група, R8 означава водороден атом или нисша алкидна група и X означава кислороден 45 атом или серен атом, и техните фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в която Ххх представлява [εΝ- 4-/4-амидинофенил/амино-1,4-диоксобутил] лизилова група. 50
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в която Ххх представлява [е1Ч-/-имидазолидин2-он-4 -ил/ формил ] лизилова група.
  4. 4. Съединение съгласно претенции от 1 до 3, чиято сол е ембонат.
  5. 5. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че като активен компонент съдържа съединение съгласно претенция от 1 до 4.
  6. 6. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
    /а/ защита на α-аминогрупата и на карбоксилната група на D-лизина или D- орнитина с подходящи защитни групи, /Ь/ взаимодействие на защитените със защитни групи D-лизин ли D-орнитин с карбоксилна киселина с обща формула /VII/:
    R4- СООН където R4 има посочените по-горе значения, /с/отцепване на защитната група при а- карбоксилната група на съединението, получено в етап /Ь/ с цел вграждане в позиция 6 при етап /Ь/, /d/ свързване на D- аланина, защитен със защитна група при аминогрупата, към твърд носител под формата на смола /синтез на Merrifield/, /е/ отцепване на защитната група при аминогрупата на аланина, (f) взаимодействие на свързания с твърдия носител аланин с пролин, който е защитен със защитна група при азотния атом, (g) отцепване на защитната група при азотния атом на пролина, (h) повтаряне на етапа f) и g) с аминокиселините 1 до 8 с обща формула (V) в последователност от 8 към 1, при използване на описаните в етап (с) модифицирани D-лизин или D-орнитин за позиция 6, (i) отцепване на полученото в етап (h) съединение от носителя и в даден случай пречистване (напр. HPLC), (j) в даден случай взаимодействие с фармацевтично приемлива киселина, за предпочитане ембонова киселина.
  7. 7. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
    (a) свързване на защитен със защитна група при аминогрупата D-аланин с подходящ за синтез в твърда фаза носител, (b) отцепване на защитната група при аминогрупата на аланина, (c) взаимодействие на свързания със смолата аланин с пролин, който е защитен със защитна група при азотния атом, (d) отцепване на защитната група при азотния атом на пролина, (e) повтаряне на етапите с) и d) с аминокиселините 1 до 8 с обща формула (V), в последователност от 8 към 1, (f) отцепване на полученото в етап е) съединение от носителя, (g) взаимодействие с карбоксилна киселина с формула (VII)
    R4 - СООН (VII) в която R4 е дефиниран по-горе, (h) в даден случай взаимодействие с фармацевтично приемлива киселина, за предпочитане ембонова киселина.
  8. 8. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
    (a) свързване на защитен при аминогрупата със защитна група D-аланин с носител, подходящ за синтеза в твърда фаза, (b) отцепване на защитната група при аминогрупата на аланина, (c) взаимодействие на свързания със смолата аланин с пролин, който има защитна група при азотния атом, (d) отцепване на защитната група при азотния атом на пролина, (e) повтаряне на етапите с) и d) с аминокиселините 6 до 8 с обща формула (V), в последователност от 8 към 6, (f) отцепване на ε-аминозащитната група на D-лизина или Dорнитина в позиция 6, и взаимодействие с карбоксилна киселина с формула (VII)
    R4 - СООН (VII) в която R4 е дефиниран по-горе, /g/ отцепване на защитната група при α-амино групата на D-лизина или D-орнитина, /Ь/ повтаряне на етапите /с/ и/d/ с аминокиселините 1 до 5 с обща формула /IV/, в последователност от 5 към 1, /i/ отцепване на съединението, получено в етап /h/ от смолата и пречистване чрез HPLC, /j/ в даден случай взаимодействие с фармацевтично приемлива киселина, за предпочитане ембонова киселина.
  9. 9. Метод съгласно претенции 6 до 8, характеризиращ се с това, че като карбоксил на киселина с обща формула /VII/ се използва Ь1-/4-амидинофенил/амино -4 -оксомаслена киселина.
  10. 10. Метод съгласно претенции 6 до 8, характеризиращ се с това, че като карбоксил- 5 на киселина с обща формула /VII/ се използва имидазолидин- 2- он -4- карбоксилна киселина.
  11. 11. Метод съгласно претенции 6 до 10, характеризиращ се с това, че като фармацевтично приемлива киселина се използва ембонова киселина.
  12. 12. Използване на съединения съгласно претенции 1 до 4 за приготвяне на лекарстве ни средства за лечение на хормонзависими тумори, по-специално карцином на простатата или рак на гърдата, както и за незлокачествени индикации, чието лечение изисква LHRH хормонова супресия.
  13. 13. Метод за получаване на лекарствени средства, съдържащи съединения, съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че съединението съгласно претенции 1 до 4 се смесва с обичайните носители и помощни вещества и се приготвя във вид на готова галенична форма.
BG102514A 1995-11-28 1998-06-05 Нови lн-rн-антагонисти с подобрено действие BG64386B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19544212A DE19544212A1 (de) 1995-11-28 1995-11-28 Neue LH-RH-Antagonisten mit verbesserter Wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102514A BG102514A (bg) 1999-04-30
BG64386B1 true BG64386B1 (bg) 2004-12-30

Family

ID=7778552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102514A BG64386B1 (bg) 1995-11-28 1998-06-05 Нови lн-rн-антагонисти с подобрено действие

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0876337B1 (bg)
JP (1) JP2000501083A (bg)
KR (1) KR100460165B1 (bg)
CN (1) CN1087283C (bg)
AR (1) AR004354A1 (bg)
AT (1) ATE289588T1 (bg)
AU (1) AU706546B2 (bg)
BG (1) BG64386B1 (bg)
BR (1) BR9611760A (bg)
CA (1) CA2238570A1 (bg)
CZ (1) CZ290098B6 (bg)
DE (2) DE19544212A1 (bg)
DK (1) DK0876337T3 (bg)
EE (1) EE04318B1 (bg)
ES (1) ES2238704T3 (bg)
HK (1) HK1016999A1 (bg)
HU (1) HUP9901656A3 (bg)
IL (1) IL119703A (bg)
IS (1) IS1914B (bg)
MX (1) MX9804120A (bg)
NO (1) NO311023B1 (bg)
NZ (1) NZ330521A (bg)
PL (1) PL186872B1 (bg)
PT (1) PT876337E (bg)
RU (1) RU2163910C2 (bg)
SI (1) SI0876337T1 (bg)
SK (1) SK282760B6 (bg)
UA (1) UA65531C2 (bg)
WO (1) WO1997019953A2 (bg)
ZA (1) ZA969987B (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19911771B4 (de) * 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US7005418B1 (en) 1999-09-23 2006-02-28 Zentaris Gmbh Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction
IL151647A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Zentaris Ag Novel lhrh-antagonists, production and use thereof as medicament
SE0100567D0 (sv) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
CN104086632A (zh) * 2014-08-05 2014-10-08 杭州诺泰制药技术有限公司 一种制备西曲瑞克的方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0413209A1 (en) * 1989-08-07 1991-02-20 TAP Pharmaceuticals Inc. LHRH analogs
US5140009A (en) * 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
WO1992017025A2 (en) * 1991-03-14 1992-10-01 The Salk Institute For Biological Studies GnRH ANALOGS
WO1992019651A1 (en) * 1991-04-25 1992-11-12 Romano Deghenghi Luteinizing hormone releasing hormone antagonist peptides
US5300492A (en) * 1988-02-10 1994-04-05 Tap Pharmaceuticals LHRH analogs
WO1994013313A1 (en) * 1992-12-04 1994-06-23 Abbott Laboratories 6-position modified decapeptide lhrh antagonists
WO1994014841A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 Abbott Laboratories Lhrh antagonists having modified aminoacyl residues at postions 5 and 6
WO1994019370A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 The Salk Institute For Biological Studies Gnrh antagonists

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5140009A (en) * 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
US5300492A (en) * 1988-02-10 1994-04-05 Tap Pharmaceuticals LHRH analogs
EP0413209A1 (en) * 1989-08-07 1991-02-20 TAP Pharmaceuticals Inc. LHRH analogs
WO1992017025A2 (en) * 1991-03-14 1992-10-01 The Salk Institute For Biological Studies GnRH ANALOGS
WO1992019651A1 (en) * 1991-04-25 1992-11-12 Romano Deghenghi Luteinizing hormone releasing hormone antagonist peptides
WO1994013313A1 (en) * 1992-12-04 1994-06-23 Abbott Laboratories 6-position modified decapeptide lhrh antagonists
WO1994014841A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 Abbott Laboratories Lhrh antagonists having modified aminoacyl residues at postions 5 and 6
WO1994019370A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 The Salk Institute For Biological Studies Gnrh antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
SK282760B6 (sk) 2002-12-03
EE04318B1 (et) 2004-06-15
IS4733A (is) 1998-05-05
ATE289588T1 (de) 2005-03-15
CA2238570A1 (en) 1997-06-05
PL186872B1 (pl) 2004-03-31
ES2238704T3 (es) 2005-09-01
CZ135898A3 (cs) 1998-09-16
BR9611760A (pt) 1999-10-05
MX9804120A (es) 1998-09-30
CZ290098B6 (cs) 2002-05-15
PT876337E (pt) 2005-06-30
DE59611201D1 (de) 2005-03-31
WO1997019953A3 (de) 1997-08-28
RU2163910C2 (ru) 2001-03-10
IL119703A (en) 2001-04-30
AU706546B2 (en) 1999-06-17
NO982366D0 (no) 1998-05-25
HUP9901656A2 (hu) 1999-08-30
NO982366L (no) 1998-05-25
IL119703A0 (en) 1997-02-18
KR19990071864A (ko) 1999-09-27
HK1016999A1 (en) 1999-11-22
EP0876337B1 (de) 2005-02-23
EE9800165A (et) 1998-12-15
SI0876337T1 (en) 2005-06-30
BG102514A (bg) 1999-04-30
WO1997019953A8 (de) 2002-09-26
UA65531C2 (en) 2004-04-15
NZ330521A (en) 1999-01-28
SK62998A3 (en) 1999-07-12
NO311023B1 (no) 2001-10-01
CN1087283C (zh) 2002-07-10
IS1914B (is) 2004-02-03
CN1202882A (zh) 1998-12-23
KR100460165B1 (ko) 2005-06-01
DE19544212A1 (de) 1997-06-05
WO1997019953A2 (de) 1997-06-05
AU1867097A (en) 1997-06-19
HUP9901656A3 (en) 2001-10-29
ZA969987B (en) 1997-06-17
DK0876337T3 (da) 2005-05-09
PL326977A1 (en) 1998-11-09
AR004354A1 (es) 1998-11-04
EP0876337A2 (de) 1998-11-11
JP2000501083A (ja) 2000-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7732412B2 (en) Methods of treatment using novel LHRH antagonists having improved solubility properties
US5552520A (en) Therapeutic peptide derivatives
JP2514518B2 (ja) ヘプタペプチドおよびオクタペプチドのソマトスタチン類似アミド誘導体、それを含有する抗腫瘍剤
RU2248982C2 (ru) Антагонисты lhrh, их получение, фармацевтическая композиция и ее получение, способ лечения опухолей и бесплодия у млекопитающих
US5942493A (en) LH-RH antagonists having improved action
BG64386B1 (bg) Нови lн-rн-антагонисти с подобрено действие