ES2234877T3 - Acidos grasos de cadena media utilizables como agentes antimicrobianos. - Google Patents
Acidos grasos de cadena media utilizables como agentes antimicrobianos.Info
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Abstract
Uso de dos ácidos grasos de cadena media (AGCM), elegidos del grupo que consta de ácido caprílico (C8) y ácido cáprico (C10), sus sales, derivados o mezclas, con cantidades equivalentes por peso, en una proporción de: - 20-50% C8 - 20-50% C10 - y opcionalmente otro AGCM elegido de C6-C24 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la contaminación y el crecimiento microbianos y/o la subsiguiente producción de toxinas.
Description
Ácidos grasos de cadena media utilizables como
agentes antimicrobianos.
La presente invención se refiere al uso de una
gama específica de ácidos grasos de cadena media (AGCM) como
inhibidores de la contaminación y el crecimiento de microbios, en
particular de bacterias y hongos. Concretamente, la invención se
refiere al uso de ácido caprílico (C8) y ácido cáprico (C10) o de
sus sales o derivados o mezclas o emulsiones para inhibir la
contaminación y el crecimiento bacteriano y fúngico, y, cuando sea
necesario, para inhibir la subsiguiente producción de toxinas por
estos organismos microbianos.
De forma más específica, la invención se refiere
a una mezcla formada fundamentalmente de cantidades equivalentes en
peso de C8 y C10 como agentes antimicrobianos, siendo especialmente
activos en entornos ácidos como el estómago.
Los micro-organismos son la
principal causa del deterioro de alimentos y piensos y comportan una
considerable pérdida de nutrientes esenciales (Bartov et al.,
1982). Todos los ingredientes de los alimentos y piensos están
naturalmente contaminados con bacterias, levaduras y hongos (sobre
todo formadores de mohos), los últimos normalmente en forma de
esporas. A temperaturas superiores a los 4ºC, la mayoría de los
alimentos y piensos son medios ideales para el crecimiento
microbiano y, casi siempre, para la subsiguiente producción de
metabolitos tóxicos (endotoxina, micotoxina, ...) (Smith et
al., 1983; Russel et al., 1991) por el desarrollo in
situ de micro-organismos.
En este contexto, la contaminación de los
productos agrícolas con hongos es un ejemplo muy ilustrativo. La
contaminación con hongos que producen micotoxina es muchas veces
inevitable y una preocupación en todo el mundo (Tuite, 1979; Jelinek
et al., 1989). Además, dado que la humedad y la temperatura
son parámetros importantes para el crecimiento de hongos, los
alimentos y el pienso líquidos son muy vulnerables a la
contaminación y al crecimiento de hongos y a la subsiguiente
presencia de micotoxinas.
Aunque algunos mohos y hongos no son tóxicos y
causan pocas dificultades, incluso se les permite multiplicarse,
otros causan bastantes problemas. Además, con prácticas de gestión
estándar es imposible diferenciar entre la forma
no-tóxica y la forma tóxica de mohos y hongos
(Hirooka et al., 1996).
Los hongos y mohos que causan enfermedades en los
humanos y animales pueden hacerlo mediante infección directa
(micosis) o creando micotoxinas que son luego ingeridas
(micotoxicosis) (Wyatt, 1995). Algunos ejemplos de micosis son la
Aspergillosis en aves de corral, la neumonía intersticial tóxica
(Fog Fever) en ganado y el Pulmón de granjero. Estas enfermedades
son algunas veces muy difíciles de curar. Por otro lado, la
micotoxicosis recibió atención en todo el mundo a principios de los
años sesenta cuando cerca de un millón de aves (pavos) murieron en
el RU debido a la aflatoxicosis (micotoxicosis por aflatoxinas). La
micotoxicosis puede ser causada por las siguientes micotoxinas:
aflatoxinas, ocratoxinas, tricotecenas, zearalenonas, citrininas,
... .
Las micotoxinas causan una gran variedad de
signos clínicos negativos según la naturaleza y concentración de
micotoxinas presentes, duración de la exposición, especie animal,
edad y estado de salud nutritivo en el momento de la exposición a
los alimentos y piensos contaminados (Reiss, 1978; Bartov et
al., 1982; Harvey et al., 1989; Hamilton, 1990; Pier,
1992). El crecimiento de moho y la subsiguiente producción de
micotoxinas son creados por una amplia variedad de factores
ambientales y plantas que afectan a la capacidad de los hongos de
invadir y colonizar partes de las plantas. Por este motivo, en el
pasado, se aplicaron varias técnicas para minimizar la colonización,
la contaminación y el crecimiento fúngicos y la subsiguiente
producción de micotoxinas.
Quizá algunos de los sistemas conservantes más
antiguos para la contaminación fúngica de alimentos y piensos fueron
los procesos de secado al aire, curación al sol, secado artificial,
fumigación, almacenamiento bajo condiciones anaeróbicas,
fermentación, conservación en vinagre, salación, azucarado y el
añadido de especias a determinados alimentos y piensos. Sin embargo,
estos métodos tradicionales son bastante caros y requieren mucho
tiempo. Además, estos métodos no son realmente muy útiles si los
alimentos y los forrajes están en tránsito o han sido mezclados con
otros ingredientes en una dieta completa.
Por tanto, en las últimas décadas, otros medios
como la conservación química se convirtieron en una alternativa más
atractiva. Está bien documentada la conservación química fúngica de
alimentos y piensos (de alta humedad) para seres humanos y animales
(Jones et al., 1970; English et al., 1973; Foster
et al., 1987; Yasin y Hanna, 1989). Pero, actualmente, se
aplica en general el almacenamiento sin demora, manteniendo la
humedad lo más baja posible y añadiendo inhibidores de mohos (según
convenga) u otros conservantes químicos (por ejemplo inhibidores
ácidos, como ácido benzoico, sórbico, acético y sus sales),
derivados o mezclas con el fin de disminuir el crecimiento fúngico
en alimentos y piensos (Smith et al., 1983).
El ácido propiónico y todos los conservantes
ácidos tradicionales son inhibidores de mohos muy efectivos, pero
debido a su volatilidad y a su naturaleza irritante y corrosiva,
estos ácidos no se han utilizado tan ampliamente (Marin et
al., 1999). Por estos motivos, actualmente se comercializan
varias formas reducidas de ácido propiónico (seco y líquido), pero
sólo se dispone de información dudosa y limitada sobre la eficacia
de estos tipos de "productos químicos combinados" (Rahnema y
Neal, 1992). Se han realizado algunos trabajos para evaluar estos
nuevos tipos de "productos químicos combinados" (Rahnema y
Neal, 1994). Además, actualmente se dispone de algunos agentes
antifungus no ácidos, como natamicina, nistatina, ... (Rybinska
et al., 1997; Emele et al., 2000). Pero algunos de
estos nuevos agentes antifungus adolecen de algunos aspectos éticos,
emocionales y económicos.
En los últimos siglos, la atención se centraba
fundamentalmente en la contaminación microbiana de la nutrición
humana, pero en la actualidad, la práctica de la conservación de la
alimentación animal se ha convertido también en algo importante. El
siguiente ejemplo ilustra la importancia de la conservación del
pienso contra la contaminación microbiana.
Dado el interés económico de los modernos
sistemas de cría de animales para aumentar la productividad y
mantener la rentabilidad, se ha convertido en una práctica general
aumentar la tasa de crecimiento sometiendo a determinados animales
(como por ejemplo los cochinillos, ...) a un destetado prematuro.
Pero, este destetado agobia al animal con mucha tensión negativa,
sobre todo de origen nutritivo (Zijlstra et al., 1996). Las
tensiones negativas van a menudo acompañadas de una disminución más
o menos grave de la ingesta de pienso y de una deficiente energía y,
por tanto, implican la movilización de reservas del cuerpo por parte
del animal. La mala digestión y la mala absorción pueden agravar
todavía más la situación y crear trastornos digestivos debido
fundamentalmente al crecimiento excesivo de bacterias y hongos y/o a
infecciones virales del tracto gastrointestinal (Eckel, 1999).
Existe la creencia general de que la patología
digestiva de animales destetados prematuramente se debe
fundamentalmente a bacterias gram-negativas, en
particular Escherichia coli spp. y Salmonella spp.,
que están a menudo presentes en el intestino del animal como tales o
pueden entrar en el tracto gastrointestinal a través del pienso
(Guillot, 1989). Para superar el problema de la patología digestiva,
que a menudo implica una grave pérdida de peso y una mayor
mortalidad entre los animales, se convirtió en una práctica común el
complementar el pienso del animal con dosis bajas de sustancias
antimicrobianas farmacéuticas (como por ejemplo antibióticos) o
dosis terapéuticas de antibióticos, designados en lo sucesivo como
"antibióticos" (Dupont y Steele, 1987; Prescott, 1997). Pero,
ahora, hay una creciente preocupación por el añadido de antibióticos
en el pienso (Guillot, 1989; Barton, 1998). Con la emergencia de
antibióticos de último recurso en la medicina humana, existe el
temor al desarrollo de una resistencia a los antibióticos, que
implicaría la necesidad de aumentar su dosificación o desarrollar
antibióticos nuevos y más fuertes. También existe el temor de que
pueda surgir una resistencia entre los seres vivos después de
consumir animales tratados con estos antibióticos. La actual
preocupación por los perjuicios ambientales de los productos
químicos y el hecho de que la mayoría de estos antibióticos ya hayan
sido prohibidos en la Unión Europea, o lo vayan a ser en un futuro
próximo, justifica la necesidad de alternativas, que funcionen como
agentes antimicrobianos (Muirhead, 1998; Ross, 1999).
Como puede deducirse de estos ejemplos, existe la
necesidad de encontrar nuevos agentes antimicrobianos que sustituyan
a los ya conocidos y a los antibióticos a veces prohibidos para
superar el crecimiento microbiano (exterior) y superar la patología
digestiva mostrada por los animales.
Otro de los objetivos es proporcionar un aditivo
de pienso antimicrobiano capaz de estar activo a valores de pH bajos
presentes en el estómago. Esto evita un posterior tránsito de los
patógenos ingeridos a los intestinos.
En este contexto, los ácidos grasos de cadena
media específicos AGCM (C6, C7, C8, C9 y C10) son una valiosa
alternativa, dado que pueden utilizarse como agentes antimicrobianos
nuevos e innovadores para controlar la contaminación y el
crecimiento microbianos y la subsiguiente producción de toxinas en
el tracto gastrointestinal y más especialmente en el estómago.
EP-A1-0 089 376
describe un aditivo de pienso o pienso de crecimiento acelerado de
animales con un contenido de como mínimo una sal de ácido graso o
como mínimo una sal de ácido graso y un éster de ácido graso de
azúcar. En este documento los ácidos grasos constan de unos
6-24 carbonos y describen un campo muy amplio de
longitudes de cadena. No se proporciona una subgama específica que
muestre un mejor efecto que la gama amplia.
EP-A1-0 519 458
describe un aditivo de pienso y pienso para ganado que constan de
(a) un triglicérido de un ácido graso de cadena media que tiene de 6
a 12 átomos de carbono y (b) como mínimo una sustancia seleccionada
del ácido graso de cadena media que tiene de 6 a 12 átomos de
carbono, un monoglicérido del ácido graso y un diglicérido de un
ácido graso. Esta composición revela una combinación de ácidos
grasos.
El principal objetivo de la actual invención es
proporcionar una gama más específica y activa de ácidos grasos de
cadena media con mejores propiedades antimicrobianas, en especial
propiedades combinadas antibacterianas y antifungus. Se cree que
esta combinación específica de actividades da el sorprendente
resultado de un aditivo de pienso efectivo que produce un mejor
nivel de utilización del alimento (que es el peso del pienso
consumido por la ganancia de peso del cuerpo en Kg).
La invención proporciona por tanto el uso de dos
ácidos grasos de cadena media C6-C10, sus sales,
derivados o emulsiones o sus mezclas para la inhibición de la
contaminación y el crecimiento microbianos y la subsiguiente
producción de toxinas. Preferiblemente se usan cantidades
sustancialmente equivalentes de C8 y C10.
La presente invención trata del uso de dos ácidos
grasos de cadena media (AGCM), elegidos del grupo que consta de
ácido caprílico (C8) y ácido cáprico (C10), sus sales, derivados o
mezclas, con cantidades equivalentes por peso, en una proporción de:
20-50% C8, 20-50% C10 y
opcionalmente otro AGCM elegido de C6-C24 para la
inhibición de la contaminación y el crecimiento microbianos y/o la
subsiguiente producción de toxinas.
En primer lugar, la presente invención trata de
la sorprendente observación de que al suministrar un AGCM específico
en la gama de C6-C10, sus sales o derivados o
mezclas como una solución o una emulsión para hongos, levaduras y
bacteria, inhiben su posterior crecimiento. El crecimiento de
hongos, levaduras y bacterias se inhibe y los respectivos
micro-organismos mueren con la administración de
AGCM. En la presente invención, se hace un uso preferente de una
mezcla de diferentes ácidos grasos específicos. Cada uno de los
ácidos grasos contiene un número diferente de átomos de carbono. Los
inventores han descubierto que esta mezcla muestra unas propiedades
antimicrobianas óptimas. La presente invención contiene
preferiblemente una sal de amonio, sodio, potasio o calcio de uno o
más de los ácidos grasos libres, o una mezcla de una o más de estas
sales, para evitar que la composición propague un olor desagradable.
Los ácidos grasos que pueden usarse en esta invención son los ácidos
grasos tanto con un número par como impar de átomos de carbono, por
ejemplo C6 (ácido caproico, ácido hexanoico), C7 (ácido heptanoico),
C8 (ácido caprílico, ácido octanoico), C9 (ácido nonanoico o
pelargónico) y C10 (ácido cáprico, ácido decanoico).
Los efectos antimicrobianos de los ácidos grasos
y sus jabones ya son conocidos desde hace mucho tiempo y han sido
examinados por J.J. Kabara (1978) en "The pharmacological effects
of lipids" (Los efectos farmacológicos de los lípidos). Este
examen trata de que en series homólogas de ácidos grasos, se ha
descubierto que la eficacia bacteriológica aumenta cuando se
incrementa la longitud de la cadena. Se ve como la E. coli
spp. y la Shigella spp. mueren con concentraciones moderadas
de jabones saturados de ácido láurico con un contenido de 12 átomos
de carbono, y ácidos grasos estearil con un contenido de 18 átomos
de carbono. Los ácidos grasos con una longitud de cadena de 10 a 12
átomos de carbonos muestran una actividad antimicrobiana óptima,
mientras que los ácidos grasos inferiores con 4-10
átomos de carbono no tienen efectos germicidas o lo tienen muy
poco.
El mecanismo según el cual los ácidos grasos
ejercen una actividad antimicrobiana ha sido documentado en la
literatura científica. La teoría actualmente aceptada es que la
membrana de la célula microbiana del lípido es permeable al ácido
graso indisociado, y, como consecuencia, el ácido graso puede pasar
a través de la membrana de la célula microbiana hacia el interior
más alcalino. Debido a la alcalinidad intracelular más alta, el
ácido graso está disociado, lo cual implica una disminución del pH
intracelular por debajo del nivel de supervivencia. Los ácidos
grasos actúan de hecho como un protonóforo, que incrementa el
filtrado interior de H+ e implica que el eflujo de H+ sea demasiado
lento para permitir que el pH intracelular aumente otra vez. Las
propiedades fisicoquímicas de los ácidos grasos que les permiten
actuar como protonóforos pueden variar y dependen de muchos
parámetros. Algunos ejemplos de estos parámetros son la longitud de
la cadena y pKa del ácido graso, así como el entorno fisicoquímico,
las precipitaciones, el pH en el lugar de acción y la composición
química de la envuelta microbiana que determina el paso de los
ácidos grasos a través de la membrana. En este sentido, el mejor
rendimiento del ácido graso con un contenido de 8-10
átomos de carbono según la invención es atribuido a la extrema
permeabilidad de la membrana celular microbiana para este ácido
graso. Esto es bastante sorprendente, dado que Kabara (1978) revela
que los ácidos grasos inferiores con un contenido de
4-10 átomos de carbono muestran poca actividad
germicida. Un incremento del pH de 6,5 a 7,5 aumentaba la mínima
concentración inhibitoria de los ácidos grasos de cadena corta con
un contenido de 6-8 átomos de carbono, y disminuía
las mínimas concentraciones de los dos ácidos grasos de cadena media
con un contenido de 12-14 átomos de carbono (ácido
láurico, ácido mirístico).
Sin embargo, en Kabara (1978) no se muestra que
los ácidos grasos con un contenido de 8-10 átomos de
carbono podrían controlar las bacterias.
Esta acción antimicrobiana particular de los AGCM
C8-C10 es especialmente efectiva para una inhibición
combinada contra hongos, levaduras y bacterias
gram-negativas. Hay varias categorías de hongos:
Aspergillus, Candida, Cephalosporum, Fusarium,
Penicillium, y otros hongos pertenecientes a los Fungi
Imperfecti (hongos imperfectos). Algunas de las levaduras son
Saccharomyces y otras hemiascomycetes (levaduras).
Algunas de las bacterias gram-negativas son
Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp.
y otras bacterias y deterioradores gram-negativos y
coliformes. Mediante la inhibición del crecimiento y la muerte de la
célula microbiana, los respectivos micro-organismos
ya no pueden causar enfermedades intrínsecas de la célula ni
producir más toxinas.
A partir de estos resultados y observaciones de
otros in situ, se podría esperar que otros AGCM sean también
útiles para esta aplicación. Algunos otros AGCM son el ácido láurico
(C12) y el ácido mirístico (C14). Para lograr este objetivo en
particular, puede usarse una concentración de hasta 100000 ppm de
AGCM eventualmente combinada con otros ácidos (grasos) (orgánicos),
agentes antimicrobianos y aditivos, como por ejemplo aromas. Se ha
visto como especialmente adecuado 1200 ppm de una mezcla de AGCM
(ver ejemplos).
En conclusión, los AGCM (o sus sales o derivados
o mezclas o emulsiones) inhiben el crecimiento microbiano matando
las células microbianas.
La invención trata en particular de una gama
pequeña y específica de AGCM
(C8-C9-C10) y más en particular
sobre cantidades equivalentes en peso de C8 y C10 adecuadas como
agentes antimicrobianos. Como resultado, puede controlarse con más
facilidad el crecimiento microbiano durante la contaminación,
durante la incrustación biológica, durante la fermentación, en
sistemas ecológicos como el tracto gastrointestinal, en comparación
con el uso de antibióticos tradicionales como el ácido propiónico,
promotores de crecimiento y antibióticos.
El efecto observado se obtiene con AGCM
aglutinado en glicéridos, con el AGCM libre y/o en forma de sal o
como una emulsión del AGCM.
Con el fin de que la actual invención pueda ser
entendida de forma más clara, se describirá la forma preferida con
referencia a los siguientes ejemplos.
Los posibles usos son todas las situaciones en
las que la contaminación microbiana es desventajosa y debe ser
monitorizada y controlada. Por este motivo, el AGCM específico puede
aplicarse en la protección de los cultivos para las plantas en
crecimiento, cosechadas y almacenadas, en alimentos y piensos en
polvo y líquido, como agente antiincrustante en tubos y tanques
(depurador de fluidos), en la atención sanitaria de los seres
humanos (en caso de diarrea o como aerosol para enfermedades
respiratorias o en las aplicaciones tópicas, como por ejemplo la
cicatrización de heridas y en caso de infección vaginal,
enfermedades dermatológicas, enfermedades orales, ...), en la
conservación de alimentos y piensos (fruta, queso, bizcocho, pan,
...), en bebidas, en agentes de limpieza (desinfectantes) y
\hbox{detergentes, ....}
A continuación se exponen algunos ejemplos que
demuestran la eficacia antimicrobiana de los AGCM siendo un 50/50 de
peso por mezcla de C8 y C10. Está claro que estos ejemplos se
exponen a título explicativo y que no se limitan al ámbito de la
invención expresada en las reivindicaciones.
Las ilustraciones son esquemáticas y no deben
interpretarse como limitativas del ámbito de la invención.
El gráfico 1 muestra la relación lineal entre
OD600nm y la cantidad de células E. coli K88.
El gráfico 2 muestra el recuento de E.
coli (como log10 CFU) en los animales de control en las
diferentes partes del tracto gastrointestinal en función del tiempo
(en días) después de la administración de AGCM.
El gráfico 3 muestra el recuento de E.
coli (como log10 CFU) en los animales tratados en las diferentes
partes del tracto gastrointestinal en función del tiempo (en días)
después de la administración de AGCM.
El gráfico 4 muestra el recuento de
Enterobacteriaceae (como log10 CFU) en los animales de
control en las diferentes partes del tracto gastrointestinal en
función del tiempo (en días) después de la administración de
AGCM.
El gráfico 5 muestra el recuento de
Enterobacteriaceae (como log10 CFU) en los animales tratados
en las diferentes partes del tracto gastrointestinal en función del
tiempo (en días) después de la administración de AGCM.
El gráfico 6 muestra el recuento total (como
log10 CFU) en los animales de control en las diferentes partes del
tracto gastrointestinal en función del tiempo (en días) después de
la administración de AGCM.
El gráfico 7 muestra el recuento total (como
log10 CFU) en los animales tratados en las diferentes partes del
tracto gastrointestinal en función del tiempo (en días) después de
la administración de AGCM.
El gráfico 8 muestra el recuento de bacterias de
ácido láctico (como log10 CFU) en los animales de control en las
diferentes partes del tracto gastrointestinal en función del tiempo
(en días) después de la administración de AGCM.
El gráfico 9 muestra el recuento de bacterias de
ácido láctico (como log10 CFU) en los animales tratados en las
diferentes partes del tracto gastrointestinal en función del tiempo
(en días) después de la administración de AGCM.
Se evaluaron seis cepas de hongos/levaduras:
Penicillium chrysogenum MUCL 28658, Aspergillus niger
MUCL 19001, Candida albicans MUCL 29800, Fusarium
oxysporum MUCL 781, Cephalosporum chrysogenum MUCL 9718 y
Saccharomyces cerevisiae MUCL 31497. Cada cepa fue incubada a
25ºC en caldo de G(lucosa) de P(atata) con el
siguiente valor pH y con la siguiente concentración de AGCM
específico 50%/50% por peso (C8-C10): 2400 ppm (pH
4,0), 1200 ppm (pH 4,0), 600 ppm (pH 4,0), 300 ppm (pH 4,0), 0 ppm
(pH 4,0), 0 ppm (pH 7,0). Después de 7 días, se evaluaron todos los
caldos de fermentación para observar el crecimiento. Se realizó una
numeración sobre placa para determinar el tipo de inhibición (modo
de acción aniquilador o estático). La tabla 1 resume los resultados
del crecimiento. A 300 ppm del AGCM específico y para todas las
cepas microbianas, no pudo observarse crecimiento después de la
numeración sobre placa en el agar de GP.
A partir de la tabla 1, está claro que el AGCM
específico (C8-C10) tiene un efecto inhibidor a pH
4,0 en Aspergillus niger MUCL 19001, Candida albicans
MUCL 29800, Fusarium oxysporum MUCL 781 y Saccharomyces
cerevisiae MUCL 31497. Las cepas fueron aniquiladas, lo que
causó la inhibición del crecimiento. Penicillium chrysogenum
MUCL 28658 y Cephalosporum chrysogenum MUCL 9718 no crecieron
a pH 4 (fuera de la gama óptima de pH). Por este motivo, no se
dispone de conclusiones para estas dos cepas.
Se aplicaron las mismas condiciones
experimentales descritas en el experimento 1. Sin embargo, en el
presente experimento, todos los caldos de fermentación se fijaron a
pH 7,0. Los resultados se resumen en la tabla 2. Allí donde las
cepas no crecieron, fueron, además, aniquiladas (verificado por
numeración sobre placa en agar de GP).
A partir de la tabla 2, puede concluirse que el
uso de AGCM específicos (C8-C10) tiene un efecto
inhibidor en Penicillium chrysogenum MUCL 28658,
Aspergillus niger MUCL 19001, Candida albicans MUCL
29800, Fusarium oxysporum MUCL 781, Cephalosporum
chrysogenum MUCL 9718 y Saccharomyces cerevisiae MUCL
31497. También aquí, las cepas fueron aniquiladas, lo que creó una
inhibición del crecimiento.
A partir de los ejemplos 1 y 2, puede concluirse
que pueden aplicarse los AGCM específicos (C8-C10)
como agentes antimicrobianos muy efectivos para Aspergillus
niger MUCL 19001, Candida albicans MUCL 29800,
Fusarium oxysporum MUCL 781, Saccharomyces cerevisiae
MUCL 31497, Penicillium chrysogenum MUCL 28658,
Cephalosporum chrysogenum MUCL 9718. El efecto antifungus se
observa en una amplia gama de pH.
El tracto gastrointestinal de cochinillos
destetados es muy sensible a la contaminación de Escherichia
coli K88. La contaminación con E. coli K88 produce
diarrea y bajo rendimiento (reflejado en el crecimiento diario y en
la utilización del alimento). Con el fin de ilustrar el control de
la contaminación de E. coli K88 en cerdos mediante AGCM, se
realizó el siguiente test.
Se preparó una mezcla de acuerdo con esta
invención que contenía aproximadamente 40 partes por peso de cebada,
14 partes por peso de trigo, 10 partes por peso de productos de
maíz, 11 partes por peso de productos de Soja y 20 partes por peso
de un compuesto de suplemento de pienso con un contenido de 0,8
partes por peso de AGCM específico con 8-10 átomos
de carbono. Se añadieron también 10^{8} bacterias patógenas (E.
coli K88) por g de pienso.
Se preparó un pienso de control que contenía los
mismos componentes que la mezcla antes descrita, con la excepción
de que el pienso de control no contenía AGCM específico.
Se destetó un grupo de 10 cerdos después de un
período de 21 días. Todos los cerdos tenían acceso libre al agua y
al pienso. Un primer grupo de control (grupo 1) fue alimentado con
el pienso de control. Un segundo grupo (grupo 2) fue alimentado con
el compuesto de pienso de esta invención tal como se ha descrito
antes.
Todos los animales fueron sacrificados 5 días
después del destete. Se hizo un recuento del número de bacterias por
gramo de contenido estomacal. Los resultados se resumen en la tabla
3.
En la tabla 3 se ve como añadiendo AGCM con un
contenido de 8-10 átomos de carbono, las bacterias
ya quedan aniquiladas en el estómago (condiciones ácidas) de los
animales. En el 80% de los cerdos alimentados con el suplemento de
pienso de esta invención, no pudo encontrarse casi ninguna bacteria
en el estómago, mientras que con el pienso de control en sólo el 20%
de los casos las bacterias podían haber sido aniquiladas en el
estómago.
Está claro que al complementar un pienso con uno
o más ácidos grasos con un contenido de 8-10 átomos
de carbono, puede controlarse el desarrollo de bacterias en el
tracto digestivo del animal joven. Lo más probable es que este
efecto pueda explicarse por el hecho de que con la presencia de
estos ácidos grasos en el estómago del animal se produzca un entorno
fisiológico capaz de regular y estabilizar la microflora
gastrointestinal. En esto se ha descubierto que los ácidos grasos
con un contenido de 8-10 átomos de carbono pueden
aniquilar la mayor parte de las bacterias patológicas (como la E.
coli K88) ya en el estómago, de modo que puede impedirse el
tránsito de dosis patológicas de bacterias hacia los intestinos y
evitarse la ocurrencia de trastornos gastrointestinales.
Además, como puede concluirse de este ejemplo,
los AGCM pueden reducir la contaminación de E. coli en un
entorno muy complejo, consistente en un ecosistema muy complejo y
una mezcla compleja de materia orgánica e inorgánica, aditivos,
aromas, ....
Se repitió el experimento revelado en el ejemplo
3. Se ha descubierto, además, que el grupo de cerdos alimentados con
el compuesto de pienso de esta invención mostró un nivel de
crecimiento aproximadamente un 7,5% mejor que el grupo de control. A
una edad de 55 días, el peso medio de los cerdos era aproximadamente
de 19 Kg. Estos cerdos se supone que deben alcanzar los 20 Kg antes
del día 60 de su vida, lo cual es un objetivo que no pudo lograrse
durante mucho tiempo. Esto significa que el compuesto de pienso de
esta invención produce un crecimiento diario superior. Además, dado
que la ingesta de pienso para ambos piensos era muy similar, el
compuesto de pienso de esta invención dio como resultado también un
nivel de utilización del alimento inferior.
En otras palabras, puede darse a los animales el
AGCM específico con el fin de mejorar su rendimiento (reflejado en
el crecimiento diario y en el nivel de utilización del alimento),
probablemente regulando el ecosistema microbiano del tracto
gastrointestinal y por el hecho de que los AGCM se absorben muy
rápidamente desde el tracto gastrointestinal y se convierten después
en energía (que está luego disponible para el animal). De ese modo,
el AGCM específico puede sustituir a los promotores de crecimiento
tradicionales.
Se inocularon de forma equivalente tres muestras
de 100 ml de caldo de fermentación (Infusión de cerebro corazón) con
un cultivo durante la noche de E. coli K88 (patógeno en el
tracto gastrointestinal del cerdo) y se incubó después a 37ºC. Se
midió la densidad óptica a 600 nm (OD600nm) - que es proporcional a
la cantidad de células presentes de E. coli (gráfico 1). En
el momento en que se obtuvo un OD600nm de entre 0,2 y 0,5,
- (1)
- no se añadió nada a la primera muestra,
- (2)
- se añadieron 12 ppm de colistina a la segunda muestra y
- (3)
- se añadieron 1200 ppm de la sal de sodio de AGCM (mezcla que contiene 50% de ácido graso con 8 átomos de carbono y 50% de ácido graso con 10 átomos de carbono) a la tercera muestra.
Las muestras fueron incubadas a 37ºC durante 4
horas con pH 4,0. Cada hora se midió el OD600nm. Se eliminaron las
muestras de la incubación después de 4 horas, se midió el pH para
registrar los posibles cambios del pH durante la incubación. Los
resultados se resumen en la tabla 4.
En la tabla 4 se ve como el crecimiento de E.
coli se retarda un 56% por el añadido de colistina y un 96% por
el añadido de AGCM de esta invención. Dado que el pH en las tres
muestras era aproximadamente el mismo, hay un efecto muy pronunciado
del AGCM de esta invención. Puede concluirse que la colistina, que
es un antibiótico tradicional, puede ser eficientemente sustituida
por el AGCM.
Las cantidades de pruebas varían según la
información técnica proporcionada por los vendedores de los
productos conocidos. El objetivo es evaluar la actividad
antimicrobiana de los AGCM de C8/C10 y los productos comercialmente
disponibles CRINA® (productos Akzo Nobel) en el estómago. Se usaron
cuatro sustancias de prueba:
- a.
- En blanco
- b.
- AGCM ® Pienso 8 g / Kg
- c.
- CRINA® HC Cerdos ® Pienso 100 mg / Kg
- d.
- CRINA® HC 739 ® Pienso 50 mg / Kg.
- e.
- CRINA® HC Cerdos / cerdas en período final del engorde ® Pienso 75 mg / Kg
La preparación de la solución de prueba fue la
siguiente. Añadir a un 1 Kg de pienso (compuesto Tabla 5) una
cantidad exactamente determinada de E. coli K 88. Luego,
crear una suspensión de 20% de pienso y 80% de solución fisiológica
(0,85% salina). Para simular el 20% de suspensión en un medio
gástrico, establecer un pH de 3,5-4,0 con 0,1 N
HCl.
La suspensión acidificada se distribuye ahora en
muestras de 100 ml. Se realizó un recuento microbiano de t=0. Las
muestras se incubaron durante 3h a 37ºC. Las muestras fueron
eliminadas después de 3h y se determinó el pH y el recuento
microbiano. Se contaron las cepas de E. coli en un medio Coli
ID (Bio Mérieux, 42017).
Las observaciones planificadas fueron:
- a.
- Recuento microbiano de muestra de control (en blanco) y tratamientos en t=0
- b.
- Recuento microbiano de muestra de control (en blanco) y tratamientos en t=3h.
La tabla 6 describe los resultados calculados que
prueban la eficacia antimicrobiana en el estómago de una mezcla de
AGCM (50/50 C8/C10) de acuerdo con la invención.
El objetivo de este ejemplo es estudiar la
eficacia de una mezcla de AGCM de C8 y C10 (50% equivalente por
peso) proporcionada como solución salina en agua para beber en el
rendimiento zootécnico de gallinas (crecimiento, nivel de
utilización del alimento, ingesta de alimento, muerte).
Se encerraron cuarenta gallos ROSS 308 en cuatro
gallineros diferentes. Se proporcionó agua para beber y pienso a
placer. La prueba duró 36 días. A todas las gallinas se les dio el
mismo pienso durante todo el tiempo. El pienso no contiene ningún
promotor del crecimiento ni coccidiostático. Se proporcionó una
mezcla de C8-C10 en el agua para beber durante el
período de prueba para los gallineros 2, 3 y 4. El gallinero 1
dispuso de agua para beber pura, los gallineros 2, 3 y 4 dispusieron
de AGCM como sal en las siguientes cantidades, respectivamente: 0,5
kg, 1 kg y 2 kg por 1000 I.
Los resultados de estas pruebas se listan en las
tablas 7, 8, 9, 10 y 11.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\hskip0,2cm *1 DFI: | Ingesta diaria de pienso | |
\hskip0,2cm *2BW: | Peso del cuerpo | |
\hskip0,2cm *3DWG: | Ganancia diaria de peso | |
\hskip0,2cm *4FCR: | Nivel de utilización del alimento que es el peso del alimento consumido por | |
ganancia de peso del cuerpo en Kg |
Como puede verse en las tablas
7-11, durante las tres primeras semanas no se
mostraron diferencias específicas en estas cuatro poblaciones. En el
día 36 resultó evidente que se obtenía un peso del cuerpo superior y
un mejor nivel de utilización del alimento en los tres gallineros en
los que se daba el tratamiento de AGCM. Está claro que el compuesto
de AGCM específico de acuerdo con la presente invención tiene un
efecto positivo en el rendimiento zootécnico de gallinas.
Se realizó otra prueba en la que se
proporcionaron AGCM (50/50 por peso C8-C10) como
emulsión. Cuando se utilizaron concentraciones más altas de hasta
varios Kg de AGCM en las que estos AGCM fueron añadidos al agua para
beber como sal, se podía formar espuma. Para evitar estos problemas,
se podían añadir varios agentes antiespuma al agua para beber. Sin
embargo, en la actual invención se descubrió con sorpresa que la
fracción específica de AGCM según la invención podía presentarse
mejor en forma de emulsión. Este enfoque evitaba la producción de
espuma.
Se realizó otra prueba en la que la forma de sal
(1200 ppm) fue comparada con emulsión de AGCM del 50% (0,3%) en la
que se usaba un propileno-etileno polímero como
agente emulsionante en xanthane y agua. Es evidente que pueden
elegirse otros agentes emulsionantes conocidos como tales en el
sector. Aunque la forma de sal mostró que tenía un efecto
anti-microbacterial, el uso de la emulsión fue
varias veces más activa.
El objetivo de este ensayo es evaluar el efecto
de AGCM (50%/50% por peso) en las pruebas con cerdos (de 30 a 105
Kg).
La granja experimental está situada en el Oeste
de Flandes y consta de 2 grupos, cada uno de 10 pocilgas.
Cada pocilga (2m x 4m) contiene 14 cerdos. Se
instaló un suministrador de pienso por pocilga (ad libitum)
en el lado del pasillo. En el otro lado de la pocilga se
suministraba agua (ad libitum). Se mezclaron lechones y
verracos. Durante todo el experimento, las pocilgas se ventilan.
Los piensos se distribuyen de tal modo que el
peso medio de un cerdo por pienso es similar para todos los piensos
al inicio del ensayo animal (\pm 30 Kg). Se monitorizaron los
siguientes piensos durante el ensayo:
Pienso 1: | control |
Pienso 2: | control + 0,1% control de AGCM (fase de crecimiento) |
control + 0,05% de AGCM (fase de engorde) |
Se siguieron estos parámetros: peso del cerdo e
ingestión de pienso.
Los cerdos fueron pesados individualmente a los
"30 Kg", "50 Kg" y "100 Kg". El ensayo animal se
inició el 19 de mayo del 2000. Todos los cerdos fueron pesados
individualmente. La segunda pesada se realizó el 26 de junio del
2000. La última pesada se realizó el 25 de septiembre de 2000. Cada
cerdo fue seguido por su número Sanitel. De los datos obtenidos
puede deducirse el siguiente resumen (tabla 12):
De la tabla 12 se deduce claramente que la dieta
2 produce el más alto crecimiento durante la fase de crecimiento. Al
final de la experiencia, este efecto desaparece. Parece que el AGCM
puede utilizarse eficientemente como promotor del crecimiento
durante la fase de crecimiento.
También se registró la ingesta de pienso por
pocilga. El 26 de junio del 2000, el pienso original (en
crecimiento) se cambió y los cerdos fueron alimentados con pienso
para acabar el engorde. La ingesta de pienso por cerdo fue medida
para la fase de crecimiento y para la fase final (tabla 13). A
partir de estos datos, el nivel de utilización del alimento podía
seguir calculándose (tabla 14).
A partir de las tablas 13 y 14, resulta evidente
que la complementación de AGCM para el pienso resulta en un nivel
inferior de utilización del alimento durante todo el período.
Mientras que los AGCM no tienen ningún efecto en el crecimiento,
tienen un efecto positivo en el nivel de utilización del alimento
durante la fase final.
En conclusión, los AGCM pueden usarse de forma
efectiva como "promotores de crecimiento" durante la fase de
crecimiento, pero este efecto desaparece más tarde.
Esta prueba fue subcontratada a la Universidad de
Gante.
Se realizó un ensayo para determinar la
susceptibilidad in vitro para los AGCM de cepas de recogidas
diferentes de bacterias comúnmente asociadas con el tracto
intestinal. Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) del
producto en cepas recogidas variaban de 0,25% a 0,005%. A un pH 7,2,
la actividad más alta se vio en enterococci cultivados
anaeróbicamente a bajo pH. La actividad más baja se registró en
Enterobacteriaceae y en Pseudomonas cultivados
aeróbicamente.
En el estudio se incluyeron diecisiete cepas de
recogida que representaban varias bacterias intestinales de cultivo
facultativo y aeróbico (Tabla 15). Se probaron también tres cepas de
control antibiograma S. aureus ATCC 25922, Enterococcus
faecalis ATCC 29212 y E. coli 25923.
Se prepararon en agua destilada tres disoluciones
multiplicadas por diez de una suspensión del 10% del producto. Para
obtener las concentraciones finales deseadas, se midieron 1,5, 0,75
y 0,36 ml de estas disoluciones en pipeta en platos petri y se
mezclaron cuidadosamente con medios de crecimiento derretidos. Se
utilizaron tres medios: el de Mueller - Hinton II (BBL) con un pH de
7,2, medio MRS (Oxoide) de placas con pH 6,2 y medio MRS con pH
ajustado a 4.6.
Se cultivaron cepas conservadas en placas de agar
sangre Columbia o medio MRS. Se prepararon inoculaciones de cultivos
de caldo durante la noche de 16 a 26 h incubados a 37ºC. Estos
cultivos se obtuvieron suspendiendo el crecimiento en salina estéril
en un fotómetro adaptado para mediciones de escala McFarland
(bioMérieux). Las soluciones adaptadas a 0,5 McFarland fueron
diluidas 10 veces en salina e inoculadas en el antibiótico y placas
de control usando un inoculador multipunto Denley (Mast). De ese
modo, aproximadamente 10.000 unidades formadoras de colonias de cada
cepa fueron inoculadas en las placas. Las placas MRS fueron
incubadas anaeróbicamente en una atmósfera de H2 + CO2. Las placas
Mueller-Hinton fueron incubadas aeróbicamente.
Se realizaron lecturas después de la incubación a
37ºC durante 2 días. Las CMI fueron registradas en la concentración
más baja que inhibía completa o casi completamente el crecimiento,
haciendo así caso omiso de rastros débiles de crecimiento o colonias
únicas.
Las mínimas concentraciones inhibitorias se
muestran en la Tabla 1. Sólo las cuatro cepas Lactobacillus
crecieron muy bien a pH 4,6. El crecimiento de la mayoría de las
cepas de enterococcal se desarrolló bastante bien con este Ph, pero
menos que en los otros medios. Las restantes cepas no crecieron.
Todas las cepas excepto las de gram-negativas
crecieron en MRS a pH 6,2. Los lactobacilli desarrollaron
sólo rastros débiles de crecimiento en agar Mueller-
Hinton.
Hinton.
Las CMI de todas las aisladas se situaron todas
entre 0,25% y 0,0025% de emulsión de AGCM. El producto era más
activo a pH 4,6 en los enterococci y lactobacilli que
pudieron crecer. En condiciones de un crecimiento in vitro
óptimo las CMI variaron entre 0,25 y 0,1%.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La eficacia sobre los Enterobacteriaceae
será el objeto del ejemplo 10. Se evaluará la actividad
antimicrobiana de una emulsión de AGCM del 50% usando una población
de cochinillos (7-20 Kg).
Los cerdos prematuramente destetados (7 Kg) se
distribuyeron en dos poblaciones cada una de diez especimenes. Se
les proporcionó agua y pienso a placer. La población (C) dispuso de
un pienso básico sin antibióticos ni promotores del crecimiento.
A la población (B) se le dio pienso básico
complementado con 0,50% de emulsión del 50% de AGCM (50/50
C8-C10, con agente emulsionante polímero etileno
propileno). Para cada muestra se seleccionaron dos veces dos
animales del grupo de control y del grupo tratado y fueron
viviseccionados de acuerdo con procedimientos éticos aprobados. El
contenido recogido de varias partes del tracto gastrointestinal fue
el estómago, el duodeno, el íleon y la primera parte del intestino
ciego. Se hicieron dos muestras mezcladas por lugar del tracto
gastrointestinal de los grupos de control y tratamiento y se
analizaron en cuatro medios diferentes: agar nutriente para el
recuento de la contaminación total, violeta rojo bilis glucosa agar
para el recuento de las enterobacterias, coli ID para el recuento de
E. coli y Rogosa agar para bacterias ácidas lácticas.
Los resultados de estos diferentes recuentos se
muestran en los gráficos 2-9. Es evidente que se
redujo la población de E. coli y enterobacterias, en
particular en la primera parte, que es la parte más acídica del
tracto gastrointestinal.
Los gráficos 8 y 9 muestran el sorprendente
efecto selectivo en los organismos microbianos. Disminuye
sustancialmente la población de especies patogénicas posibles y no
deseadas como E. coli, enterobacterias. La población de
especies deseadas como las bacterias de ácido láctico sigue sin
verse afectada.
Es evidente que los ejemplos son sólo
ilustrativos y no limitan la invención. Puede ser adecuado usar un
posible rango de % de peso de un complemento de pienso de acuerdo
con la invención en una mezcla de 20-50% C8,
20-50% C10 y cualquier otro AGCM de
C6-C24 hasta 100%.
Se probaron algunos de estos complementos de
pienso y funcionaron igual que el compuesto estándar 50%/50%
C8-C10 usado en los mencionados ejemplos.
La asombrosa acción selectiva contra las especies
específicas se puso también de manifiesto usando estos últimos
rangos.
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Claims (12)
1. Uso de dos ácidos grasos de cadena media
(AGCM), elegidos del grupo que consta de ácido caprílico (C8) y
ácido cáprico (C10), sus sales, derivados o mezclas, con cantidades
equivalentes por peso, en una proporción de:
\bullet 20-50% C8
\bullet 20-50% C10
\bullet y opcionalmente otro AGCM elegido de
C6-C24
para la fabricación de un
medicamento para la inhibición de la contaminación y el crecimiento
microbianos y/o la subsiguiente producción de
toxinas.
2. Uso según la reivindicación 1, cuando los AGCM
estén presentes en mono- y/o diglicéridos.
3. Uso según las reivindicaciones 1 y 2, cuando
los AGCM sean sales NH4+-, Na+-, K+- y/o Ca2+- presentes como una
emulsión o como una solución.
4. Uso según las reivindicaciones 1 y 3, en
combinación con otros AGCM, como el ácido láurico (C12) y el ácido
mirístico (C14), otros agentes antifungus o con otros ácidos
(orgánicos) (grasos) o con aditivos, como aromas y extractos de
plantas.
5. Uso según cualquiera de las anteriores
reivindicaciones de 1 a 4 para combatir el crecimiento de hongos y
levaduras elegidas del grupo: Penicillium,
Aspergillus, Fusarium, Cephalosporum,
Saccharomyces, Candida así como otros Fungi Imperfecti
y Hemiascomycetes (levaduras).
6. Uso según cualquiera de las anteriores
reivindicaciones de 1 a 5 para combatir selectivamente el
crecimiento de bacterias gram-negativas como
Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp.;
y otras bacterias gram-negativas y coliformes y
deterioradores de alimentos y piensos.
7. Uso según cualquiera de las anteriores
reivindicaciones de 1 a 6 para el control selectivo y regulación del
ecosistema microbiano en el tracto gastrointestinal de cualquier
animal o ser humano.
8. Uso según la reivindicación 7, con animales
que están en su fase de destete prematuro.
9. Compuesto de pienso para un animal que consta
de un complemento de pienso con un contenido de uno o más ácidos
grasos de cadena media (AGCM) elegidos del grupo formado por ácido
caprílico (C8) y ácido cáprico (C10), sus sales, emulsiones o
mezclas en una cantidad por % de peso de:
- 20-50% C8
- 20-50% C10
- y opcionalmente otro AGCM elegido de
C6-C24.
10. Compuesto de pienso según la reivindicación
9, cuando los AGCM sean sales NH4+-, Na+-, K+- y/o Ca2+- presentes
en una emulsión.
11. Compuesto de pienso según las
reivindicaciones 9 ó 10, cuando la concentración de AGCM sea de
hasta unos 100000 ppm.
12. Compuesto de pienso según la reivindicación
11, cuando la concentración de AGCM sea de 100-3000
ppm, preferiblemente en torno a 1200 ppm.
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