ES2223480T3 - Metodo y aparato para el procesamiento fluidico programable. - Google Patents

Metodo y aparato para el procesamiento fluidico programable.

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ES2223480T3
ES2223480T3 ES00913466T ES00913466T ES2223480T3 ES 2223480 T3 ES2223480 T3 ES 2223480T3 ES 00913466 T ES00913466 T ES 00913466T ES 00913466 T ES00913466 T ES 00913466T ES 2223480 T3 ES2223480 T3 ES 2223480T3
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Frederick F. Becker
Peter Gascoyne
Xiaobo Wang
Jody Vykoukal
Giovanni De Gasperis
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University of Texas System
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Abstract

Un aparato (10) para manipulación programable de paquetes (21) de microfluidos, comprendiendo dicho aparato: una superficie de reacción (12) configurada para proporcionar un sitio de interacción para dichos paquetes; un orificio de entrada (14) acoplado a dicha superficie de reacción y configurado para introducir dichos paquetes sobre dicha superficie de reacción; una matriz de electrodos de accionamiento (18) acoplada a dicha superficie de reacción y configurada para generar una fuerza de manipulación programable sobre dichos paquetes para mover dichos paquetes a lo largo de las trayectorias elegidas de forma arbitraria; y una matriz de electrodos de detección de impedancia (19) acoplados a dicha superficie de reacción y configurados para detectar las posiciones de dichos paquetes.

Description

Método y aparato para el procesamiento fluídico programable.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente al procesamiento fluídico y, más particularmente, a un método y aparato para la manipulación e interacción de forma programable de uno o más paquetes de material divididos en compartimientos en una superficie de reacción.
2. Descripción de la técnica relacionada
Los protocolos químicos implican, con frecuencia, un número de etapas de procesamiento que incluyen dosificación, mezcla, transporte, división y otra manipulación de fluidos. Por ejemplo, los fluidos son preparados con frecuencia en tubos de ensayo dosificados utilizando pipetas, transportados dentro de diferentes tubos de ensayo, y mezclados con otros fluidos para promover una o más reacciones. Durante tales procedimientos, los reactivos, intermediarios, y/o productos de reacción final pueden ser supervisados, dosificados o detectados en aparatos analíticos. El procesamiento microfluídico implica generalmente tal procesamiento y supervisión utilizando cantidades diminutas de fluido. El procesamiento microfluídico encuentra aplicaciones en enormes campos de estudio y de la industria, incluyendo, por ejemplo, medicina de diagnóstico, ensayo medioambiental, agricultura, detección de guerras biológicas, medicina espacial, biología molecular, química, bioquímica, ciencia alimenticia, estudios clínicos, e investigaciones farmacéuticas.
Un método actual para el procesamiento fluídico y microfluídico utiliza un número de canales microfluídicos que están configurados con microválvulas, bombas, conectores, mezcladoras y detectores. Aunque los dispositivos que utilizan realizaciones a micro-escala de estos métodos tradicionales pueden mostrar al menos un grado de utilidad, pudiéndose mejorar todavía. Por ejemplo, las bombas y válvulas utilizadas en el transporte fluídico tradicional son mecánicas. Los dispositivos mecánicos, particularmente cuando se acoplan a microcanales finos, pueden ser propensos a fallo o bloqueo. En particular, los canales finos pueden ser estrechados o particularmente bloqueados debido a la formación de contaminación de canal, que, a su vez, puede conducir a fallo mecánico de los dispositivos asociados. Los dispositivos microfluídicos actuales carecen también de flexibilidad, por lo que se basan en una trayectoria fija de microcanales. Con las trayectorias fijas, los dispositivos están limitados al número y tipo de tareas que pueden realizar. Además, utilizando trayectorias fijas hacen difíciles muchos tipos de dosificación, transporte y manipulación. Con dispositivos tradicionales, es difícil dividir un tipo de muestra de otro dentro de un canal.
Las propiedades eléctricas de materiales han sido empleadas para realizar un número limitado de tareas de procesamiento fluídico. Por ejemplo, se ha utilizado la dielectroforesis para ayudar en la caracterización y separación de partículas, incluyendo células biológicas. Un ejemplo de un dispositivo de este tipo se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.344.535 a nombre de Betts. Betts establece las velocidades de recogida dielectroforéticas y los espectros de velocidad de recogida para partículas polarizables dieléctricamente en una suspensión. Las concentraciones de partículas en un cierto lugar aguas debajo de una estructura de electrodo se miden utilizando una fuente de luz y un detector de luz, que mide la absorción incrementada o reducida o la difusión de la luz que, a su vez, indica un aumento o descenso en la concentración de partículas suspendidas en el fluido. Aunque es útil para determinar las propiedades dielectroforéticas de la partícula, esta limitado en la aplicación un sistema de este tipo. En particular, un sistema de este tipo no permite el procesamiento fluídico general que implica varias interacciones, realizadas con frecuencia simultáneamente, tales como dosificación, mezcla, fusión, transporte, división y manipulación general de múltiples reactivos y productos de reacción.
Otro ejemplo de utilización de ciertas propiedades eléctricas para tipos específicos de procesamiento se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.632.957 a nombre de Heller y col. Aquí, puede alcanzarse la hibridización controlada utilizando una matriz o serie de microlocalizaciones direccionables electrónicamente en combinación con una capa de permeación, una región de fijación o un recipiente. Una microlocalización activada atrae las entidades de adhesión cargadas hacia un electrodo. Cuando la entidad de adhesión se pone en contacto con la capa de fijación, que está situada sobre la capa de permeación, la entidad de adhesión específica funcionalizada es fijada de forma covalente a la capa de fijación. Aunque es útil para tareas específicas, tales como hibridización de ADN, pueden mejorarse todavía. En particular, un sistema de este tipo, que utiliza sitios de fijación para ciertas entidades de adhesión, está diseñado para aplicaciones particulares y no para procesamiento fluídico general de una variedad de fluidos. Más específicamente, un sistema de este tipo está diseñado para uso con entidades de adhesión cargadas que interactúan con sitios de fijación.
Otro ejemplo de procesamiento se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.126.022 a nombre de Soane y col. Aquí, las moléculas cargadas pueden moverse a través de un medio que llena un foso en respuesta a los campos eléctricos generados por los electrodos. Aunque es útil para tareas tales como separación, puede mejorarse todavía, puesto que los dispositivos no están bien adaptados para realizar una amplia variedad de interacciones de procesamiento fluídico sobre una amplia variedad de diferentes materiales.
Existen otros ejemplos de uso de dielectroforesis para realizar las tareas específicas de procesamiento fluídico mejorado. La Patente de los Estados Unidos Nº 5.795.457 a nombre de Pethig y Burt, describe un método para promover las reacciones entre partículas suspendidas en líquido por la aplicación de dos o más campos eléctricos de diferentes frecuencias para matrices de electrodos. Aunque quizás es útil para facilitar ciertas interacciones entre algunas partículas de diferentes tipos, el método está bien adaptado también para procesamiento fluídico general. La Patente de los Estados Unidos Nº 4.390.403 a nombre de Batchelder describe un método y aparato para manipulación de especies químicas por fuerzas electroforéticas. Aunque es útil para inducir ciertas reacciones químicas, su flexibilidad está limitada, y no permite el procesamiento fluídico general, programable.
Muchos de los problemas o inconvenientes enumerados en lo precedente no están destinados a ser exhaustivos, sino que son entre muchos los que tienden a perjudicar la efectividad de las técnicas de procesamiento previamente conocidas. Pueden existir también otros problemas notables; no obstante, los presentados anteriormente deberían ser suficientes para demostrar que el aparato y los métodos que aparecen en la técnica no han sido todos satisfactorios.
Resumen de la invención
En un aspecto, la invención es un aparato para manipular de forma programable un paquete. Como se utiliza aquí, "paquete" hace referencia a un objeto dividido en compartimientos y puede hacer referencia a un paquete de fluido, un paquete encapsulado, y/o un paquete sólido. Un paquete de fluido hace referencia a uno o más paquetes de líquidos o gases. Un paquete fluido puede referirse a una gota o burbuja de un líquido o gas. Un paquete de fluido puede hacer referencia a una gota de agua, una gota de reactivo, una gota de disolvente, una gota de solución, una gota de muestra, una suspensión de partículas o células, una gota de un producto intermediario, una gota de un producto de reacción final, o una gota de cualquier material. Un ejemplo de un paquete fluido es una gota de solución acuosa suspendida en aceite. Un paquete encapsulado hace referencia a un paquete encerrado por una capa de material. Un paquete encapsulado puede hacer referencia a una vesícula o a otra microcápsula de líquido o gas que puede contener un reactivo, una muestra, una partícula, una célula, un producto intermedio, un producto de reacción final, o cualquier material. La superficie de un paquete encapsulado puede revestirse con un reactivo, una muestra, una partícula o célula, un producto intermedio, un producto de reacción final, o cualquier material. Un ejemplo de un paquete encapsulado es una vesícula de lípido que contiene una solución acuosa de reactivo suspendida en agua. Un paquete sólido hace referencia a un material sólido que puede contener, o estar cubierto con un reactivo, una muestra, una partícula o célula, un producto intermediario, o un producto de reacción final, o cualquier material. Un ejemplo de un paquete sólido es una microesfera de látex con enlace reactivo a su superficie suspendida en una solución acuosa. Los métodos para la producción de paquetes como se definen aquí son conocidos en la técnica. Los paquetes pueden fabricarse para variar enormemente el tamaño y la configuración, pero en las formas de realización descritas aquí, los paquetes pueden tener un diámetro entre aproximadamente 100 nm y aproximadamente 1 cm.
En un aspecto, la invención es un aparato para procesamiento microfluídico por paquetes que se manipulan de forma programable. El aparato incluye una superficie de reacción, un orificio de entrada, una matriz de electrodos de accionamiento, y una matriz de electrodos de detección de impedancia. Como se utiliza aquí, una "matriz" hace referencia a cualquier grupo o disposición. Una matriz puede ser una disposición lineal de elementos. Puede existir también un agrupamiento bidimensional que tiene columnas y filas. Las columnas y filas no están espaciadas uniformemente u ortogonales. Una matriz puede estar también en disposición tridimensional. La superficie de reacción está configurada para proporcionar un sitio de interacción para los paquetes. El orificio de entrada está acoplado a la superficie de reacción y está configurado para introducir los paquetes sobre la superficie de reacción. La matriz de electrodos de accionamiento está acoplada a la superficie de reacción y está configurada para generar una fuerza de manipulación programable sobre los paquetes para dirigir el procesamiento microfluídico moviendo los paquetes a lo largo de las trayectorias elegidas de forma arbitraria. La matriz de electrodos de detección de impedancia está acoplada a la superficie de reacción y está configurada para detectar las posiciones de los paquetes durante el procesamiento microfluídico.
En otros aspectos, el aparato puede incluir también un orificio de salida acoplado a la superficie de reacción. El orificio de salida puede estar configurado para recoger los paquetes desde la superficie de reacción. El aparato puede incluir también un controlador acoplado a la matriz de electrodos de accionamiento y a la matriz de electrodos de detección de impedancia. El controlador puede estar adaptado para proporcionar una reacción desde la matriz de electrodos de detección de impedancia hasta la matriz de electrodos de accionamiento. La matriz de electrodos de accionamiento y la matriz de electrodos de detección de impedancia pueden estar integrales. El aparato puede incluir también un circuito integrado acoplado a la matriz de electrodos de accionamiento y a la matriz de electrodos de detección de impedancia. El aparato puede incluir también un revestimiento que modifica una capacidad hidrófoba de la superficie de reacción. El aparato puede incluir también un orificio de mantenimiento.
En otro aspecto, la invención es un método de procesamiento fluídico en el que está previsto lo siguiente: una superficie de reacción, un orificio de entrada acoplado a la superficie de reacción, una matriz de electrodos de accionamiento acoplados a la superficie de reacción, y una matriz de electrodos de detección de impedancia acoplados a la superficie de reacción. Uno o más materiales son introducidos sobre la superficie de reacción con el orificio de entrada. Uno o más materiales son divididos en compartimientos para formar una pluralidad de paquetes. Se aplica una señal de detección a uno o más de los electrodos de detección para determinar una posición de uno o más de la pluralidad de paquetes. Una señal de accionamiento es aplicada a uno o más electrodos de accionamiento para generar una fuerza de manipulación programable sobre uno o más de la pluralidad de paquetes en la posición. Uno o más de la pluralidad de paquetes interactúan de acuerdo con la fuerza de manipulación programable.
En otros aspectos, al menos uno de la pluralidad de paquetes puede incluir un paquete de fluido, un paquete encapsulado, o un paquete sólido. La señal de detección y la señal de accionamiento puede ser una señal de procesamiento individual. La señal de procesamiento puede incluir un primer componente de frecuencia correspondiente a la señal de detección y un segundo componente de frecuencia correspondiente a la señal de accionamiento. Un mapa de distribución de paquetes puede estar formado de acuerdo con las posiciones de la pluralidad de paquetes. Puede determinarse una posición de una o más obstrucciones sobre la superficie de reacción. La interacción de uno o más paquetes puede incluir movimiento, fusión, unión, mezcla, reacción, dosificación, división, separación, detección, recogida, o cualquier combinación de los mismos.
Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes con referencia a la siguiente descripción de las formas de realización típicas en conexión con los dibujos que se acompañan, donde los números de referencia similares han sido aplicados a elementos similares, en los que:
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un diagrama esquemático simplificado que ilustra un dispositivo microfluídico de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
La figura 2 es una ilustración simplificada del fenómeno de fuerza dielectroforética.
La figura 3 ilustra un sistema de detección de la posición de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descrito actualmente.
La figura 4 es una vista tridimensional del dispositivo microfluídico de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
La figura 5 es una vista en sección transversal lateral de un dispositivo microfluídico de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
La figura 6 es una representación en bloque simplificada de un sistema microfluídico de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
La figura 7 es una representación en bloque simplificada de una disposición de aplicación de señales de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
La figura 8 es una vista en sección transversal del dispositivo microfluídico de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
La figura 9 es una vista superior de un dispositivo microfluídico de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descrito actualmente.
La figura 9B es otra vista superior de un dispositivo microfluídico de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
La figura 10 es una representación en bloque simplificada de un sistema microfluídico de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
La figura 11 es una vista superior de un dispositivo microfluídico que muestra un proceso microfluídico de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
La figura 12 ilustra ciertas interacciones de paquetes de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
La figura 13 es un diagrama de flujo que muestra un proceso microfluídico de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente.
Descripción de formas de realización ilustrativas
El método y aparato descritos proporcionan muchas ventajas. Por ejemplo, permiten el procesamiento fluídico de diminutas cantidades de muestras y reactivos. El aparato no necesita utilizar componentes de hardware convencionales, tales como válvulas, mezcladoras, bombas. El aparato puede miniaturizarse fácilmente y sus procesos pueden automatizarse o programarse. El aparato puede utilizarse para muchos tipos diferentes de procesamiento y protocolos microfluídicos, y puede accionarse en modo paralelo, por lo que se realizan las múltiples tareas y reacciones de procesamiento fluídico de forma simultánea dentro de una sola cámara. Puesto que no es necesario basarse en tubos o canales estrechos, pueden reducirse al mínimo o eliminares los bloqueos. Adicionalmente, si existen las obstrucciones, estas obstrucciones pueden localizarse y evitarse con técnicas de detección de posición.
Teniendo en cuenta el procesamiento microfluídico flexible, el método y aparato descritos tienen enormes aplicaciones que incluyen, pero no están limitadas a pruebas de sangre y orina, detección de patógenos, supervisión de contaminación, supervisión de agua, análisis de fertilizante, detección de agentes de guerra química o biológica, detección de patógenos alimenticios, control de calidad y mezcla, protocolos biológicos moleculares paralelos masivamente, ingeniería genética, detección de oncógenos, y desarrollo y ensayo farmacéutico.
En una forma de realización del método y aparato descritos, se emplea un dispositivo fluídico 10 como se muestra en la figura 1. Como se ilustra, el dispositivo fluídico 10 puede incluir una superficie de reacción 12, un orificio 15, paquetes 21, pared 22, sensor de posición 23, un generador de fuerzas 25, y un controlador 81.
En funcionamiento, pueden introducirse uno o más materiales sobre la superficie de reacción 12 a través del orificio 15. Uno o más materiales pueden estar divididos en compartimientos para formar paquetes 21 dentro de un medio de división (no mostrado). El generador de fuerza 25 genera una fuerza de manipulación sobre los paquetes 21 para facilitar las manipulaciones e interacciones fluídicas. En la forma de realización ilustrada, el generador de fuerza 25 genera dos fuerzas F_{1} y F_{2}, que manipulan los paquetes 21 y los mueven de acuerdo con las líneas de trazos de la figura 1. El sensor de posición 23 detecta las posiciones de los paquetes 21 y es capaz de supervisar cualquiera de las interacciones del paquete. Puesto que el sensor de posición 23 está acoplado al generador de fuerza 25 por el controlador 81, puede establecerse una relación de reacción. Una reacción de este tipo puede incluir la determinación de la posición de los paquetes 21 sobre la superficie de reacción 12, que permite la aplicación de las fuerzas de manipulación sobre los paquetes 21 basado en la información de posición. La posición de paquetes durante la manipulación puede supervisarse de forma continua, por lo tanto, y esta información puede utilizarse para ajustar continuamente una o más fuerzas de manipulación para alcanzar movimiento de paquetes 21 a lo largo de una trayectoria deseada hasta un lugar deseado sobre la superficie de reacción 12.
En la forma de realización ilustrada de la figura 1, las fuerzas F_{1}o F_{2} pueden incluir muchos tipos diferentes de fuerzas. Por ejemplo, las fuerzas F_{1} y F_{2} pueden ser dielectroforéticas, electroforéticas, ópticas (como puede surgir, por ejemplo, a través del uso de pinzas ópticas), mecánicas (como puede surgir, por ejemplo, de ondas de desplazamiento elásticas o de ondas acústicas), o cualquier otro tipo adecuado de fuerza (o combinación de las mismas). En una forma de realización, las fuerzas F_{1} y F_{2} pueden ser programables. Utilizando las fuerzas programables, los paquetes pueden ser manipulados a lo largo de trayectorias elegidas de forma arbitraria.
En la forma de realización ilustrada de la figura 1, el sensor de posición 23 puede ser accionado con varios mecanismos para detectar las posiciones o paquetes 21. Por ejemplo, un sistema de formación de imágenes ópticas puede utilizarse para determinar y supervisar las posiciones del paquete. Específicamente, un microscopio óptico puede estar conectado a una cámara de formación de imágenes CCD, que puede conectarse con una tarjeta de formación de imágenes en un ordenador. La información procedente de la tarjeta de formación de imágenes puede ser procesada en el ordenador utilizando software de análisis de imágenes. Alternativamente, un dispositivo de formación de imágenes CCD puede ser incorporado en o por encima de la superficie de reacción 12 para supervisar las posiciones de los paquetes. Por lo tanto, las posiciones de los paquetes y su movimiento sobre la superficie de reacción 12 pueden ser supervisados y registrados continuamente en el ordenador. Un mecanismo diferente de detección de la posición del paquete utiliza mediciones de impedancia eléctrica. La presencia o ausencia de un paquete entre dos elementos de electrodos puede afectar a la impedancia eléctrica entre los electrodos. Por lo tanto, la medición de impedancia eléctrica entre los elementos electrodos puede permitir la supervisión indirecta de las posiciones del
paquete.
Con el fin de entender mejor la operación y el diseño del método y aparato descritos actualmente, que se describirán en primer lugar en relación con fuerzas dielectroforéticas, es útil describir la teoría dielectroforética de forma muy detallada. Una descripción de este tipo es ayudada por la figura 2, que ilustra dos paquetes, 21a y 21b, siendo sometidos ambos a fuerzas dielectroforéticas.
Las fuerzas dielectroforéticas pueden surgir cuando un paquete está colocado en un campo eléctrico heterogéneo (AC ó DC). En la figura 2, el campo eléctrico es más débil en el lado izquierdo que en el lado derecho. Un campo eléctrico induce a polarizaciones eléctricas en el paquete. Las cargas de polarización se describen en dos paquetes 21a y 21b a lo largo de las líneas de campo 35. Las fuerzas dielectroforéticas resultan de la interacción entre la polarización inducida (etiquetada como m_{1} y m_{2} en la figura 2) y el campo heterogéneo aplicado. Si se suspende un paquete en un medio que tiene diferentes propiedades dieléctricas, tales como un medio de división, entonces el paquete puede permanecer dividido en compartimientos y puede responder fácilmente a fuerzas de manipulación contra la resistencia viscosa. En un campo de resistencia no uniforme, un paquete puede dirigirse hacia o bien las regiones de campo eléctrico fuertes (paquete 21a) o débiles (paquete 21b), dependiendo de si el paquete es más (paquete 21a) o menos (paquete 21b) polarizable que un medio de división. En un campo de distribución de fase no uniforme (es decir, un campo eléctrico de desplazamiento), un paquete puede dirigirse hacia las regiones de campo de distribución de fase más grandes o más pequeñas, dependiendo de si el paquete tiene un tiempo de respuesta dieléctrico más largo o más corto que el de un medio de división.
Teoría DEP
Cuando un paquete de radio r, suspendido en un medio inmiscible de diferentes propiedades dieléctricas, está sometido a un campo eléctrico de frecuencia f, la polarización del paquete puede representarse utilizando un momento dipolo efectivo (Wang y col., "A Unified Theory of Dielectrophoresis and Traveling Wave Dielectrophoresis", Journal of Physics D; Applied Physics, Vol. 27, pp. 1571-1574, 1994).
(1)\overline{m} (f)=4\pi\varepsilon_{m}r^{3} P_{CM} (f) \overline{E} (f)
donde \upbar{m}(f) y \upbar{E}(f) son el momento dipolo y los vectores de campo en el dominio de frecuencia, P_{CM}(f) es el denominado factor de Clausius-Mossotti, dado por
(2)P_{CM} (f) = (\varepsilon\text{*}_{d} - \varepsilon\text{*}_{m})/(\varepsilon\text{*}_{d} + 2\varepsilon\text{*}_{m}).
Aquí, \varepsilon*_{k} = \varepsilon_{k} - j\sigma_{k}/(2\pif) son las permisividades complejas del material de paquete (k = d) y su medio de suspensión (k = m), y \varepsilon y \sigma hacen referencia a la permisividad dieléctrica y conductividad eléctrica, respectivamente. Utilizando el método de momento dipolo efectivo, las fuerzas DEP que actúan sobre el paquete se dan por
(3)\overline{\vec{F}} (f)=2\pi r^{3}\varepsilon_{m} (Re[P(f)] \nabla E^{2}_{(rms)} +Im[P(f)](E^{2}_{x0}\nabla \varphi \ _{x0}+E^{2}_{y0}\nabla \varphi \ _{y0}+E^{2}_{z0}\nabla \varphi \ _{z0}))
donde E(rms) es el valor RMS de la resistencia del campo, E_{i0} y \varphi_{i0} (i = x; y; z), son la magnitud y la fase, respectivamente, de los componentes de campo en un cuadro de coordenada Cartesiana. La ecuación (3) muestra que la fuerza DEP contiene dos términos independientes. El primero, en relación con la parte real (en fase) del factor de polarización Re[P(f)] y las no uniformidades en la magnitud del campo (\nablaE^{2}_{(rms)}). Dependiendo del signo de Re[P(f)], esta fuerza dirige el paquete o bien hacia las regiones del campo débiles o fuertes. El segundo término se refiere a la parte imaginaria (fuera de fase) del factor de polarización (Im[P(f)], y a las no uniformidades de fase de campo (\nabla\varphi_{i0}, i = x; y; z) que se corresponden con el espacio de desplazamiento del campo desde las regiones de fase grande a pequeña. Dependiendo del signo de Im[P(f)], esto dirige los paquetes hacia regiones donde los valores de fase de los componentes de campo son más grandes o más pequeñas:
Las ecuaciones (1-3) indican que los fenómenos DEP tienen las siguientes características:
(1) Las fuerzas DEP experimentadas por los paquetes son dependientes de las propiedades dieléctricas de los paquetes (\varepsilon\text{*}_{d}) y el medio de división (\varepsilon\text{*}_{m}).
(2) La fuerte dependencia de las fuerzas DEP tridimensionales sobre la configuración del campo permite versatilidad en la ejecución de las manipulaciones dielectroforéticas.
Fuerzas DEP sobre paquetes
En una forma de realización, puede utilizarse un componente de electroforesis convencional para manipulación de paquetes. En este caso, la fuerza DEP se da por
(4)\upbar{F} (f)=2\pi r^{3}\varepsilon_{m}Re[P(f)] \nabla E^{2}_{(rms)}
donde r es el radio del paquete, \varepsilon_{m}es la permisividad dieléctrica del fluido de suspensión. Re [P(f)] es la parte real (en fase) del factor de polarización y \nablaE^{2}_{(rms)} es el factor de no-uniformidad de campo. Para paquetes de agua (\varepsilon = 78 y \sigma > 10^{-4} S/m) suspendidos en un fluido de hidrocarbono (\varepsilon = \sim2 y \sigma \sim 0), el factor Re[P(f)] es siempre positivo y próximo a la unidad. Por lo tanto, los paquetes de agua son atraídos siempre hacia regiones de gran resistencia de campo. Por ejemplo, si está prevista una matriz de electrodos compuesta de electrodos circulares dispuestos de un modo hexagonal, los paquetes de agua pueden moverse de forma dielectroforéticamente y atraparse entre, por ejemplo, una pareja de electrodos, sobre un electrodo individual, o por encima de una pluralidad de electrodos a los que se aplican las señales eléctricas. La conmutación de las señales eléctricas puede dar lugar al movimiento de los colectores DEP y puede provocar que los paquetes de agua se muevan en una cámara. Por lo tanto, puede realizarse la manipulación de paquetes por la conmutación de señales eléctricas aplicadas a una matriz de electrodos, de forma que los colectores del campo DEP son hacen "móviles" dentro de una cámara.
Fuerzas y velocidades típicas
Para un paquete de agua de 100 \mum suspendido en un fluido de hidrocarburo tal como decano, la fuerza DEP puede ser del orden de 1000 pN si la no uniformidad del campo es 1,25 x 10^{13} V^{2}/m^{3} (equivalente a 5V RMS aplicado a una pareja de electrodos de distancia 50 \mum con el campo que decae a cero a 1000 \mum). Si la viscosidad del fluido de hidrocarburo es pequeña (0,838 mPa para Decano), la velocidad del paquete puede ser del orden de 600 \mum/seg., indicando que la manipulación rápida de los paquetes es posible con matrices de electrodos. En el análisis anterior, se ha utilizado la ecuación de fuerza DEP (4), que fue creada para partículas no deformables y se aplica correctamente para partículas suspendidas (tales como células, partículas de látex). Los paquetes de fluido pueden deformarse bajo la influencia de campo eléctrico aplicado, que afecta a la exactitud de la ecuación (4) en la descripción de fuerzas DEP para paquetes. Sin embargo, la ecuación (4) debería ser aplicable generalmente con ciertos factores de corrección posibles para diferentes configuraciones de paquete.
La figura 3 muestra una posible ejecución del sensor de posición 23 de la figura 2. En la figura 3 se muestran los cinco electrodos de detección de impedancia 19, ilustrados aquí como 19a, 19b, 19c, 19d y 19e. Cada electrodo de detección 19 puede estar acoplado a un sensor de impedancia 29 ilustrado aquí como sensores de impedancia 29a, 29b, 29c y 29d. En una forma de realización, los electrodos de detección de impedancia 19 pueden estar colocados en relación operativa con la superficie 12 del dispositivo fluídico 10 en la figura 1. Por ejemplo, los electrodos de detección 19 pueden estar colocados en o próximos a la superficie 12. A medida que los paquetes 21 son manipulados alrededor de la superficie 12 por la aplicación de las fuerzas de manipulación adecuadas, los electrodos de detección de impedancia 19 y los sensores 29 pueden detectar una posición de los paquetes 21 por la realización de una o más mediciones de impedancia.
Si el medio dieléctrico por encima de un electrodo se desplaza por un paquete que tiene diferentes propiedades dieléctricas y/o conductoras, cambiará la impedancia detectada en el elemento de electrodo. Por canto, puede determinarse la posición de los paquetes 21 anotando las mediciones de impedancia asociadas con esto. Como se muestra en la figura 3, la impedancia entre los electrodos de detección de impedancia 19a y 19b es "alta" (ver sensor de impedancia 29d) con respecto a, por ejemplo, la impedancia entre los electrodos de detección de impedancia 19b y 10c (ver sensor de impedancia 29c). Por lo tanto, predeterminando que el valor de impedancia "alto" se corresponde con la impedancia debido al medio de división, puede deducirse que cierto material de diferente impedancia con respecto al medio de división se coloca en alguna parte entre los electrodos de detección de impedancia 19d y 19e y entre 19b y 19c, puesto que la impedancia asociada con estos electrodos es "baja" (ver sensor de impedancia 29a). Por razonamiento similar, se puede suponer que no se coloca ningún paquete entre los electrodos de detección de impedancia 19c y 19d, siendo la impedancia entre estos dos electrodos relativamente "alta" (ver los sensores de impedancia 29b y 29c).
Los técnicos en la materia apreciarán que los valores "altos" y "bajos" descritos anteriormente pueden invertirse, dependiendo de las impedancias relativas de un paquete y de un medio de suspensión. En otras palabras, en muchas situaciones, una medición de impedancia relativamente "alta" puede señalar la presencia de un paquete entre una pareja de electrodos, mientras que una impedancia relativamente "baja" puede señalar la falta de un paquete. Los técnicos en la materia apreciarán también que las mediciones de impedancia individual pueden mostrar una amplia variedad de valores (no solo "bajo" o "alto"), y puede ser posible caracterizar los diferentes tipos y tamaños de materiales indicando sus mediciones de impedancia asociadas. Por ejemplo, puede ser capaz de diferenciar, por el tipo, los dos paquetes 21 de la figura 3 indicando cualquiera de las diferencias en sus lecturas de impedancia en los sensores de impedancia 29a y 29c.
La detección de la impedancia puede basarse en la denominada teoría de mezcla, que asocia la impedancia de un sistema heterogéneo con las propiedades dieléctricas de varios componentes del sistema y sus fracciones de volumen. Se toma un sistema heterogéneo de dos componentes, donde el componente 2 que tiene permisividad dieléctrica compleja
(\varepsilon\text{*}_{2}= \varepsilon_{2} - j \frac{\sigma_{2}}{2\pi f}, f es la frecuencia) y una fracción de volumen \alpha es suspendida
en el componente I que tiene permisividad dieléctrica compleja
(\varepsilon\text{*}_{1} = \varepsilon_{1} - j\frac{\sigma_{1}}{2\pi f}). La permisividad compleja del sistema total se da por
(Wang y col., "Theorical and experimental investigations of the interdependence of the dielectric, dielectrophoretic and electrorotational behavior of colloidal particles" en J. Phys., D: Appl. Phys. 26: 312-322. 1993).
\varepsilon\text{*}_{sys} = \varepsilon\text{*}_{1} \frac{\frac{i}{\alpha} + \ 2 \frac{\varepsilon\text{*}_{2} - \ \varepsilon\text{*}_{1}}{\varepsilon\text{*}_{2} + \ 2 \varepsilon\text{*}_{1}}}{\frac{1}{\alpha} - \frac{\varepsilon\text{*}_{2} - \ \varepsilon\text{*}_{1}}{\varepsilon\text{*}_{2} + \ 2 \varepsilon\text{*}_{1}}}
La impedancia total del sistema, que se supone que tiene longitud L y área en sección transversal A, se da por
\Omega = \frac{L}{\omega\varepsilon\text{*}_{sys}A}
La impedancia eléctrica entre dos elementos de electrodo en la presencia o ausencia de un paquete puede analizarse utilizando las ecuaciones anteriores, con los parámetros L y A determinados experimentalmente. La existencia de un paquete puede corresponder con \alpha>0,y la ausencia de un paquete puede corresponder con \alpha=0. A partir de estas ecuaciones, se produciría un cambio de impedancia cuando un paquete que tiene diferente propiedad dieléctrica (\varepsilon\text{*}_{2}) a partir de los medios de división (\varepsilon\text{*}_{1}) se introduce en el espacio entre los dos elementos electrodos.
Una medición de impedancia relativamente baja puede indicar una obstrucción o un paquete (como se ilustra en la figura 3) sobre o próximo a la superficie 12. Determinando los valores de impedancia, se pueden fijar las localizaciones de obstrucciones o paquetes con respecto a la superficie 12. De este modo, puede generarse un mapa de distribución de paquete y/o obstrucción con respecto a la superficie de reacción 12 del dispositivo fluídico 10. Con la ventaja de esta descripción, uno de los técnicos en la materia apreciará que la descripción asociada con la figura 3 puede ejecutarse de muchos modos diferentes. En particular, puede utilizarse cualquier tipo adecuado de dispositivos de medición de impedancia conocidos en la técnica para funcionar con uno o más electrodos. Tales dispositivos pueden incluir un analizador de impedancia, un medidor de conductancia DC/AC, o cualquier circuito basado en los métodos de funcionamiento de estos u otros instrumentos que tienen función similar.
La figura 4 muestra una vista tridimensional de una forma de realización de un dispositivo fluídico 10 de acuerdo con la presente descripción. El dispositivo fluídico 10 incluye la superficie de reacción 12, un orificio de entrada 14, un orificio de salida 16, electrodos de accionamiento 18, electrodos de detección de impedancia 19, conectores 20, y pared 22.
La superficie de reacción 12 proporciona un sitio de interacción para paquetes. En una forma de realización, la superficie de reacción 12 puede cubrirse de forma completa o parcialmente con un medio de división (no mostrada en la figura 4) u otra substancia. En una forma de realización, la superficie de reacción 12 puede ser revestida. En particular, para manipulación de paquetes acuosos en un medio de división hidrófobo, la superficie de reacción 12 puede incluir un revestimiento hidrófobo, o capa que tiene una hidrofobicidad similar a o mayor que la hidrofobicidad del medio de división. Un revestimiento de este tipo puede prevenir que un paquete acuoso se adhiera, se disperse o se vuelva inestable después del contacto con la superficie de reacción 12. Adicionalmente, un revestimiento puede modificar las fuerzas de asociación y/o interacción entre los paquetes y las superficies de reacción para facilitar la manipulación de paquetes por fuerzas de manipulación adecuadas. Adicionalmente, puede utilizarse un revestimiento para reducir la contaminación de superficies de reacción por reactivos en paquetes. Todavía adicionalmente, un revestimiento puede facilitar la adhesión deliberada, humectación, o detección de paquetes en o sobre las superficies de reacción. Si el revestimiento de capa dieléctrica es aplicado, la capa debería hacerse suficientemente fina para permitir la penetración de campo eléctrico AC a través de la capa dieléctrica. En una forma de realización, el espesor de la capa puede estar entre aproximadamente 2 nm y aproximadamente 1 micra. En una forma de realización, un revestimiento hidrófobo puede ser Teflón, que puede aplicarse por medios conocidos en la técnica tal como pulverización catódica o revestimiento-por rotación. Debe entenderse que puede utilizarse cualquier otro revestimiento adecuado que modifica la interacción entre los paquetes y la superficie de reacción.
La superficie de reacción 12 puede estar formada a partir de un número de materiales adecuados. En la forma de realización ilustrada, la superficie de reacción 12 es una superficie plana que tiene una superficie superior que incluye electrodos de accionamiento 18 y electrodos de detección de impedancia 19. Aunque se ilustra estando coplanario con la superficie de reacción 12, debe entenderse que los electrodos de accionamiento 18 y 19 pueden ser elevados o bajados también con respecto a la superficie de reacción 12. De igual modo, la superficie de reacción 12 no necesita ser plana. Además, puede tener porciones cóncavas o convexas o puede estar deformada de otra cierta forma. La superficie de reacción 12 puede ser vidrio, dióxido de silicio, un polímero, una cerámica o cualquier otro material aislante eléctricamente adecuado. Las dimensiones de la superficie de reacción 12 pueden variar ampliamente dependiendo de la aplicación pero pueden estar entre aproximadamente 20 micras por aproximadamente 20 micras y aproximadamente 50 centímetros por aproximadamente 50 centímetros. Más particularmente, la superficie de reacción 12 puede estar entre aproximadamente 3 milímetros por aproximadamente 3 milímetros y aproximadamente 30 centímetros por aproximadamente 30 centímetros.
El orificio de entrada 14 puede estar adaptado para inyectar o introducir materiales sobre la superficie de reacción 12 y puede ser cualquier estructura que permita la entrada a la superficie de reacción 12. En la forma de realización ilustrada, el orificio de entrada 14 consta de una abertura en la pared 22. Una abertura de este tipo puede ser de cualquier tamaño o configuración adecuados. Alternativamente, el orificio de entrada 14 puede ser una aguja de jeringuilla , una micropipeta, un tubo, un inyector de chorro de tinta, o cualquier otro dispositivo adecuado capaz de inyectar un material para la introducción sobre la superficie de reacción 12. Utilizando una micropipeta o dispositivo equivalente, la pared 22 no puede necesitar incluir aberturas. En su lugar, el material puede ser introducido en la superficie de reacción 12 desde arriba. Una micropipeta o cualquier otro dispositivo equivalente puede fijarse a una etapa de micromanipulación (no mostrada en la figura 4), de forma que el material puede ser depositado precisamente en las localizaciones específicas de la superficie de reacción 12. En una forma de realización, el orificio de entrada 14 puede constar de una abertura de tubo cilíndrico sobre la superficie de reacción 12. Un tubo de este tipo puede tener un diámetro de entre aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 1 mm y, más particularmente, entre aproximadamente 10 y 100 micras.
El orificio de salida 16 puede adaptarse para recoger los paquetes de material a partir de la superficie de reacción 12. El orificio de salida 16 puede ser cualquier estructura que permita la salida de la superficie de reacción 12. En la forma de realización ilustrada, el orificio de salida 16 consta de una abertura en la pared 22. La abertura puede ser de cualquier tamaño o configuración adecuada. Alternativamente, el orificio de salida 16 puede ser una micropipeta o cualquier otro dispositivo equivalente capaz de recoger un material desde la superficie de reacción 12. La pared 22 puede no necesitar incluir aberturas. Además, los paquetes de material pueden recogerse desde la superficie de reacción 12 desde arriba. Una jeringuilla o cualquier otro dispositivo equivalente puede fijarse a una etapa de micromanipulación (no mostrada en la figura 4), de forma que los paquetes pueden ser recogidos precisamente desde los lugares específicos en la superficie de reacción 12. En una forma de realización, el orificio de salida 16 puede constar de una abertura de torno cilíndrico sobre la superficie de reacción 12. Un tubo de este tipo puede tener un diámetro de aproximadamente 1 milímetro y una longitud de aproximadamente 3 centímetros o más larga.
En una forma de realización, pueden estar integrales el orificio de entrada 14 y el orificio de salida 16. Por ejemplo, en la forma de realización mostrada en la figura 1, el orificio 15 es una abertura de tubo cilíndrico sobre la superficie de reacción 12. En las formas de realización alternativas, una micropipeta puede servir tanto como un orificio de entrada como un orificio de salida. Alternativamente, una abertura individual en la pared 22 puede servir tanto para funciones de entrada como de salida. En otra forma de realización, pueden utilizarse múltiples orificios de entrada y salida.
El dispositivo fluídico 10 puede incluir un número arbitrario de orificios de entrada y salida. Por ejemplo, cualquiera de las tres aberturas no numeradas en la pared 22, ilustrado en la figura 4, puede servir como un orificio de entrada, un orificio de salida, o un orificio de entrada-salida integral, tal como un orificio 15 de la figura 1. En otra forma de realización, los múltiples orificios de entrada y/o salida pueden extenderse completamente o parcialmente a lo largo de una pared 22, de manera que los materiales pueden ser introducidos y/o recogidos a y/o desde la superficie de reacción 12. En una forma de realización de este tipo, se pueden introducir o recoger materiales de una manera más precisa.
En la figura 4, el electrodo de accionamiento 18 es uno de un número de electrodos de accionamiento dispuestos en una matriz sobre la superficie de reacción 12. En esta forma de realización, los electrodos de accionamiento 18 pueden estar asociados con el generador de fuerza 25 de la figura 1, para los electrodos de accionamiento 18 pueden contribuir a la generación de fuerzas, tales como fuerzas F_{1} y F_{2}, de la figura 1, para manipular los paquetes de material sobre la superficie de reacción 12 para promover, por ejemplo, las interacciones microfluídicas.
Las fuerzas dielectroforéticas pueden ser generadas por una matriz de electrodos de accionamiento individuales 18 fabricada sobre una superficie superior de una superficie de reacción 12. Los elementos de electrodos de accionamiento 18 pueden ser direccionables individualmente con señales eléctricas AC o DC. Aplicando una señal adecuada al electrodo de accionamiento 18 se establece un campo eléctrico que genera una fuerza dielectroforética que actúa sobre un paquete, conocido por estar en un cierto lugar a través de las mediciones de impedancia como se describe anteriormente en relación con la figura 3. La conmutación de diferentes señales en diferentes electrodos establece distribuciones de campo eléctrico dentro del dispositivo fluídico 10. Tales distribuciones del campo eléctrico pueden utilizarse para manipular paquetes en un medio de división.
En particular, el movimiento de los paquetes bajo la influencia de una fuerza de manipulación puede controlarse por la conmutación de señales eléctricas adecuadas a diferentes combinaciones de los electrodos de accionamiento 18. Específicamente, la conmutación de señales eléctricas puede iniciar diferentes distribuciones de campo y generar fuerzas de manipulación que atrapan, repelen, transportan o realizan otras manipulaciones sobre los paquetes de material. Conmutando de forma programable las señales eléctricas a diferentes combinaciones de electrodos de accionamiento 18 con una matriz, las distribuciones de campo eléctrico y las fuerzas de manipulación que actúan sobre los paquetes pueden ser programables, de manera que los paquetes pueden ser manipulados a lo largo de las trayectorias elegidas o determinadas de forma arbitraria en un medio de división a lo largo de la superficie de reacción 12. Por lo tanto, los paquetes pueden ser manipulados de una manera ilimitada. Las señales pueden ser conmutadas adecuadamente para provocar, por ejemplo, un paquete que se mueve a una sola distancia "distancia de unidad" - entre dos electrodos vecinos. Adicionalmente, conmutando de forma programable las señales eléctricas de conmutación, pueden realizarse las diferentes reacciones microfluídicas en matriz o en paralelo. Una matriz de electrodos que tiene una capacidad tal para utilizar las fuerzas dielectroforéticas programables por la conmutación programada de las señales eléctricas para diferentes combinaciones de electrodos de accionamiento 18, puede denominarse también una matriz dielectroforética programable (PDA).
En la figura 4, el electrodo de detección de impedancia 19 es uno de un número de otros electrodos de detección de impedancia dispuestos en una matriz sobre la superficie de reacción 12. En esta forma de realización, los electrodos de detección de impedancia 19 pueden estar asociados con el sensor de posición 23 de la figura 1 y se ilustra en la figura 3. Los electrodos de detección de impedancia 19 contribuyen a la detección de las posiciones de los paquetes sobre la superficie de reacción 12, de forma que estos paquetes de material pueden ser supervisados y manipulados de acuerdo con la posición.
En la forma de realización ilustrada, los electrodos de accionamiento 18 y los electrodos de detección de impedancia 19 son electrodos de una matriz de electrodos bidimensional acoplada a una superficie superior de la superficie de reacción 12. El tamaño de la matriz puede variar de acuerdo con la necesidad, pero en una forma de realización se emplea una matriz de 16 por 16. Puesto que el dispositivo fluídico 10 es escalable, pueden fabricarse matrices menores o mayores sin separarse de forma significativa de la presente descripción. Por ejemplo, las matrices de 256 por 256 o más grandes pueden fabricarse de acuerdo con la presente descripción. Los electrodos de accionamiento 18 y los electrodos de detección de impedancia 19 dentro de una matriz pueden estar espaciados de manera uniforme o no uniforme. El espaciamiento puede variar ampliamente, pero en una forma de realización, el espacio puede estar entre aproximadamente 2 micras y aproximadamente 200 micras. Los electrodos pueden tener diferentes formas, tales como líneas, cuadrados, círculos, rombos, polígonos u otras configuraciones adecuadas. Las dimensiones de cada electrodo pueden variar, pero un electrodo típico puede estar entre aproximadamente 0,2 micras y aproximadamente 10 mm, y más particularmente, entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 200 micras. Los electrodos de accionamiento 18 y los electrodos de detección de impedancia 19 pueden estar formados utilizando cualquier método conocido en la técnica. En una forma de realización, tales electrodos pueden estar formados utilizando técnicas de fotolitografía estándar. Por ejemplo, puede hacerse referencia, por ejemplo, a D. Qin y col., "Microfabrication, Microstructures and Microsystems", Microsystem Technology en Chemistry and Life Sciences (Ed. Manz and Becker), Springer, Berlin 1997, pág. 1-20. Además, puede hacerse referencia a Madou, Fundamentals of Microfabrication, CRC Press, Boca Raton, 1997. Dependiendo de la aplicación particular y la naturaleza de los paquetes y el medio de división, el tamaño y el espacio de electrodos 18 y 19 puede ser más pequeño que, de tamaño similar, o más grande que los diámetros de los paquetes.
En una forma de realización, los electrodos de detección de impedancia 19 pueden estar integrales con los electrodos de accionamiento 18. En una forma de realización de este tipo, la matriz resultante puede ser denominada una matriz integral. Con una matriz integral, un conductor individual acoplado a la superficie de reacción 12 puede servir para ambos fines - - - paquetes de accionamiento y posiciones de detección de los paquetes. Por lo tanto, puede generarse una fuerza de manipulación programable sobre los paquetes en la superficie de reacción 12 y una posición de estos paquetes puede detectarse con una sola matriz de electrodos.
En una forma de realización de la figura 4, la pared 22 está adaptada para encerrar uno o más laterales de la superficie de reacción 12. Debe entenderse que la pared 22 puede ser cualquier estructura adecuada capaz de encerrar uno o ambos laterales y/o la parte superior de la superficie de reacción 12. Como se ilustra, la pared 22 encierra cuatro laterales de la superficie de reacción 12, que define una cámara de superficie de reacción abierta. En una forma de realización más típica, la cámara puede tener un espesor entre aproximadamente 10 micras y aproximadamente 20 milímetros. En otra forma de realización, la pared 22 puede encerrar la parte superior de la superficie de reacción 12, formando una cámara de reacción cerrada.
La pared 22 puede estar formada a partir cualquier material adecuado. En una forma de realización, la pared 22 puede fabricarse de plástico maquinado, aluminio, vidrio, plástico, cerámica o cualquier otra combinación de los mismos. En una forma de realización, la pared 22 puede ser parcial o completamente transparente hasta ciertas longitudes de onda de radiación. Por lo tanto, la radiación puede transmitirse a través de la pared 22 para iniciar o mantener ciertas reacciones microfluídicas o procesos para la detección. Por ejemplo, una reacción fotoquímica puede iniciarse a través de la pared 22.
Los conectores 20 de la figura 4 pueden adaptarse para proporcionar conexiones eléctrica para electrodos de accionamiento 18 y para electrodos de detección de impedancia 19. Los conectores 20 pueden proporcionar conexiones eléctricas a una matriz completa de electrodos o a unas preseleccionadas o grupos. En una forma de realización, los conectores 20 están acoplados a un controlador (no mostrado en la figura 4) que puede ajustar una distribución de fuerza de manipulación programable generada por los electrodos de accionamiento 18 de acuerdo con la posición de uno o más paquetes detectados con los electrodos de detección de impedancia 19. Por lo tanto, un controlador de este tipo puede proporcionar, efectivamente, un mecanismo de reacción entre los electrodos de accionamiento 18 y los electrodos de detección de impedancia 19 - - Las señales aplicadas a los electrodos de accionamiento 18 puede ajustarse en vista de uno o más resultados procedentes de los electrodos de detección de la impedancia 19.
Volviendo ahora a la figura 5, se muestra una vista en sección transversal lateral de un dispositivo fluídico 10 de acuerdo con la presente descripción. El dispositivo fluídico 10 incluye una cámara de reacción 41 y una matriz de electrodos de detección y accionamiento de impedancia integral, matriz integral 43. En la forma de realización ilustrada, un chip de control 60 está acoplado a la matriz integral 43. Una pared capilar 62 está colocada sobre una superficie superior del chip de control 60, que forma una superficie inferior de un capilar 64. El capilar 64 puede conducir a un orificio de entrada 14 que conduce dentro de la cámara 41. Aunque se ilustra solamente con un orificio de entrada, se contempla que pueden existir varios orificios que proporcionan acceso a la cámara 41. Por encima del capilar 64 está un substrato 66 que, en una forma de realización, está fabricado de vidrio aunque puede utilizarse, en su lugar, cualquier material adecuado conocido en la técnica.
En una forma de realización, el chip de control 60 puede ser un circuito integrado configurado para controlar la matriz integrada 43. Alternativamente, el chip de control 60 puede ser una interfaz de control que conduce a otro dispositivo de control, tal como un circuito integrado, ordenador o dispositivo similar que puede controlar la matriz integral 43. El chip de control 60 puede utilizar tecnología de flip-chip o cualquier otra técnica adecuada para establecer el control eléctrico sobre la matriz integral 43 por la conmutación de diferentes señales hacia y desde el mismo.
La figura 6 muestra un controlador 81 de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente. El controlador 81 puede incluir un ordenador 80, un generador de señales 82, un selector de electrodos 84, un transductor 88, y un dispositivo fluídico 10 que tiene un electrodo de accionamiento 18 y un electrodo de detección de impedancia 19.
El ordenador 80 puede estar configurado para controlar el dispositivo fluídico 10 y el procesamiento de fluido que se produce sobre la superficie de reacción 12. El ordenador 80 puede tener una interfaz de usuario que permita la programación simple del generador de señales 82 y el transductor 88, que mide la impedancia para permitir procesamiento microfluídico programable. En particular, el ordenador 80 puede controlar de forma programable el inicio/terminación de una o más señales desde el generador de señales 82, los parámetros de una o más señales incluyendo frecuencias, tensiones, y formas de onda particulares, y control de conmutación de una o más señales a partir del generador 82 para diferentes combinaciones de electrodos 18 y 19.
El ordenador 80 puede variar las señales de muchos modos. Por ejemplo, una señal que tiene un primer componente de frecuencia puede enviarse a través del selector de electrodos 84 a un electrodo de accionamiento 18, mientras que la otra señal que tiene un segundo componente de frecuencia diferente puede enviarse, por ejemplo, a un electrodo de detección de impedancia 19 y a través del selector de electrodos 84. Cualquier secuencia de señales o combinaciones de señales puede enviar diferentes combinaciones de electrodos y desde el dispositivo fluídico 10. Cualquier parámetro de señales puede variarse y cualquier selección de electrodos puede controlarse de manera que los campos eléctricos adecuados pueden establecerse en lugares particulares sobre la superficie de reacción 12. Pueden utilizarse las señales de Corriente Alterna o de Corriente Directa.
El generador de señales 82 puede enviar una señal de accionamiento a uno o más electrodos de accionamiento 18, al mismo tiempo que se envía una señal de detección a uno o más electrodos de impedancia 19. En una forma de realización, la señal de accionamiento y la señal de detección pueden comprender una sola señal de procesamiento compuesta que tiene diferentes componentes de frecuencia. Una señal de este tipo puede utilizarse con una matriz integrada para proporcionar (a través de una señal de procesamiento individual) un componente de frecuencia para generar fuerza de manipulación programable y un componente de frecuencia para proporcionar una señal de detección de impedancia. La manipulación y los componentes de detección de impedancia pueden estar combinados también multiplexando o conmutando en el tiempo, como se conoce en la técnica.
En una forma de realización, el generador de señales 82 proporciona una o más señales de accionamiento a uno o más electrodos de accionamiento 18 a través del selector de electrodos 84, de manera que un campo eléctrico de corriente alterna programable, tal como un campo no uniforme, puede producirse en la superficie de reacción 12. El campo eléctrico puede inducir a polarización de paquetes de materiales adyacentes a o en la proximidad de uno o más electrodos de accionamiento 18. Una distribución de fuerza dielectroforética programable puede ser generada, de esta manera, de forma que manipula los paquetes de forma programable, controlable de modo que pueden tener lugar las interacciones fluídicas programables sobre la superficie de reacción 12.
En una forma de realización, el generador de señales 82 proporciona una señal de detección a uno o más electrodos de detección de impedancia 19, de manera que puede realizarse una medición de la impedancia. La señal de detección de impedancia puede aplicarse a una o más parejas de electrodos de detección de impedancia 19 y un cambio en la tensión o corriente puede detectarse y transmitirse al ordenador 80 a través de electrodos de detección 88 y el cable 86. El ordenador 80 puede calcular entonces la impedancia y por lo tanto, determinar si un paquete u obstrucción estaba presente en o próxima a la(s) pareja(s) de electrodos de detección de impedancia 19 que se examina.
En una forma de realización que utiliza una sola matriz integrada (en lugar de las matrices de electrodo de accionamiento y detección de impedancia, una matriz integrada utiliza electrodos que funcionan tanto para accionar como para detectar paquetes), la matriz integrada puede tanto generar una fuerza de manipulación programable como detectar una impedancia. En un método, las señales de detección eléctricas para detectar la impedancia de electrodos pueden aplicarse a diferentes frecuencias desde las señales de accionamiento para manipulación de paquetes. Los amplificadores de señal de suma (no mostrados) pueden utilizarse para combinar señales desde electrónica de detección y accionamiento. Utilizando una red de filtro de frecuencia (no mostrada), las señales de detección de impedancia de electrodos pueden aislarse de las señales de accionamiento. Por ejemplo, una corriente constante a la frecuencia de detección f_{s} puede aplicarse a las parejas de electrodos integradas que deben medirse. La electrónica de detección 88 puede accionarse entonces solamente a la frecuencia aplicada f_{s}, para determinar una caída de la tensión a través de las parejas de electrodos integradas, permitiendo de esta manera que la impedancia a la frecuencia de detección f_{s} sea derivada sin interferencia de las señales de accionamiento.
En otra forma de realización, las señales de accionamiento pueden utilizarse para supervisar la impedancia eléctrica directamente. Las señales de accionamiento pueden ser conmutadas a uno o más electrodos integrados para generar una fuerza para manipular o interaccionar paquetes sobre una superficie de reacción. Simultáneamente, puede utilizarse un circuito de detección de corriente eléctrica para medir la corriente eléctrica que va a través de los electrodos integrados activados. Las impedancias de electrodos pueden derivarse de tales mediciones de corriente eléctrica.
Aunque puede utilizarse cualquier dispositivo adecuado, en una forma de realización un generador de funciones es utilizado como generador de señales 82. Más particularmente, un generador de señales de forma de onda arbitraria en combinación con tensión o potencia se amplifica o puede utilizarse un transformador para generar la tensión requerida. En una forma de realización, el generador de señales 82 puede proporcionar señales de onda senoidal que tienen una frecuencia por encima del intervalo de GHz y más particularmente entre aproximadamente 1 kHz y aproximadamente 10 MHz y una tensión entre aproximadamente 1 V pico a pico y aproximadamente 1000 V pico a pico, y más particularmente, entre aproximadamente 10 V pico a pico y aproximadamente 100 V pico a pico.
Como se ilustra, el generador de señales 82 puede conectarse a un selector de electrodos 84. El selector de electrodos 84 puede aplicar una o más señales desde el generador de señales 82 a uno o más electrodos individuales (electrodos de detección de impedancia y/o electrodos de accionamiento pueden ser direccionables individualmente). El selector de electrodos 84 puede ser uno de un número de dispositivos adecuados que incluyen un conmutador, un multiplexor, o similar. Alternativamente, el selector de electrodos 84 puede aplicar una o más señales a uno o más grupos de electrodos. En una forma de realización, el selector 84 está fabricado de conmutaciones electrónicas o un multiplexor. El selector 84 puede ser controlador digitalmente. Con la ventaja de esta descripción, estos técnicos en la materia entenderán que el selector 84 puede ser cualquier dispositivo adecuado que puede desviar de forma programable una o más señales para uno o más electrodos de una manera arbitraria.
Como se ilustra en la figura 6, el controlador 81 proporciona un mecanismo de circuito de reacción desde los electrodos de detección de impedancia 19 a los electrodos de accionamiento 18 a través del ordenador 80, que está acoplado por sí mismo al generador de señales 82, al selector 84 y transductor 88. Con la ventaja de la presente descripción, los técnicos en la materia reconocerán que el controlador 81 puede contener más o menos componentes. El mecanismo de reacción permite que el ordenador 80 adapte sus comandos al generador de señales 82 de acuerdo con las posiciones de los paquetes de la superficie de reacción 12, como se determina por los electrodos de detección de impedancia 19. Por lo tanto, el controlador 81 permite el ajuste de las señales de accionamiento (y, por lo tanto, el ajuste de las fuerzas de manipulación programables) de acuerdo con las posiciones de los paquetes (como se determina por los electrodos de detección de impedancia 19). En las formas de realización que utilizan una matriz integral de electrodos que tiene electrodos de detección de impedancia integral 19 y electrodos de accionamiento 18, un mecanismo de reacción puede funcionar de la siguiente manera. Las posiciones de los paquetes pueden determinarse por la medición de impedancia entre los elementos eléctricos aplicando señales de detección de impedancia a la matriz integral. La información de la posición puede utilizarse entonces para controlar las señales de accionamiento a la matriz integral para realizar el procesamiento microfluídico a través de la manipulación de paquetes. En una forma de realización, el ordenador 80 puede ser sustituido por un controlador de circuito integrado específico de la aplicación (ASIC) designado específicamente para el fin.
La figura 7 muestra un accionador de electrodos 94 de acuerdo con una forma de realización del método y aparato descritos actualmente. El accionador 94 incluye un ordenador 80, un generador de señales 82, una red de resistor 100, una red de conmutación 104, y una mapa de bits 108. El accionador 94 está acoplado al dispositivo fluídico 10 que incluye superficie de reacción 12 y una matriz integral 43.
El accionador 94 puede contribuir en la aplicación de señales a la matriz integral 43 con el fin de dirigir las interacciones microfluídicas de los paquetes de material sobre la superficie de reacción 12. En una forma de realización, el ordenador 80 dirige el generador de señales 82 para aplicar una señal AC a la matriz integral 43. En la forma de realización ilustrada, desde el generador de señales 82, puede proporcionarse allí, por ejemplo, ocho amplitudes de tensión en aumento utilizando red de resistor 100, aunque pueden utilizarse amplitudes de mayor o menor tensión. Las ocho señales AC pueden distribuirse por la red de conmutación 104 a través de la conexión 106 a la matriz integral 43 de acuerdo con un mapa de bits 108 o de acuerdo con cualquier otra estructura de datos adecuada memorizada en el ordenador 80 o en otro dispositivo. Modificando el mapa de bits 108 a través del ordenador 80, pueden aplicarse diferentes amplitudes de tensión a diferentes electrodos.
En una forma de realización, las señales para cada electrodo de matriz integral 43 pueden representarse en mapa de bits 108 por 3 bits para dirigir las ocho amplitudes de la tensión disponibles. Las distribuciones de amplitud de tensión del mapa de bits 108 pueden transmitirse de forma secuencial a la red de conmutación 104 a través de la conexión 110 de doce bits cada vez, utilizando un protocolo de comunicación como se conoce en la técnica. En una forma de realización, el protocolo de comunicación puede utilizar la siguiente convención. Para dirigir un electrodo individual de matriz integral 43, los primeros cuatro bits pueden especificar la hilera de la matriz. Los segundos cuatro bits pueden especificar la columna de la matriz. Los siguientes tres bits pueden especificar la tensión deseada que debe aplicarse. El último bit puede utilizarse para disposiciones diferentes de matrices. Por ejemplo, la convención de fila/columna de direccionamiento puede utilizarse incluso para una configuración de matriz de rejilla hexagonal. Estos técnicos en la materia apreciarán que pueden utilizarse otros métodos para direccionar la red de conmutación electrónica 104 desde el ordenador 80.
La figura 8 es una vista en sección transversal lateral de una forma de realización de un dispositivo fluídico 10. El dispositivo fluídico 10 incluye una pared 22 que encierra los lados y la parte superior de una superficie de reacción 12 para formar una cámara de reacción 41. La superficie de reacción 12 incluye una matriz integral 43. Acoplada a la matriz integral puede existir un cuadro de interfaz 54. El cuadro de interfaz 54 puede conectar la matriz integral 43 con los circuitos integrados 50 a través de la interconexión 55 y las bombas de soldadura 52.
En la forma de realización de la figura 8, el cuadro de interfaz 54 puede estar intercalado entre la cámara 41 y los circuitos integrados 50. En un lado, el cuadro de interfaz 54 puede proporcionar señales eléctricas (AC ó DC) a los electrodos de matriz integral 43, mientras que el otro lado del cuadro de interfaz 54 puede incluir terminales para montaje flip-chip de los circuitos integrados 50. Las capas intermedias del cuadro de interfaz 54 pueden contener los cables eléctricos, interconexiones y vías, tales como la interconexión 55 para transferir potencia y señales a y desde los electrodos de la matriz integral 43 y los circuitos integrados 50.
El cuadro de interfaz 54 puede fabricarse utilizando una placa de PC y tecnologías flip chip como se conoce en la técnica. Pueden utilizarse de igual modo las técnicas de bomba de soldadura flip-chip electrogalvanizadas o tamizadas en seda adecuadas. Alternativamente, puede utilizarse como se conoce en la técnica deposición de soldadura con chorro de tinta.
La figura 9 es una vista superior de una forma de realización de un dispositivo fluídico 10. En la forma de realización ilustrada, el dispositivo fluídico 10 está formado de cuatro matrices distintas integrales 8 x 8 43, que forman una matriz 16 x 16. Bajo cada matriz 8 x 8, puede situarse un circuito integrado (no mostrado en la figura 9) que pueden proporcionar control y procesamiento de señales a los electrodos de la matriz integral 43. Las matrices integrales pueden acoplarse a un terminal de conducción de circuito 34 que puede acoplarse a un terminal de conducción de interfaz 36 por un cable de unión 38 (mostrado solamente en un cuadrante). Conectado al terminal de conducción de interfaz 36 puede estar el cable 42, u otro conector adecuado tal como un conector de cuadro de PC, que conduce a un ordenador u otro dispositivo de control adecuado.
La figura 9B es otra vista superior de una forma de realización de un dispositivo fluídico 10. En esta forma de realización, muchos orificios 15 están situados a lo largo de los bordes del dispositivo fluídico 10. Estos orificios 15 pueden servir para inyectar y/o recoger paquetes 21 hasta/desde la superficie de reacción 12. Se ilustra también un sensor 122 colocado adyacente a un orificio 15. Un sensor de este tipo se describe con referencia a la figura 10 siguiente.
La figura 10 es un diagrama de bloques de un sistema de procesamiento fluídico 115. El sistema de procesamiento 115 puede ser diseñado para permitir el control de la matriz dielectroforética programable (PDA) 116 que sirve como el sitio para las interacciones microfluídicas y puede construirse de acuerdo con la presente descripción. En vista de su amplia funcionalidad, PDA 116 puede servir como modelo, en el campo del procesamiento fluídico, análogo al modelo representado por una Unidad de Procesamiento Central en el campo de los ordenadores.
Los sensores fluídicos 122 están acoplados al PDA 116. Los sensores fluídicos 122 pueden medir y supervisar los productos fluidos desde, en o sobre PDA 116. Por ejemplo, los sensores fluídicos 122 pueden medir e identificar los productos de reacción y pueden cuantificar las reacciones entre los paquetes. En una forma de realización, los sensores fluídicos 122 pueden incluir un microscopio óptico o uno o más sensores (químicos, electroquímicos, eléctricos, ópticos o similares), pero puede substituirse por cualquier otro dispositivo de supervisión adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, los sensores fluídicos 122 pueden ser un sensor electroquímico que supervisa la presencia y concentración de moléculas electroactivas (redox-activas) en una solución de paquete. Un sensor electroquímico puede adoptar la forma de dos o más micromoléculas. En una configuración de tres electrodos, por ejemplo, los electrodos pueden corresponderse con electrodos de trabajo, de referencia y contra-electrodos. Un paquete que debe analizarse puede moverse para estar en contacto con los tres electrodos. Una señal de tensión puede aplicarse entre el electrodo de trabajo y de referencia, y puede supervisarse la corriente entre el electrodo de trabajo y el contra-electrodo. La relación de corriente-tensión permite la determinación de la presencia o ausencia, y la concentración de moléculas electro-activas en la solución del paquete. Los dispositivos de inyección y extracción de material adecuado 120 pueden estar fijados también al PDA 116, que están acoplados a los orificios de entrada o salida adecuados del PDA 116 (no mostrado en la figura 10). Tales dispositivos pueden ser de cualquier estructura adecuada que permite la entrada y salida de PDA 116.
Los accionadores de tensión PDA 126 y los sensores de posición dieléctricos 124 pueden estar en comunicación eléctrica con PDA 116. Los accionadores de tensión PDA 126 pueden estar adaptados para accionar los electrodos dentro de PDA 116, de forma que puede establecerse el campo eléctrico de manera que se ajustan las fuerzas de manipulación que manipulan uno o más paquetes de material dentro de PDA 116 para promover las interacciones microfluídicas. En una forma de realización, los accionadores de tensión PDA 126 pueden incluir un generador de señales y red de conmutación como se describe en relación con la figura 7. Los sensores de posición dieléctricos 124 pueden medir posiciones de paquetes dentro de PDA 116. En una forma de realización, los sensores de posición dieléctricos 124 pueden incluir los dispositivos de medición conectados a los sensores adecuados que pueden determinar por detección una posición de uno o más paquetes de material, por ejemplo, de un cambio de impedancia entre los electrodos de detección de impedancia vecinos dentro del PDA 116 y haciendo correlación de este cambio en la impedancia con un paquete colocado adyacente a los sensores vecinos de acuerdo con las enseñanzas de la descripción presente.
En los dispositivos de inyección y extracción de paquete 120, los accionadores de tensión PDA 126, y los sensores de posición dieléctricos 124 puede acoplarse en la interfaz de ordenador 128. La interfaz de ordenador 128 puede estar configurada para permitir que el ordenador central 130 interactúe con PDA 116. En una forma de realización, la interfaz de ordenador 128 puede ser una tarjeta o cuadro digital o analógico que puede analizar los datos de impedancia para obtener un mapa de distribución de paquetes.
En la forma de realización de la figura 10, el ordenador central 130 puede estar acoplado a la interfaz de ordenador 128 para proporcionar control del PDA 116. El ordenador central 130 puede estar acoplado para colocación del agente de seguimiento 132 y para el agente de control de bajo nivel 134. El agente de seguimiento de la posición 132 puede adaptarse para memorizar, procesar y seguir las posiciones de los paquetes dentro del procesador fluídico PDA 116. El agente de control de bajo nivel 134 puede estar configurado para proporcionar instrucciones al ordenador central 130 desde la interfaz de biblioteca 136 e interfaz de software 138. La interfaz de biblioteca 136 puede mantener varios conjuntos de subrutinas para manipular de forma programable paquetes de materiales sobre PDA 116. La interfaz de software 138 puede permitir adaptar la programación de instrucciones que debe ejecutarse por el procesador fluídico PDA 116 para manipular de forma programable los paquetes. Los programas establecidos alternativamente de las instrucciones de manipulación para ensayos de procesamiento de fluido específicos pueden leerse a partir de los datos almacenados y ejecutados por el procesador de fluido PDA
116.
La figura 11 ilustra la operación del método y aparato descritos actualmente. En la figura 11, los cuadrados abiertos representan electrodos de una matriz integral. No obstante, se contempla que la descripción siguiente se aplica igualmente bien a un dispositivo que utiliza los electrodos de detección de impedancia separados y los electrodos de accionamiento.
En la forma de realización ilustrada, un paquete 21a puede introducirse sobre la superficie de reacción 12 adyacente al lugar representado por el sensor/electrodo de impedancia integral 201. El paquete puede ser dividido en compartimientos en un medio de división no miscible (no mostrado). La introducción del paquete puede alcanzarse utilizando un orificio de entrada adecuado colocado adyacente al electrodo 201. Alternativamente, un paquete puede introducirse adyacentes al electrodo 201 aplicando una señal adecuada al electrodo 201 para generar una fuerza de extracción que puede extraer el paquete del orificio de entrada o desde un inyector directamente sobre la superficie de reacción 12 y adyacente al electrodos 201.
Una vez colocado sobre la superficie de reacción 12, el paquete 21a puede estar fabricado para moverse a lo largo de una trayectoria determinada indicada por línea de trazos 250. Una trayectoria puede ser especificada en una diversidad de maneras. En una forma de realización, un usuario puede definir, específicamente, una trayectoria. Por ejemplo, puede especificarse una trayectoria, a través de la programación adecuada de un controlador o sistema de procesamiento, tal como el descrito con el número 250. Alternativamente, un usuario puede especificar una posición de partida y una posición final para definir una trayectoria. Por ejemplo, un usuario puede especificar que el paquete 21a debe ser introducido adyacente al electrodo 201 y finaliza en una localización adyacente al electrodo 215. Alternativamente, puede especificarse un lugar de partida y final con la información en medio de trayectoria específica. Por ejemplo, un usuario puede especificar una posición de partida, una posición final, y una trayectoria ondulada en medio. Como puede verse de la figura 11, la trayectoria puede tener cualquier configuración arbitraria y puede programarse de un número variado de formas.
Para mover el paquete 21a generalmente a lo largo de la trayectoria, las señales eléctricas pueden ser conmutadas adecuadamente para parejas de sensores/electrodos de impedancia integral, de manera que las fuerzas de manipulación programables pueden crearse de forma que actúan sobre el paquete 21a para propulsarlo generalmente a lo largo de la trayectoria específica. Como se describe anteriormente, las señales pueden variarse de numerosas maneras para alcanzar la fuerza de manipulación adecuada. En la forma de realización ilustrada, la aplicación de las señales de tensión a las parejas de electrodos 202 y 203 puede crear una fuerza electroforética atractiva que mueve el paquete 21a desde el electrodo 201 hacia el electrodo 203 generalmente a lo largo de la trayectoria 250. A medida que el paquete 21a se mueve generalmente a lo largo de una trayectoria especificada, la matriz integral puede medir impedancias para fijar la posición del paquete sobre la superficie de reacción 12. Conociendo la posición de un paquete se permite que las fuerzas de manipulación sean dirigidas en posiciones adecuadas para alcanzar una tarea o interacción de procesamiento microfluídico deseado. En particular, conociendo una posición de un paquete se permite que una señal adecuada sea conmutada a un electrodo o pareja de electrodos adecuada para generar una fuerza de manipulación que impulsa adicionalmente o interactúa con el paquete de acuerdo con una o más instrucciones.
A medida que el paquete 21a se mueve desde el electrodo 201 hacia el electrodo 203, la impedancia entre el electrodo 202 y el electrodo 203 puede cambiar el valor, indicando que el paquete 21a está entre, o parcialmente entre estos dos electrodos. La impedancia puede medirse como se describe en la figura 3. Un controlador o sistema de procesamiento (no mostrado en la figura 11) puede registrar el lugar del paquete 21a y puede aplicar una señal, por ejemplo, a las parejas de electrodos 204 y 205 creando una fuerza dielectroforética atractiva que propulsa el paquete 21a hacia estos electrodos generalmente a lo largo de la trayectoria 250. A medida que la impedancia entre el electrodo 204 y el electrodo 205 cambia el valor, un controlador o sistema de procesamiento puede aplicar una señal a los electrodos 206 y 207 para propulsar el paquete 21a a lo largo de la trayectoria 250. A medida que el paquete 21a continúa a lo largo de la trayectoria 250, la impedancia entre el electrodo 206 y el electrodo 207 puede cambiar el valor, indicando la presencia del paquete 21a adyacente a este lugar a lo largo de la matriz. Por lo tanto, a medida que el paquete 21a se mueve a lo largo de la trayectoria 250, un controlador o sistema de procesamiento puede supervisar constantemente la posición del paquete midiendo la impedancia entre las parejas de electrodos y ajustar las señales eléctricas a un electrodo o pareja de electrodos adecuada (y por lo tanto, ajustar las fuerzas de manipulación) para continuar impulsando el paquete adicionalmente a lo largo de la trayectoria especificada.
Midiendo una impedancia entre las parejas de electrodos no solamente se permite que se determine la posición de un paquete, sino que además se permite la determinación de la localización de una obstrucción o bloqueo sobre la superficie de reacción 12. Por ejemplo, midiendo la impedancia entre los electrodos 211 y 213, puede indicarse la presencia de obstrucción 212. Anotando la posición de obstrucción 212, un controlador o sistema de procesamiento puede re-encaminar uno o más paquetes alrededor de la obstrucción, de manera que no se produce interferencias con las interacciones de procesamiento microfluídico. Por ejemplo, si se especifica una trayectoria que pasa a través de un área ocupada por la obstrucción 212, un controlador o sistema de procesamiento puede modificar las señales eléctricas para impulsar un paquete generalmente a lo largo de la trayectoria especificada, al mismo tiempo que se evita la obstrucción. Por ejemplo, una señal más fuerte o más débil puede enviarse a uno o más electrodos o parejas de electrodos próximos a la obstrucción 212 para dirigir un paquete libre de bloqueo, mientras que se mantiene todavía, generalmente, la trayectoria que fue específica originalmente, y más particularmente, el punto final especificado originalmente.
Un controlador o sistema de procesamiento de acuerdo con el método y aparato descritos actualmente puede programarse para explorar las varias obstrucciones y/o paquetes. Una exploración de este tipo puede formar un mapa de distribución, que muestra el(los) lugar(es) de varios paquetes y/o las obstrucciones sobre una superficie de reacción entera 12 o una porción de la misma. Un mapa de distribución de este tipo puede ser un mapa virtual, almacenado, por ejemplo, en una memoria o pantalla de ordenador. Volviendo de nuevo a la figura 11, las impedancias de todas las parejas de electrodos adyacentes a la trayectoria 250 pueden medirse para determinar si una obstrucción bloquea esta trayectoria o si un paquete se coloca en alguna parte en esta área. Si la trayectoria es determinada por ser clara (por ejemplo, si todas las parejas de electrodos muestran un valor de impedancia que indica un área clara), un paquete puede impulsarse de forma segura generalmente a lo lago de la trayectoria, al mismo tiempo que se evitan interacciones con otros paquetes y/o obstrucciones. No obstante, si se descubre una obstrucción, pueden tomarse varias acciones diferentes. En una forma de realización, puede notificarse al usuario que existe un bloqueo a lo largo de la trayectoria especifica. El usuario puede especificar entonces una trayectoria diferente o dar otra instrucción adecuada. En otra forma de realización, el controlador o el sistema de procesamiento pueden determinar si puede evitarse la obstrucción al mismo tiempo que se mantiene generalmente la misma trayectoria especificada. Si es posible, las señales eléctricas pueden modificarse y suministrarse a un electrodo o parejas de electrodos para generar las distribuciones de campo eléctrico adecuadas que ajustan las fuerzas de manipulación adecuadas que ayudarán a evitar la obstrucción. Debido, al menos en parte, a esta capacidad para medir constantemente las posiciones y respuesta de paquetes durante la manipulación, un controlador o sistema de procesamiento puede ser capaz de supervisar la integridad del procesamiento fluídico, indicando y corrigiendo los errores que pudieran producirse.
La figura 11 describe también cómo puede llevarse a cabo el procesamiento sobre los dos paquetes. En la forma de realización ilustrada, un segundo paquete 21b comienza sobre la superficie de reacción 12 próxima al electrodo 217. Una segunda trayectoria, la trayectoria 260 puede especificarse que termina en el electrodo 219. Como puede observarse, las trayectorias 250 y 260 pueden atravesar en el punto de interacción 240. En el punto de interacción 240, los dos paquetes pueden interactuar de muchos modos como se ilustra, por ejemplo, en la figura 12. La interacción puede incluir, pero no limitarse a, fusión, unión, mezcla, reacción, división, separación, o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, los dos paquetes pueden interactuar en el punto de interacción 240 para formar uno o más productos de reacción intermedia o final. Estos productos pueden manipularse de la misma manera o similar que fueron manipulados los dos paquetes originales.
La figura 11 describe también como puede realizarse el mantenimiento sobre la superficie de reacción 12. Un paquete de mantenimiento 21c adaptado para realizar el mantenimiento sobre la superficie de reacción 12 puede introducirse sobre la superficie de reacción 12 por un orificio de mantenimiento (no mostrado en la figura 11). Un orificio de mantenimiento puede ser similar en estructura a un orificio de entrada, pero puede dedicarse a la introducción de uno o más paquetes de mantenimiento 21c diseñados específicamente, por ejemplo, para limpiar o mantener la superficie de reacción 12, un revestimiento superficial, o uno o más electrodos o sensores. El paquete de mantenimiento 21c puede reaccionar también con una obstrucción de un modo tal que elimine esta obstrucción. Como se ilustra, el paquete de mantenimiento 21c puede comenzar próximo al electrodo 241. Puede impulsarse entonces a lo largo de la trayectoria 270, proporcionando mantenimiento, quizás a electrodos 242 y 243. El paquete de mantenimiento 21c puede ser impulsado de nuevo a un orificio de mantenimiento, extraerse de la superficie de reacción 12, y utilizarse después de nuevo, o puede descartarse en una parte de salida.
La figura 12 demuestra varias posibles interacciones fluídicas diferentes que pueden llevarse a cabo utilizando el método y aparato descritos actualmente. En la forma de realización ilustrada, los paquetes 21 (solamente se etiqueta uno por conveniencia) residen en una superficie de reacción 12 que tiene una matriz integral 43 (solamente un electrodo es etiquetado por conveniencia). En el plano superior de la figura 12, se muestra una interacción en la que se manipula un solo paquete sobre la superficie de reacción moviendo el paquete de un modo programado. En el plano intermedio, los dos paquetes, que comienzan en diferentes lugares sobre la superficie de reacción, son dirigidos a través de las señales eléctricas adecuadas, para juntarse en un lugar especificado (próximo al centro de la matriz) para fundirlos juntos, por ejemplo, para iniciar una reacción. El paquete fundido puede ser manipulado como fueron manipulados los paquetes originales. Por ejemplo, el paquete fundido puede moverse a varios lugares o puede fundirse de nuevo con otro(s) paquete(s). En el plano inferior de la figura 12 se muestra una interacción de división. Como se muestra, un solo paquete es sometido a diferentes fuerzas de manipulación programables que provocan que el paquete sea dividido en dos paquetes distintos. Una interacción de este tipo puede alcanzarse por, en primer lugar, indicando la posición del paquete que debe dividirse, y después, aplicando las señales adecuadas a las parejas de electrodos para generar dos o más fuerzas opuestas que provocan que el paquete sea dividido.
La figura 13 es un diagrama de bloques que muestra una forma de realización de un método de funcionamiento. Un material puede introducirse sobre una superficie de reacción y dividirse en compartimientos para formar uno o más paquetes en la etapa 300. Los múltiples materiales pueden introducirse en diferentes lugares a lo largo de la superficie de reacción 12 para formar una pluralidad de paquete. Puede especificarse una trayectoria como en la etapa 310. La trayectoria puede diseñarse para alcanzar cualquier tipo de procesamiento, manipulación o interacción microfluídico. Pueden realizarse diferentes reacciones en serie o en paralelo de acuerdo con las diferentes trayectorias. Las instrucciones que gobiernan tal procesamiento pueden estar incorporadas en el pseudo-código que puede encaminarse a través de la interfaz de ordenador 128 de la figura 10. El código ilustrativo puede leerse como sigue:
Ejemplo Avidina.Actina.PSL
2
En la etapa 315, el ordenador 80 de la figura 6 o cualquier otro dispositivo adecuado puede determinar la siguiente etapa unitaria a lo largo de la trayectoria especificada en la etapa 315. En otras palabras, una trayectoria puede romperse hacia abajo dentro de las etapas de la unidad y la siguiente etapa o etapas de la unidad pueden determinarse con respecto a la trayectoria especificada. En la etapa 320, se genera una fuerza de manipulación programable o superficie de reacción 12 a través del uso de cualquiera de los mecanismos descritos aquí. La fuerza de manipulación programable puede manipular uno o más paquetes de acuerdo con las instrucciones de un usuario. En la etapa 330, la(s) respuesta(s) de uno o más paquetes puede supervisarse. Esta etapa puede incluir medir una impedancia sobre la superficie de reacción como se describe aquí. En particular, puede determinarse si uno o más paquetes se han movido hasta donde estaba supuesto que se movieran o si interactuaron como se les ordenó. En la etapa 340, puede determinarse si el movimiento del paquete tuvo éxito - - es decir, puede determinarse si el paquete ha finalizado en un lugar correspondiente a la etapa unitaria determinada en la etapa 315.
Si tuvo éxito un movimiento del paquete (es decir, si el paquete respondió correctamente a la(s) fuerza(s) de manipulación programable(s)), entonces puede determinarse, por comparación con la trayectoria especificada, si se ha alcanzado o no el destino del paquete. En otras palabras, puede determinarse si el paquete se ha movido hasta el lugar final de la trayectoria especificada. Si no se ha alcanzado el destino, puede determinarse el movimiento de la siguiente etapa unitaria en la etapa 315 y pueden repetirse las etapas 320, 330, 340 y 365. Si el destino se ha alcanzado, puede determinarse si debe manipularse otro paquete en la etapa 370. Esta etapa puede incluir un aviso de usuario. Si no deben manipularse los paquetes adicionales, puede determinarse si el procesamiento fluídico es completo en la etapa 380. Si la respuesta es afirmativa, el proceso puede finalizar en la etapa 390. La etapa 390 puede incluir la recogida de uno o más paquetes, análisis adicional, lanzando fuera la superficie de reacción, o cualquier procedimiento descrito aquí. Si el procesamiento no es completo, la siguiente etapa de procesamiento puede determinarse en la etapa 395. La siguiente etapa puede conllevar, por ejemplo, la introducción de otro paquete, la especificación de otra trayectoria, o cualquier otra etapa de la figura 13.
Si no tiene éxito una manipulación del paquete (es decir, si la(s) fuerza(s) de manipulación programable(s) aplicada(s) no produjo una interacción o movimiento deseado a lo largo de una trayectoria especificada como se indica por la etapa 340), puede localizarse una obstrucción sobre la superficie de reacción indicada en la etapa 350 y como se indica aquí. Después de localizar las obstrucciones, puede determinarse o especificarse una nueva trayectoria
modificada como se indica por la etapa 360, conduciendo a la etapa 310.
Como se menciona con relación a la figura 1, la presente descripción contempla que pueden utilizarse muchos tipos diferentes de fuerzas como una fuerza de manipulación para promover las interacciones fluídicas entre paquetes de material sobre una superficie de reacción. Específicamente, las fuerzas adecuadas diferentes a la dielectroforesis incluyen fuerzas electroforéticas, fuerzas ópticas, fuerzas mecánicas, o cualquier combinación de las mismas. A continuación se describen las formas de realización de la presente descripción que hacen frente a las fuerzas de manipulación electroforéticas y ópticas.
Matriz electroforética programable (PEA)
Un sistema de procesamiento fluídico que incorpora una matriz electroforética programable puede construirse de acuerdo con la presente descripción. Como se utiliza aquí, la "matriz electroforética programable" (PEA) hace referencia a una matriz de electrodos cuyos elementos individuales puede considerarse con señales eléctricas AC de baja frecuencia, por impulsos, DC (típicamente, menos de aproximadamente 10 kHz). El direccionamiento de los elementos de electrodo con señales eléctricas se inician diferentes distribuciones de campo y genera fuerzas de manipulación electroforéticas que atrapan, repelen, transportan o realizan otras manipulaciones sobre los paquetes cargados en y por encima del plano de electrodo. Dirigiendo elementos de electrodo de forma programable dentro de la matriz con señales eléctricas, distribuciones de campo eléctrico y fuerzas de manipulación electroforéticas que actúan sobre los paquetes cargados pueden ser programables, de forma que los paquetes pueden ser manipulados a lo largo de las trayectorias elegidas o predeterminadas de forma arbitraria. Una PEA puede utilizar fuerzas electroforéticas en campos eléctricos DC o AC de baja frecuencia (típicamente, menor de aproximadamente 10 kHz). Tales fuerzas electroforéticas pueden utilizarse en lugar de, o además de otras fuerzas de manipulación, tales como dielectroforesis.
Las cargas negativas o positivas pueden inducirse o inyectarse en paquetes fluidos. Los paquetes cargados pueden moverse o manipularse por fuerzas electroforéticas generadas por una matriz de electrodos fabricada sobre unas superficies interiores de una cámara de acuerdo con esta descripción. La matriz de electrodos, denominada una matriz electroforética programable (PEA), pueden consistir en elementos de electrodo espaciados de manera uniforme o no uniforme. Los elementos de electrodo individuales pueden ser considerados independientemente con señales eléctricas AC, DC, con impulsos o de baja frecuencia (< de aproximadamente 10 kHz). Las dimensiones características de los elementos de electrodo individual pueden ser de cualquier tamaño, pero, en una forma de realización, pueden establecerse entre 0,2 micras y 10 mm. Los elementos de electrodo individual pueden adoptar formas geométricas similares o diferentes, tales como cuadrados, círculos, rombos, u otras configuraciones. Las señales eléctricas conmutables de forma programada pueden aplicarse a elementos de electrodo individuales, de manera que puede generarse una distribución de campo eléctrico programable. Una distribución de este tipo puede imponer fuerzas electroforéticas para atrapar, repeler, transportar o manipular paquetes cargados en un medio de división. Adicionalmente, las señales eléctricas pueden aplicarse a una matriz de este tipo, de manera que un paquete puede romperse hacia abajo en dos o más paquetes. La capacidad de programación de una PEA puede reflejarse en el hecho de que las distribuciones de campo eléctrico y las fuerzas electroforéticas que actúan sobre los paquetes cargados pueden ser programables de forma que los paquetes cargados pueden atraparse o repelerse o transportarse a lo largo de las trayectorias elegidas de forma arbitraria en el medio de división, y porque una PEA puede programarse para realizar las diferentes reacciones en serie o en paralelo donde pueden requerirse los diferentes protocolos de manipulación de paquetes (diferencia en tamaño, número, y/o concentración de tipo de reactivo). Como con la modificación de la superficie PDA, si un revestimiento de capa dieléctrica se aplica a la superficie de una PEA para modificar las fuerzas de interacción entre superficies de reacción de paquetes, la capa dieléctrica puede hacerse suficientemente fina (típicamente 2 nm a 1 micra) para permitir la penetración del campo eléctrico.
Manipulación óptica
Las pinzas ópticas (que pueden constar de un haz láser enfocado con un gradiente de intensidad de luz) pueden utilizarse también para atrapar y manipular paquetes de material. La manipulación óptica requiere que los índices refractivos de los paquetes sean diferentes de los índices de su medio de suspensión, por ejemplo, un medio de división, como se describe aquí. A medida que la luz pasa a través de uno o más paquetes puede inducir a dipolos de fluctuación. Estos dipolos pueden interactuar con gradientes de campo electromagnéticos, dando lugar a fuerzas ópticas dirigidas hacia o fuera de la región más brillante de la luz. Si sus índices refractivos son más altos que los del medio de división, los paquetes pueden ser atrapados en una región brillante, y cuando la luz láser se mueve con respecto al medio de división, los paquetes pueden seguir el haz de luz, permitiendo fuerzas de manipulación ópticas. A la inversa, si los paquetes tienen índices refractivos más pequeños que su medio de división, experimentarán fuerzas dirigidas fuera de las regiones brillantes.
Por lo tanto, si los paquetes tienen índices refractivos diferentes con respecto al medio de división (por ejemplo, los paquetes de agua en aire o aceite), las pinzas ópticas pueden ejercer fuerzas sobre ellos. Por lo tanto, para manipular e interactuar paquetes, puede utilizarse un microscopio u otro sistema óptico que incorpore una o más pinzas láser. Una cámara que contiene un medio de división de acuerdo con la presente descripción puede colocarse en un sistema óptico de este tipo. Siguiendo la introducción de paquetes de material en la cámara, las pinzas láser pueden utilizarse para atrapar paquetes. Moviendo el punto focal de las pinzas ópticas con respecto al medio de división (por ejemplo, moviendo una etapa que mantiene la cámara fina que contiene el medio de división, mientras que se fija la posición de pinzas láser y/o por el enfoque del haz láser a diferentes profundidades en el medio de división), los paquetes pueden ser manipulados como se describe aquí. A través del uso del aparato, tal como una etapa de traslación de múltiples ejes, controlable por ordenador, el movimiento de las pinzas ópticas con respecto al medio de suspensión puede programarse o controlarse automáticamente. Por lo tanto, las pinzas ópticas pueden moverse, con respecto al medio, a lo largo de cualquiera de las trayectorias elegidas o predeterminadas de forma arbitraria. Haciéndolo así, los paquetes bajo las influencias de las pinzas ópticas pueden manipularse a lo largo de trayectorias elegidas o predeterminadas de forma arbitraria.
Ejemplo 1
Los materiales acuosos fueron divididos en compartimientos para formar paquetes utilizando líquidos hidrófobos como un medio de división. Los medios de división, así utilizados incluyeron decano, bromodecano, aceite mineral, y aceite 3 en 1™. Los paquetes fueron formados mediante tratamiento acústico breve aproximadamente 3 milímetros de líquido hidrófobo al que se ha añadido de 20 a 50 microlitros de medio acuoso. Los medios acuosos sometidos a ensayo incluyeron agua desionizada, agua del grifo (conductividad eléctrica de aproximadamente 40 mS/m) y solución salina tamponada con fosfato (PBS).
Ejemplo 2
Los paquetes acuosos suspendidos en aceite mineral, bromodoecano y aceite 3 en 1™ fueron recogidos por dielectroforesis por la aplicación de señales sinusoidales a matrices de electrodo de oro-en-vidrio que tienen espacio de 20, 80 y 160 micras, respectivamente. La matriz de electrodos de 20 micras constó de electrodos de línea paralelos (20 micras de anchura y espacio). Las matrices de electrodo de 80 y 160 micras fueron de geometrías entalladas, interdigitales. Los paquetes acuosos fueron recogidos en bordes de electrodos o puntas cuando se aplicaron las señales de tensión AC entre 100 Hz y 20 MHz. Las tensiones aplicadas fueron de 10 a 100V pico-a-pico. Se ha observado también la formación de cadenas de perlas de paquetes de agua.
Ejemplo 3
Se pusieron juntos los paquetes acuosos en suspensión hidrófoba y se fundieron bajo la influencia de fuerzas dieléctricas sobre las mismas matrices de electrodos utilizadas en el Ejemplo 2.
Ejemplo 4
Los paquetes se movieron de un elemento de electrodo a otro bajo la influencia de las fuerzas dielectroforéticas cuando el campo eléctrico AC es conmutado en una matriz direccionable de electrodos de línea paralela que tienen anchura y espacio de 20 micras.
Ejemplo 5
Se formaron los monitores de impedancia AC sensible para uso con matrices de microelectrodos. Tales monitores pueden proporcionar detección dieléctrica sensible de las posiciones de paquetes.

Claims (18)

1. Un aparato (10) para manipulación programable de paquetes (21) de microfluidos, comprendiendo dicho aparato:
una superficie de reacción (12) configurada para proporcionar un sitio de interacción para dichos paquetes;
un orificio de entrada (14) acoplado a dicha superficie de reacción y configurado para introducir dichos paquetes sobre dicha superficie de reacción;
una matriz de electrodos de accionamiento (18) acoplada a dicha superficie de reacción y configurada para generar una fuerza de manipulación programable sobre dichos paquetes para mover dichos paquetes a lo largo de las trayectorias elegidas de forma arbitraria; y
una matriz de electrodos de detección de impedancia (19) acoplados a dicha superficie de reacción y configurados para detectar las posiciones de dichos paquetes.
2. El aparato de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un orificio de salida (16) acoplado a dicha superficie de reacción y configurado para recoger dichos paquetes de dicha superficie de reacción.
3. El aparato de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un controlador (81) acoplado a dicha matriz de electrodos de accionamiento y a dicha matriz de electrodos de detección de impedancia, estando adaptado dicho controlador para proporcionar una reacción desde dicha matriz electrodos de detección de impedancia a dicha matriz de electrodos de accionamiento.
4. El aparato de la reivindicación 1, donde dicha matriz de electrodos de accionamiento y dicha matriz de electrodos de detección de impedancia están integrales.
5. El aparato de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un circuito integrado (50) acoplado a dicha matriz de electrodos de accionamiento y a dicha matriz de electrodos de detección de impedancia.
6. El aparato de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un revestimiento que modifica la hidrofobocidad de dicha superficie de reacción.
7. El aparato de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un orificio de mantenimiento.
8. Un método de procesamiento fluídico, comprendiendo dicho método:
proporcionar una superficie de reacción (12), un orificio de entrada (14) a dicha superficie de reacción, una matriz de electrodos de accionamiento (18) acoplada a dicha superficie de reacción, y una matriz de electrodos de detección de impedancia (19) acoplada a dicha superficie de reacción;
introducir uno o más materiales sobre dicha superficie de reacción con dicho orificio de entrada;
dividir en compartimientos dichos uno o más materiales para formar una pluralidad de paquetes (21);
aplicar una señal de detección a uno o más de dichos electrodos de detección de impedancia para determinar una posición de uno o más de dicha pluralidad de paquetes; y
aplicar una señal de accionamiento a uno o más de dichos electrodos de accionamiento para generar una fuerza de manipulación programable sobre uno o más de dicha pluralidad de paquetes en dicha posición; e
provocar la interacción de uno o más de dicha pluralidad de paquetes de acuerdo con dicha fuerza de manipulación programable.
9. El método de la reivindicación 8, donde al menos uno de dicha pluralidad de paquetes comprende un paquete fluido, un paquete encapsulado, o un paquete sólido.
10. El método de la reivindicación 8, donde dicha señal de detección y dicha señal de accionamiento comprenden una señal de procesamiento individual.
11. El método de la reivindicación 10, donde dicha señal de procesamiento comprende una primera componente de frecuencia que corresponde a dicha señal de detección y una segunda componente de frecuencia que corresponde a dicha señal de accionamiento.
12. El método de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente formar un mapa de distribución de paquetes de acuerdo con dichas posiciones de dicha pluralidad de paquetes.
13. El método de la reivindicación 8, donde dicha interacción comprende movimiento, fusión, unión, mezcla, reacción, dosificación, división, separación, detección, recogida o cualquier combinación de los mismos.
14. El método de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente especificar una trayectoria (250, 260) sobre dicha superficie de reacción, y aplicar una fuerza de manipulación programable sobre uno o más paquetes para mover uno o más paquetes a lo largo de dicha trayectoria.
15. El método de la reivindicación 14, donde al menos uno o más de dichos paquetes comprende un paquete fluido, un paquete encapsulado o un paquete sólido.
16. El método de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente:
detectar una posición de una obstrucción (212),
determinar una trayectoria modificada, evitando dicha trayectoria modificada dichas obstrucciones; y
aplicar una fuerza de manipulación programable sobre uno o más de dichos paquetes para mover uno o más de dichos paquetes a lo largo de dicha trayectoria modificada.
17. El método de la reivindicación 14, donde dicha especificación de una trayectoria comprende especificar una posición inicial y una posición final.
18. El método de la reivindicación 8, donde dicha introducción de un material comprende extraer dicho material con una fuerza de extracción dielectroforética desde un inyector sobre dicha superficie de reacción.
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