ES2215835T3 - Procedimiento mejorado para la obtencion de (5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-dil)-bis-(difenilfosfinoxidos)enantiomeramente puros. - Google Patents

Procedimiento mejorado para la obtencion de (5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-dil)-bis-(difenilfosfinoxidos)enantiomeramente puros.

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ES2215835T3 ES01126101T ES01126101T ES2215835T3 ES 2215835 T3 ES2215835 T3 ES 2215835T3 ES 01126101 T ES01126101 T ES 01126101T ES 01126101 T ES01126101 T ES 01126101T ES 2215835 T3 ES2215835 T3 ES 2215835T3
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Thomas Dr. Prinz
Guido Dr. Giffels
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/50—Organo-phosphines
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Abstract

Procedimiento para la obtención de los óxidos de bis-difenilfosfina enantiómeramente puros de la **fórmula** en la que R1 significa fenilo, naftilo, heteroarilo con 4 o 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o ciclohexilo, que pueden estar substituidos, en caso dado, por R¿, OR¿. NO2, NH2, NHR¿ o NR¿2, donde R¿ significa, respectivamente, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. R2 significa alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, R3 significa hidrógeno, flúor, cloro o bromo y R4 y R5 significan, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono.

Description

Procedimiento mejorado para la obtención de (5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)-bis-(difenilfosfinóxi-
dos) enantiómeramente puros.
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención de los óxidos de bis-difenilfosfina indicados en el título a partir de 5-bromo-2-cloro-anisol y de oxicloruros de fósforo del tipo O=P(fenilo)_{2}(Cl).
Tales óxidos de bis-difenilfosfina pueden reducirse para dar las correspondientes bis-difenilfosfinas, que se utilizan como ligandos para metales complejos. Tales complejos metálicos tienen significado, a su vez, a modo de catalizadores para la hidrogenación enantioselectiva (véase la DE-A1-195 22 293 o bien las correspondientes US-A 5 710 339 y 5 801 261).
Del mismo modo se conoce por estas publicaciones un procedimiento con varias etapas para la obtención de óxidos de (5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)-bis-(difenilfosfina) enantiómeramente puros. En este caso se hace reaccionar, en una primera etapa, el 5-bromo-2-cloro-anisol, tras un monometalizado selectivo, con un oxicloruro de fósforo del tipo O=P(fenilo)_{2}(Cl) y de este modo se obtiene el óxido de (4-cloro-3-metoxifenil)-difenilfosfina. El metalizado se lleva a cabo con magnesio en tetrahidrofurano, el oxicloruro de fósforo se emplea en forma de una solución en tetrahidrofurano y el producto se aísla mediante concentración por evaporación de una solución en cloruro de metileno y agitación con terc.-butil-metiléter. Se obtiene con un rendimiento del 70%.
En una segunda etapa se transforma el óxido de (4-cloro-3-metoxi-fenil)-difenilfosfina en el correspondiente compuesto 2-yodado. Para ello se añade a una solución del óxido de fosfina de partida, en tetrahidrofurano, a -70ºC, diisopropilamida de litio disuelta en tetrahidrofurano, se calienta a 0ºC, se refrigera a -76ºC y a continuación se añade, gota a gota, a esta temperatura, una solución de yodo en tetrahidrofurano. La elaboración se lleva a cabo mediante un tratamiento con solución acuosa de sulfito de sodio, a continuación extracción con acetato de etilo y eliminación del agente de extracción. Se obtiene el producto con un rendimiento del 80%.
En una tercera etapa se hace reaccionar el óxido de (4-Cloro-2-yodo-3-metoxifenil)-difenilfosfina con polvo de cobre, en dimetiformamida, en el transcurso de 16 horas, para dar el (5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)-bis-(difenilfosfinaóxido) racémico. Su aislamiento se lleva a cabo mediante filtración, eliminación de la dimetilformamida a partir del filtrado y agitación con terc.-butil-metiléter.
Finalmente, en una cuarta etapa, se separa en sus enantiómeros el (5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2-diil)-bis-(difenilfosfinaóxido) rácemico con ácidos monocarboxilícos o dicarboxílicos enantiómeramente puros. En este caso tiene que emplearse sucesivamente ambas formas de los ácidos conocarboxílicos o dicarboxílicos enantiómeramente puros y tienen que llevarse a cabo extracciones y filtraciones engorrosas.
El conjunto del procedimiento, conocido, para la obtención de los óxidos de bis-difenilfosfina presenta inconvenientes, es poco adecuado para su aplicación a gran escala y es antieconómico puesto que proporciona productos con rendimientos insatisfactorios, en muchos casos requiere disolventes parcialmente tóxicos, la ingeniería del procedimiento es muy complicada, requiere la aplicación de temperaturas muy bajas (de hasta -76ºC) y tiempos de reacción prolongados y deben emplearse grandes cantidades de disolventes y de productos auxiliares.
Así pues existe todavía la necesidad de un procedimiento para la obtención de tales óxidos de bis-difenilfosfina, con el cual éstos puedan obtenerse de manera más sencilla, más eficaz, y más económica y con el que pueda llevarse a cabo también sin problemas una fabricación a escala industrial.
Se ha encontrado ahora un procedimiento para la obtención de los óxidos de bis-difenilfosfina enantiómeramente puros de la fórmula (I)
1
en la que
R^{1} significa fenilo, naftilo, heteroarilo con 4 o 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o ciclohexilo, que pueden estar substituidos, en caso dado, por R', OR'. NO_{2}, NH_{2}, NHR' o NR'_{2}, donde R' significa, respectivamente, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
R^{2} significa alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{3} significa hidrógeno, flúor, cloro o bromo y
R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
en el cual, en una primera etapa, se hace reaccionar un compuesto del bromo de la fórmula
2
en la que
R^{2} hasta R^{5} tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I),
tras un monometalizado selectivo, con un cloruro de difenilfosfinilo de la fórmula (II)
(II),R^{1}---
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{P}{\uelm{\para}{Cl}}
= O
en la que
R^{1} tiene el significado indicado en el caso de la fórmula (I),
obteniéndose de este modo un óxido de difenilfosfina de la fórmula (III)
3
en la que
R^{1} hasta R^{5} tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I),
este se metaliza en la posición 6, en una segunda etapa, se hace reaccionar con yodo y de este modo se obtiene un óxido de 2-yodo-difenilfosfina de la fórmula (IV)
4
en la que
R^{1} hasta R^{5} tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I),
éste se transforma, en una tercera etapa, con cobre en un óxido de bis-difenilfosfina racémico de la fórmula (I) y, en una cuarta etapa se separa en sus enantiómeros el óxido de bis-difenilfosfina racémico de la fórmula (I) mediante cristalización con ácidos monocarboxílicos o dicarboxílicos enantiómeramente puros,
caracterizado porque
en la primera etapa se emplea como disolvente una mezcla de tetrahidrofurano y de un hidrocarburo aromático y el cloruro de difenilfosfinilo de la fórmula (II) sin disolvente y el óxido de difenilfosfina formado de la fórmula (III) se aísla de la solución en un hidrocarburo aromático mediante adición de un hidrocarburo alifático saturado,
en la segunda etapa se utilizan temperatura son menores que -25ºC, el óxido de difenilfosfina metalizado de la fórmula (III) y el yodo se dosifican simultáneamente de tal manera que siempre esté presente una pequeña cantidad de yodo en exceso, y el óxido de 2-yodo-difenilfosfina formado se separa disuelto en un hidrocarburo aromático,
en la tercera etapa se emplea cobre dendrítico y a modo de disolvente se utiliza un hidrocarburo aromático y el óxido de bis-difenilfosfina, racémico, de la fórmula (I), obtenido, se cristaliza en una solución de un hidrocarburo aromático y
en la cuarta etapa se utiliza únicamente una sola vez un ácido monocarboxílico o dicarboxílico enantiómeramente puro, el primer enantiómero se obtiene mediante cristalización en una solución en un hidrocarburo aromático y el segundo enantiómero se obtiene mediante hidrólisis y subsiguiente cristalización en una solución de un hidrocarburo aromático.
En las fórmulas (I) hasta (IV), R^{1} significa preferentemente fenilo no substituido, naftilo no substituido, heteroarilo con 4 ó 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos del grupo formado por oxígeno y azufre o ciclohexilo no substi-
tuido.
En las fórmulas (I), (IIa), (III) y (IV),
R^{2} significa preferentemente metoxi,
R^{3} significa preferentemente flúor, cloro o bromo, especialmente significa cloro y
R^{4} y R^{5} significan preferentemente hidrógeno.
Los hidrocarburos aromáticos pueden estar constituidos, por ejemplo, por benceno, tolueno o xilenos. Es preferente el tolueno.
Los hidrocarburos alifáticos saturados pueden estar constituidos, por ejemplo, por aquellos con puntos de ebullición situados por encima de 30ºC (a presión normal). Son preferentes el pentano, el hexano, el heptano y el octano de cadena lineal o ramificados.
Es especialmente preferente el n-pentano.
En la primera etapa puede llevarse a cabo el metalizado por ejemplo por medio de magnesio, que puede activarse, en caso dado, por ejemplo mediante adición de un poco de yodo. Para el metalizado pueden emplearse, referido a 1 mol del compuesto del bromo de la fórmula (IIa), por ejemplo desde 1 hasta 1,5 moles de magnesio. La mezcla de disolventes empleada puede contener, por ejemplo desde un 20 hasta casi un 100% en volumen de tetrahidrofurano y hasta el 100% en volumen de hidrocarburos aromáticos. Preferentemente contiene desde un 40 hasta un 60% en volumen, especialmente desde un 45 hasta un 55% en volumen de tetrahidrofurano y hasta el 100% en volumen de hidrocarburos aromáticos.
De manera ejemplificativa puede procederse de tal manera que se disponga el magnesio, un poco de yodo y el disolvente, se caliente hasta una temperatura en el intervalo de 30 hasta 80ºC, a continuación se dosifique un compuesto del bromo de la fórmula (IIa), disuelto en la misma mezcla de disolventes, a una temperatura en el intervalo desde 30 hasta 80ºC y, en caso dado, una vez finalizada la dosificación, ebullición de nuevo a reflujo por ejemplo durante 5 hasta 60 minutos. La adición del cloruro del ácido fosfínico de la fórmula (II) se lleva a cabo entonces en forma no disuelta, sino en substancia, por ejemplo bajo refrigeración a temperaturas en el intervalo desde -10 hasta +15ºC. A continuación puede proseguirse la agitación, por ejemplo, durante 30 hasta 250 minutos, a temperaturas en el intervalo desde 0 hasta 30ºC.
La elaboración de la mezcla de la reacción, que se presenta tras la realización de la primera etapa, puede llevarse a cabo por ejemplo de tal manera que se vierta sobre agua helada, se separe la fase orgánica, se extraiga la fase acuosa con un hidrocarburo aromático, se combinen las fases orgánicas y el extracto, se lave con solución alcalina acuosa diluida y con agua y se concentre por evaporación. Ventajosamente se busca una solución con la mayor concentración posible del óxido de difenilfosfina preparado de la fórmula (III) en el hidrocarburo aromático, a partir de la cual ya no precipiten componentes sólidos. Según la invención se añadirá entonces un hidrocarburo alifático saturado y, por ejemplo, al cabo de 5 hasta 20 horas se separe por filtración el precipitado formado, perfectamente filtrable, en caso dado se lava ulteriormente con el hidrocarburo alifático saturado y se seca.
De este modo puede obtenerse un óxido de difenilfosfina de la fórmula (III) en forma de un polvo blanco con un rendimiento mayor que el 80% y con una pureza mayor que el 92%. Mediante la eliminación de la adición del cloruro de fosfinilo de la fórmula (II) en un disolvente puede trabajarse, en conjunto, con menor cantidad de disolvente y, de este modo, puede ahorrarse disolvente y conseguirse un mayor rendimiento espacio-tiempo.
En la segunda etapa puede emplearse a modo de agente para el metalizado, por ejemplo, butil-litio o diisopropilamida de litio. Esta última es preferente.
De manera ejemplificativa pueden procederse de tal manera que el óxido de difenilfosfina de la fórmula (III) se disponga en un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, se refrigere por ejemplo a -25 hasta 0ºC y se dosifique, a esta temperatura, el agente para el metalizado, por ejemplo disuelto en tetrahidrofurano que contenga hidrocarburos, de tal manera que la temperatura pueda mantenerse, mediante refrigeración, en el intervalo desde -25 hasta 0ºC. De este modo se obtiene una solución A. Separadamente puede prepararse una solución de yodo, por ejemplo en tetrahidrofurano, y esta puede refrigerarse también por ejemplo a -25 hasta 0ºC. De este modo se obtiene una solución B. Ahora se dispone en un recipiente de reacción un poco de disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, por ejemplo a -25 hasta 0ºC y se dosifican la solución A y la solución B, por ejemplo a -25 hasta 0ºC, simultáneamente de tal manera que siempre esté presente una pequeña cantidad de yodo en exceso. Esto puede controlarse fácilmente por el color de la mezcla de la reacción. Colores obscuros indican un exceso de yodo. Preferentemente se mantiene la temperatura durante la reacción a -25 hasta -10ºC. Para finalizar la reacción puede proseguirse la agitación, tras el dosificado de las soluciones A y B, en caso dado, por ejemplo durante otros 10 hasta 150 minutos, por ejemplo a -10 hasta +10ºC. A continuación se elimina convenientemente el yodo en exceso presente todavía, por ejemplo mediante adición de una solución acuosa diluida de tiosulfato de sodio.
La elaboración de la mezcla de la reacción, que se presenta tras la realización de la segunda etapa, puede llevarse a cabo por ejemplo de tal manera que, en primer lugar, se separe la fase orgánica, la fase acuosa remanente se extraiga con un agente para la extracción, por ejemplo con un hidrocarburo aromático, las fases orgánicas reunidas con el extracto se lavan en caso dado con agua y se concentran por evaporación. De este modo pueden obtenerse los óxidos de 2-yodo-difenilfosfina de la fórmula (IV) con rendimientos por encima del 90% y por ejemplo en forma de soluciones desde un 15 hasta un 30% en peso en un hidrocarburo aromático. Tales soluciones pueden emplearse directamente en la tercera etapa del procedimiento.
La segunda etapa del procedimiento, llevada a cabo según la invención, se caracteriza por el empleo de temperaturas que pueden ser respetadas con un pequeño coste industrial, tiempos menores para el dosificado, aumentos de los rendimientos y una posibilidad más sencilla de elaboración.
En la tercera etapa se emplea, preferentemente, un cobre dendrítico como el que se ha descrito en la publicación Glossary of Terms Relating to Particle Technology, edición del 1 de mayo de 1996. Este cobre puede presentar un tamaño medio de las partículas por ejemplo desde 1 hasta 100 \mum, preferentemente desde 30 hasta 50 \mum, una superficie por ejemplo desde 0,04 hasta 1 m^{2}/g, preferentemente desde 0,07 hasta 0,5 m^{2}/g y una pureza mayor que el 99,5%, preferentemente mayor que el 99,7%. El cobre dendrítico a ser empleado según la invención puede ser adquirido en el comercio.
De manera ejemplificativa puede procederse de tal manera que se disponga el cobre dendrítico junto con el hidrocarburo aromático y se dosifique, a una temperatura de, por ejemplo, 70 hasta 140ºC, la solución, obtenida en la segunda etapa, de un óxido de 2-yodo-difenilfosfina de la fórmula (IV). De manera ejemplificativa pueden emplearse, por mol del óxido de 2-yodo-difenilfosfina de la formula (IV), desde 1 hasta 10 moles, preferentemente desde 2 hasta 8 moles de cobre dendrítico. En caso dado puede proseguirse la agitación, una vez finalizada la dosificación, durante 1 hasta 5 horas a 70 hasta 140º. El tiempo para el dosificado y para la agitación adicional puede suponer en conjunto, por ejemplo, desde 3 hasta 8 horas. Para la elaboración puede filtrarse, por ejemplo, la mezcla de la reacción en caliente, la torta de filtración se lava con un disolvente, por ejemplo con un hidrocarburo clorado, la solución del lavado se concentra por evaporación a sequedad, el producto sólido obtenido en este caso se añade al filtrado y esta mezcla se calienta a la temperatura de reflujo. También puede lavarse ulteriormente la torta de filtración con un hidrocarburo aromático, calentado, por ejemplo, a 70 hasta 140ºC, añadirse la solución del lavado al primer filtrado y la mezcla calentarse a la temperatura del reflujo. En caso dado puede eliminarse una parte del hidrocarburo aromático, por ejemplo mediante destilación. Mediante refrigeración por ejemplo a 0 hasta 25ºC precipita entonces el óxido de bis-difenilfosfina racémico de la fórmula (I), preparado, que puede obtenerse por ejemplo mediante filtración y subsiguiente secado, en caso dado en vacío y a temperatura elevada.
La tercera etapa de la reacción, que se lleva a cabo según la invención, se caracteriza porque se utilizan disolvente más económicos y menos tóxicos, por una elaboración sencilla y por tiempos de reacción más cortos.
En la cuarta etapa puede disolverse, por ejemplo, el óxido de bis-difenilfosfina racémico de la fórmula (I), por ejemplo en un hidrocarburo clorado, hacerse reaccionar con una solución de un enantiómero puro del ácido dibenzoiltartárico, por ejemplo en un éster, a temperatura elevada y refrigerar la mezcla de la reacción lentamente, por ejemplo en el transcurso de 2 hasta 6 horas, a 10 hasta 25ºC. En este caso precipita una sal que puede separarse a continuación por ejemplo mediante filtración.
La sal puede elaborarse adicionalmente por ejemplo si se recoge en un hidrocarburo aromático, se lava con ácidos acuosos diluidos y con bases acuosas diluidas, a continuación se calienta a ebullición la fase orgánica y se elimina por evaporación o se añade exactamente una cantidad de hidrocarburo aromático tal que se presente en caliente una solución prácticamente saturada. Tras la refrigeración, por ejemplo a 10 hasta 30ºC, puede separarse una de las formas enantiómeramente puras, separada por cristalización, del óxido de bis-difenilfosfina de la fórmula (I). El producto se obtiene en general con un exceso de enantiómero de ee mayor que el 99%.
El filtrado procedente de la elaboración, tras la reacción con un enantiómero puro del ácido dibenzoiltartárico, puede elaborarse a continuación de manera similar a la de la sal recogida en un hidrocarburo aromático, por ejemplo si se lava directamente con ácidos diluidos y a continuación con bases acuosas diluidas. Mediante un intercambio de disolvente, por ejemplo a un hidrocarburo aromático, concentración por evaporación y refrigeración puede obtenerse un producto sólido, que está constituido por el material de partida racémico. A partir del filtrado procedente de la separación del material de partida racémico, puede obtenerse, mediante otra concentración por evaporación y por refrigeración, el segundo enantiómero del óxido de la bis-fenilfosfina de la fórmula (I) en general con un exceso en enantiómero ee mayor que el 99%.
La cuarta etapa del procedimiento según la invención se caracteriza porque se ahorra aproximadamente un 50% de ácido monocarboxílico o de ácido dicarboxílico enantiómeramente puro y por una elaboración sencilla.
Cuando quiera reducirse el óxido de bis-difenilfosfina enantiómeramente puro, preparado según la invención, de la fórmula (I) para dar la correspondiente bis-difenilfosfina, esto podrá hacerse de manera en sí conocida, por ejemplo con triclorosilano a modo de agente reductor según la literatura citada al principio.
Ejemplos Ejemplo 1 Obtención del óxido de (4-cloro-3-metoxifenil)-difenilfosfina
Se calentaron, bajo argón, 1 mol de limaduras de Mg y una punta de espátula de yodo en una mezcla formada por 100 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de tolueno, a 60ºC. En el transcurso de 10 minutos se añadieron, gota a gota, 200 g de 5-bromo-2-cloro-anisol en una mezcla constituida por 200 ml de tetrahidrofurano y 200 ml de tolueno. Durante la adición gota a gota se mantuvo la temperatura interna en 60ºC mediante refrigeración. Una vez concluida la adición gota a gota, se calentó la mezcla de la reacción hasta la temperatura de reflujo y se continuó agitando durante 30 minutos a esta temperatura. A continuación se refrigeró a 0ºC y se añadieron, gota a gota, en el transcurso de 45 minutos, 236,8 g de cloruro de difenilfosfinilo. La temperatura interna se mantuvo en este caso entre 0 y 5ºC. La mezcla de la reacción se continuó agitando durante 5 minutos a 0ºC, se retiró la refrigeración y se continuó agitando durante otras 2 horas. Para la elaboración se vertió la mezcla de la reacción sobre 1,6 litros de agua helada, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó otras dos veces con 400 ml, cada vez, de tolueno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 400 ml de solución acuosa de carbonato de sodio al 2,5% en peso y, a continuación, con 400 ml de agua y, finalmente, se concentraron por evaporación en el evaporador rotativo hasta un volumen de 200 ml. Ahora se añadieron, gota a gota, bajo agitación, 300 ml de n-pentano. El producto sólido, precipitado durante la noche, se separó mediante filtración por succión, se lavó con n-pentano y se secó. Se obtuvieron 203,5 g de un producto sólido blanco. El rendimiento fue del 82%, la pureza fue del 94%.
Ejemplo 2 Obtención del óxido de (4-cloro-2-yodo-3-metoxifenil)-difenilfosfina
La reacción se llevó a cabo bajo atmósfera protectora y se utilizó tetrahidrofurano exento de peróxido.
Se disolvieron 51,4 g del óxido de (4-cloro-3-metoxifenil)-difenilfosfina en un recipiente de reacción, en 300 ml de tetrahidrofurano y se refrigeró a -20ºC. A esta solución se añadieron, gota a gota, 90 ml de diisopropilamida de litio en forma de una solución 2 molar en una mezcla constituida por tetrahidrofurano, etilbenceno y hexano. La adición gota a gota se reguló de tal manera que la temperatura interna pudiese ser mantenida a -15ºC.
En otro recipiente de reacción se dispusieron 150 ml de tetrahidrofurano y se refrigeraron a -20ºC. Se añadieron a éstos, gota a gota, simultáneamente, el contenido del primer recipiente de reacción y una solución de 43,9 g de yodo en 150 ml de tetrahidrofurano de tal manera que la temperatura interna pudiese ser mantenida a -15ºC. Para el control óptico se aseguró que estuviese presente siempre un ligero exceso de yodo en la mezcla de la reacción.
Una vez que se habían añadido por completo, gota a gota, ambas soluciones, se llevó el recipiente de la reacción a una temperatura interna de 0ºC y se continuó agitando durante 1 hora a esta temperatura. Ahora se añadió la mezcla de la reacción a una solución, también refrigerada a 0ºC, de 60 g de tiosulfato de sodio en 500 ml de agua y se agregaron, adicionalmente, 250 ml de agua.
La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 125 ml, cada vez, de tolueno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 125 ml de agua y se concentraron por evaporación en el evaporador rotativo hasta un volumen de 250 ml. La solución, obtenida de este modo, tenía un contenido del 24% en peso en óxido de (4-cloro-2-yodo-3-metoxifenil)-difenilfosfina, lo que corresponde a un rendimiento del 93,5%.
Ejemplo 3 Obtención del (5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)-bis-(difenilfosfinaóxido)racémico
Se dispusieron 31,7 g de polvo de cobre dendrítico, con un tamaño medio de partícula de 36 \mum, y con una superficie de 0,13 m^{2}, en 500 ml de tolueno y se calentaron a la temperatura del reflujo. En el transcurso de una hora se añadió, gota a gota, una solución de 0,128 moles de óxido de (4-cloro-2-yodo-3-metoxifenil)-difenilfosfina en 250 ml de tolueno. La mezcla de la reacción se hirvió durante 3 horas a reflujo y, a continuación, se filtro a 100ºC sobre Celite® y el filtrado se guardó. La torta de filtración se lavó 3 veces con 100 ml, cada vez, de diclorometano, la solución del lavado se concentró por evaporación a sequedad en el evaporador rotativo y el producto sólido remanente se añadió al filtrado de la carga. La suspensión, obtenida en este caso, se calentó de nuevo a reflujo, disolviéndose nuevamente la totalidad del producto sólido presente. A continuación se refrigeró lentamente, bajo agitación, hasta la temperatura ambiente. El producto sólido, presente ahora, se separó mediante filtración por succión y se lavó 2 veces, con 50 ml, cada vez, de tolueno frío. A continuación se secó el producto sólido a 50ºC en vacío. Se aislaron 35,7 g de un producto sólido blanco con un contenido del 83% en peso del producto. Esto corresponde a un rendimiento del 68%.
Ejemplo 4 Disociación del (5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)-bis-(dimetilfosfinaóxido) racémico en sus enantiómeros
Se disolvieron 0,06 moles del producto procedente del ejemplo 3 en 360 ml de cloruro de metileno y se calentaron a la temperatura de reflujo. A continuación se añadió, gota a gota, una solución de 10,8 g de ácido (+)-dibenzoiltartárico anhídro en 195 ml de acetato de etilo, manteniéndose la mezcla a la temperatura del reflujo. Una vez que se había añadido la totalidad se dejó enfriar, bajo lenta agitación, hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora más (en total 4 horas). La sal precipitada se separó por filtración y se lavó 2 veces con 30 ml, cada vez, de una mezcla constituida por cloruro de metileno/acetato de etilo 2:1.
La sal se elaboró de modo que, en primer lugar, se recogió en 100 ml de tolueno y se extrajo 2 veces con 200 ml, cada vez, de lejía acuosa de hidróxido de sodio 1n. Mediante calentamiento momentáneo se disolvió el producto sólido presente en la fase orgánica. A continuación se lavó la fase orgánica con, respectivamente, 200 ml de ácido clorhídrico acuoso 1n, de lejía acuosa de hidróxido de sodio 1n y de agua. Se eliminaron por destilación 64,5 g de tolueno en el evaporador rotativo. La suspensión formada se calentó a reflujo y se añadió una cantidad de tolueno tal como la necesaria para que se disolviese todo el producto sólido presente. A continuación se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente y el producto formado por cristalización se separó mediante filtración y se secó. De este modo se obtuvo el (+)-(5,5'-dicloro-6,6'-dimetilbifenil-2,2'-diil)-bis-(difenilfosfinaóxido) con un rendimiento del 32% y con una pureza enantiómera del 99,2%.
El filtrado, que se había obtenido tras la separación de la sal procedente de la reacción con el ácido (+)-dibenzoiltartárico, se lavó 2 veces con 200 ml, cada vez, de lejía acuosa de hidróxido de sodio 1n. A continuación se lavó la fase orgánica, respectivamente, con 200 ml de ácido clorhídrico acuoso 1n, de lejía acuosa de hidróxido de sodio 1n y de agua. Se concentró por evaporación hasta una cantidad de 250 g, a continuación se añadieron 180 g de tolueno y de nuevo se concentró por evaporación hasta una cantidad de 125 g. La solución, presente entonces, se enfrió hasta la temperatura ambiente y el producto sólido formado se separó por filtración. Se secó y, de este modo, se obtuvo un 28% en peso del material de partida racémico.
Se separaron por destilación 60 g de tolueno del filtrado de la separación del material de partida racémico, en el evaporador rotativo. En este caso se formó una suspensión, que se calentó a reflujo y se añadió una cantidad de tolueno tal como la necesaria para que se disolviese de nuevo precisamente la totalidad del producto sólido. La solución se enfrió de nuevo hasta la temperatura ambiente y el producto formado por cristalización se separó por filtración y se secó. De este modo se aisló, con un rendimiento del 26%, el (-)-5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxi-bifenil-2,2'-diil)-bis-(difenilfosfinaóxido) con una pureza enantiómera del 99,8%.
La recuperación total del producto de partida racémico, empleado, fue por lo tanto del 86%.
Ejemplo 5
(No corresponde a la invención)
Reducción del (+)-(5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)-bis-(difenilfosfinaóxido), obtenido en el ejemplo 4, para dar la fosfina correspondiente
Se añadieron 32 ml de tributilamina a una solución de 13,5 mmoles de (+)-(5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)-bis-(difenilfosfinaóxido) en 100 ml de xileno (mezcla de isómeros purificada), la mezcla se calentó a 110ºC bajo atmósfera de argón y se añadió, gota a gota, a esta temperatura, una solución de 13,6 g de triclorosilano en 50 ml de xileno (mezcla de isómeros purificada) en el transcurso de media hora. Se calentó bajo reflujo durante 3 horas. A continuación se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente, se añadieron 290 ml de cloruro de metileno, seguidamente se enfrió a 0ºC y se añadió, a esta temperatura, una cantidad de lejía acuosa de hidróxido de sodio al 10% en peso tal que se alcanzase un valor del pH de 10. la suspensión formada se filtró bajo una frita de gas protector, que estaba rellena con 5 g de óxido de aluminio. La fase orgánica se transfirió a un segundo matraz y la fase acuosa se extrajo con 290 ml de cloruro de metileno. Las fases reunidas de cloruro de metileno se lavaron, bajo argón, 2 veces con 250 ml de agua. La fase orgánica se concentró por evaporación a continuación en vacío hasta un volumen de 100 ml. Durante la concentración por evaporación comenzó ya la cristalización del producto. La suspensión se conservó durante la noche a 5ºC, a continuación se separó mediante filtración por succión y el producto sólido se secó en vacío. Se obtuvieron 7,4 g de un producto sólido amarillo con un contenido del 95,5% de (+)-(5,5'-dicloro-6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)-bis-(difenilfosfina). Esto corresponde a un rendimiento del 89%.

Claims (9)

1. Procedimiento para la obtención de los óxidos de bis-difenilfosfina enantiómeramente puros de la fórmula (I)
1
en la que
R^{1} significa fenilo, naftilo, heteroarilo con 4 ó 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, o ciclohexilo, que pueden estar substituidos, en caso dado, por R', OR'. NO_{2}, NH_{2}, NHR' o NR'_{2}, donde R' significa, respectivamente, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
R^{2} significa alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{3} significa hidrógeno, flúor, cloro o bromo y
R^{4} y R^{5} significan, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono,
en el cual, en una primera etapa, se hace reaccionar un compuesto del bromo de la fórmula
2
en la que
R^{2} hasta R^{5} tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I),
tras un monometalizado selectivo, con un cloruro de difenilfosfinilo de la fórmula (II)
(II),R^{1}---
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{P}{\uelm{\para}{Cl}}
=O
en la que
R^{1} tiene el significado indicado en el caso de la fórmula (I),
obteniéndose de este modo un óxido de difenilfosfina de la fórmula (III)
3
en la que
R^{1} hasta R^{5} tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I),
este se metaliza en la posición 6, en una segunda etapa, se hace reaccionar con yodo y de este modo se obtiene un óxido de 2-yodo-difenilfosfina de la fórmula (IV)
4
en la que
R^{1} hasta R^{5} tienen los significados indicados en el caso de la fórmula (I),
éste se transforma, en una tercera etapa, con cobre en un óxido de bis-difenilfosfina racémico de la fórmula (I) y, en una cuarta etapa se separa en sus enantiómeros el óxido de bis-difenilfosfina racémico de la fórmula (I) mediante cristalización con ácidos monocarboxílicos o dicarboxílicos enantiómeramente puros,
caracterizado porque
en la primera etapa se emplea como disolvente una mezcla de tetrahidrofurano y de un hidrocarburo aromático y el cloruro de difenilfosfinilo de la fórmula (II) sin disolvente y el óxido de difenilfosfina formado de la fórmula (III) se aísla de la solución en un hidrocarburo aromático mediante adición de un hidrocarburo alifático saturado,
en la segunda etapa se utilizan temperatura son menores que -25ºC, el óxido de difenilfosfina metalizado de la fórmula (III) y el yodo se dosifican simultáneamente de tal manera que siempre esté presente una pequeña cantidad de yodo en exceso, y el óxido de 2-yodo-difenilfosfina formado se separa disuelto en un hidrocarburo aromático,
en la tercera etapa se emplea cobre dendrítico y a modo de disolvente se utiliza un hidrocarburo aromático y el óxido de bis-difenilfosfina, racémico, de la fórmula (I), obtenido, se cristaliza en una solución de un hidrocarburo aromático y
en la cuarta etapa se utiliza únicamente una sola vez un ácido monocarboxílico o dicarboxílico enantiómeramente puro, el primer enantiómero se obtiene mediante cristalización en una solución en un hidrocarburo aromático y el segundo enantiómero se obtiene mediante hidrólisis y subsiguiente cristalización en una solución de un hidrocarburo aromático.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en las fórmulas (I) hasta (IV), R^{1} significa fenilo no substituido, naftilo no substituido, heteroarilo con 4 ó 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos del grupo formado por nitrógeno y azufre o ciclohexilo no substituido y, en las fórmulas (I), (IIa), (III) y (IV) R^{2} significa metoxi, R^{3} significa flúor, cloro y R^{4} y R^{5} significan hidrógeno.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque los hidrocarburos aromáticos están constituidos por benceno, tolueno o xilenos.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los hidrocarburos alifáticos saturados están constituidos por pentanos, hexanos u octanos de cadena lineal o de cadena ramificada.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la primera etapa se emplean, con relación a 1 mol del compuesto de bromo de la fórmula (IIa), desde 1 hasta 1,5 moles de magnesio y a modo de disolvente se emplea una mezcla constituida por 20 hasta casi el 100% en volumen de tetrahidrofurano y hasta el 100% en volumen de un hidrocarburo aromático y se separa por filtración al cabo de 5 hasta 20 horas después de la adición del hidrocarburo alifático saturado.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en la segunda etapa se metaliza el óxido de difenilfosfina de la fórmula (III), a -25ºC hasta 0ºC, en tetrahidrofurano, independientemente de ello se prepara una solución de yodo en tetrahidrofurano, ambas soluciones se dosifican, a -25 hasta 0ºC en tetrahidrofurano dispuesto de antemano de tal manera que esté presente siempre una pequeña cantidad de yodo en exceso, a continuación se elimina el yodo en exceso y se separa el óxido de 2-yodo-difenilfosfina de la fórmula (IV) en forma de una solución del 15 hasta el 30% en peso en un hidrocarburo aromático.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la tercera etapa se utiliza cobre dendrítico con un tamaño medio de las partículas desde 1 hasta 100 \mum, una superficie desde 0,04 hasta 1 m^{2}/g y con una pureza mayor que el 99,5%, el cobre dendrítico se dispone junto con el disolvente aromático y se añade, a 70 hasta 140ºC, la solución obtenida en la segunda etapa del óxido de 2-yodo-difenilfosfina de la fórmula (IV), empleándose, por mol de óxido de 2-yodo-difenilfosfina de la fórmula (IV), desde 1 hasta 10 moles de cobre dendrítico,
empleándose un tiempo para el dosificado y para la agitación adicional total de 3 hasta 8 horas y se cristaliza el óxido de bis-difenilfosfina racémico, de la fórmula (I) mediante refrigeración a 0 hasta 25ºC.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en la cuarta etapa se disuelve el óxido de bis-difenilfosfina racémica de la fórmula (I) en un hidrocarburo clorado, se hace reaccionar con un ácido dibenzoil tartárico enantiómeramente puro, disuelto en un éster, a temperatura elevada y se obtiene, mediante refrigeración de una solución en un hidrocarburo aromático a 0ºC hasta 30ºC, el óxido de bis-difenilfosfina de la fórmula (I) en forma enantiómeramente pura.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se prepara a partir del filtrado procedente de la separación, tras la reacción con un ácido dibenzoiltartárico enantiómeramente puro, una solución en un hidrocarburo aromático, a partir de esta se obtiene, mediante concentración por evaporación y refrigeración, en primer lugar material de partida racémico y mediante otra concentración por evaporación y refrigeración se obtiene la otra forma enantiómeramente pura del óxido de bis-difenilfosfina de la fórmula (I).
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