CN115124569A - 手性胺基膦硼配合物的制备方法 - Google Patents

手性胺基膦硼配合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种手性胺基膦硼配合物的制备方法，包括如下步骤：将叔丁基二氯化膦与甲基化试剂反应，然后氧化，制备消旋的叔丁基甲基膦酸；对消旋的叔丁基甲基膦酸进行拆分，得到S‑叔丁基甲基膦酸，拆分试剂选自奎宁及奎宁定中的至少一种；将S‑叔丁基甲基膦酸中的羟基卤化，然后进行叠氮反应，制备手性叠氮膦氧化合物；将手性叠氮膦氧化合物中的叠氮基还原，再与硼烷二甲硫醚配位，制备手性膦胺硼烷配合物；将手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂反应，再与二叔丁基氯化膦反应，制备手性双膦配合物；将手性双膦配合物脱硼烷，再与四氟硼酸配位，制备手性胺基膦硼配合物。上述手性胺基膦硼配合物的制备方法的拆分效果好、稳定性高且安全性高。

Description

手性胺基膦硼配合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种手性胺基膦硼配合物的制备方法。
背景技术
手性双膦配体在对映选择性催化中是一种非常重要的配体。大多数报道的双膦配体是手性的，因为它们的主链中存在着手性碳原子或者存在着轴手性、面手性、螺旋手性等手性中心，较少出现的是手性中心为磷原子的手性化合物。手性中心为磷原子的这类手性配体被称为P-stereogenic(P*)配体。这类配体在均相催化方面有着悠久的历史，最早可以追溯到1970年Knowles及其同事利用PAMP配体和DiPAMP配体进行的不对称氢化反应生成药物L-DOPA（J.Am.Chem.Soc.1975,97,2567；J.Am.Chem.Soc.1977,99,5946）。从那时起，基于使用膦硼烷作为通用合成中间体的较新的合成方法使新一代P-stereogenic配体的制备成为可能。这些新配体中的一些，如下所示：
Figure 615297DEST_PATH_IMAGE002
。
这些配体在催化不对称氢化和其他催化反应中被发现是非常高效的。
许多催化效果好的P-stereogenic配体在磷原子上都带有庞大的叔丁基和最小的烷基，即甲基，这一组合似乎非常适合于生成活性的和对映选择性的Rh前体用于催化加氢。目前合成手性P-stereogenic配体报道的手性拆分试剂主要是L-薄荷醇、龙脑、CD(辛可宁定）、(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇等生物碱，此类拆分试剂对于手性膦上有一个取代基为芳香基时有很好的效果，但当手性膦上均是烷基类取代基时，由于其取代基团比较小，此类P-stereogenic配体常温下基本为液体，且由于磷原子的富电子效应，此类配体很容易氧化，所以一般的拆分试剂就达不到拆分的效果。
传统技术中利用叔丁基甲基膦与拆分试剂（苯甘氨酸酰胺或1-氨基-2-茚醇）的螯合，再在低温下和氨基锂（氨基锂主要由锂与氨气制备）做亲核取代，反应脱掉手性辅助基团，得到含有叔丁基和甲基的手性胺基膦硼配合物。上述两种拆分试剂都能达到很好的拆分效果，得到光学纯的配合物，但此两种方式最终都需要与氨基锂在-78℃低温下做亲核取代反应得到手性胺基膦硼配合物。而氨基锂主要是由锂和氨气反应同时氨气当反应溶剂，这就不可避免地需要低温而且同时需要大量的液氨参与反应。而液氨是一种有刺激臭味的无色有毒气体，接触液氨可引起严重冻伤。此外，液氨为液化状态的氨气，是在适当压力下由氨气液化成液氨，氨气爆炸极限为15.7%~27.4%，其火灾危险性属于乙类2项物品，在储存、运输、使用等环节，必须采取必要的防火措施，容易发生泄漏爆炸危险。因此，传统制备含有叔丁基和甲基的手性胺基膦硼配合物的方法存在安全性问题，限制了其规模化生产。
发明内容
基于此，有必要提供一种拆分效果好、稳定性高且安全性高的手性胺基膦硼配合物的制备方法。
一种手性胺基膦硼配合物的制备方法，包括如下步骤：
将叔丁基二氯化膦与甲基化试剂反应，然后氧化，制备消旋的叔丁基甲基膦酸；
对所述消旋的叔丁基甲基膦酸进行拆分，得到结构式为
Figure 216042DEST_PATH_IMAGE004
的S-叔丁 基甲基膦酸，拆分试剂选自奎宁及奎宁定中的至少一种；
将所述S-叔丁基甲基膦酸中的羟基卤化，然后进行叠氮反应，制备结构式为
Figure 741701DEST_PATH_IMAGE006
的手性叠氮膦氧化合物；
将所述手性叠氮膦氧化合物中的叠氮基还原，再与硼烷二甲硫醚配位，制备结构 式为
Figure 351674DEST_PATH_IMAGE008
的手性膦胺硼烷配合物；
将所述手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂反应，再与二叔丁基氯化膦反应，制备结 构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE010_101A
的手性双膦配合物；及
将所述手性双膦配合物脱硼烷，再与四氟硼酸配位，制备结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE012_108A
的手性胺基膦硼配合物。
在其中一个实施例中，对所述消旋的叔丁基甲基膦酸进行拆分的步骤至少满足以下一个条件：
（1）所述消旋的叔丁基甲基膦酸与所述拆分试剂的摩尔比为1:（0.5~1.1）；
（2）在惰性气体保护下，将所述消旋的叔丁基甲基膦酸与甲醇混合回流，然后加入所述拆分试剂继续回流反应0.5h~1h，再在10℃~30℃下静置析晶12h~24h。
在其中一个实施例中，将所述S-叔丁基甲基膦酸中的羟基卤化的步骤中所用的卤化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、乙酰氯及磺酰氯中的至少一种，所述S-叔丁基甲基膦酸与所述卤化试剂的摩尔比为1:（1~1.2）。
在其中一个实施例中，所述叠氮反应中所用的叠氮试剂选自叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠及叠氮磷酸二苯酯中的至少一种，所述S-叔丁基甲基膦酸与所述叠氮试剂的摩尔比为1:（1~1.2）。
在其中一个实施例中，将所述S-叔丁基甲基膦酸中的羟基卤化，然后进行叠氮反应的步骤包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向所述S-叔丁基甲基膦酸中加入卤化试剂，加入完成后，在10℃~30℃下反应2h~5h，再在温度≤5℃的条件下，向反应体系中加入叠氮试剂，加入完成后，在10℃~30℃下继续反应12h~24h。
在其中一个实施例中，将所述手性叠氮膦氧化合物中的叠氮基还原，再与硼烷二甲硫醚配位的步骤至少满足以下一个条件：
（1）所述手性叠氮膦氧化合物、将叠氮基还原的过程中所用的还原剂及所述硼烷二甲硫醚的摩尔比为1:（5~8）:（1.5~2）；
（2）在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向所述手性叠氮膦氧化合物中加入氢化铝锂，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h；然后在温度≤5℃的条件下，向还原后的体系中加入所述硼烷二甲硫醚，加入完成后，在-5℃~5℃下反应0.5h~2h。
在其中一个实施例中，将所述手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂反应，再与二叔丁基氯化膦反应的步骤至少满足以下一个条件：
（1）所述手性膦胺硼烷配合物、所述拔氢试剂与所述二叔丁基氯化膦的摩尔比为1:（1~1.2）:（1~1.2）；
（2）所述拔氢试剂为正丁基锂，在惰性气体保护及-70℃~-78℃的条件下，向所述手性膦胺硼烷配合物中加入所述拔氢试剂，反应0.5h~1h，然后向反应体系中加入所述二叔丁基氯化膦，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h。
在其中一个实施例中，将所述手性双膦配合物脱硼烷，再与四氟硼酸配位的步骤至少满足以下一个条件：
（1）所述手性双膦配合物、脱硼烷所用的试剂及所述四氟硼酸的摩尔比为1:（30~60）:（1~5）；
（2）脱硼烷所用的试剂为二乙胺，在惰性气体保护下，将所述手性双膦配合物与二乙胺混合，在50℃~55℃下加热反应4h~8h，然后除去所述二乙胺，在温度≤5℃的条件下，向反应体系中加入四氟硼酸的乙醚溶液，加入完成后回流反应5h~10h。
在其中一个实施例中，将叔丁基二氯化膦与甲基化试剂反应，然后氧化的步骤至少满足以下一个条件：
（1）氧化步骤中所用的氧化剂选自过氧化氢及氧气中的一种；
（2）所述叔丁基二氯化膦、所述甲基化试剂与氧化步骤中所用的氧化剂的摩尔比为1:（0.9~1.1）:（2~3）；
（3）在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向所述叔丁基二氯化膦中加入所述甲基化试剂，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h；反应结束后，向反应体系中加入氧化剂，在10℃~30℃下继续反应。
在其中一个实施例中，还包括制备所述叔丁基二氯化膦的步骤，制备所述叔丁基二氯化膦的步骤包括：
在温度≤10℃的条件下，向三氯化磷中加入叔丁基氯化镁，然后在10℃~30℃下反应12h~24h，所述三氯化磷与所述叔丁基氯化镁的摩尔比为1:（0.9~1.1）。
由于手性胺基膦硼配合物的结构特征，连接基团比较小，反应过程中容易消旋化，且此类小分子三价磷容易被氧化，稳定性差，即便是硼烷配合物室温条件下也很容易分解，因此本发明从五价磷氧化物出发，解决了三价磷在反应过程中容易变质的问题，另外，采用奎宁或奎宁定对叔丁基甲基膦酸做拆分，奎宁或奎宁定作为生物碱，其中一号位的氮与叔丁基甲基膦酸中羟基中的氧键合形成一对路易斯酸碱对，所形成的盐根据不同构型在溶剂里溶解度的不同达到分离的目的，进而实现良好的拆分效果。此外，本发明采用叠氮的方法替代传统所用的氨基锂，不仅提高了反应的安全性和实用性，为实现规模化生产提供了可能，且由叠氮合成手性膦胺硼烷配合物，还不易发生消旋化，保证了目标产物的光学纯度。
附图说明
图1为一实施方式的手性胺基膦硼配合物的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体实施方式对本发明进行更全面的描述。具体实施方式中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
在本文中，Me表示甲基，tBu表示叔丁基。
在本文中，室温指10℃~30℃。
本发明提供一种新的手性胺基膦硼配合物的制备方法，请参阅图1，具体包括如下步骤S110~步骤S160：
步骤S110：将叔丁基二氯化膦与甲基化试剂反应，然后氧化，制备消旋的叔丁基甲基膦酸。
在一些实施例中，甲基化试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基锂等。可以理解，甲基化试剂并不限于此，还可以为本领域常用的其他甲基化试剂。
在一些实施例中，叔丁基二氯化膦与甲基化试剂的摩尔比为1:（0.9~1.1）。在一个具体的示例中，叔丁基二氯化膦与甲基化试剂的摩尔比为1:0.9、1:0.95、1:1、1:1.05、1:1.1或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，将叔丁基二氯化膦与甲基化试剂反应的步骤包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向叔丁基二氯化膦中加入甲基化试剂，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h。
在一些实施例中，将叔丁基二氯化膦与甲基化试剂反应的步骤中将甲基化试剂溶于有机溶剂例如四氢呋喃中，再加入叔丁基二氯化膦中。
在一些实施例中，将叔丁基二氯化膦与甲基化试剂反应的步骤之后，还包括：淬灭反应，分相、萃取水相，合并有机相。可以理解，淬灭反应可以为本领域常用的淬灭格氏反应的步骤，例如，在冰盐冷却下，向反应体系中加入氯化铵水溶液。
在一些实施例中，氧化的步骤中所用的氧化剂选自过氧化氢及氧气中的一种。当氧化剂为氧气时，氧化的步骤中，温度为10℃~30℃，时间为12h~24h。当氧化剂为过氧化氢时，氧化的步骤中，温度为10℃~30℃，时间为0.5h~1h。上述氧化剂的氧化性较弱，可以缓慢氧化。若氧化剂的氧化性太强，会过度氧化，生成一些磷酸类低聚物。因此，在本实施方式中，氧化剂优选过氧化氢及氧气中的一种。
在一些实施例中，叔丁基二氯化膦与氧化剂的摩尔比为1:（2~3）。在一个具体的示例中，叔丁基二氯化膦与氧化剂的摩尔比为1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.8、1:3或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，步骤S110包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向叔丁基二氯化膦中加入甲基化试剂，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h；反应结束后，淬灭反应，分相，向有机相中加入氧化剂，在10℃~30℃下继续反应。叔丁基二氯化膦、甲基化试剂与氧化剂的摩尔比为1:（0.9~1.1）:（2~3）。
具体地，叔丁基二氯化膦的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE014_79A
，消旋的叔丁基甲基膦酸的结构式 为
Figure DEST_PATH_IMAGE016_79A
。
进一步地，在一些实施例中，在步骤S110之前，还包括制备叔丁基二氯化膦的步骤。
具体地，制备叔丁基二氯化膦的步骤包括：
在温度≤10℃的条件下，向三氯化磷中加入叔丁基氯化镁，然后在10℃~30℃下反应12h~24h，三氯化磷与叔丁基氯化镁的摩尔比为1:（0.9~1.1）。
可以理解，在其他实施例中，叔丁基二氯化膦还可以直接购买得到。
步骤S120：对消旋的叔丁基甲基膦酸进行拆分，得到S-叔丁基甲基膦酸，拆分试剂选自奎宁及奎宁定中的至少一种。
在一些实施例中，消旋的叔丁基甲基膦酸与拆分试剂的摩尔比为1:（0.5~1.1）。例如，消旋的叔丁基甲基膦酸与拆分试剂的摩尔比为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:08、1:0.9、1:1、1:1.1或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，步骤S120包括：在惰性气体保护下，将消旋的叔丁基甲基膦酸与甲醇混合回流，然后加入拆分试剂继续回流反应0.5h~1h，再在10℃~30℃下静置析晶12h~24h。
甲醇为大极性溶剂，对消旋的叔丁基甲基膦酸有很好的溶解度，此外，加入拆分试剂成盐后，又可以从甲醇中析出，而其它极性比甲醇小的溶剂达不到效果，主要在于其它溶剂对于叔丁基甲基膦酸溶解度不好，且拆分成盐时达不到很好的拆分效果，两种构型可能分不开。因此，在本实施方式中，步骤S120选择甲醇。
在其中一个实施例中，回流反应的时间为0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h或这些取值中任意两者所组成的范围。
在其中一个实施例中，在10℃~30℃下静置析晶的时间为12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h或这些取值中任意两者所组成的范围。
具体地，S-叔丁基甲基膦酸的结构式为
Figure 313900DEST_PATH_IMAGE004
。
采用奎宁或奎宁定对叔丁基甲基膦酸做拆分，奎宁或奎宁定作为生物碱其中氮（1号位）与叔丁基甲基膦酸中羟基中的氧键合形成一对路易斯酸碱对，所形成的盐根据不同构型在溶剂里溶解度的不同达到分离的目的。
在其中一个实施例中，反应结束后，体系中析出白色固体，过滤、用甲醇洗涤，然后加入二氯甲烷和氢氧化钠的水溶液混合搅拌，分相，水相用二氯甲烷萃取，收集水相，在冰水冷却下调节pH为2~3，然后过滤、水洗，得到S-叔丁基甲基膦酸。
步骤S130：将S-叔丁基甲基膦酸中的羟基卤化，然后进行叠氮反应，制备手性叠氮膦氧化合物。
在一些实施例中，将S-叔丁基甲基膦酸中的羟基卤化的步骤中，卤化试剂为氯化试剂。进一步地，卤化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、乙酰氯及磺酰氯中的至少一种。更进一步地，卤化试剂为草酰氯。
在一些实施例中，S-叔丁基甲基膦酸与卤化试剂的摩尔比为1:（1~1.2）。例如，S-叔丁基甲基膦酸与卤化试剂的摩尔比为1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，将S-叔丁基甲基膦酸中的羟基卤化的步骤包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向S-叔丁基甲基膦酸中加入卤化试剂，加入完成后，在10℃~30℃下反应2h~5h。在一个具体的示例中，加入完成后，在10℃~30℃下反应2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h或这些取值中任意两者所组成的范围。
进一步地，在卤化反应中，还加入了溶剂，例如二氯甲烷。反应结束后，还包括除去溶剂的步骤。由于反应产物不稳定，易水解，因此，无需提纯直接进入叠氮反应。
在一些实施例中，叠氮反应中所用的试剂选自叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠及叠氮磷酸二苯酯中的至少一种。
在一些实施例中，S-叔丁基甲基膦酸与叠氮试剂的摩尔比为1:（1~1.2）。例如，S-叔丁基甲基膦酸与叠氮试剂的摩尔比为1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，叠氮反应的步骤包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向卤化反应后的体系中加入叠氮试剂，加入完成后，在10℃~30℃下继续反应12h~24h。在一个具体的示例中，在10℃~30℃下反应的时间为12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，叠氮反应的步骤还包括：在反应结束后，淬灭反应，分相，洗涤有机相、干燥的步骤。例如，加入水淬灭反应。依次用碳酸氢钠水溶液、氯化钠水溶液洗涤有机相。
在一些实施例中，步骤S130包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向S-叔丁基甲基膦酸中加入卤化试剂，加入完成后，在10℃~30℃下反应2h~5h，再在温度≤5℃的条件下，向反应体系中加入叠氮试剂，加入完成后，在10℃~30℃下继续反应12h~24h，S-叔丁基甲基膦酸、卤化试剂与叠氮试剂的摩尔比为1:（1~1.2）:（1~1.2）。
具体地，手性叠氮膦氧化合物的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE017_9A
。
消旋化最容易发生在官能团转化，强酸强碱条件下不稳定，容易消旋。而在本实施方式中，采用叠氮的方法合成手性膦胺硼烷配合物，反应条件不含有强酸强碱，不易发生消旋化。
步骤S140：将手性叠氮膦氧化合物中的叠氮基还原，再与硼烷二甲硫醚配位，制备手性膦胺硼烷配合物。
在一些实施例中，将手性叠氮膦氧化合物中的叠氮基还原的步骤中，手性叠氮膦氧化合物与还原剂的摩尔比为1:（5~8）。在一个具体的示例中，手性叠氮膦氧化合物与还原剂的摩尔比为1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8或这些取值中任意两者所组成的范围。
在其中一个实施例中，还原剂为氢化铝锂。
在其中一个实施例中，将手性叠氮膦氧化合物中的叠氮基还原的步骤包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向手性叠氮膦氧化合物中加入氢化铝锂，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h。
在一些实施例中，手性叠氮膦氧化合物与硼烷二甲硫醚的摩尔比为1:（1.5~2）。例如，手性叠氮膦氧化合物与硼烷二甲硫醚的摩尔比为1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2。
在一些实施例中，与硼烷二甲硫醚配位的步骤包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向还原后的体系中加入硼烷二甲硫醚，加入完成后，在-5℃~5℃下反应0.5h~2h。
在一些实施例中，与硼烷二甲硫醚配位的步骤还包括：在反应结束后，淬灭反应，分离有机相，洗涤、干燥的步骤。例如，向反应体系中加入水淬灭反应。用氯化钠水溶液洗涤有机相。
在一些实施例中，步骤S140包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向手性叠氮膦氧化合物中加入氢化铝锂，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h；然后在温度≤5℃的条件下，向还原后的体系中加入硼烷二甲硫醚，加入完成后，在-5℃~5℃下反应0.5h~2h；手性叠氮膦氧化合物、氢化铝锂及硼烷二甲硫醚的摩尔比为1:（5~8）:（1.5~2）。
具体地，手性膦胺硼烷配合物的结构式为
Figure 147864DEST_PATH_IMAGE008
。
步骤S150：将手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂反应，再与二叔丁基氯化膦反应，制备手性双膦配合物。
在一些实施例中，手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂的摩尔比为1:（1~1.2）。例如，手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂的摩尔比为1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，拔氢试剂为正丁基锂。将手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂反应的步骤包括：在惰性气体保护及-70℃~-78℃的条件下，向手性膦胺硼烷配合物中加入拔氢试剂，反应0.5h~1h。
在另一些实施例中，拔氢试剂还可以为氢化钠。将手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂反应的步骤可以参考文献Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,9452–9455中的方法。
在一些实施例中，手性膦胺硼烷配合物与二叔丁基氯化膦的摩尔比为1:（1~1.2）。例如，手性膦胺硼烷配合物与二叔丁基氯化膦的摩尔比为1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，与二叔丁基氯化膦反应的步骤包括：在惰性气体保护及-70℃~-78℃的条件下，向反应体系中加入二叔丁基氯化膦，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h。
在一些实施例中，与二叔丁基氯化膦反应的步骤还包括：在反应结束后，依次进行淬灭反应、分相、萃取水相、合并有机相、干燥浓缩。例如，淬灭反应的过程中，向反应体系中加入水淬灭反应。萃取水相的过程中，用乙酸乙酯萃取。
在一些实施例中，步骤S150包括：拔氢试剂为正丁基锂，将手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂反应，再与二叔丁基氯化膦反应的步骤包括：在惰性气体保护及-70℃~-78℃的条件下，向手性膦胺硼烷配合物中加入拔氢试剂，反应0.5h~1h，然后向反应体系中加入二叔丁基氯化膦，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h。
具体地，手性双膦配合物的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE010_102A
。
步骤S160：将手性双膦配合物脱硼烷，再与四氟硼酸配位，制备手性胺基膦硼配合物。
在一些实施例中，手性双膦配合物与脱硼烷所用的试剂的摩尔比为1：（30~60）。在一个具体的示例中，手性双膦配合物与脱硼烷所用的试剂的摩尔比为1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60或这些取值中任意两者所组成的范围。
在其中一个实施例中，脱硼烷所用的试剂为二乙胺。可以理解，脱硼烷所用的试剂还可以为其他，如甲醇等。甲醇作为脱硼烷试剂的效果没有二乙胺好，主要体现在甲醇会出现脱硼烷不彻底，反应时间长，后处理相对麻烦些。二乙胺脱完硼烷直接蒸干就可以，副产物都可以直接蒸干除去。因此，在本实施方式中，脱硼烷所用的试剂优选为二乙胺。
在一些实施例中，将手性双膦配合物脱硼烷的步骤包括：在惰性气体保护下，将双膦配合物与二乙胺混合，在50℃~55℃下加热反应4h~8h，然后除去二乙胺。
在一些实施例中，手性双膦配合物与四氟硼酸的摩尔比为1:（1~5）。在一个具体的示例中，手性双膦配合物与四氟硼酸的摩尔比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或这些取值中任意两者所组成的范围。
在一些实施例中，与四氟硼酸配位的步骤包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向反应体系中加入四氟硼酸的乙醚溶液，加入完成后回流反应5h~10h。
在一些实施例中，与四氟硼酸配位的步骤还包括：在回流反应结束后，还包括依次进行淬灭反应、分相、萃取水相、合并有机相、干燥浓缩。例如，淬灭反应的过程中，向反应体系中加入水淬灭反应。萃取水相的过程中，用乙酸乙酯萃取。
在一些实施例中，步骤S160包括：在惰性气体保护下，将手性双膦配合物与二乙胺混合，在50℃~55℃下加热反应4h~8h，然后除去二乙胺，在温度≤5℃的条件下，向反应体系中加入四氟硼酸的乙醚溶液，加入完成后回流反应5h~10h。
具体地，手性胺基膦硼配合物的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE012_109A
。
上述手性胺基膦硼配合物的制备方法的具体过程如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE019_13A
。
传统的含有甲基、叔丁基的P-stereogenic配体主要存在两个难点：（1）稳定性差，大部分P-stereogenic配体储存时容易分解生成相应的二级氧化膦和硼烷副产物。这种有限的稳定性显然是限制规模生产的一个严重缺陷。（2）手性合成及构型保持较难，由于其化合物分子及基团比较小，其手性在合成过程中容易发生消旋化，这也是限制其规模化生产的一个重要因素。
而上述手性胺基膦硼配合物的制备方法从五价磷氧化物出发，解决了三价磷容易变质的问题，另外，采用奎宁或奎宁定对叔丁基甲基膦酸做拆分，奎宁或奎宁定作为生物碱其中一号位的氮与叔丁基甲基膦酸中羟基中的氧键合形成一对路易斯酸碱对，所形成的盐根据不同构型在溶剂里溶解度的不同达到分离的目的，进而实现良好的拆分效果。此外，上述制备方法采用叠氮的方法替代传统所用的氨基锂，提高了反应的安全性和实用性，为实现规模化生产提供了可能。此外，采用叠氮的方法合成手性膦胺硼烷配合物，不易发生消旋化，保证最终得到的目标产物是手性纯度较高。
为了使本发明的目的以及优点更加清楚，以下结合具体实施例对本发明的手性胺基膦硼配合物的制备方法及其效果做进一步详细的说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不得用以限定本发明。以下实施例如未特殊说明，则不包括除不可避免的杂质外的其他组分。实施例中采用药物和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如文献、书本中的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
实施例1
本实施例提供一种手性胺基膦硼配合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）叔丁基二氯化膦的合成
在惰性气体保护下，向PCl3(50g,0.364mol)中加入250mL四氢呋喃，冰盐冷却下滴加1M tBuMgCl的THF格氏试剂（364mL,0.364mol），控温在10℃以下，加完格氏试剂后，恢复至室温反应12h。反应结束后，过滤除去镁盐，减压蒸馏（40mmHg/馏分80℃）除去溶剂后，得到无色液体31.84g，为叔丁基二氯化膦，收率55.0%。
叔丁基二氯化膦的核磁数据如下：1HNMR(1.25ppm,d,JP-H=15Hz)；31PNMR(198.93ppm,s）。
（2）消旋的叔丁基甲基膦酸的合成
在惰性气体保护下，向叔丁基二氯化膦(31.84g,0.2mol)中加入300mL THF，冰盐冷却下滴加1M MeMgBr的THF格氏试剂（200mL,0.2mol），控温在5℃以下，加完格氏试剂后，恢复至室温反应12h。反应结束后，在冰盐冷却下滴加200mL NH4Cl水溶液淬灭反应，分相，水相用甲基叔丁基醚（MTBE）萃取3次，每次MTBE用量200mL，合并有机相。
向有机相中滴加H2O2质量百分浓度为30%的双氧水溶液(45.34g,0.4mol)，室温搅拌30分钟。向其加入200mL水淬灭反应，分相，有机相先用0.5M NaOH溶液洗涤两次，每次用量200mL，再用1M HCl水溶液300mL洗涤1次，NaCl水溶液300 mL洗涤一次，合并有机相，用硫酸钠干燥后，浓缩出溶剂，得到油状液体，放久后固化，用石油醚（PE）冷却析晶得到白色固体17.70g，为消旋的叔丁基甲基膦酸，熔点87℃~90℃，收率65%。
叔丁基甲基膦酸的核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=1.25(9H,m,tBu),2.83(3H,dd,Me),4.17（1H,s,OH）ppm。
（3）S-叔丁基甲基膦酸的合成
向叔丁基甲基膦酸（17.70g,0.13mol）中加入甲醇300mL，加热到回流后分批加入奎宁（42.17g,0.13mol），加完后继续回流反应30分钟，静置恢复至室温反应12h。反应结束后，反应液中析出白色固体，过滤，用甲醇洗涤三次，每次用量50mL，收集白色固体向其加入300mL DCM以及300mL 2M NaOH水溶液混合搅拌10分钟，分相，水相用DCM萃取3次，每次用量100mL，收集水相。将水相在冰水冷却下加入盐酸50mL，调节pH=2，过滤，用水洗涤两次，每次用量100mL，收集白色固体干燥得7.09g，为S-叔丁基甲基膦酸，收率40%。
S-叔丁基甲基膦酸的ee值检测方法：将S-叔丁基甲基膦酸在硫酸的甲醇溶液中加热反应1h。ee%≥99.0%。
GC:β-DEX(30m),130℃,1mL/min；tR(+)=9.2min,tR(–)=10.6min。
（4）手性氯膦氧化合物的合成
在惰性气体保护下，向S-叔丁基甲基膦酸（7.09g,0.05mol）中加入DCM 100mL，冰盐冷却下，滴加草酰氯（7.27g,0.057mol），控温5℃以下。滴完后室温反应2小时，反应结束后浓缩除去溶剂，得到浅黄色油状液体，室温下放久会固化成固体，得到7.8g，为手性氯膦氧化合物，直接用于下一步，无需提纯。
（5）手性叠氮膦氧化合物的合成
在惰性气体保护下，向手性氯膦氧化合物（7.8g,0.05mol）中加入DCM 300mL，冰盐冷却下，滴加TMSN3（6.92g,0.06mol），控温5℃以下，加完后室温反应12h。反应结束后，在冰水冷却下滴加200mL水淬灭反应，分液，有机相用100mL NaHCO3水溶液洗涤1次，再用100mLNaCl水溶液洗涤1次，硫酸钠干燥后浓缩出溶剂得到浅黄色油状液体，放久后固化得8.12g，为手性叠氮膦氧化合物，直接用于下一步，无需提纯。
将所得的小样纯化处理柱层析EA:PE=1:10（体积比）得到纯品检测，检测数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=1.23(9H,d,tBu),1.58(3H,d,Me)ppm；IR:2150cm-1(N3),1280~1205cm-1(2峰或3峰)(P=O)。
（6）手性膦胺硼烷配合物的合成
在惰性气体保护下，向手性叠氮膦氧化合物（8.12g,0.05mol）中加入乙醚200mL，冰盐冷却下，分批加入LiAlH4（9.47g,0.25mol），控温5℃以下，加完后室温反应12h。
反应结束后，在冰盐冷却下，向反应体系中滴加2M BH3.Me2S的THF溶液（37.5ml，0.075mol），控温5℃以下；加完后0℃保温30分钟；向其中滴加100mL水淬灭反应，分出有机相，用NaCl水溶液洗涤100mL，硫酸钠干燥后浓缩出溶剂，粗品柱层析EA:PE=1:10（体积比）得到白色固体3.32g，为手性膦胺硼烷配合物，收率50.0%。
手性膦胺硼烷配合物的检测数据如下：
ee%=95%；
[a]25℃ D=+18.1(c=0.41,CHCl3)；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=0.47(qd,J=80和16Hz,BH3), 1.14(d,J=14Hz,9H),1.35(d,J=9Hz,3H),1.74(br,1H,NH)ppm；
31PNMR(121MHz,CDCl3):δ=64.3(q,JP=69Hz,P–BH3)ppm；
GC:β-DEX(30m),130ºC,1mL/min；tR(+)=15.2min,tR(–)=15.6min。
（7）手性双膦配合物的合成
在惰性气体保护下，向手性膦胺硼烷配合物（3.32g,0.025mol）中加入THF200mL，-78℃下滴加2.5M n-BuLi(10mL,0.025mol)，滴加完后在-78℃保温反应30分钟，然后滴加tBu2PCl(4.74g,0.026mol)，滴加完后室温反应12h。反应结束后，在冰水冷却下滴加50mL水淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯（EA）萃取两次，每次用量50mL，合并有机相，硫酸钠干燥后浓缩出溶剂，粗品柱层析EA:PE=1:20（体积比）得到白色固体5.91g，为手性双膦配合物，收率85.0%。
手性双膦配合物的检测数据如下：
[a]25℃ D:=+19.1(c=1.71,CHCl3)；Mp:39~41℃；
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ=0.48(qd,J=90和14Hz,3H,BH3), 1.12(d,J=14Hz,9H),1.21(d,J=10Hz,9H),1.23(d,J=6Hz,3H),1.27(d,J=10Hz,9H),6.21(dd,J=414和4Hz,1H)ppm；
31PNMR(121MHz,CDCl3):δ=63.7(q,JP=83Hz,P–BH3),42.8(d,JP=5Hz)ppm。
（8）手性胺基膦硼配合物的合成
在惰性气体保护下，向手性双膦配合物（5.91g,0.021mol）中加入二乙胺100mL，50℃下加热反应4小时，减压除去溶剂；向其加入乙醚100mL，冰盐冷却下滴加质量百分浓度为50%的HBF4.Et2O（14.76g,0.084mol)，加完后回流反应5小时。反应结束后，在室温下向反应液中加入100mL水，分液，水相用EA萃取两次，每次用量100mL，合并有机相，硫酸钠干燥后浓缩出溶剂，PE析晶得到白色固体6.81g，为手性胺基膦硼配合物，收率92.4%。
手性胺基膦硼配合物的检测数据如下：
[a]25℃ D=+39.4(c=0.48,CHCl3)；
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ=1.24(d,J=18Hz,9H),1.30(d,J=17Hz,9H),1.33(d,J=17Hz,9H),1.77(dd,J=13和4Hz,3H),6.57(dd,J=458和6Hz,1H),6.83(dd,J=477和4Hz,1H)ppm；
31PNMR(121MHz,CDCl3):δ=47.6(d,JP=32Hz),34.6(d,JP=32Hz)ppm；
19FNMR(376MHz,CDCl3):δ=-151.6和-151.1ppm。
实施例2
本实施例的手性胺基膦硼配合物的制备方法与实施例1相似，区别在于，步骤（4）中用氯化亚砜替换草酰氯。
本实施例所制备的各物质的检测数据如下：
实施例2中（4）~（6）得到化合物（6）
三步总收率：34%，ee%=64%。
对比例1
对比例1的手性胺基膦硼配合物的制备方法与实施例1相似，区别在于，对消旋的叔丁基甲基膦酸进行拆分所用的拆分试剂与实施例1不同，对比例1中用L-薄荷醇作拆分试剂，替换实施例1中的奎宁。具体地，对比例1中，先将叔丁基甲基膦酸与一当量的草酰氯反应得到氯化物后再与L-薄荷醇反应，得到的手性膦脂类化合物在溶剂里两种构型溶解度相似，无法达到分离的目的。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种手性胺基膦硼配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将叔丁基二氯化膦与甲基化试剂反应，然后氧化，制备消旋的叔丁基甲基膦酸；
对所述消旋的叔丁基甲基膦酸进行拆分，得到结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE002_42A
的S-叔丁基甲 基膦酸，拆分试剂选自奎宁及奎宁定中的至少一种；
将所述S-叔丁基甲基膦酸中的羟基卤化，然后进行叠氮反应，制备结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE004_39A
的手性叠氮膦氧化合物；
将所述手性叠氮膦氧化合物中的叠氮基还原，再与硼烷二甲硫醚配位，制备结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE006_30A
的手性膦胺硼烷配合物；
将所述手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂反应，再与二叔丁基氯化膦反应，制备结构式 为
Figure DEST_PATH_IMAGE008_22A
的手性双膦配合物；及
将所述手性双膦配合物脱硼烷，再与四氟硼酸配位，制备结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE010_18A
的手性胺基膦硼配合物。
2.根据权利要求1所述的手性胺基膦硼配合物的制备方法，其特征在于，对所述消旋的叔丁基甲基膦酸进行拆分的步骤至少满足以下一个条件：
（1）所述消旋的叔丁基甲基膦酸与所述拆分试剂的摩尔比为1:（0.5~1.1）；
（2）在惰性气体保护下，将所述消旋的叔丁基甲基膦酸与甲醇混合回流，然后加入所述拆分试剂继续回流反应0.5h~1h，再在10℃~30℃下静置析晶12h~24h。
3.根据权利要求1所述的手性胺基膦硼配合物的制备方法，其特征在于，将所述S-叔丁基甲基膦酸中的羟基卤化的步骤中所用的卤化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、乙酰氯及磺酰氯中的至少一种，所述S-叔丁基甲基膦酸与所述卤化试剂的摩尔比为1:（1~1.2）。
4.根据权利要求1所述的手性胺基膦硼配合物的制备方法，其特征在于，所述叠氮反应中所用的叠氮试剂选自叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠及叠氮磷酸二苯酯中的至少一种，所述S-叔丁基甲基膦酸与所述叠氮试剂的摩尔比为1:（1~1.2）。
5.根据权利要求1~4任一项所述的手性胺基膦硼配合物的制备方法，其特征在于，将所述S-叔丁基甲基膦酸中的羟基卤化，然后进行叠氮反应的步骤包括：在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向所述S-叔丁基甲基膦酸中加入卤化试剂，加入完成后，在10℃~30℃下反应2h~5h，再在温度≤5℃的条件下，向反应体系中加入叠氮试剂，加入完成后，在10℃~30℃下继续反应12h~24h。
6.根据权利要求1所述的手性胺基膦硼配合物的制备方法，其特征在于，将所述手性叠氮膦氧化合物中的叠氮基还原，再与硼烷二甲硫醚配位的步骤至少满足以下一个条件：
（1）所述手性叠氮膦氧化合物、将叠氮基还原的过程中所用的还原剂及所述硼烷二甲硫醚的摩尔比为1:（5~8）:（1.5~2）；
（2）在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向所述手性叠氮膦氧化合物中加入氢化铝锂，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h；然后在温度≤5℃的条件下，向还原后的体系中加入所述硼烷二甲硫醚，加入完成后，在-5℃~5℃下反应0.5h~2h。
7.根据权利要求1所述的手性胺基膦硼配合物的制备方法，其特征在于，将所述手性膦胺硼烷配合物与拔氢试剂反应，再与二叔丁基氯化膦反应的步骤至少满足以下一个条件：
（1）所述手性膦胺硼烷配合物、所述拔氢试剂与所述二叔丁基氯化膦的摩尔比为1:（1~1.2）:（1~1.2）；
（2）所述拔氢试剂为正丁基锂，在惰性气体保护及-70℃~-78℃的条件下，向所述手性膦胺硼烷配合物中加入所述拔氢试剂，反应0.5h~1h，然后向反应体系中加入所述二叔丁基氯化膦，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h。
8.根据权利要求1所述的手性胺基膦硼配合物的制备方法，其特征在于，将所述手性双膦配合物脱硼烷，再与四氟硼酸配位的步骤至少满足以下一个条件：
（1）所述手性双膦配合物、脱硼烷所用的试剂及所述四氟硼酸的摩尔比为1:（30~60）:（1~5）；
（2）脱硼烷所用的试剂为二乙胺，在惰性气体保护下，将所述手性双膦配合物与二乙胺混合，在50℃~55℃下加热反应4h~8h，然后除去所述二乙胺，在温度≤5℃的条件下，向反应体系中加入四氟硼酸的乙醚溶液，加入完成后回流反应5h~10h。
9.根据权利要求1所述的手性胺基膦硼配合物的制备方法，其特征在于，将叔丁基二氯化膦与甲基化试剂反应，然后氧化的步骤至少满足以下一个条件：
（1）氧化步骤中所用的氧化剂选自过氧化氢及氧气中的一种；
（2）所述叔丁基二氯化膦、所述甲基化试剂与氧化步骤中所用的氧化剂的摩尔比为1:（0.9~1.1）:（2~3）；
（3）在惰性气体保护及温度≤5℃的条件下，向所述叔丁基二氯化膦中加入所述甲基化试剂，加入完成后，在10℃~30℃下反应12h~24h；反应结束后，向反应体系中加入氧化剂，在10℃~30℃下继续反应。
10.根据权利要求1或9所述的手性胺基膦硼配合物的制备方法，其特征在于，还包括制备所述叔丁基二氯化膦的步骤，制备所述叔丁基二氯化膦的步骤包括：
在温度≤10℃的条件下，向三氯化磷中加入叔丁基氯化镁，然后在10℃~30℃下反应12h~24h，所述三氯化磷与所述叔丁基氯化镁的摩尔比为1:（0.9~1.1）。
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