ES2208828T3 - Compuestos de benzotiofeno y usos y formulaciones de los mismos. - Google Patents
Compuestos de benzotiofeno y usos y formulaciones de los mismos.Info
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Abstract
EN LA PRESENTE INVENCION SE DESCRIBEN BENZOTIOFENOS, Y USOS Y FORMULACIONES DE LOS MISMOS. LOS COMPUESTOS PRESENTAN LA FORMULA EN LA CUAL R{SUB,1} Y R{SUB,2} SON INDEPENDIENTEMENTE ,1} C{SUB,6}), TITUIDO, O ONA ENTRE EL GRUPO DE 2}CH{SUB,3}; O UNA SAL O SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS, CON LA CONDICION DE QUE CUANDO R{SUB,1} Y R{SUB,2} SON AMBOS HIDROXI, R{SUB,3} NO ES }CH{SUB,3}.
Description
Compuestos de benzotiofeno, y usos y
formulaciones de los mismos.
El sistema fibrinolítico tiene un papel clave en
el mantenimiento del balance hemostático normal. Un factor crítico
en este sistema es el inhibidor del activador del plasminógeno I
(PAI-1), que reduce la capacidad endógena de
eliminar fibrina mediante la inhibición de activadores
plasminogénicos tales como el activador de plasminógeno tisular
(tPA). Los estudios han documentado que las elevaciones de
PAI-1 están asociadas con un incremento en el riesgo
de trombosis venosa profunda. Además, se han encontrado elevaciones
en PAI-1 en pacientes que padecen infarto de
miocardio y septicemia. Puesto que la capacidad fibrinolílica
desequilibrada está asociada con un incremente en el riesgo
cardiovascular, una disminución en PAI-1 resultará
en cardioprotección. De hecho, recientes estudio sobre el análisis
de los niveles de PAI-1 en mujeres pre- y
postmenopáusicas en el Framingham Offspring Study ha demostrado que
las mujeres postmenopáusicas tiene niveles de PAI-1
marcadamente superiores, que se pueden reducir hasta los niveles
premenopáusicos mediante terapia con estrógenos. Esta reducción en
el efecto del PAI-1 se cree que contribuye al
efecto global de la terapia de sustitución con estrógenos sobre la
reducción en el riesgo de enfermedad cardiaca.
Aunque PAI-1 puede producirse en
una variedad de tejidos, las células endoteliales vasculares
segregan niveles sustanciales. El endotelio vascular constituye un
órgano principal que tiene funciones en la regulación de la
coagulación sanguínea, inflamación y en el intercambio de fluidos y
mediadores entre el compartimento intravascular y el tejido del
parénquima. Como tal, la función correcta del endotelio es crítica
respecto de la homeostasis global. Puesto que PAI-1
puede incrementarse en las células del endotelio como respuesta a
ciertos estímulos, incluyendo citoquinas, contribuye a un estado
disfuncional que puede resultar en defectos de coagulación,
inflamación vascular local y sistémica, y avance en la progresión y
ruptura de la placa aterosclerótica. Estos efectos pueden resultar
además en dolencias entre las que se incluyen infarto de miocardio,
trombosis venosa profunda y trombosis intravascular diseminada.
A causa de que el control local de
PAI-1 en la interfase célula del endotelio / plasma
puede tener un papel principal en muchos procesos patológicos, los
agentes que inhiban la expresión de PAI-1 en el
endotelio podrían resultar útiles en el tratamiento o prevención de
dolencias tales como sepsis, lesiones que impliquen gran daño
tisular y trauma, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica,
síndrome de septicemia, shock séptico y síndrome disfuncional
multiorgánico (incluyendo DIC), trombosis venosa profunda, trombosis
intravascular diseminada y ruptura de la placa aterosclerótica.
Además, se administra actualmente tPA (activador
de plasminógeno tisular) a pacientes que han sufrido de dolencias
que les colocan en peligro de episodios trombóticos deletéreos. Se
ha demostrado que tPA administrado de forma exógena es efectivo, y
está comercialmente disponible para el tratamiento de tales
pacientes. Sin embargo, la eficacia con esta terapia puede ser
limitada debido a que PAI-1 inhibe tanto el tPA
proporcionado de manera exógena como el tPA derivado de manera
endógena. Por tanto, sería de gran valor el que estuviera
disponible algún agente que pudiera tanto prolongar la semi vida o
reducir la cantidad de tPA proporcionado de manera exógena.
Además, a causa del papel crítico de la fibrina
en la biología de las células tumorales, agentes que modularan
PAI-1 podrían usarse como agentes anti-
metastáticos.
La Patente de los Estados Unidos nº 5.532.382
describe que ciertos compuestos de
[2-(4-hidroxifenil) -6- hidroxibenzo [b]
tien-3-il] (fenil) metanona inhiben
5- lipoxigenasa. Chem Abs. 111:71195p describe la regulación del
activador de plasminógeno mediante estrógenos, y que estos agonistas
de estrógeno elevan la actividad t-PA.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de que
2-fenil-3-aroilo
benzo [b] tiofenos, de fórmula Ib, son inhibidores de
PAI-1.
Esta invención se refiere a procedimientos de
inhibición de PAI-1 o un estado fisiológico asociado
con un exceso de lo mismo, lo que incluye administrar a un humano
necesitado para ello una cantidad efectiva de un compuesto de
fórmula Ib
en la que R^{1} y R^{2} independientemente
son -OH, -OCO (alquilo C_{1}- C_{6}), -O(CO)O
(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCO-Ar,
donde Ar es fenilo o fenilo sustituido; ó
-O(CO)O fenilo;
y
R^{3} es un sustituyente en la posición 3 ó 4
del anillo fenílico seleccionado entre el grupo de -H, -Cl, -Br,
-CH_{3}, ó -CH_{2}CH_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
adecuado del mismo.
La invención por tanto proporciona el uso de un
compuesto de fórmula Ib
en la que R_{1} y R_{2} independientemente
son -OH, -OCO (alquilo C_{1}-C_{6}),
-O(CO)O (alquilo C_{1}-C_{6}),
-OCO-Ar, donde Ar es fenilo o un grupo fenilo
sustituido teniendo uno o más sustituyentes seleccionados entre el
grupo consistente en alquilo C_{1} - C_{4}, alcoxilo C_{1} -
C_{3}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri (cloro o
fluoro)metilo, o -O(CO)O fenilo;
y
R_{3} es un sustituyente en la posición 3 ó 4
del anillo fenílico seleccionado entre el grupo de -H, -Cl, -Br,
-CH_{3}, ó -CH_{2}CH_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
adecuado del mismo; en la preparación de un medicamento para tratar
o prevenir sepsis, lesiones que implique gran daño tisular y
trauma, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome de
septicemia, shock séptico y síndrome disfuncional multiorgánico
(incluyendo DIC), trombosis venosa profunda, trombosis
intravascular diseminada y ruptura de la placa aterosclerótica y sus
secuelas asociadas, o enfermedades o dolencias metástasicas en un
ser humano.
Los procedimientos de uso provistos se practican
administrando a un ser humano necesitado de ello una dosis de un
compuesto de fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato adecuado del mismo; es decir, efectivo para inhibir
PAI-1 o una dolencia fisiológica asociada con un
exceso del mismo. El término "inhibir" incluye su significado
generalmente aceptado, que incluye prohibición, prevención,
restricción, y retardo, detención o inversión de la progresión,
severidad o mejoramiento de un síntoma o efecto resultante.
Los términos generales usados en la descripción
de compuestos en la presente invención describen sus significados
usuales. Por ejemplo, "alquilo C_{1}- C_{6}" se refiere a
cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, de 1 a 6 átomos de
carbono incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y
similares.
El término "fenilo sustituido" se refiere a
una grupo fenilo teniendo uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo consistente en alquilo C_{1} -C_{4}, alcoxilo
C_{1} - C_{3}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri (cloro o
fluoro) metilo. "alcoxilo C_{1} - C_{3}" se refiere a un
grupo alquilo C_{1} - C_{3} ligado a través de un puente de
oxígeno, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi.
Los compuestos para uso en la invención incluyen
los siguientes:
[2-(4-hidroxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il]
(4-clorofenil) metanona
[2-(4-hidroxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il]
(3-clorofenil) metanona
[2-(4-hidroxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il]
(4-fluorofenil) metanona
[2-(4-hidroxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il]
(3-fluorofenil) metanona
[2-(4-hidroxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il]
(4-etilfenil) metanona
[2-(4-hidroxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il]
(3-etilfenil) metanona
[2-(4-acetiloxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il]
(4-metilfenil) metanona
[2-(4-hidroxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il]
(4-metilfenil) metanona
[2-(4-acetiloxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il]
(4-metilfenil) metanona
[2-(4-hidroxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il]
(4-metilfenil) metanona
Una forma de realización de la invención
preferida de esta invención usa [2-(4- hidroxifenil) - 6-
hidroxibenzo [b] tien-3-il] (fenil)
metanona.
Los compuestos de fórmula Ib son derivados de la
estructura del benzo [b] tiofeno, que se nombran y numeran de
acuerdo con el Índice de Anillo, de la American Chemical Society
como sigue:
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse de una forma similar a la que se presenta en la
Patente de los Estados Unidos nº 4.133.814.
El siguiente esquema se proporciona como un
ejemplo de una ruta de síntesis de los compuestos de fórmula
Ib:
Esquema
El compuesto de fórmula II puede prepararse como
se describe en las columnas 16- 17 de la Patente de los Estados
Unidos nº 4.133.814. Igualmente, la preparación 1 de la presente
invención ilustra un procedimiento de formación de un compuesto de
fórmula II.
La fracción de 3-benzoílo se
introduce mediante acilación con un derivado de ácido benzoico
activado (fórmula II) bajo condiciones de
Friedel-Crafts estándar, es decir, en la presencia
de un ácido de Lewis en un solvente apropiado. X puede ser cloro,
bromo, un anhídrido mixto, o similar. Un derivado de ácido benzoico
activado preferido es un cloruro de ácido, y un ácido de Lewis
preferido es AlCl_{3}. Este procedimiento proporciona los
compuestos de fórmula IV y se ilustran en la Preparación 2.
Los grupos alcoxilo en las posiciones 6 y 4'
puede eliminarse para proporcionar compuestos de fórmula Ib en los
que R^{1} y R^{2} son ambos hidroxilo, con agentes como
AlCl_{3}, BCl_{3}, clorhidrato de piridina o similares, por
procedimientos bien conocidos en la técnica. Tal desprotección se
ilustra en los Ejemplos 1, 2 y 3.
El resto de los compuestos de fórmula Ib pueden
derivarse de los 6,4' dihidroxicompuestos mediante acilación con los
agentes apropiados, como cloruro de acetilo, cloruro de benzoílo y
similares, y aislando los diferentes isómeros mediante técnicas
cromatográficas convencionales, como cromatografía en columna de
sílica gel. Por ejemplo, los monoacetil derivados pueden prepararse
por reacción de un equivalente de cloruro de acetilo con un
compuesto de fórmula Ib y los diferentes isómeros pueden separarse
mediante cromatografía en columna de sílica gel eluyendo con
EtOAc-Hexano. Otros procedimientos son conocidos en
la técnica relacionada con la protección y desprotección de
funciones hidroxilo (ver, por ejemplo: J. W. Barton "Protective
Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie (ed.) Plenum Press,
Nueva York, NY, 1973, Capítulo 2, y T. W. Green, Protective Groups
in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, NY,
1981, Capítulo 7).
Preparación
1
Se añadieron 50 g (0,356 mmol) de
3-metoxitiofenol a 700 ml de EtOH. A continuación,
se añadieron a la mezcla 20 g (0,36 mmol) de escamas de KOH,
seguido de 82,5 g (0,36 mmol) de
a-bromo-4-metoxiacetofenona,
añadida en pequeñas porciones. La adición completa se llevó a cabo
a 25ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante tres horas a temperatura ambiente. Se evaporó el EtOH, y el
aceite residual se capturó en 2 litros de agua y 1,5 litro de éter.
El éter se separó, se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}, y se
evaporo a sequedad. El residuo cristalino resultante se homogeneizó
en un mezclador usando una mezcla de éter y éter de petróleo 3:1. El
sólido se filtró y se secó para dar 78,5 g (76%) de un
a-(3-metoxifeniltio)-4-metoxiacetofenona
en forma de cristales rosas.
PF: 53-54ºC
EA: calc. Para C_{16}H_{16}O_{3}S: C,
66,64; H, 5,59; O, 16,64; S, 11,12 Encontrado: C, 66,55; H, 5,87;
O, 16,82; S,10,86.
El producto anterior se cicló e isomerizó
añadiendo 50 g (0,173 mmol) del producto a 250 g de ácido
polifosfórico precalentado a 95ºC. La mezcla fue agitada
vigorosamente, y la temperatura aumentó a 115-120ºC.
La monitorización mediante tlc indicó que la reacción finalizó
prácticamente tras cinco minutos. Al final de treinta minutos, se
añadió hielo a la mezcla. La temperatura ascendió entonces hasta
130ºC, en este momento se añadió mas hielo. Aparecieron cristales:
se añadió agua a la mezcla, y el producto se recogió por filtración.
El sólido castaño resultante se lixivió en MeOH caliente, se enfrió
y se filtró. El sólido se recristalizó a partir de 2,5 litros de
EtOAc para obtener 30 g del compuesto titular.
PF: 193-194ºC
EA: calc. Para C_{16}H_{16}O_{2}S: C,
71,08; H, 5,22; O, 11,84; S, 11,86 Encontrado: C, 71,03; H, 5,30;
O, 11,81; S,11,60.
Preparación
2
Se suspendieron 3 g (11,1 mmol) de
2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzo
[b] tiofeno y 1,55 g (11,1 mmol) de cloruro de benzoílo en 150 ml de
CH_{2}Cl_{2}, y se enfriaron hasta 0ºC. La mezcla de reacción
se agitó vigorosamente, y se añadieron 1,6 g (12 mmol) de
AlCl_{3} en varias porciones a lo largo de un periodo de tiempo
de diez minutos. Se dejó que la reacción transcurriera durante una
hora, tras lo cual se añadió 1 litro de agua para detener
bruscamente la reacción. La capa orgánica se separó y lavó con 100
ml de NaOH 1 N, 100 ml de salmuera, se secó mediante filtración a
través de K_{2}CO_{3} anhidro, y se evaporó a sequedad. El
producto bruto se cristalizó dos veces en MeOH. Esto produjo 1,85 g
del compuesto titular en forma de un sólido cristalino blanco.
PF: 100-102ºC
PMR: consistente con la estructura propuesta
Se mezclaron 2,5 g (6,7 mmol) de
[[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzo
[b] tien-3-il] [fenil] metanona con
10 g de clorhidrato de piridina y se fundieron a 220ºC durante 1,5
h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua-hielo,
y se extrajo la mezcla con 500 ml de EtOAc. La capa de EtOAc se
separó, se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, y se evaporo
para dar un aceite amarillo. El producto se cristalizó en
MeOH-HOH. Esto produjo 2,1 g del compuesto titular
en forma de un sólido cristalino.
PF: 203-205ºC
PMR: consistente con la estructura propuesta
MS: m/e = 346 (M)
EA: calc. Para C_{21}O_{14}S: C, 72,81; H,
4,07; O, 13,86; S, 9,26 Encontrado: C, 72,54; H, 4,09; O, 13,84; S,
9,23.
Preparación
3
De una forma similar a la descrita en Preparación
2, 3,1 g (20 mmol) de cloruro de 3-metilbenzoílo, 2
g (7,4 mmol) de
[[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzo
[b] tiofeno y 6,7 g (50 mmol) de AlCl_{3} se convirtieron en 4,7
g del compuesto titular, aislado en forma de polvo amorfo
amarillo.
PMR: consistente con la estructura propuesta
MS: m/e = 388 (M) FD
EA: calc. Para C_{24}H_{20}O_{3}S: C,
74,20; H, 5,19; Encontrado: C, 74,46; H, 5,33.
Se disolvió 1 g (3 mmol) de
[[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzo
[b] tien-3-il]
[3-metilfenilfenil] metanona en 29 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se enfrió hasta -70ºC. A la solución agitada se
añadieron 20 ml de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} en pequeñas
porciones a lo largo de un periodo de diez minutos. La reacción se
dejó transcurrir bajo atmósfera de nitrógeno, dejándose calentar
lentamente hasta temperatura ambiente. Tras dieciséis horas, la
reacción se detuvo bruscamente añadiendo NaOH 1 N, y se extrajo con
200 ml de EtOAc. La capa de EtOAc se separó, se lavó con agua, se
secó mediante filtración a través de MgSO_{4} anhidro, y se
evaporo a sequedad, in vaccuo. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en una columna de sílica gel eluyendo con
EtOAc-hexano (1:4) (v/v). Se volvió a cromatografiar
el producto mediante cromatografía en una columna de sílica gel
eluyendo con EtOAc-hexano (1:3) (v/v). Esto produjo
190 mg del compuesto titular en forma de polvo amorfo amarillo.
PMR: consistente con la estructura propuesta
MS: m/e = 360 (M) FD
Preparación
4
De una forma similar a la usada en Preparación 3,
2,32 g (15 mmol) de cloruro de 4-metilbenzoílo, 2 g
(7,4 mmol) de
[[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzo
[b] tiofeno y 5,3 g (40 mmol) de AlCl_{3} se convirtieron en 1,9
g del compuesto titular, cristalizado en Et_{2}O y aislado en
forma de polvo amarillo claro.
PMR: consistente con la estructura propuesta
MS: m/e = 388 (M) FD
EA: calc. Para C_{24}H_{20}O_{3}S: C,
74,20; H, 5,19; Encontrado: C, 73,85; H, 5,20.
De una forma similar a la usada en Ejemplo 2, 1 g
(3 mmol) de
[[2-(4-metoxifenil)-6-metoxibenzo
[b]
tien-3-il][4-metilfenil]
metanona se convirtieron con 20 ml de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2}
en 700 mg del compuesto titular. El compuesto final fue aislado en
forma de polvo amorfo amarillo.
PMR: consistente con la estructura propuesta
MS: m/e = 360 (M) FD
Los compuestos de la presente invención resultan
muy adecuados para formar sales de adición de base. Las bases
comúnmente empleadas para la formación de sales incluyen hidróxido
amónico, e hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos,
carbonatos, así como aminas alifáticas y primarias, secundarias y
terciarias, diaminas alifáticas. Las bases especialmente útiles
para la preparación de sales de adición incluyen hidróxido amónico,
carbonato potásico, metilamina, dietilamina, etilendiamina y
ciclohexilamina.
Las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables están formadas típicamente haciendo reaccionar una
compuesto de fórmula I con una cantidad de base, equimolar o en
exceso. Los reactivos se combinan generalmente en un solvente común
como dietil éter, EtOAc, alcoholes o benceno. La sal tarda
normalmente en precipitar de la solución entre una hora y diez días,
y puede aislarse mediante filtración, o puede eliminarse el
solvente mediante procedimientos convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables
generalmente tienen mejores características de solubilidad en
comparación con el compuesto del cual se derivan, y por ello son a
menudo más practicas para la formulación en forma de líquidos o
emulsiones.
Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse
mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los
compuestos pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos
habituales, y conformados en comprimidos, cápsulas, suspensiones,
polvos, y similares. Entre los ejemplos de excipientes, diluyentes y
vehículos que resultan adecuados para este tipo de formulaciones se
incluyen los siguientes: rellenos y extensores como almidón,
azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes ligantes como
carboximetil celulosa y otros derivados de celulosa, alginatos,
gelatina y polivinil pirrolidona; agentes humectantes como
glicerol; agentes desintegrantes como carbonato de calcio y
bicarbonato sódico; agentes para retardar la disolución como
parafina; aceleradores de resorción como compuestos de amonio
cuaternario; tensioactivos como alcohol cetílico, monoestearato de
glicerol; vehículos adsortivos como caolín y bentonita; y
lubricantes como talco, estearato de calcio y magnesio, y glicoles
polietílicos sólidos.
Los compuestos también pueden formularse como
elixires o soluciones para administración oral adecuada, o como
soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo,
mediante vía intramuscular, subcutánea o intravenosa. Además, los
compuestos resultan muy adecuados para formulaciones de dosificación
continua, y similares. Las formulaciones pueden constituirse de
forma que liberen el ingrediente activo única o preferiblemente en
un emplazamiento particular del tracto intestinal, posiblemente a
lo largo de un periodo de tiempo. Los recubrimientos, cubiertas y
matrices protectores pueden hacerse, por ejemplo, a partir de
sustancias poliméricas o ceras.
La dosificación particular de un compuesto de
fórmula Ib requerida para inhibir PAI-1, o cualquier
otro uso descrito en la presente invención, y de acuerdo con esta
invención dependerá de la severidad de la dolencia, la vía de
administración, y los factores relacionados, que serán evaluados por
el médico a cargo del paciente. Generalmente, las dosis aceptadas y
efectivas diarias estarán entre 0,1 a aproximadamente 1.000 mg/día,
y más típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200
mg/día. Tales dosificaciones se administrarán a un sujeto en la
necesidad de ello entre una y tres veces cada día, o más
frecuentemente según se necesite para inhibir PAI-I
de manera efectiva, o cualquier otro uso descrito en la presente
invención.
En las formulaciones que siguen, "ingrediente
activo" significa un compuesto de fórmula Ib.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo
siguiente:
\newpage
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,1 - 1000 |
| Almidón, NF | 0 - 650 |
| Polvo de almidón fluidificable | 0 - 650 |
| Silicona fluida, 350 centistokes | 0 - 15 |
Los ingredientes se combinan, se hacen pasar a
través de una tamiz de 4 x 10^{-4} m de apertura (tamiz de malla
45 U.S.A.), y se introducen en cápsulas de gelatina dura.
Las formulaciones específicas anteriores pueden
variarse según las variaciones razonables proporcionadas.
Se prepara una formulación para comprimidos
usando los siguientes ingredientes:
Formulación
2
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 0,1 - 1000 |
| Celulosa, microcristalina | 0 - 650 |
| Dióxido de silicio | 0 - 650 |
| Ácido esteárico | 0 - 15 |
Los componentes se mezclan y comprimen para
conformar comprimidos.
De forma alternativa, los comprimidos conteniendo
cada uno 0,1 - 1.000 mg de ingrediente activo pueden fabricarse como
sigue:
Formulación
3
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 0,1 - 1000 |
| Almidón | 45 |
| Celulosa, microcristalina | 35 |
| Polivinil pirrolidona (solución al 10% en agua) | 4 |
| Carboximetil celulosa sódica | 4,5 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
| Talco | 1 |
Se hace pasar el ingrediente activo, almidón y
celulosa a través de un tamiz de abertura 4 x 10^{-4} m (tamiz de
malla 45 USA), y se mezcla completamente. Se mezcla la solución de
polivinil pirrolidona con el polvo resultante, a continuación se
hace pasar a través de un tamiz de abertura 1,25
10^{-3}(tamiz de malla 14 USA). Los gránulos así
producidos se secan a 50º-60ºC y se hacen pasar a través de un
tamiz de abertura 10^{-3}(tamiz de malla 18 USA). Se hace
pasar a través de un tamiz de abertura 2,5 x 10^{-3} (tamiz de
malla 60 USA) carboximetil celulosa sódica, almidón, estearato de
magnesio y talco; que se añaden a los gránulos, que tras la mezcla
se comprimen en una empastilladora para producir los
comprimidos.
Las suspensiones conteniendo cada una 0,1 - 1000
mg de medicamento por cada 5 ml de dosis se preparan como
sigue:
\newpage
Formulación
4
| Ingrediente | Cantidad (mg/5 ml) |
| Ingrediente activo | 0,1 - 1000 mg |
| Carboximetil celulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 mg |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 mg |
| Aroma | q.v. |
| Color | q.v. |
| Agua purificada hasta | \hskip0,5cm 5 ml |
Se hace pasar el medicamento a través de un tamiz
de abertura 4 x 10^{-4} m (tamiz de malla 45 USA), y se mezcla con
carboximetil celulosa sódica y jarabe para formar una pasta suave.
Se diluyen la solución de ácido benzoico, aroma y color con una
porción de agua y se añaden con agitación. Entonces, se añade la
suficiente agua para llegar al volumen requerido.
Para demostrar la utilidad de los compuestos de
formula I en la inhibición de PAI-1, se llevó a
cabo el siguiente procedimiento experimental.
Se prepararon placas de cultivo para tejido de 96
pocillos con 1 x 10^{4} células endoteliales humanas (HUVEC) por
pocillo en medio de cultivo Clonetics' Endotelial Cell (EGM), con
suplemento de FSB al 2%. Tras incubación durante toda la noche a
37ºC, el medio se sustituyó por medio libre de suero (medio
DMEM/F-12,º HEPES 20 mM, pH 7,5, 50 \mug/ml de
gentamicida, 1 \mug/ml de transferrina humana y 1 \mug/ml de
insulina bovina) con o sin compuesto 1 (donde R_{1} y R_{2} son
hidroxilo, y R_{3} es hidrógeno), y con o sin
IL-1-beta 1 nM. Tras incubación toda
la noche a 37ºC, se analizaron muestras del medio de cultivo
buscando PAI-1 secretada usando el Imubind Plasma
PAI-1 ELISA (American Diagnostic Inc.),
#822/1S).
Se trataron células endoteliales de vena
umbilical humana (HUVEC) mediante compuesto 1 (Ejemplo 1)
simultáneamente para la inducción de PAI-1 con
IL-1. En experimentos iniciales con algunos lotes de
células obtenidos de un suministrador comercial (Clonetics),
encontramos que no todos los lotes respondían al
17-beta estradiol, y por tanto no se usaron en
experimentos para determinar el efecto de compuesto 1 sobre la
secreción de PAI-1. Como se muestra en Tabla 1,
usando una cepa con repuesta al estrógeno, hemos observado que el
compuesto 1 reduce significativamente la inducción de
PAI-1 mediante IL-1 a una
concentración de 1 nM. Estos datos demuestran que compuesto 1 es un
potente inhibidor de la inducción de PAI-1 a partir
de células endoteliales activadas y debería resultar en un efecto
cardioprotector, es decir, reducción de la incidencia de eventos
cardiovasculares, debido a la mejora del potencial fibrinolítico.
Además, el efecto positivo del compuesto 1 sobre la producción de
PAI-1 puede proporcionar uso agudo y crónico en
condiciones en las que los niveles elevados están asociados con
patología, o puede usarse para prevenir dichos estados
patológicos.
| Tratamiento | Inducción PAI-1 |
| % del control IL-1 +/-SE* | |
| Control IL-1 | 100 |
| Control IL-1 \textamp 1 nM de compuesto 1 | 44 +/-8 |
| Control IL-1 \textamp 10 nM de compuesto 1 | 36 +/-5 |
| \hskip0,8cm *(tratado con fármaco - control) / (tratado con II-1 - control) x 100% |
Claims (2)
1. Uso de un compuesto de fórmula Ib
en el que R_{1} y R_{2} independientemente
son -OH, -OCO (alquilo C_{1}-C_{6}),
-O(CO)O (alquilo C_{1}-C_{6}),
-OCO-Ar, donde Ar es fenilo o un grupo fenilo
sustituido teniendo uno o más sustituyentes seleccionados entre el
grupo constituido por alquilo C_{1} - C_{4}, alcoxilo C_{1} -
C_{3}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri (cloro o
fluoro)metilo, o -O(CO)O fenilo;
y
R_{3} es un sustituyente en la posición 3 ó 4
del anillo fenílico seleccionado entre el grupo de -H, -Cl, -Br,
-CH_{3}, ó -CH_{2}CH_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
adecuado del mismo; en la preparación de un medicamento para tratar
o prevenir sepsis, lesiones que impliquen gran daño tisular y
trauma, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome de
septicemia, shock séptico y síndrome disfuncional multiorgánico
(incluyendo DIC), trombosis de vena profunda, trombosis
intravascular diseminada y ruptura de la placa aterosclerótica y sus
secuelas asociadas, y enfermedades o dolencias metástasicas en un
ser humano.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en
la que el mencionado compuesto es
[2-(4-hidroxifenil) -6- hidroxibenzo [b]
tien-3-il] [fenil] metanona.
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