EP1487803A1 - Indazoles substitues avec une activite anticancereuse - Google Patents

Indazoles substitues avec une activite anticancereuse

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Publication number
EP1487803A1
EP1487803A1 EP03744395A EP03744395A EP1487803A1 EP 1487803 A1 EP1487803 A1 EP 1487803A1 EP 03744395 A EP03744395 A EP 03744395A EP 03744395 A EP03744395 A EP 03744395A EP 1487803 A1 EP1487803 A1 EP 1487803A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
indazol
phenyl
benzenesulfonamide
methanesulfonylbenzenesulfonamide
methylsulfonylbenzenesulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03744395A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Dominique Damour
Jean-Christophe Carry
Patrick Nemecek
Corinne Terrier
Frederico Nardi
Bruno Filoche
Marie-Pierre Cherrier
Daniel Bezard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of EP1487803A1 publication Critical patent/EP1487803A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates in particular to new chemical compounds, particularly new substituted indazoles, the compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates to novel specific indazoles exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
  • Protein kinases are a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups of protein-specific residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly alter the function of proteins; thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell differentiation, cell migration, and cell survival. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, some processes represent attractive targets for treating cancerous diseases as well as other diseases.
  • compositions having anticancer activity in particular by acting against to kinases.
  • kinases for which modulation of activity are preferred.
  • FAK Fluor Adhesion Kinase
  • integrins a family of heterodimeric receptors for cell adhesion.
  • FAK and integrins are colocalized in perimembrane structures called adhesion plates.
  • Src can then phosphorylate FAK on tyrosine 925, thereby recruiting the Grb2 adapter protein and inducing in certain cells the activation of the ras and MAP kinase pathway involved in the control of cell proliferation [Schlaepfer et al. Nature; 372: 786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71: 435-478. 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189-13195. 1997].
  • Activation of FAK may also induce the Jun NH2-terminal kinase (JNK) signaling pathway and result in cell progression to the G1 phase of the cell cycle (Oktay et al., J. Cell. Biol. 145: 1461-1469. 1999].
  • JNK Jun NH2-terminal kinase
  • Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3-kinase) also binds to FAK on tyrosine 397 and this interaction may be required for PI3-kinase activation [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73: 533-544. 1999].
  • the FAK / Src complex phosphorylates various substrates such as paxillin and p130CAS in fibroblasts [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613. 1996].
  • the results of many studies support the hypothesis that FAK inhibitors may be useful in the treatment of cancer.
  • overexpression of p125FAK leads to an acceleration of the G1 to S transition, suggesting that p125FAK promotes cell proliferation [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143: 1997-2008. 1998].
  • Indazoles are relatively unrepresented among marketed pharmaceuticals.
  • the 5-substituted indazoles there are essentially sulfonic acids, which are widely used in the field of photosensitization, with a predilection in the field of photography.
  • a sulfonamide is known from JP 62025747, which claims - (1H-indazol-5-yl) -methanesulfonamide as a film preservative and a fogging inhibitor.
  • Therapeutic use is neither described nor contemplated here.
  • the following documents propose the therapeutic use of 5-substituted indazoles:
  • US Patent 5,880,151 claims pentafluorophenylsulfonamide derivatives for treating atherosclerosis.
  • This patent shows an example of indazole substituted in the 5-position by a pentafluorophenylsulfonamide group.
  • the same series of products is claimed in the application WO 98/05315 for use as anti-proliferative agents, and also for treating inflammatory diseases, myocardial infarction, glomerular nephritis, transplant rejections, and infectious diseases. such as HIV infections and malaria.
  • the product 15, whose preparation is described on page 37 is the only indazole in the patent application.
  • the use of these products as kinase inhibitors is not mentioned.
  • these products aim to inhibit tubulin polymerization, which is a function of different mechanisms of cell proliferation inhibition.
  • Patent application WO 00/73264 claims inhibitors of cell proliferation, and in particular inhibitors of tubulin polymerization.
  • This patent application discloses the preparation of numerous products, including a single indazole (page 42, example 34: / V- (1H-indazol-5-yl) -3,4,5-trimethoxybenzenesulfonamide).
  • This product is tested (page 20) at a concentration of 100 ⁇ M against NCI-H460 cells (18.5% growth inhibition) and HCT-15 (47.6% growth inhibition). The activity of this product is very modest compared to that obtained for the other compounds tested.
  • Example 42 has an indazole substituted in the 5-position by a phenylsulfonylamino group.
  • the products described herein are useful for inhibiting JNK protein.
  • Patent application WO 03/004488 published January 16, 2003, discloses 2- (3-benzimidazolyl) indazoles useful as tyrosine and serine / threonine kinase inhibitors. These products are substituted interchangeably on positions 4 to 7 of indazole and / or imidazole.
  • Examples 843 to 854 are indazoles substituted at the 3-position with a benzimidazol-2-yl substituent and at the 5-position with a (alkyl / aryl) -sulfonamido substituent. All these benzimidazoles are substituted in the 6-position by N, N-dialkylamino substituents. No test on FAK is presented. No relationship between the activity of the compounds and their structure is discussed.
  • indazoles substituted in position 5 by a sequence of substituents ZX- as defined below, and optionally substituted in position 3, have a significant kinase inhibitory activity, in particular against FAK.
  • Another merit of the invention is to have found that the substitution of indazole at the 5-position by an appropriate group results in a significant inhibition of the FAK kinase, even when indazole is not substituted on any other position, especially in position 3.
  • Another merit of the invention is to have found that the substitution of the indazole nucleus for a position other than the position 5 resulted in systematically a drop in activity against the kinases tested here:
  • a sequence of substituents ZX- is placed on one of the positions 1, 4, 6 or 7 of the indazole nucleus, this results in a loss of very important activity which then renders the product unsuitable for use as a kinase inhibitor, particularly for FAK.
  • indazole is substituted in the 5-position by a suitable group ZX-as claimed, it is possible to substitute indazole at the 6-position with a small substituent, such as a C1-C3 alkyl group. , although it is not preferred.
  • another of the merits of the invention is to have demonstrated that even when indazole is correctly substituted with an appropriate X group, it is essential that the nitrogen at position 1 of indazole is not substituted in order to to maintain a satisfactory inhibitory activity.
  • c) Z is selected from the group consisting of alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl;
  • alkyl is n-propyl
  • X may advantageously be S (O 2 ) -NH, or S (O 2 ) -O.
  • Z may advantageously be substituted aryl. More preferably, Z may be phenyl substituted with one to three substituents.
  • Z may be phenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: 3-fluoro; 3,4-dichloro; 3,4-difluoro; 2-sulfonylmethyl.
  • R 1 may be selected from the group consisting of H, CH 3 , C 2 -C 6 alkyl, Cl, Br, I, CN, C (O) NH (R 2), NHC (O) (R 2), aryl, substituted aryl, alkylene, substituted alkylene.
  • N-Phenyl-5- (2-methylsulfonylphenylsulfonyloxy) -1H-indazole-3-carboxamide N-methyl-5- (2-methylsulfonylphenylsulfonyloxy) -1H-indazole-3-carboxamide 5- (2-methylsulfonylphenylsulfonyloxy) -1H-indazole 3-chloro-1H-indazol-5-yl 3-chloro-1H-indazol-5-yl 3-fluorobenzenesulfonate 3-carboxamide 3-fluoroxenesulfonate 3-hydroxy-1H-indazol-5-yl 3-fluorobenzenesulfonate 3-fluorobenzenesulfonate 3-Iodo-3-phenyl-1H-indazol-5-yl 3-methyl-1H-indazol-5-yl 3-fluorobenzenesulfonate 3-cyano-1H-
  • R1 is selected from the group consisting of H, halogen, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl substituted, substituted heterocyclyl, CN, O (R 2), OC (O) (R 2), OC (O) N (R 2) (R 3), OS (O 2 ) (R 2), N (R 2) (R 3),
  • N C (R 2) (R 3), N (R 2) C (O) (R 3), N (R 2) C (O) O (R 3),
  • R2 R3, R4 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted aryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene; e) X is selected from the group consisting of S (O 2 ) -NH; S (O 2 ) -O; NH-S (O 2 ); 0-S (0 2 ); f) Z is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted hetero
  • Aryl is 3-fluorophenyl and Subst is selected from methyl, 2,2,2
  • Aryl is selected from 6- (2-dimethylaminomethyl-5-methyl-morpholin-
  • Aryl is 4-fluorophenyl and Subst is phenyl
  • Aryl is 4-trifluoromethyl-phenyl and Subst is N, N-dimethylamino
  • Aryl is thien-2-yl and Subst is 3,5-bis - (trifluoromethyl) -phenyl
  • Aryl is 3,4-methylenedioxy-phenyl and Subst is 1-methyl-ethyl
  • Aryl is 3,5-bis (trifluoromethyl) -phenyl and Subst is 5- ( pyrid-2-yl) -thien-2-yl
  • Aryl is 4-methoxyphenyl and Subst is 4-phenylsulfonyl-thien-2-yl,
  • Subst is selected from 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorophenyl,
  • a product according to the invention is advantageously a product of formula (I) in which ZX is selected from ZS (O 2 ) -NH and ZS (O 2 ) -O.
  • R is preferably a hydrogen atom.
  • the invention relates to a product of formula (I) wherein Z is substituted aryl, preferably phenyl substituted with one to three substituents.
  • Z is particularly advantageously chosen from 2-methylsulfonylphenyl, 3-fluorophenyl and 3,5-difluorophenyl. This product is particularly useful for inhibiting FAK.
  • R 1 is advantageously selected from the group consisting of NH 2 , NHCOPh, NHCOMe, CONH 2 , CONHPh, phenyl, 3-cyanophenyl, 3-C0 2 MePh, 3- (Me 3 SiC ⁇ C-) Ph, 3-nitrophenyl, 3-aminophenyl, 3-methylphenyl, 3-chlorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-bromophenyl, 4-carboxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-aminophenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-dimethylaminophenyl, thiophen-2-yl, 5-methoxy-1H-indol-2yl, benzofuran-2-yl, 1H-indol-2-yl, pyrrol-2-yl, 1H-benzimidazol-2-yl, pyrid-4-yl, pyrid-3 yl.
  • This product is particularly useful for inhibiting FAK.
  • the invention relates to a product of formula (I) wherein Z is substituted aryl, preferably phenyl substituted with one to three substituents.
  • Z is particularly advantageously chosen from 2-methylsulfonylphenyl, 3-fluorophenyl, 2-trifluoromethoxyphenyl, thiophenyl
  • R 1 is advantageously selected from the group consisting of 4-carboxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 5-methoxy-1H-indol-2yl, 1H-indol-2-yl, 1H-benzimidazol-2 -yl, pyrid-4-yl, pyrid-3-yl, benzothiophen-2-yl, stiryl, 4-fluorophenylethylen-2-yl, and 4-chlorophenylethylen-2-yl. This product is particularly useful for inhibiting Aurora2.
  • Products according to the invention may advantageously be chosen from the group consisting of: N- (1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide;
  • a product according to the invention may be in the form: 1) non-chiral, or
  • a product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, in particular a cancer.
  • the present invention also relates to therapeutic compositions comprising a product according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and therefore will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, with the intravenous route usually being preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration to the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents Alkylating agents and in particular cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil, busulfan, thiotepa, prednimustine, carmustine, lomustine, semustine, steptozotocine, decarbazine, temozolomide, procarbazine and 'hexamethylmelamine
  • Platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
  • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel)
  • Anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • topoisomerase inhibitors such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
  • Fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine
  • Cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
  • Adenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • antivascular agents such as derivatives of combretastatin or colchicine and their prodrugs. It is also possible to associate the compounds of the present invention with a radiation treatment. These treatments can be administered simultaneously, separately, sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient to be treated.
  • the products of the invention are useful as inhibitory agents of a kinase catalyzed reaction.
  • FAK is a kinase for which the products of the invention will be particularly useful as inhibitors.
  • the products of the invention may also be useful as inhibitors of Aurora and / or KDR kinases. More generally, the products of the invention may also be useful as inhibitors of Src, Tie2, IGF1R, CDK2 and CDK4 kinases, preferably Src and Tie2.
  • KDR KDR Keratinase insert Domain Receptor
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 mutants have been demonstrated in particular using VEGF-R2 mutants (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol 56, p.1615-1620).
  • the VEGF-R2 receptor appears to have no other function in the adult than that related to the angiogenic activity of VEGF. Therefore, a selective inhibitor of VEGF-R2 kinase activity should demonstrate only low toxicity.
  • VEGF expression contributes to tumor cell survival after chemo- and radiotherapies, highlighting the potential synergy of KDR inhibitors with other agents (Lee et al Cancer Research, 2000, vol 60, p.5565-5570).
  • Aurora2 Many proteins involved in chromosome segregation and spindle assembly have been identified in yeast and Drosophila. The disorganization of these proteins leads to non-segregation of chromosomes and monopolar or disorganized spindles. Among these proteins, some kinases, including Aurora and Ipl1, respectively from S. cerevisiae and Drosophila, are needed for chromosome segregation and centrosome separation. A human analogue of yeast Ipl1 has recently been cloned and characterized by different laboratories. This kinase, named aurora2, STK15 or BTAK belongs to the family of serine / threonine kinases. Bischoff et al. have shown that Aurora2 is oncogenic, and is amplified in human colorectal cancers (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). This has also been exemplified in cancers involving epithelial tumors such as breast cancer.
  • Src It has been found that Src kinase, which is involved in many signaling cascades, is often activated or overexpressed in many types of cancer such as colon or breast cancer (Moasser MM et al., Cancer Res, 1999. 59 6245-6152, Wiener et al., Clin Cancer Res, 1999 5: 2164-2170). In addition, Src appears to play a major role in the development of bone metastases by its involvement in the development of bone tissue (Soriano P. et al., Cell 1991, 64: 693-702, Nakagawa et al, J. Cancer). 2000. 88: 384-391).
  • Tie-2 is a member of a family of tyrosine kinase receptors, specific for endothelial cells.
  • Tie2 is the first tyrosine kinase receptor known to have both the agonist (angiopoietin 1 or Ang1) that stimulates receptor autophosphorylation and cell signaling [S.
  • Angiopoietin 1 can synergize with VEGF in the late stages of neoangiogenesis [AsaharaT. Wax. Res (1998) 233-240). The knockout experiments and the transgenic manipulations of Tie2 expression or
  • Ang1 lead to animals with vascularization defects [DJ Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 and C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. Angl's binding to its receiver leads to autophosphorylation of the Tie2 kinase domain which is essential for neovascularization as well as for the recruitment and interaction of vessels with pericytes and smooth muscle cells; these phenomena contribute to the maturation and stability of newly formed vessels [PC Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest 100, 8: 2072-2078 and Lin P.
  • Tie2 inhibitors may be used in situations where neovascularization is inappropriate (ie diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi's sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, infantile hemangioma and cancers).
  • neovascularization is inappropriate (ie diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi's sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, infantile hemangioma and cancers).
  • the type 1 receptor for insulin-like growth factor is a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity that binds primarily to IGFI but also to IGFII and insulin with a higher low affinity.
  • IGFI binding to its receptor results in oligomerization of the receptor, activation of tyrosine kinase, intermolecular autophosphorylation, and phosphorylation of cellular substrates (major substrates: IRS1 and Shc).
  • IRS1 and Shc major substrates
  • the ligand-activated receptor induces mitogenic activity in normal cells.
  • IGF-I-R plays an important role in so-called abnormal growth.
  • IGF-I-R is often found on expressed in many tumor types (breast, colon, lung, sarcoma %) and its presence is often associated with a more aggressive phenotype.
  • IGF-1R plays an important role in the independent growth of the substrate. IGF-IR has also been shown to be a protector in chemotherapy-induced apoptosis, radiation-, and cytokine-induced apoptosis. In addition, inhibition of endogenous IGF-1R by a dominant negative, triple helix formation or expression of antisense causes suppression of the transforming activity in vitro and decreased tumor growth in the cells. animal models.
  • Cyclin-dependent kinases are a family of protein kinases that are involved predominantly in the control of progression between different phases of the cell cycle.
  • CDK4 associates with cyclin D and phosphorylates the Rb protein, which has the effect of inactivating it, and inducing the dissociation of transcription factors E2F and DP1. These transcription factors then go into the nucleus, where they control the expression of genes required for the G1 / S transition and progression in the S phase.
  • the CDK2-Cyclin E complex is also responsible for the G1 / S transition and more, regulates the duplication of the centrosome.
  • the deregulation of the kinase activity of CDKs in many tumors has stimulated an intensive search for inhibitors for antiproliferative purposes. (see, for example, TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.23 No.9 September 2002)
  • halogen refers to an element selected from F, Cl, Br, and I.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated hydrocarbon substituent having from 1 to 12 carbon atoms.
  • the substituents methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3,
  • Examples of alkyl substituents are 3-dimethylbutyl, heptyl, 1-ethylpentyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, and dodecyl.
  • alkylene refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having one or more unsaturations, having 2 to 12 carbon atoms.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations carried by a pair of vicinal carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms.
  • Ethynyl substituents; prop-1-ynyl; prop-2-ynyl; and but-1 -ynyl are examples of alkynyl substituents.
  • aryl refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms. Phenyl, naphth-1-yl substituents; naphth-2-yl; 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl; and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
  • heteroaryl refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • Pyrrol-1-yl substituents; pyrrol-2-yl; pyrrol-3-yl; furyl; thienyl; imidazolyl; oxazolyl; thiazolyl; isoxazolyl; 1,2,4-triazolyl; oxadiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyrimidyl; 1,3,5-triazinyl; indolyl; benzo [b] furyl; benzo [b] thienyl; indazolyl; benzimidazolyl; azaindolyl; quinolyl; isoquinolyl; and carbazolyl are examples of heteroaryl substituents.
  • heteroatom refers here to at least one divalent atom, different from carbon. NOT; O; S; and are examples of heteroatoms.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having from 3 to 12 carbon atoms.
  • Cyclopropyl substituents are examples of cycloalkyl substituents.
  • cyclobutyl; cyclopentyl; cyclopentenyl; cyclopentadienyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; cycloheptyl; bicyclo [2.2.1] heptyl; cyclooctyl; bicyclo [2.2.2] octyl; adamantyl; and perhydronaphthyl are examples of cycloalkyl substituents.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • the saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent will be monocyclic and will have 4 or 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms.
  • substituted refers to a substituent other than H, for example halogen; alkyl; aryl; heteroaryl, cycloalkyl; heterocyclyl; alkylene; alkynyl; OH ; O-alkyl; O-alkylene; O-aryl; O-heteroaryl; NH 2 ; NH-alkyl; NH-aryl; NH-heteroaryl; SH; S-alkyl; S-aryl; S (O 2 ) H; S (O 2 ) -alkyl; S (O 2 ) -aryl; S0 3 H; S0 3 -alkyl; S0 3 -aryl; CHO; C (0) -alkyl; C (O) - aryl; C (O) OH; C (0) 0-alkyl; C (O) O-aryl; OC (0) alkyl; OC (0) -aryl; C (O) NH 2 ;
  • the present invention also relates to the process for preparing the products of formula (I).
  • the compounds of formula (I) for which X is selected from the group consisting of S ( ⁇ 2 ) -NH and S ( ⁇ 2 ) -O may be prepared by reacting a derivative of formula (II) in which R and R1 have the same meanings as in formula (I) with a sulfonyl chloride ZS (O) CI for which Z has the same meaning as in formula (I) and A represents a hydroxyl (OH) or amino (NH 2) function ): or
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent (tetrahydrofuran, dichloromethane, diethyl ether or dimethylformamide for example) in the presence of an acid acceptor such as an alkylamine (triethylamine, cyclohexylamine for example) or in the presence a base such as pyridine, sodium hydroxide or a hydride (sodium hydride for example) at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the medium or by application or adaptation of the methods described by LZ FLORES-LOPEZ et al., Synth. Comm. 2000, 30 (1), 147, J.
  • an inert solvent tetrahydrofuran, dichloromethane, diethyl ether or dimethylformamide for example
  • an acid acceptor such as an alkylamine (triethylamine, cyclohexylamine for example) or in the presence a base such as pyridine, sodium hydroxide or
  • protective groups of the amine function include tert-butyl carbamate which can be regenerated using iodotrimethylsilane or in acid medium (trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid in a solvent such as dioxane for example), acetyl which can be regenerated in an acid medium (hydrochloric acid for example), benzoyl which can be regenerated in an acid medium (hydrochloric acid for example), 2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl which can be regenerated in the presence of tetrabutylammonium fluoride or in acidic medium for example (hydrochloric acid for example).
  • Other useful protecting groups are described by TW GREENE et al.
  • This reduction reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as for example using ammonium formate in the presence of palladium on carbon (S. RAM et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3415) or with the aid of ferrous sulphate (S. CASTELLANO et al., J.
  • the nitration reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, using nitric acid or nitrate of an alkali metal (potassium, for example) in the presence of sulfuric acid ( GA OLAH et al., Nitration: Methods and Mechanisms, VCH: NY, 1989) at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an alkali metal potassium, for example
  • sulfuric acid GA OLAH et al., Nitration: Methods and Mechanisms, VCH: NY, 1989
  • the compounds of formula (III) for which R and R 1 have the same meanings as in formula (I) may also be prepared by cyclization of compounds of formula (V) in the presence of hydrazine, hydrate or hydrochloride or by application or adaptation methods described for the preparation of products (IV).
  • the cyclization reaction of the compounds (V) is carried out in an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example) at a temperature between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example)
  • the compounds of formula (IV) for which R and R 1 have the same meanings as in formula (I) can be commercial or prepared by application or adaptation of the methods described by AP KRAPCHO et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10 (3), 305 and J. Heterocycl. Chem., 1997, 34 (5), 1637, A. VARVARESOU et al., J. Heterocycl. Chem., 1996, 33 (3), 831, F. HALLEY et al., Synth.
  • the compounds of formula (IV) for which R and R 1 have the same meanings as in formula (I) can also be prepared by cyclization of the compounds of formula (VA) in the presence of nitrite R'ONO (sodium nitrite, tert-butyl nitrite, isoamyl nitrite for example) in the presence of acid (acetic acid for example) or anhydride (anhydride acetic acid, for example) at a temperature between 0 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium (C. RUECHARDT et al., Synthesis, 1972, 375, Ann Chem, 1980, 6, 908).
  • nitrite R'ONO sodium nitrite, tert-butyl nitrite, isoamyl nitrite for example
  • acid acetic acid for example
  • anhydride anhydride acetic acid, for example
  • the compounds of formula (V) for which R and R 1 have the same meanings as in formula (I) may be commercial or prepared by application or adaptation of the methods described by E. KUMAZAWA et al., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45 (9), 1470, F. D. BELLAMY et al., J. Med. Chem., 1991, 34 (5), 1545, J. DEUTSCH et al., Synth. Commun., 1991, 21 (4), 505, A. VARVARESOU et al., J. Heterocycl. Chem., 1996, 33 (3), 831, in WO9322287 and D.M. McKinnon et al., J. Heterocycl. Chem., 1991, 28 (2), 347.
  • the compounds of formula (VB) can be prepared by application or adaptation of the methods described by B. BENNETAU et al., Tetrahedron, 1994, 50, 1179, JJ PARLOW et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 5908, SA HERMITAGE et al., Tetrahedron, 2001, 57, 7765, T. KAMETANI et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1978 (5), 460 and RE BOLTON et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 988 (8), 2491.
  • the compounds of formula (I) for which X is selected from the group consisting of NH-S (O 2 ) and O-S (O) may be prepared by reacting a derivative of formula (VI) in which R and R 1 have the same meanings as in formula (I) with a Z-NH 2 amine or a Z-OH alcohol for which Z has the same meaning as in formula (I):
  • the compounds of formula (VI) can be prepared by diazotization followed by a sulfochlorination reaction of the derivatives of formula (MB):
  • the diazotization reaction is carried out for example using sodium nitrite in the presence of acid (hydrochloric acid and acetic acid for example) at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • the sulfochlorination reaction is effected for example at using sulfur dioxide in the presence of copper salt (such as CuCl or CuCl 2 ).
  • copper salt such as CuCl or CuCl 2 .
  • the compounds of formula (I) for which X and R have the same meanings as in formula (I) and R1 represents a group O (R2) can also be prepared by reaction of an alkylating agent R2-Hal with compounds of formula (I) for which R1 represents an OH group.
  • This reaction is generally carried out in the presence of a base (sodium hydride, potassium carbonate for example) in an inert solvent (diethyl ether, dimethylformamide, tetrahydrofuran for example) at a temperature between 0 ° C. and the temperature of 20 ° C. boiling of the reaction medium or by application or adaptation of the methods described by VJ FLORES et al., Liebigs Ann., 1996, 5, 683 and M. YAMAGUCHI et al., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43 (2), 332.
  • the compounds of formula (I) for which X and R have the same meanings as in formula (I) and R1 represents a group OC (O) (R2) may also be prepared by acylation of the compounds of formula (I) for which R1 represents an OH group.
  • These compounds can be obtained by reacting a (R2) C (O) Cl acid chloride in the presence of a base such as pyridine, triethylamine for example (JK GAWRONSKI et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6726, JB LAMBERT et al J.
  • the compounds of formula (I) for which X and R have the same meanings as in formula (I) and R1 represents a group OC (O) N (R2) (R3) may also be prepared by acylation of the compounds of formula ( I) for which R1 represents an OH group.
  • R2 carbamoyl chloride
  • R 3 NC (O) Cl
  • A. BORIONI Heterocycl Chem, 2000, 37 (4), 799
  • formula (I) for which X and R have the same meanings as in formula (I) and R1 represents an OS (O 2 ) group (R2) may also be prepared by sulphonation of the compounds of formula (I) for which R1 represents an OH group.
  • These compounds can be obtained by reaction of a (R2) S ( ⁇ 2 ) Cl derivative as described for the preparation of the compounds of formula (I) from the compounds of formula (IIC).
  • organometallic a Grignard reagent R2MgX for example, MB SMITH and J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1217 ALBEROLA, A. et al., Te
  • the hydrolysis of the nitrile function can be carried out in an acidic or basic medium by the methods known to those skilled in the art.
  • this reaction can be carried out in the presence of aqueous sodium hydroxide at a temperature of between 0 ° C. and the boiling point of the medium (PL COMPAGNON et al., Ann Chem (Paris), 1970, 14 (5)). ), 11 and 23).
  • the esterification reaction can be carried out by methods known to those skilled in the art, such as, for example, in the presence of an acid and by reaction with an alcohol (R2) OH (E. HASLAM et al. Tetrahedron, 1980, 36, 2409).
  • the derivatives of formula (ID) can be obtained by reaction (step c) of an amine (R2) (R3) NH in the presence of an activating agent (O- (7-azabenzotriazol-1-yl) hexafluorophosphate) N, N, N ', N'-tetramethyluronium (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) / 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] -carbodiimide hydrochloride (EDCI) for example), in the presence of a base (diisopropylethylamine or triethylamine for example) within an inert solvent (dimethylformamide or dimethylformamide / dichloromethane or dimethylformamide / 1-methyl-2-pyrrolidinone mixture for example) at a temperature between 0 ° C.
  • an activating agent O- (7-azabenzotriazol-1-yl) hexafluoro
  • the nitration (step a) can be carried out as described above.
  • the synthesis of the amide intermediate IIIB (step b) can be carried out using NO-dimethyl hydroxylamine, in the presence of an activating agent (1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) / hydrochloride of 1 ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDCI) for example), in the presence of a base (triethylamine, for example) in an inert solvent (for example dichloromethane) at a temperature of between 0.degree. ° C and the boiling temperature of the medium, or according to the well-known methods of coupling the peptide chemistry (M.
  • an activating agent (1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) / hydrochloride of 1 ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDCI) for example
  • EDCI 1-
  • step c BODANSZKY et al., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verl, New York, NY, 1984, 9-58) or amide formation.
  • step d The reduction step (step c) and step d can be performed as described above.
  • step e The hydrolysis of the amide function (step e) can be carried out in acidic or basic medium by methods known to those skilled in the art. For example, this reaction can be carried out in the presence of aqueous sodium hydroxide at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the medium.
  • the compounds of formula (I) for which X and R have the same meanings as in formula (I) and R1 represents a group N (R2) (R3) may also be prepared from compounds of formula (I) for which R1 represents an NH2 group. These compounds can be obtained by alkylation reaction from a derivative (R2) (R3) ⁇ Hal in the presence of a base at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the medium by application or adaptation methods described by H. KAWAKUBO et al., Chem. Phar. Bull., 1987, 35 (6), 2292.
  • the compounds of formula (I) for which X and R have the same meanings as in formula (I) and R1 represents the group N (R2) (R3) in which R2 represents a hydrogen atom and R3 represents a disubstituted alkyl radical may also be prepared from the compounds of formula (I) for which R1 represents an NH 2 group.
  • R2 represents a hydrogen atom
  • R3 represents a disubstituted alkyl radical
  • These compounds can be obtained by reacting an aldehyde or a ketone in the presence of a reducing agent (MB SMITH and J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1185) at a temperature of between 0 ° C. C and the boiling temperature of the medium.
  • the compounds of formula (I) for which X and R have the same meanings as in formula (I) and R1 represents a grouping N (R 2) C (O) (R 3) in which R 2 represents a hydrogen atom may also be prepared by acylation from the compounds of formula (I) for which R 1 represents an NH 2 group, with the aid of an acid chloride (R 3) C (O) Cl in the presence of a base such as pyridine, triethylamine or diisopropylethylamine in an inert solvent (dimethylformamide, tetrahydrofuran, for example) at a temperature of between 0 ° C. and the boiling temperature of the medium
  • a base such as pyridine, triethylamine or diisopropylethylamine in an inert solvent (dimethylformamide, tetrahydrofuran, for example) at a temperature of between 0 ° C. and the boiling temperature of the medium
  • the compounds of formula (I) for which X and R have the same meanings as in formula (I) and R1 represents a group N (R2) S (O 2 ) (R3) in which R2 represents a hydrogen atom can also be prepared from the compounds of formula (I) for which R1 represents an NH 2 group. These compounds can be obtained by reaction of a (R 3) S (O 2 ) Cl derivative as described for the preparation of the compounds of formula (I) from the compounds of formula (II).
  • the compounds of formula (I) for which X and R have the same meanings as in formula (I) and R1 is selected from the group consisting of S (0) (R2), and S (0 2) (R2) may also be prepared by oxidation of the compounds of formula (I) for which R1 represents a group S (R2) at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the medium by application or adaptation of the methods described by (MB SMITH and J MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, 1541).
  • the compounds of formula (I) for which X and R have the same meanings as in formula (I) and R1 represents a group S (O 2 ) N (R 2) (R 3) may also be prepared from compounds of formula (I) for which R 1 represents the NH 2 group as described for the preparation of the compounds (I) for which X represents an NH-S (02) group from the compounds (IIB).
  • R 1 represents alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, CN, O (R 2), N (R 2) groups ( R3), N (R2) S (0 2) (R 3), N (R2) C (0) (R3) N (R2) C (0) 0 (R3), S (R2), C (0) (R 2), C (O) O (R 2), C (O) N (R 2) (R 3) can also be obtained by reactions involving palladium chemistry: SUZUKI (A.
  • step a) and step b can be carried out as described above.
  • the protection steps (steps c and d) can be carried out using di-tert-butyldicarbonate in the presence of a base such as triethylamine in an inert solvent (dichloromethane for example) at a temperature of between -10 ° C and the temperature medium boiling or or according to well-known methods of protecting the amino function (TW GREENE et al in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, Wiley-Interscience).
  • a base such as triethylamine
  • inert solvent dichloromethane for example
  • the iodination step (step a) can be carried out using iodine in the presence of a base such as potassium hydroxide in an inert solvent (dimethylformamide for example) at a temperature of between 25 ° C. and the boiling temperature of the medium by application or adaptation of the method described by S. RAULT (S. RAULT et al Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2695).
  • a base such as potassium hydroxide
  • an inert solvent dimethylformamide for example
  • the protection (step a) can be carried out using 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride in the presence of a base such as sodium hydride in an inert solvent (dimethylformamide for example) at a temperature between -10 ° C. and the boiling temperature of the medium or or according to the well-known methods for protecting the amine function (TW GREENE et al in Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience) .
  • the synthesis of the amide intermediate MIE (step b) can be carried out using N, O-dimethyl-hydroxylamine, in the presence of an activating agent (1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) / hydrochloride).
  • step c may be carried out using diisobutylaluminum hydride in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, for example) at a temperature of between -10.degree. ° C and the boiling temperature of the medium or according to the well known methods of reducing this function (J. SINGH et al., J. Prakt Chem., 2000, 342 (4), 340).
  • Step d may be carried out using 1,2-diamino-benzene in the presence of sulfur (O) in an inert solvent (dimethylformamide for example) at a temperature of between 0 ° C.
  • step e and the step f can be carried out as described above.
  • the deprotection step (step g) can be carried out in an acidic medium (hydrochloric acid for example) at in an alcohol (for example ethanol) at a temperature between 0 ° C. and the boiling temperature of the medium or according to the well-known deprotection methods of the amino function (TW GREENE et al in Protective Groups in Organic Synthesis) , third edition, 1999, Wiley-Interscience).
  • Step a may be carried out using 1,2-diaminobenzene in the presence of an activating agent (N, N'-diisopropylcarbodiimide for example), in an inert solvent (dimethylformamide for example) at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the medium, or according to the well-known methods of coupling peptide chemistry (M.
  • the deprotection step b may be carried out for example by means of hydrogen or of a hydrogen donor such as cyclohexene, in the presence of a catalyst (palladium on carbon for example), in a solvent inert form such as an alcohol (methanol for example) at a temperature of between 25 ° C. and the boiling point of the medium, or according to the well-known methods of deprotection of the function Alcohol (TW GREENE et al in Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, 1999, Wiley-Interscience).
  • the last step (step c) can be carried out as described above.
  • protective groups of the amine function include tert-butyl carbamate which can be regenerated using iodotrimethylsilane or in an acid medium (trifluoroacetic acid, or hydrochloric acid in a solvent such as dioxane for example), benzyl carbamate which can be regenerated in the presence of hydrogen or in the presence of a mixture of a thiol (benzenethiol for example) and a Lewis acid (boron trifluoride etherate for example), acetyl which can be regenerated in acidic medium (hydrochloric acid for example), benzoyl which can be regenerated in an acidic medium (hydrochloric acid for example), 2- trimethylsilanyl-ethoxymethyl which can be regenerated in the presence of tetrabutylammonium fluoride or in acidic medium for example (hydrochloric acid for example).
  • esters methoxymethyl ester, benzyl ester, methyl ester for example
  • esters methoxymethyl ester, benzyl ester, methyl ester for example
  • protecting groups for the alcohol function mention may be made of esters (benzoylester for example) which can be regenerated in an acid medium or by catalytic hydrogenation, or ethers such as methylether, for example, which can be regenerated in the presence of tribromide. of boron.
  • Other useful protecting groups are described by TW GREENE et al. in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, Wiley-Interscience.
  • the compounds of formula (I) are isolated and can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the enantiomers and diastereoisomers of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue may optionally be converted into addition salts with a mineral or organic salt by the action of such an acid in an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acidic residue may optionally be converted into metal salts or addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline earth for example), ammonia, an amine or an amine salt on a compound of formula (I), in a solvent.
  • the salt formed is separated by the usual methods. These salts are also part of the invention.
  • salts can be prepared by reaction between said product and a mineral or organic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts include chlorides, nitrates, sulphates, hydrogen sulphates, pyrosulphates, bisulphates, sulphites, bisulphites, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, acetates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, decanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimelates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phenylacetates, mandelates, sebacates, suberates, benzoates, phthalates, methanesulfonates, propanesulfonates, xylenesulfonates, salicylates,
  • compositions may be prepared by reaction between said product and a mineral or organic base.
  • Pharmaceutically acceptable bases include hydroxides of alkali or alkaline earth metal cations such as Li, Na, K, Mg, Ca, basic amine compounds such as ammonia, arginine, histidine, piperidine, morpholine, piperazine, triethylamine.
  • N- (3-chloro-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.22 g of 5-amino-3-chloro-1H-indazole of 15 ml of tetrahydrofuran and 0.37 ml of triethylamine cooled to 0 ° C. is added dropwise a solution of 0.36 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride and 3.6 ml of tetrahydrofuran.
  • reaction medium After 30 minutes of reaction at a temperature of 0 ° C and 18 hours at a temperature of 20 ° C, the reaction medium is supplemented with 30 ml of distilled water. The medium is extracted with 30 ml and 15 ml of ethyl acetate. The organic phase is then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by chromatography on a silica column with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. The solid thus obtained is recrystallized from 45 ml of isopropanol.
  • 5-Amino-3-chloro-1H-indazole can be prepared as described by G. BOYER et al. in J. Chem. Res., Synop., (11), 350 (1990).
  • N- (3-chloro-1H-indazol-5-yl) -3,4-dichlorobenzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.75 g of 5-amino-3-chloro-1 H- indazole and 14 ml of pyridine cooled to 0 ° C is added dropwise a solution of 1.1 g of 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride. After reaction for 10 minutes at a temperature in the region of 0 ° C. and 2 hours 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C., 50 ml of distilled water are added to the reaction medium.
  • the medium is extracted with 50 ml and 25 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a silica column with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent.
  • the yellow oil thus obtained is purified again by chromatography on a silica column with dichloromethane as eluent.
  • N- (3-chloro-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 1 from 0.18 g of 5-amino-3-chloro-1H- indazole, 20 ml of tetrahydrofuran, 0.25 ml of triethylamine and 0.23 g of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. There is thus obtained 0.13 g of N- (3-chloro-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulfonamide in the form of a yellow meringue decomposing at about 80 ° C.
  • N- (3-cyano-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 2 from 0.6 g of 5-amino-3-cyano-1H-indazole, 12 ml of pyridine and 0.73 g of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. There is thus obtained 1 g of N- (3-cyano-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulfonamide in the form of a yellow solid melting at 227 ° C.
  • 5-Amino-3-cyano-1H-indazole can be obtained as follows: to a suspension of 3.1 g of 3-cyano-5-nitro-1H-indazole and 145 ml of ethanol, A suspension of 33 g of ferrous sulfate and 52 ml of distilled water is added portionwise. The reaction medium is stirred at a temperature of 20 ° C for 30 minutes, then 39 ml of 32% ammonia are added dropwise over 10 minutes. The black suspension thus obtained is refluxed for two hours and then brought to a temperature of 20 ° C. The reaction medium is added 300 ml of distilled water and extracted with 300 ml and 150 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is filtered on clarcel, dried over magnesium sulphate and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the brown solid thus obtained is purified by chromatography on a silica column with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume). After drying under reduced pressure, 1.1 g of 5-amino-3-cyano-1H-indazole are obtained in the form of a brown solid melting at 211 ° C.
  • 3-cyano-5-nitro-1H-indazole can be obtained as described by N.V. SAVITSKAYA et al. in J. Gen. Chem. USSR, (31), 3037 (1961).
  • N- (3-cyano-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 2 from 0.55 g of 3-cyano-5-amino-1 H- indazole, 10 ml of pyridine and 0.88 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. 0.15 g of N- (3-cyano-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulphonylbenzenesulfonamide are thus obtained in the form of a yellow powder melting at 272 ° C.
  • 3-Fluoro-N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide can be obtained in the following manner: A solution of 0.4 g of N- (N-tert-butoxycarbonyl) -3- phenyl-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulfonamide, 3.5 ml of chloroform and 0.127 ml of iodotrimethylsilane is stirred for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is supplemented with 10 ml of 5% ammonia and extracted with 40 ml of dichloromethane.
  • N- (N-tert-butoxycarbonyl-3-phenyl-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 1 from 0.4 g of 5-amino -N-tert-butoxycarbonyl-3-phenyl-1H-indazole, 15 ml of tetrahydrofuran, 0.36 ml of triethylamine and 0.27 g of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride.
  • 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-phenyl-1H-indazole can be obtained as follows: to a solution of 0.8 g of N-iron-butoxycarbonyl-5-nitro-3-phenyl- 1 H-indazole and 14 ml of methanol are added 0.12 g of 10% palladium on carbon and 0.68 g of ammonium formate. The suspension is stirred for 18 hours at a temperature close to 20 ° C. The reaction medium is treated with 50 ml of distilled water and extracted with 50 ml and 25 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • N-tert-butoxycarbonyl-5-nitro-3-phenyl-1H-indazole can be obtained as follows: to a solution of 5 g of 5-nitro-3-phenyl-1H-indazole, 100 ml of dichloromethane, 5.9 ml of triethylamine and 0.6 g of 4-dimethylaminopyridine, cooled to a temperature in the region of 0 ° C., are added dropwise 6.8 g of di-tetf-butyldicarbonate in solution in 70 ml. ml of dichloromethane in 30 minutes. Stirring is maintained for 18 hours at a temperature of 20 ° C.
  • the reaction medium is treated with 200 ml of distilled water and extracted with 100 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column with dichloromethane as eluent. 6.9 g of N-tert-butoxycarbonyl-5-nitro-3-phenyl-1H-indazole are thus obtained in the form of a white solid melting at 110 ° C.
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be prepared as described in Example 1 from 0.5 g of 5-amino-3-phenyl-1 H-indazole, 26 ml of tetrahydrofuran, 0.67 ml of triethylamine and 0.66 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent.
  • 5-Amino-3-phenyl-1H-indazole can be obtained as described in Example 4 from 5 g of 5-nitro-3-phenyl-1H-indazole, 75 ml of ethanol, 77.5 g of ferrous sulphate, 65 ml of water and 50 ml of 32% ammonia. 2.1 g of 5-amino-3-phenyl-1H-indazole are thus obtained in the form of a white powder melting at 62 ° C.
  • 3,4-Dichloro-N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide can be prepared as described in Example 1 from 1 g of 5-amino-3-phenyl-1H. -indazole, 52 ml of tetrahydrofuran, 1.34 ml of triethylamine and 1.29 g of 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent.
  • 3-Fluoro-N- (3-methyl-1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 6, starting from 1.35 g of N- (N-tert-butoxycarbonyl) 3-methyl-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulfonamide, 13.5 ml of chloroform and 0.47 ml of iodotrimethylsilane. 0.6 g of 3-fluoro-N- (3-methyl-1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide are thus obtained in the form of a white meringue, melting at 120 ° C.
  • N- (N-Fert -butoxycarbonyl-3-methyl-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 1, starting from 0.9 g of 5-amino -N-Fert -butoxycarbonyl-3-methyl-1H-indazole, 40 ml of tetrahydrofuran, 1 ml of triethylamine and 0.78 g of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride.
  • 5-Amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-1H-indazole can be obtained as described in Example 6, starting from 3.4 g of N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-5- 1-nitro-H-indazole, 50 ml of methanol, 0.61 g of 10% palladium on carbon and 3.53 g of ammonium formate. 2.7 g of 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-1H-indazole are thus obtained in the form of a cream solid melting at 185 ° C.
  • N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-5-nitro-1H-indazole can be obtained as described in Example 6, starting from 1.9 g of 3-methyl-5-nitro-1H-indazole. 85 ml of dichloromethane, 3 ml of triethylamine, 0.31 g of 4-dimethylaminopyridine and 3.5 g of di-tert-butyldicarbonate. 3.5 g of N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-5-nitro-1H-indazole are thus obtained in the form of a cream solid melting at 171 ° C.
  • 3-methyl-5-nitro-1H-indazole can be obtained as follows: to a solution of 16.3 g of 2-bromo-5-nitroacetophenone and 400 ml of ethanol are added 13 ml of hydrazine hydrate. The medium is stirred for 8 hours under reflux and then brought to a temperature of 20 ° C. After adding 600 ml of distilled water, the aqueous phase is extracted with 600 ml and 300 ml of ethyl acetate. The organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-methyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 6, from 1.45 g of N- (N-butoxycarbonyl) 3-methyl-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide, 12.6 ml of chloroform and 0.44 ml of iodotrimethylsilane. 0.35 g of 2-methylsulfonyl-N- (3-methyl-1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide are thus obtained in the form of a white solid melting above 260 ° C. (Analysis: C15 H15 N3 O4). S 2% calculated C 49.30, H 4.14, N 11 O 50, O 17.51, S 17.55% found C 48.99, H 4.45, N 11, 67, S: 17,23)
  • N- (N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 1 from 0.9 g of 5-amino N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-1H-indazole, 55 ml of tetrahydrofuran, 1 ml of triethylamine and 1.02 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride.
  • N- (3-fluorophenyl) - (1H-indazol-5-yl) -sulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 2.57 g of (1H-indazol-5-yl) sulfonyl chloride in 40 ml of pyridine, cooled to a temperature in the region of 0 ° C., 0.98 ml of 3-fluoroaniline are added dropwise. Stirring is maintained for 2 hours at a temperature in the region of 0 ° C. and then at a temperature in the region of 20 ° C. for 18 hours.
  • the medium is concentrated by evaporation under reduced pressure, and the residue obtained is taken up in 50 ml of ethyl acetate and 40 ml of water.
  • the organic phase is washed twice with 20 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica in a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (1-3 by volume) as eluent. 8 mg of N- (3-fluorophenyl) - (1H-indazol-5-yl) -sulfonamide are thus obtained in the form of an orange solid.
  • the reaction medium is brought to a temperature of 20 ° C and then warmed to a temperature of 30 ° C until the end of the release of sulfur dioxide.
  • the medium is concentrated by evaporation under reduced pressure. There is thus obtained 2.57 g of a solid brick color, used as is in the next step.
  • 3-Fluoro-N- (3-iodo-1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 2 from 230 mg of 5-amino-3-iodo-1H-indazole 5 ml of pyridine and 173 mg of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. There is thus obtained 40 mg of 3-fluoro-N- (3-iodo-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide as a cream solid, mp 189 ° C.
  • 3-iodo-5-nitro-1H-indazole can be obtained as described by U. WRZECIONO et al. in Pharmazie, 34 (1), 20 (1979).
  • 2-Methylsulfonyl-N- (1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 2 from 1 g of 5-amino-1H-indazole, 20 ml of pyridine and 1 91 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. 0.64 g of 2-methylsulfonyl-N- (1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide are thus obtained in the form of a white solid melting at 245 ° C. (C14 H13 N3 O4 S2% calculated analysis C: 47.85, H: 3.73, N: 11.96, O: 18.21, S: 18.25% found C: 47.42, H: 3.72, N: 11.64, S: 17.97).
  • 3,4-Dichloro-N- (1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 2 from 1 g of 5-amino-1H-indazole, 20 ml of pyridine. and 1.84 g of 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride. 0.55 g of 3,4-dichloro-N- (1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide are thus obtained in the form of a green solid melting at 209 ° C.
  • 3-Fluoro-N- (1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 1 from 0.4 g of 5-amino-1H-indazole, 20 ml of tetrahydrofuran , 0.83 ml of triethylamine and 0.88 g of
  • 3-Fluoro-N- (3-hydroxy-1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 2 from 51 mg of 5-amino-3-hydroxy-1H-indazole , 1.5 ml of pyridine and 69 mg of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. 6 mg of 3-fluoro-N- (3-hydroxy-1H-indazol-5-yl) -benzenesulfonamide are thus obtained in the form of a white solid.
  • 5-Amino-3-hydroxy-1H-indazole can be prepared as described in Example 4 from 360 mg of 3-hydroxy-5-nitro-1H-indazole, 20 ml of ethanol, 4.25 g of ferrous sulphate, 5 ml of 32% ammonia and 6.7 ml of distilled water. 40 mg of 5-amino-3-hydroxy-1H-indazole are thus obtained in the form of a greenish paste used as it is in the next step.
  • the translucent oil obtained is taken up in 2 ml of diisopropyl ether and concreted by trituration.
  • the solid obtained is separated by filtration, washed with twice 1 ml of diisopropyl ether and dried under reduced pressure.
  • 100 mg of (1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulphonate as a whitish solid melting at 104 ° C. (C13 H9 F N2 O3 S analysis, calculated% C: 53.42, H: 3.10, F: 6.50, N: 9.58, O: 16.42, S: 10.97,% found C : 53.5, H: 2.9, F: 6.2, N: 9.6).
  • (1-Acetyl-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulphonate can be obtained as follows: to a solution of 132 mg of 1-acetyl-5-hydroxy-1H-indazole in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.2 ml of triethylamine, cooled to a temperature of about 0 ° C, is poured dropwise a solution of 0.15 g of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride in 2 ml of tetrahydrofuran. The reaction medium is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 0 ° C.
  • 1-Acetyl-5-hydroxy-1H-indazole can be obtained as follows: a suspension of 467 mg of 1-acetyl-5-benzyloxy-1H-indazole, 525 mg of ammonium formate, 1 g 10% palladium on carbon and 50 ml of acetone is refluxed for 3 hours. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is filtered through a bed of Celite 535. The filtrate is concentrated by evaporation under reduced pressure and the oil obtained is purified by chromatography on a column of silica with a dichloromethane-dichloromethane mixture. methanol (98-2 by volume) as eluent.
  • 1-Acetyl-5-benzyloxy-1H-indazole can be obtained as follows: to a solution of 500 mg of 4-benzyloxy-2-methyl-aniline in 3 ml of toluene is poured 0.8 ml of acetic anhydride and the reaction medium is heated at a temperature of 90 ° C for 1 hour. To this solution at about 90 ° C., 0.55 ml of ter-butylnitrite are poured dropwise. The heating is continued for 1 hour 30 minutes then the reaction medium is cooled to a temperature of 20 ° C and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the dry extract is taken up with 5 ml of chloroform and the The organic phase is washed with 4 ml of a 5% aqueous solution of potassium carbonate, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • 4-Benzyloxy-2-methylaniline may be prepared as described by T. GRAYBILL et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett., 5 (4), 387 (1995).
  • N-phenyl-5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide can be obtained as described in Example 2 from 40 mg of N-phenyl-5-amino-1H-indazole-3- carboxamide, 4 ml of pyridine and 40 mg of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. 50 mg of N-phenyl-5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide are thus obtained in the form of a pale yellow solid, melting at 258 ° C.
  • N-Phenyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide can be prepared as follows: to a solution of 0.5 g of 5-amino-1H-indazole-3-carboxylic acid in 24 ml of 1.18 ml of 0- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1.1 ml of diisopropylethylamine and 0.28 ml of dimethylformamide are added. 'aniline. The medium is stirred at a temperature of 20 ° C for 18 hours.
  • reaction medium is added 100 ml of distilled water and extracted with 100 ml and 50 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a silica column with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. This gives 40 mg of N-phenyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide as a green solid melting at 242 ° C.
  • 5-Amino-1H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared as described by G. BISTOCCHI et al. in Farmaco., 36 (5), 315 (1981).
  • N-methyl-5- (3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide can be obtained as described in Example 2 from 40 mg of N-methyl-5-amino-1H-indazole. 3-carboxamide, 1.2 ml of pyridine and 40 mg of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. 20 mg of N-methyl-5- (3-fluoro-benzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide are thus obtained in the form of an off-white solid, melting above 260 ° C. (C15 H13 N4 03 S analysis).
  • N-Methyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide can be prepared as in Example 18 from 0.5 g of 5-amino-1H-indazole-3-carboxylic acid, from ml of dimethylformamide, 1.18 g of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1.6 ml of diisopropylethylamine and 0, 2 g of methylamine monohydrochloride. 60 mg of N-methyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide are thus obtained in the form of a brown solid melting at 173 ° C.
  • Example 20 5- (2-Methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide and sodium 5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxylate
  • 5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide can be obtained as follows: a solution of 6 ml of 10% sodium hydroxide and 0.23 g of N- (3- cyano-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide is heated for 3 hours at a temperature in the region of 100 ° C. The reaction medium is added ice and acidified to 5 ° C with a 2N hydrochloric acid solution, to a pH of about 3, then extracted with 2 times 50 ml of ethyl acetate.
  • Example 21 5- (3-Fluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide and 5- (3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxylic acid
  • 5- (3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide can be obtained as in Example 20 from 6 ml of 10% sodium hydroxide and 0.4 g of N- (3 -cyano-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulfonamide.
  • 0.2 g of 5- (3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide are thus obtained in the form of a yellow solid melting at 272 ° C. (Analysis C14 H11 F N4 O3 S, 0.23 H20, 0.48 CH3CO2C2H5% calcd. C: 50.29, H: 3.32, F: 5.68, N: 16.76, O: 14.36, S: 9.59,% found C, 50.42, H: 3.25 , F: 5.57, N: 16.31, S: 9.14).
  • N-phenyl-5- (3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide can be obtained as described in Example 18, starting from 0.45 g of 5- (3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H acid.
  • N- [5- (3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl] -benzamide can be obtained as described in Example 2 from 0.45 g of N- (5-amino-1H- indazol-3-yl) -benzamide, 10 ml of pyridine and 0.35 g of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. 0.6 g of N- [5- (3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl] -benzamide are thus obtained in the form of a white solid melting at 225 ° C.
  • N- (5-amino-1H-indazol-3-yl) -benzamide can be obtained as described in Example 4 from 0.6 g of N- (5-nitro-1H-indazol-3- yl) -benzamide, 21 ml of ethanol, 4.2 g of ferrous sulfate, 6.6 ml of water and 5.1 ml 32% ammonia. There is thus obtained 0.4 g of N- (5-amino-1H-indazol-3-yl) -benzamide as a yellow powder melting at 116 ° C.
  • N- (5-nitro-1H-indazol-3-yl) -benzamide can be obtained as follows: to a solution of 0.6 g of 3-amino-5-nitro-1H-indazole and 5 ml of pyridine cooled to 0 ° C is added dropwise 0.39 ml of benzoyl chloride. The medium is brought to a temperature of 20 ° C and stirred for 18 hours. After addition of 20 ml of distilled water, the medium is extracted with 20 ml and 10 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • N- (1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 1 from 0.5 g of 5-amino-1H-indazole, 25 ml of tetrahydrofuran, 1.05 g. ml of triethylamine and 0.73 g of benzenesulfonyl chloride. There is thus obtained 0.6 g of N- (1H-indazol-5-yl) benzenesulphonamide in the form of a cream solid melting at 179 ° C. (C13 H11N2 O2 S% analysis calculated C: 57.13, H: 4.06). , N: 15.37, O: 11, 71, S: 11, 73% found C: 56.90, H: 4.24, N: 14.21, S: 10.67).
  • 3,4-Dichloro-N- (3-methyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 6, from 0.8 g of N- (N-tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-1H-indazol-5-yl) -3,4-dichlorobenzenesulfonamide, 7.1 ml of chloroform and 0.25 ml of iodotrimethylsilane.
  • 0.5 g of 3,4-dichloro-N- (3-methyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide are thus obtained in the form of a white solid melting at 184 ° C.
  • N- (N-fetf-butoxycarbonyl-3-methyl-1H-indazol-5-yl) -3,4-dichlorobenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 1, from 1 g of 5-amino -N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-1H-indazole, 50 ml of tetrahydrofuran, 1.15 ml of triethylamine and 1.1 g of 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride.
  • N- (3-amino-1H-indazol-5-yl) -3-fluorobenzenesulfonamide can be obtained as follows: a solution of 0.3 g of N- [5- (3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H- indazol-3-yl] -benzamide, 24 ml of ethanol and 1.08 ml of 37% hydrochloric acid is heated at a temperature of 100 ° C for 30 hours. The cooled reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is added with 20 ml of water and aqueous sodium hydroxide to a pH of about 11, and then extracted with three times 25 ml of ethyl acetate.
  • 3-Fluoro-N- (3-methylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 2 from 0.1 g of 5-amino-3-methylsulfonylamino-1 H- indazole, 5 ml of pyridine and 83 mg of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride. 30 mg of 3-fluoro-N- (3-methylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl) benzenesulphonamide are thus obtained in the form of a beige solid melting at 230 ° C.
  • 5-Amino-3-methylsulfonylamino-1H-indazole can be obtained as described in Example 4 from 256 mg of 3-methylsulfonylamino-5-nitro-1H-indazole, 10 ml of ethanol, 2 g of ferrous sulphate, 3.2 ml of water and 2.4 ml of 32% ammonia. 0.1 g of 5-amino-3-methylsulfonylamino-1H-indazole is thus obtained in the form of an oil used as it is in the next step.
  • the 3-methylsulfonylamino-5-nitro-1H-indazole can be obtained as described in Example 2 from 0.7 g of 3-amino-5-nitro-1H-indazole, 23 ml of pyridine and 0.455 g of methylsulfonyl chloride. There is thus obtained 0.85 g of 3-methylsulfonylamino-5-nitro-1H-indazole in the form of an orange powder used as it is in the next step.
  • 3-Amino-5-nitro-1H-indazole can be prepared as described by E. PARNELL in Journal of Chemical Society, 2363 (1959).
  • N- [5- (3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl) -acetamide can be obtained as follows: to a solution cooled to 0 ° C of 0.16 g of 3-fluoro-N - (3-Amino-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide and 3.2 ml of pyridine, 0.037 ml of acetyl chloride are added dropwise. The reaction medium is then kept stirring at a temperature of 25 ° C overnight. After addition of 20 ml of water, the medium is extracted with three times 10 ml of ethyl acetate.
  • N-Cyclohexyl-5- (2-methylsulfonyl-benzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide can be prepared as described in Example 2 from 0.25 g of 5-amino-N-cyclohexyl-1H- indazole-3-carboxamide, 5 ml of pyridine and 246 mg of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. 38 mg of N-cyclohexyl-5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazole-3-carboxamide are thus obtained in the form of an off-white solid melting at a temperature above 260 ° C.
  • 5-Amino-N-cyclohexyl-1H-indazole-3-carboxamide can be obtained in the following manner: a suspension of 1. 57 g of N-cyclohexyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide, 80 ml of methanol, 1.37 g of ammonium formate and 0.314 g of palladium hydroxide were refluxed for two hours. The reaction medium is then brought to a temperature in the region of 25 ° C. and filtered through Celite® on sintered glass. The solid obtained is washed with methanol and the filtrate is concentrated by evaporation under reduced pressure. The oil thus obtained is taken up in 80 ml of dichloromethane and 80 ml of water.
  • N-cyclohexyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide can be obtained in the following manner: a solution of 2.5 g of 5-nitro-1H-indazole-3-carboxylic acid, 150 ml of dichloromethane, 75 ml of dimethylformamide, 0.16 g of 1-hydroxybenzotriazole and 2.75 g of 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride are stirred for 15 minutes at a temperature of 25.degree. ° C. 1.7 ml of cyclohexylamine and 1.7 ml of triethylamine are then added.
  • the reaction medium is stirred for 70 hours and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is taken up in 50 ml of dichloromethane and 50 ml of diisopropyl ether.
  • the paste obtained is taken up in 80 ml of distilled water and the solid formed is filtered on sintered glass, washed with twice 50 ml of water and then dried under reduced pressure.
  • the resulting solid is taken up in 50 ml of ethyl acetate, filtered on sintered glass, washed twice with 25 ml of ethyl acetate and dried at 50 ° C. under reduced pressure.
  • 5-Nitro-1H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared as described by G. BISTOCCHI et al. in Farmaco, 36 (5), 315 (1981).
  • N- [3- (4-chlorophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.45 g of 5-amino-3- (4-Chlorophenyl) -1H-indazole, 15 ml of tetrahydrofuran and 0.165 ml of pyridine cooled to 0 ° C is added dropwise a solution of 0.515 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride in 3 ml of tetrahydrofuran.
  • the reaction medium is supplemented with 50 ml of distilled water.
  • the medium is extracted with 30 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is then washed with 3 times 20 ml of distilled water and the aqueous phase is extracted again with 30 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness by evaporation under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a silica column with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (99/1 by volume) as eluent.
  • 5-Amino-3- (4-chlorophenyl) -1H-indazole can be prepared as described in Example 4 from 1 g of 3- (4-chlorophenyl) -5-nitro-1H-indazole, 15 ml of ethanol, 13.5 g of ferrous sulfate, 13 ml of distilled water and 10 ml of 32% ammonia. 0.45 g of 5-amino-3- (4-chlorophenyl) -1H-indazole are thus obtained in the form of a salmon powder melting at 163 ° C.
  • 3- (4-Chlorophenyl) -5-nitro-1H-indazole can be prepared in the following manner: a solution of 5.9 g of 2,4'-dichloro-5-nitrobenzophenone, 4.8 ml d hydrazine hydrate and 140 ml of ethanol is refluxed for 20 hours. The reaction medium is then brought to a temperature of 20 ° C and the precipitate formed is filtered on sintered glass and washed with diisopropyl ether. The powder thus obtained is purified by chromatography on a silica column with dichloromethane as eluent. 3.5 g of 3- (4-chlorophenyl) -5-nitro-1H-indazole are thus obtained in the form of a yellow powder melting at 212 ° C.
  • 2,4'-Dichloro-5-nitrobenzophenone can be obtained as described by F. D. BELLAMY et al. in J. Med. Chem., 1991, 34 (5), 1545.
  • N- [3- (4-methoxyphenyl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be prepared as in Example 2 from 3.47 g of 5-amino-3- (4-methoxyphenyl) - 1 H-indazole, 1.29 ml of pyridine and 2.03 ml of benzenesulfonyl chloride. There is thus obtained 1.7 g of N- [3- (4-methoxyphenyl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide in the form of a white solid melting at 172 ° C.
  • 5-Amino-3- (4-methoxyphenyl) -1H-indazole may be prepared as described in WO 0210137.
  • Example 32 N- [3- (4-Methoxyphenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide
  • N- [3- (4-methoxyphenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylbenzenesulfonamide can be prepared as in Example 2 from 2.3 g of 5-amino-3- (4- methoxyphenyl) -1H-indazole, 0.94 ml of pyridine, 50 ml of tetrahydrofuran and 2.93 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. There is thus obtained 1.
  • N- [3- (4-fluorophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylbenzenesulfonamide can be prepared as in Example 2 from 0.7 g of 5-amino-3- (4 fluorophenyl) -1H-indazole, 0.27 ml of pyridine, 18 ml of tetrahydrofuran and 866 mg of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. 0.54 g of N- [3- (4-fluorophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide are thus obtained in the form of a pink solid melting at 209 ° C.
  • 5-Amino-3- (4-fluorophenyl) -1H-indazole may be prepared as described in WO 0210137.
  • N- [3- (4-hydroxyphenyl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be prepared in the following manner: to a slurry cooled to -60 ° C of 0.8 g of N- [3- ( 4-methoxyphenyl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide, and 150 ml of dichloromethane, 6.56 ml of boron tribromide are added. The reaction medium is then stirred at a temperature of -60 ° C for one hour and then overnight at a temperature of 25 ° C. The solution thus obtained is poured into 300 ml of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate.
  • N- [3- (4-hydroxyphenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be prepared as described in Example 34 from 2 g of N- [3- (4- methoxyphenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide, 1 l of dichloromethane and 21 ml of boron tribromide.
  • N- (3-benzylamino-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be prepared as in Example 2 from 0.12 g of 5-amino-3-benzylamino-1H-indazole, 10 ml of pyridine and 0.13 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride.
  • 0.1 g of N- (3-benzylamino-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulphonylbenzenesulfonamide are thus obtained in the form of a yellow solid melting at 226 ° C. (C21 H20 N4 O4 S2 analysis, 0.62 CH2Cl2%). calculated C: 55.25, H: 4.42, N: 12.27, O: 14.02; S: 14.05% ⁇ found C: 55.35, H: 4.22, N: 12.12 , S: 14.10).
  • 5-Amino-3-benzylamino-1H-indazole can be obtained as described in Example 4 from 0.6 g of 3-benzylamino-5-nitro-1H-indazole, 22 ml of ethanol, 4.5 g ferrous sulphate, 7 ml water and 5.4 ml 32% ammonia. 0.15 g of 5-amino-3-benzylamino-1H-indazole is thus obtained in the form of a brown powder melting at 196 ° C.
  • 3-Benzylamino-5-nitro-1H-indazole can be obtained as follows: a solution of 0.5 g of 3-amino-5-nitro-1H-indazole, 10 ml of methanol, 0 33 ml of benzaldehyde and 0.24 g of sodium cyanoborohydride are refluxed for 4 hours. The reaction medium cooled to a temperature in the region of 25 ° C. is added with 30 ml of distilled water and then extracted with 3 times 15 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is dissolved in 25 ml of methanol and 0.24 g of sodium cyanoborohydride are added.
  • the pH of this solution is adjusted to about 2 by addition of hydrochloric methanol and stirred for 24 hours at a temperature of 25 ° C.
  • the suspension thus obtained is concentrated by evaporation under reduced pressure and the residue obtained is added with 30 ml of water.
  • This aqueous phase is neutralized with 0.5 ml of ammonia to pH 10 and extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • N- (3-methylamino-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be prepared as in Example 2 from 0.21 g of 5-amino-3-methylamino-1H-indazole, 25 ml of pyridine and 0.33 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. 0.3 g of N- (3-methylamino-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulphonylbenzenesulfonamide are thus obtained in the form of a cream solid melting at 220 ° C.
  • 5-Amino-3-methylamino-1H-indazole can be obtained as described in Example 4 from 0.5 g of 3-methylamino-5-nitro-1H-indazole, 25 ml of ethanol 5.2 g of ferrous sulphate, 8 ml of water and 6.2 ml of 32% ammonia. 0.1 g of 5-amino-3-methylamino-1H-indazole is thus obtained in the form of a cream powder melting at 215 ° C.
  • 3-Methylamino-5-nitro-1H-indazole can be obtained as follows: To a solution of 5 ml of acetic anhydride cooled at 0 ° C., 2.4 ml of formic acid are added dropwise. . The solution is then brought to 50 ° C. for one hour and then cooled again to -20 ° C. 3.5 g of 3-amino-5-nitro-1H-indazole in solution in 150 ml of tetrahydrofuran are then added and the stirring is maintained at -20 ° C. for one hour. The reaction medium is concentrated by evaporation under reduced pressure and the residue thus obtained is dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran.
  • the solution thus obtained is cooled to 0 ° C. and 25 ml of borane-dimethylsulfide complex (2M solution in tetrahydrofuran) are added dropwise.
  • the reaction medium is slowly brought to a temperature of 25 ° C and then refluxed for 3 hours and again brought to a temperature of 0 ° C.
  • 50 ml of 3M hydrochloric methanol are added dropwise and the mixture is refluxed for one hour.
  • the medium is brought to a temperature of 25 ° C and concentrated under reduced pressure by evaporation.
  • N- (3-bromo-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be prepared as in Example 2 from 3.7 g of 5-amino-3-bromo-1H-indazole 75 ml of pyridine and 4.54 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride.
  • 5-Amino-3-bromo-1H-indazole can be prepared as described by M. BENCHIDMI et al. in Journal of Heterocyclic Chemistry, 16 (8), 1599 (1979).
  • N- (3-amino-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as follows: To a solution of 240 mg of 3,5-diamino-1H-indazole, 2 ml of pyridine and 3 ml of tetrahydrofuran cooled to -10 ° C are added in portions 391 mg of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. The medium is stirred for two hours at a temperature of -10 ° C and then brought to a temperature of 25 ° C.
  • N- (3-amino-1H-indazol-5-yl) -2,6-difluorobenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 39 from 1 g of 3,5-diamino-1H-indazole, from 10 ml of pyridine, 10 ml of tetrahydrofuran and 1.4 g of 2,6-difluorobenzenesulfonyl chloride. 179 mg of N- (3-amino-1H-indazol-5-yl) -2,6-difluorobenzenesulfonamide are thus obtained in the form of a gray solid melting at 241 ° C.
  • N- (3-amino-1H-indazol-5-yl) -2,6-dichlorobenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 39 from 0.8 g of 3,5-diamino-1H-indazole. 8 ml of pyridine, 8 ml of tetrahydrofuran and 1.29 g of 2,6-dichlorobenzenesulfonyl chloride. There is thus obtained 350 mg of N- (3-amino-1H-indazol-5-yl) -2,6-dichlorobenzenesulfonamide in the form of a pale yellow solid melting at 250 ° C.
  • N- (3-Amino-1H-indazol-5-yl) -3,5-difluorobenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 39 from 2.1 g of 3,5-diamino-1H- indazole, 20 ml of pyridine, 20 ml of tetrahydrofuran and 1.47 g of 3,5-difluorobenzenesulfonyl chloride. 0.727 g of N- (3-amino-1H-indazol-5-yl) -3,5-difluorobenzenesulfonamide are thus obtained in the form of a white solid melting at 232 ° C.
  • N- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl) -acetamide can be obtained as described in Example 28 from 0.5 g of N- (3-amino-1H-indazol). 5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide, 3 ml of pyridine and 98 ⁇ l of acetyl chloride. 338 mg of N- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl) -acetamide are thus obtained in the form of a white solid which decomposes around 145 ° C.
  • N- [5- (3,5-difluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl) acetamide can be obtained as described in Example 28 from 0.1 g of N- (3-amino-1H). -indazol-5-yl) -3,5-difluorobenzenesulfonamide, 9 ml of pyridine and
  • N- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl) benzamide can be obtained as described in Example 28 from 0.5 g of N- (3-amino-1H-indazol). 5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide, 3 ml of pyridine and 0.158 ml of benzoyl chloride. 435 mg of N- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl) benzamide are thus obtained in the form of a pink solid decomposing around 200 ° C.
  • N- [5- (3,5-difluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl) benzamide can be obtained as described in Example 28 from 0.15 g of N- (3-amino-1H). -indazol-5-yl) -3,5-difluorobenzenesulfonamide, 13.5 ml of pyridine and 0.06 ml of benzoyl chloride. There is thus obtained 30 mg of N- [5- (3,5-difluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl) benzamide in the form of a cream solid melting at 246 ° C.
  • N- ⁇ 2- [5- (3-Fluoro-benzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl] -phenyl ⁇ -acetamide can be prepared as follows: to a suspension, maintained under argon atmosphere, 528 tert-butyl 3-iodo-5- (N-tertbutoxycarbonyl-3-fluoro-benzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate and 200 mg of 2- (acetylaminophenyl) boronic acid in 15 ml of dimethylformamide are added successively.
  • the feti-butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-3-fluoro-benzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate can be obtained in the following manner: to a mixture of 3.9 g of 3-fluoro -N- (3-iodo-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide in 140 ml of dichloromethane under argon, 2.45 ml of triethylamine and then 269 mg of 4- (dimethylamino) -pyridine are added.
  • the mixture is cooled to a temperature in the region of 0 ° C., then a solution of 4.55 g of di-tert-butyldicarbonate in 20 ml of dichloromethane is added dropwise over 10 minutes.
  • the reaction mixture is stirred at a temperature of 0 ° C for 0.5 hour and then at a temperature of 20 ° C for 5 hours.
  • the organic phase is washed with 2 times 20 ml of distilled water, dried over magnesium sulphate, decolorized with 3S black, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa ) at a temperature of 40 ° C.
  • N- ⁇ 2- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl] phenyl ⁇ acetamide can be obtained as described in Example 47 from 1.35 g of 3-iodine.
  • N- ⁇ 2- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl] -phenyl ⁇ -acetamide are thus obtained in the form of a white solid melting at 245 ° C. (C22 H20 analysis).
  • N4 O5 S2% calculated C, 54.53, H: 4.16, N: 11.56, O: 16.51, S: 13.24% found C, 54.54, H: 4.15, N: 11, 34, S: 13.14).
  • the tert-butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) indazole-1-carboxylate can be obtained as follows: to a mixture of 63.6 g of N- (3- 1-iodo-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide in 1.8 l of dichloromethane under argon, 37 ml of triethylamine and then 3.9 g of 4- (dimethylamino) pyridine are added. The mixture is cooled to a temperature in the region of 0 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a silica column (particle size 40-63 ⁇ m), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (70-30 by volume).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue is taken up in diisopropyl ether, triturated, filtered on sintered glass and then drained and dried under reduced pressure (3 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • N- (3-iodo-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 2 from 25.7 g of 5-amino-3-iodo-1H- indazole, 440 ml of pyridine and 25.3 g of 2- (methylsulfonyl) benzenesulfonyl chloride.
  • N- [3- (2-aminophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained in the following manner: at reflux of a solution 280 mg of N- [3- (2-nitrophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide, 10 ml of ethanol, 82 ⁇ l of distilled water and 51 ⁇ l of acid 12 N hydrochloric acid, 59 mg of powdered iron are added in small portions and the reaction medium is then refluxed for 3 hours.
  • the suspension After returning to a temperature in the region of 20 ° C., the suspension is filtered and washed with ethanol.
  • the filtrate is diluted with water and brought to the vicinity of pH 10 with a 1N sodium hydroxide solution.
  • the filtrate is extracted with ethyl acetate and the remaining insoluble material is removed by filtration.
  • the organic phase is washed with distilled water, dried with magnesium sulfate, treated with 3S black, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the meringue thus obtained is triturated with diisopropyl ether, filtered and dried.
  • N- [3- (2-nitrophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 47 from 620 mg of 3-iodo-5- (N-fer).
  • tert-butyl -butoxycarbonyl-2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate 202 mg of 2-nitrophenylboronic acid, 2 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, 31.7 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [ 0] and 20 ml of dimethylformamide.
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 47 from 1.5 g of 3-iodo-5- ( N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino) indazol-1- tert-butyl carboxylate, 339 mg of 2-thiophene boronic acid, 50 ml of dimethylformamide, 4.8 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 64 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] ].
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 47 from 1 g of 3-iodo-5- (N-) tert-butyl tert-butoxycarbonyl-2-methylsulfonyl-benzenesulfonylamino) -indazol-1-carboxylate, 376 mg of 3-thiophene boronic acid, 40 ml of dimethylformamide, 3.2 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, sodium and 42.7 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • N- (3-furan-3-yl-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulphonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 47 from 2 g of 3-iodo-5- (N-) tert-Butyl tert-butoxycarbonyl-2-methylsulfonyl-benzenesulfonylamino) -indazol-1-carboxylate, 660 mg of 3-furanboronic acid, 80 ml of dimethylformamide, 6.4 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. sodium and 85.4 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • N- (3-furan-2-yl-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulphonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 47 from 1 g of 3-iodo-5- (N-) tert-butyl tert-butoxycarbonyl-2-methylsulfonyl-benzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 330 mg of 2-furanboronic acid, 40 ml of dimethylformamide, 3.2 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution. sodium and 42.7 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • Example 54 2-methylsulfonyl-N- (3-pyrid m-4-yl-1H-indazol-5-yl) benzene-sulfonamide
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 47 from 1 g of 3-iodo-5- (N tert-butyl-tert-butoxycarbonyl-2-methylsulfonyl-benzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 380 mg of 4-pyridylboronic acid, 40 ml of dimethylformamide, 3.2 ml of saturated aqueous solution of hydrogen carbonate of sodium and 42.7 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • Example 55 Methyl 3- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonamino) -1H-indazol-3-yl] benzoate.
  • the methyl 3- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulphonamino) -1H-indazol-3-yl] benzoate can be obtained as described in Example 47 from 1 g of Tert-Butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-methylsulfonyl-benzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 530 mg of 3-methoxycarbonylphenylboronic acid, 30 ml of dimethylformamide, 3.2 ml of saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 42 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • 3- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonamino) -1H-indazol-3-yl] benzoic acid can be obtained as follows: to a suspension of 220 mg of 3- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonamino) -1 Methyl H-indazol-3-yl] benzoate, 2 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of methanol are successively added 64.7 mg of lithium hydroxide monohydrate and 2 ml of distilled water, the reaction medium is stirred for 16 hours at room temperature. a temperature of 20 ° C.
  • the medium is then concentrated to dryness under reduced pressure and the evaporation residue is taken up in distilled water and the neutrals are extracted with diethyl ether and then with ethyl acetate.
  • the precipitate formed is isolated by filtration, washed with distilled water and then with diethyl ether, dried under reduced pressure in an oven at room temperature. temperature close to 50 ° C for 2 hours.
  • 153 mg of 3- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulphonamino) -1H-indazol-3-yl] benzoic acid are thus obtained in the form of a pinkish white solid melting at a temperature above 260 ° C.
  • Example 58 2-Methylsulfonyl-N- [3- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide.
  • 2-Methylsulfonyl-N- [3- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 47 from 1.77 g of tert-butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-methylsulfonyl-benzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 1.52 g of 1- (tert-butyl) butoxycarbonyl) -5-methoxy-indole-2-boronic acid, 70 ml of dimethylformamide, 5.65 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 151 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • 5-Methoxy-1- (tert-butoxycarbonyl) -7-azaindole-2-boronic acid can be obtained as follows: to a solution, maintained under an argon atmosphere and cooled in an ice bath between 0 ° C and 5 ° C, 2 g of 5-methoxy-1-tert-butoxy-7-azaindole in 10 ml of tetrahydrofuran and 2.85 ml of triisopropyl borate, 2.85 ml of a solution of 1.5 M in cyclohexane lithiumdiisopropylamide-tetrahydrofuran complex in 1 hour and maintaining the temperature below 5 ° C. It is maintained at 0 ° C for 30 minutes.
  • reaction mixture is then brought to a pH of between 2 and 3 by adding 1.5 ml of 2M hydrochloric acid.
  • the reaction mixture is then decanted, and the aqueous phase is extracted with 3 times 5 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic extracts are dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. • ⁇ "ta"% -
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be prepared as follows: to a suspension, maintained under an argon atmosphere, 1 g of 3- tert-butyl iodo-5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate and 200 mg of 3-pyridylboronic acid in 40 ml of dimethylformamide are successively added 3.75 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the tert-butyl 3-iodo-5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate can be obtained in the following manner: to a suspension of 38.8 g of N- (3-iodo-1H-indazol) 5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide in 1.1 l of dichloromethane under argon, 22.6 ml of triethylamine and 2.4 g of 4- (dimethylamino) pyridine are added. The mixture is cooled to a temperature in the region of 0 ° C.
  • the solid is drained, dried and then purified by chromatography on a column of 1.2 kg of silica gel (particle size 40-63 ⁇ m), eluting successively with cyclohexane-ethyl acetate mixtures (80-20; 30, 50-50 by volume) and then with pure ethyl acetate.
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 35 ° C.
  • the residue is taken up and triturated in diisopropyl ether, filtered on sintered glass and then drained and dried.
  • Example 60 2-Ethylsulfonyl-N- [3- (1H-pyrrol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide.
  • 2-Methylsulfonyl-N- [3- (1H-pyrrol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 0.5 g of 3 tert-butyl 5- [2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 365 mg 1- (tert-butyloxycarbonyl) -pyrrole-2-boronic acid, 20 ml dimethylformamide, 87 ml of saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 24.5 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • Example 61 N- [3- (1H-Indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide.
  • N- [3- (1H-Indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 1 g of 3-iodine.
  • Example 62 N- [3- (3-Aminophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide.
  • N- [3- (3-aminophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 0.5 g of 3-iodo-5- Tert-butyl (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 276 mg of 3-aminophenylboronic acid, 20 ml of dimethylformamide, 1.6 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 25 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • Example 63 N- [3- (4-Dimethylaminophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide.
  • N- [3- (4-dimethylaminophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 1 g of 3-iodo-5- ( Tert-butyl 2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 570 mg of 4-dimethylaminophenylboronic acid, 40 ml of dimethylformamide, 3.2 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 50 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • Example 64 N- (3-Benzo [b] thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide.
  • N- (3-benzo [b] thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 0.5 g of 3 tert-butyl iodo-5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 300 mg thionaphthene-3-boronic acid, 20 ml dimethylformamide, 1.9 ml saturated aqueous solution of hydrogen carbonate of sodium and 25 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • Example 65 N- (3-Benzo [b] thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide.
  • N- (3-benzo [b] thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl) -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 0.5 g of 3 tert-butyl iodo-5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 300 mg thionaphthene-2-boronic acid, 20 ml dimethylformamide, 1.9 ml saturated aqueous solution of hydrogen carbonate of sodium and 25 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • Example 66 N- [3- (4-Nitrophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide.
  • N- [3- (4-nitrophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 5 g of 3-iodo-5- Tert-butyl (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazol-1-carboxylate, 2.9 g of 4-nitrophenylboronic acid, 200 ml of dimethylformamide, 19 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 250 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0]. 2.5 g of a yellow powder are thus obtained.
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-quinolin-8-yl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 2 g of 3-iodo-5- (2 tert-butyl methylsulfonylbenzenesulfonylamino) indazole-1-carboxylate, 1.17 g of 8-quinolinboronic acid, 80 ml of dimethylformamide, 7.5 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 98 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • Methyl 4- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonamino) -1H-indazol-3-yl] benzoate can be obtained as described in Example 59 from 1 g of 3-iodo-5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino).
  • 4- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonamino) -1H-indazol-3-yl] benzoic acid can be obtained as described in Example 56 from 166 mg of 4- [5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonamino) - 1 H-indazol-3-yl] methyl benzoate, 2 ml of tetrahydrofuran, 2 ml of methanol, 48.7 mg of lithium hydroxide monohydrate and 2 ml of distilled water.
  • Example 70 N- [3- (4-Aminophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide
  • N- [3- (3-aminophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 49 from 200 mg of N- [3- (3- nitrophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide, 6 ml of ethanol, 73 mg of iron powder, 100 ml of distilled water and 40 ⁇ l of 12 N hydrochloric acid There is thus obtained 70 mg of N- [3- (3-aminophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide as light yellow crystals, m.p.
  • N- [3- (3-cyanophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 0.75 g of 3-iodo-5- Tert-butyl (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 380 mg of 3-cyanophenylboronic acid, 30 ml of dimethylformamide, 2.85 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 37 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • Example 72 2-Methylsulfonyl-N- (3-naphthalen-1-yl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide.
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-naphthalen-1-yl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 0.5 g of 3-iodo-5- Tert-Butyl (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 298 mg of 1-naphthalenboronic acid, 20 ml of dimethylformamide, 1.9 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 24.5 mg tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • Example 73 2-Methylsulfonyl-N- (3-naphthalen-2-yl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide.
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-naphthalen-2-yl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 0.5 g of 3-iodo-5- ( Tert-butyl 2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 298 mg of 2-naphthalenboronic acid, 20 ml of dimethylformamide, 1.88 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 24.5 mg Tetrakis (triphenyl phosphine) palladium [0].
  • N- ⁇ 3 - [(E) -2- (4-fluorophenyl) vinyl] -1H-indazol-5-yl ⁇ -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 1 g. tert-butyl 3-iodo-5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazol-1-carboxylate, 575 mg trans-2- (4-fluorophenyl) vinylboronic acid, 28 ml dimethylformamide, ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 41 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • N- ⁇ 3- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -1H-indazol-5-yl ⁇ -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as follows: A mixture of 300 mg N- ⁇ 3- [(E) -2- (4-fluorophenyl) vinyl] -1H-indazol-5-yl ⁇ -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide, 30 mg of 10% palladium on carbon and 8 ml of dimethylformamide are autoclaved. under a pressure of 10 bar of hydrogen and the whole is stirred at a temperature of 20 ° C for 1 hour until complete absorption of hydrogen.
  • Example 76 N- ⁇ 3 - [(E) -2- (4-Chlorophenyl) vinyl] -1H-indazol-5-yl ⁇ -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide N- ⁇ 3 - [(E) -2- (4-chlorophenyl) vinyl] -1H-indazol-5-yl ⁇ -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 59 from 1 g.
  • Example 77 N - ⁇ 3- [2- (4-Chlorophenyl) ethyl] -1H-indazol-5-yl ⁇ -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide.
  • N- ⁇ 3- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -1H-indazol-5-yl ⁇ -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be described as in Example 75 from 465 mg of N- ⁇ 3 ⁇ [(E) -2- (4-chlorophenyl) vinyl] -1H-indazol-5-yl ⁇ -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide, 47 mg of 10% palladium on carbon and 8 ml of dimethylformamide.
  • 2-Methylsulfonyl-N- [3 - ((E) -styryl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be prepared as follows: to a suspension, maintained under an argon atmosphere, 500 mg Tert-butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate and 220 mg of trans-2-phenylvinylboronic acid in 20 ml of dimethylformamide are added successively 1, 6 ml of saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 21.35 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • the reaction medium is kept at reflux for 5 hours. After returning to a temperature of 20 ° C, the reaction medium is diluted with 20 ml of distilled water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with brine, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The brown oil thus obtained is purified by chromatography on a silica cartridge (particle size 20-40 ⁇ m) with pure dichloromethane and then with a mixture of dichloromethane-methanol (99% by volume) as eluent.
  • the yellow paste obtained is a second time chromatographed on a silica cartridge (particle size 20-40 microns) with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (80-20 and then 70-30 by volume) as eluent.
  • a silica cartridge particle size 20-40 microns
  • a cyclohexane-ethyl acetate mixture 80-20 and then 70-30 by volume
  • 206 mg of 2-methylsulfonyl-N- [3 - ((E) -styryl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide are thus obtained in the form of a white solid melting at 200 ° C.
  • Methyl (E) -3- [5 (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl] -acrylate can be obtained as follows: to a solution of 150 mg of (E) -3- [5] Methyl (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1-tert-butoxycarbonyl-indazol-3-yl] -acrylate in 10 ml of chloroform, maintained under an argon atmosphere, 40 ⁇ l of iodotrimethylsilane are added dropwise and the whole is stirred at a temperature of 20 ° C for 16 hours.
  • Methyl (E) -3- [5 (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1-fert-butoxycarbonylindazol-3-yl] -acrylate can be obtained as follows: to a solution, maintained under an argon atmosphere and at a temperature in the region of 20 ° C, 500 mg of tert-butyl 3-iodo-5- (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate, 1.2 ml of diisopropylethylamine, 121 mg of lithium chloride 11.6 mg of palladium acetate in 15 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise to 74 ⁇ L of methyl acrylate, the reaction medium is then heated for 1 hour at 60 ° C.
  • (E) -3- [5 (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl] -acrylic acid can be obtained as follows: to a suspension of 72 mg of (E) -3- [ Methyl 5 (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -1H-indazol-3-yl] acrylate, 0.5 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of methanol are successively added 36 mg of lithium hydroxide monohydrate and I * II '''--
  • N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be prepared in the following manner: A solution of 175 mg of N- [3] - (1H-benzimidazol-2-yl) -1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide, 7 ml of ethanol and 42 ml of 2N hydrochloric acid is heated at 50 ° C for 24 hours.
  • the reaction medium After returning to a temperature of 20 ° C, the reaction medium is brought to a pH of 9 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with brine, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the paste thus isolated is triturated in 5 ml of ethanol and the insoluble material is isolated by filtration, dried and then triturated in 3 ml of acetonitrile, drained and dried.
  • N- [3- (1 H -benzimidazol-2-yl) -1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained as described in Example 2 from 130 mg of 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazol-5-ylamine, 5 ml of pyridine and 87 mg of chloride of 2 -méthylsulfonylbenzènesulfonyle.
  • 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazol-5-yl-amine can be obtained as follows: to a solution, refluxed, 350 mg of 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -5-nitro-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole, 15 ml of ethanol, 200 ⁇ l of distilled water and of 320 ⁇ l of 12N hydrochloric acid, 485 mg of iron powder are added in small portions and the mixture is kept at reflux for 16 hours.
  • the medium After returning to a temperature of 20 ° C, the medium is diluted with 60 ml of ethanol, stirred and filtered on a bed of Celite ® 535, it is then washed with ethanol.
  • the filtrate is basified to a pH of about 9 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the precipitate thus formed is removed by filtration, washed with ethanol and the filtrate is then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the evaporation residue is dissolved in distilled water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the reaction medium After returning to a temperature of 20 ° C, the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure and the evaporation residue is taken up in 20 ml of distilled water and 20 ml of ethyl acetate.
  • 5-Nitro-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole-3-carboxaldehyde can be obtained by the following method: to a solution, maintained near 0 ° C and under an argon atmosphere, 760 mg of 3- (N-methoxy-N-methyl) -5-nitro-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazolecarboxamide in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran were poured over 15 minutes. 33 ml of a 20% by weight solution of diisobutylaluminum hydride in toluene. The reaction medium is then stirred at around 0 ° C. for 4 hours.
  • 3- (N-Methoxy-N-methyl) -5-nitro-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazolecarboxamide can be prepared as follows: to a solution of 674 mg of acid 5-nitro-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole-3-carboxylic acid, 170 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, 240 mg of 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl hydrochloride ] Carbodiimide in 20 ml of dichloromethane is successively added 390 mg of N-methoxymethylamine hydrochloride and 0.56 ml of triethylamine.
  • the reaction medium is stirred for 16 hours at a temperature of close to 20 ° C, then washed successively with an aqueous solution of 5% sodium carbonate, twice with 80 ml in total of 1N hydrochloric acid and twice with 80 ml in total of distilled water.
  • the organic phase is dried over calcium chloride, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • 5-Nitro-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner: on a suspension, maintained near 0 ° C and under argon atmosphere 690 mg of 80% sodium hydride dispersed in petrolatum oil and 12 ml of anhydrous dimethylformamide are poured into a solution of 2.07 g of 5-nitro-
  • the medium is then cooled to a temperature in the region of -10 ° C. using a refrigerant mixture of ice and sodium chloride and then 2.8 ml of 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride are poured in 10 minutes.
  • the medium is then stirred for 48 hours at a temperature in the region of 20 ° C. before being concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is taken up in distilled water and brought to a pH of about 2 with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic extracts are washed with distilled water, then a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Example 82 N- [3- (1H-Indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide
  • N- [3- (1H-indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 101.9 mg of 3-iodo-5- ( Tert-butyl N-tert-butoxycarbonylbenzenesulfonylamino) indazole-1-carboxylate in 4.5 ml of dimethylformamide, 158.1 mg of N-tert-butoxycarbonylindole-2-boronic acid and 360 ⁇ l are added.
  • N-tert-butoxycarbonyl-indole-2-boronic acid in dimer form can be prepared according to the procedure described by E. VASQUEZ et al. in Journal of Organic Chemistry, 67, 7551-52 (2002).
  • the tert-butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-benzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate can be prepared in the following manner: 2 g of 5-amino-3-iodo-1H-indazole are introduced dissolved in 40 ml of dichloromethane, 3.11 ml of pyridine is added and the temperature is then lowered to 0 ° C. 1.08 ml of benzenesulphonyl chloride are then added dropwise. The medium is stirred for 30 minutes at 0 ° C. and then for 16 hours at room temperature.
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-phenylamino-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as follows: the compound is prepared by reaction under microwave radiation on a Personal Chemistry Emrys Optimizer. Four identical reactions are conducted. Each reaction is prepared as follows: 60 mg of tert-butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino) -indazole-1-carboxylate are placed in a SmithProcessVial TM tube of Personal Chemistry of a maximum volume of 5 ml.
  • the catalyst is filtered through Celite ® 535 and the four reaction crude are combined, concentrated to dryness under reduced pressure on a rotary evaporator and purified by preparative LC / MS (conditions A). The fractions containing the protected intermediate compound are combined and concentrated under reduced pressure. The yellow oil obtained is dissolved in 2 ml of dichloromethane and then 500 ⁇ l of trifluoroacetic acid is added. The solution is stirred for 2 hours at room temperature, until the starting material disappears. 10 ml of dichloromethane and 10 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate are then added.
  • N- [3- (1H-indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] -2-trifluoromethoxy-benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 150 mg of 3 tert-butyl iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-trifluoromethoxy-benzenesulfonylamino) -indazolecarboxylate in 4.5 ml of dimethylformamide is added 213.3 mg of N-tert-butoxycarbonyl acid.
  • the tert-butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-trifluoromethoxy-benzenesulfonylamino) -indazolecarboxylate can be prepared as described in Example 82 from 2 g of 5-amino 3-iodo-1H-indazole and 2.21 g of 3-trifluoromethoxybenzenesulfonyl chloride.
  • the intermediate compound is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-methanol 99-
  • 3-Fluoro-N- [3- (1H-indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be prepared in the following manner: at a solution of 150 mg of 3-iodo-5- Tert-butyl (N-tert-butoxycarbonyl-3-fluorobenzenesulfonylamino) -1H-indazolecarboxylate in 5 ml of dimethylformamide, 236 mg of N-tert-butoxycarbonylindole-2-boronic acid in dimer form are added, 70.2 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] and 290 ⁇ l of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the medium is heated to around 120 ° C for 15 hours.
  • the catalyst is filtered through Celite ® 535 and then, after evaporation of the solvent the crude is purified by preparative LC / MS (conditions A).
  • the fractions containing the expected product are concentrated then the product obtained is dissolved in 3 ml of dichloromethane and then neutralized with 3 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Example 86 4-Dimethylamino-2,3,5,6-tetrafluoro-N- [3- (1H-indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide
  • 4-Dimethylamino-2,3,5,6-tetrafluoro-N- [3- (1H-indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be prepared as follows: to a solution of 150 mg of tert-butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2,3,4,5,6-pentafluorobenzenesulfonylamino) indazolecarboxylate in 4.5 ml of dimethylformamide, 211.5 mg of N-tert-butoxycarbonyl-indole-2-boronic acid in the form of a dimer, 62.8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] and 240 ⁇ l of a saturated hydrogen carbonate solution are added.
  • the medium is heated to around 120 ° C for 15 hours.
  • the catalyst is filtered through Celite ® 535 and after evaporation of the solvent, the crude is purified by preparative LC / MS (conditions A).
  • the fractions containing the expected product are concentrated then the product obtained is dissolved in 3 ml of dichloromethane and then neutralized with 3 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Tert-Butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2,3,4,5,6-pentafluoro-benzenesulfonylamino) -indazolecarboxylate can be prepared as described in Example 85 using 2 g of 5-amino-3-iodo-1H-indazole and 1.13 ml of pentafluorobenzenesulfonyl chloride. 1.77 g of an orange solid obtained by purification by flash chromatography (eluent dichloromethane-methanol 98-2 by volume) are obtained. This compound is then treated with 1.89 g of di-tert-butyl dicarbonate according to the procedure described in Example 82.
  • ⁇ N- [3- (1H-Indol-2-yl) -1H-indazol-5-yl] ⁇ thiophene-2-sulfonamide can be prepared as follows: to a solution of 155.8 mg of 3 tert-Butyl iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-thiophenesulfonylamino) -indazolecarboxylate in 5 ml of dimethylformamide, 250.3 mg of N-tert-butoxycarbonylindole-2-boronic acid is added. 74.3 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0] and 290 ⁇ l of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the medium is heated to around 120 ° C for 15 hours.
  • the catalyst is filtered through Celite ® 535 and then, after evaporation of the solvent the crude is purified by preparative LC / MS (conditions A).
  • the fractions containing the expected product are concentrated to dryness under reduced pressure and the product obtained is dissolved in 3 ml of dichloromethane and then neutralized with 3 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the tert-butyl 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-thiophenesulfonylamino) -indazolecarboxylate can be prepared as described in Example 85 using 2 g of 5-amino-3-iodine. 1H-indazole and 1.61 g of thiophene-2-sulphonyl chloride.
  • the intermediate crude is purified by flash chromatography (dichloromethane-methanol 98-2 by volume) to yield 2.30 g of an orange solid, which is then treated with 3.71 g of di-tert-butyl dicarbonate according to the procedure. .
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-phenylsulfanyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a suspension of 0.38 g of 2-methylsulfonyl-N- [3-phenylsulfanyl-1 - (2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide in 11.5 ml of absolute ethanol are added dropwise 3.8 ml of a 5N aqueous hydrochloric acid solution. The reaction mixture is then refluxed for 30 minutes and then cooled to a temperature of 20 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography under argon pressure (50 kPa), on a cartridge of 25 g of silica (particle size 20-40 ⁇ m), eluting successively with pure dichloromethane then with a dichloromethane-methanol mixture (99 / 1 in volumes).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 30 ° C.
  • the solid thus obtained is taken up in 2 ml of isopropanol in the presence of 3S black, dissolved hot and the mixture is filtered on paper.
  • 2-methylsulfonyl-N- [3-phenylsulfanyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.61 g of 5- amino-3-phenylsulfanyl-1- (2-trimethylsilanylethoxymethyl) -1H-indazole in 10 ml of pyridine at a temperature of 0 ° C and under argon is added 0.44 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. The reaction mixture is then stirred for 1 hour at a temperature in the region of 0 ° C.
  • the filtrate is diluted with a mixture of 45 ml of ethyl acetate and 30 ml of water. After decantation, the organic phase is washed with 2 times 30 ml of water. The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 25 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography under argon pressure (50 kPa), on a cartridge of 150 g of silica (particle size 20-40 ⁇ m), eluting successively with cyclohexane-ethyl acetate mixtures (90/10). 85/15, 70/30 by volume).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C.
  • 5-amino-3-phenylsulfanyl-1- (2-trimethylsilanylethoxymethyl) -1H-indazole can be obtained as follows: a solution of 0.4 g of 5-nitro-3-phenylsulfanyl-1- ( 2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole in 16 ml of ethyl acetate containing 40 mg of 10% palladium on carbon is hydrogenated under a pressure of 200 kPa at a temperature of 25 ° C for 18 hours. After filtration of the catalyst on Celite® under argon and washing with ethyl acetate, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature of 25 ° C.
  • the two crude products are combined and purified by chromatography under argon pressure (50 kPa), on a column of 53 g of silica (particle size 40-63 ⁇ m), eluting successively with pure cyclohexane and then with cyclohexane-acetate mixtures. ethyl (97/3, 95/5, 90/10, 80/20 by volume).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 30 ° C.
  • 5-nitro-3-phenylsulfanyl-1- (2-trimethylsilanylethoxymethyl) -1H-indazole can be obtained as follows: to a solution of 0.11 g of palladium acetate, 0.36 g of (R) - (+) - 2,2'-bis (di-p-tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 0.64 g of sodium tert-butoxide in 40 ml of toluene under argon, 2 g of 3-iodo-5-nitro-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole and then 0.88 g of sodium thiophenate are added.
  • the reaction mixture is heated at a temperature of 80 ° C for 21 hours, then it is cooled to a temperature of 20 ° C. After dilution with 100 ml of ethyl acetate and 80 ml of water and then decantation, the aqueous phase is extracted with 100 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed with 60 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 25 ° C. The residue thus obtained is filtered through silica (particle size 15-35 ⁇ m), eluting with pure dichloromethane.
  • the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the residue is purified by chromatography under argon pressure (50 kPa), on a column of 80 g of silica (particle size 40-63 ⁇ m), eluting successively with pure cyclohexane and then with cyclohexane-ethyl acetate mixtures (95/5, 90/10 in volumes).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 25 ° C.
  • 3-iodo-5-nitro-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole can be obtained in the following manner: 30 g of water at a temperature in the region of 0 ° C. are added 30 g of potassium hydroxide pellets. After complete dissolution, 7 g of 3-iodo-5-nitro-1H-indazole, 50 ml of dichloromethane and 82 mg of tetrabutylammonium bromide are added. The reaction mixture is stirred at a temperature in the region of 0 ° C. and 5 ml of 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride are added over 15 minutes.
  • the reaction mixture is stirred at a temperature of 0 ° C for 1.5 hours, then 150 ml of water are added and the mixture is heated to a temperature of 20 ° C. After decantation, the aqueous phase is extracted with 2 times 70 ml of dichloromethane. The organic extracts are combined, washed twice with 70 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 25 ° C. The residue thus obtained is dissolved in 40 ml of hot diisopropyl ether, filtered hot on paper and then recrystallized.
  • 2-methylsulfonyl-N- (3-phenylethynyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.2 g of 5-amino 3-phenylethynyl-1H-indazole in 3.5 ml of pyridine at a temperature in the region of 0 ° C. and under argon is added 0.23 g of 2-methylsulfonylbenzenesulphonyl chloride. The reaction mixture is then stirred for 1.5 hours at 0 ° C. and then for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C., and is then diluted with 10 ml of water.
  • the aqueous phase is washed with 3 times 15 ml of ethyl acetate.
  • the organic extracts are combined, washed with 3 times 5 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography under argon pressure (50 kPa), on a cartridge of 25 g of silica (particle size 20-40 ⁇ m), eluting with pure dichloromethane, then successively with dichloromethane-methanol mixtures ( 99.5 / 0.5, 99/1 in volumes).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the residue is recrystallized from 5 ml of isopropanol in the presence of 3S black.
  • the crystals are filtered on sintered glass, washed with diisopropyl ether, drained and then dried under reduced pressure (3 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C. for 2 hours.
  • 66 mg of 2-methylsulfonyl-N- (3-phenylethynyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide are thus obtained in the form of an off-white powder melting at 198 ° C.
  • 5-amino-3-phenylethynyl-1- (2-trimethylsilanylethoxymethyl) -1H-indazole can be obtained as follows: to a solution of 0.84 g of 5-nitro-3-phenylethynyl-1 (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole in 15 ml of absolute ethanol at the reflux temperature of the solvent are added 18 ml of water, 0.2 ml of a 12N aqueous hydrochloric acid solution and 0.36 g of iron powder. The reaction mixture is then stirred at reflux of the solvent for 4 hours, then it is cooled to a temperature of 20 ° C.
  • the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature of 35 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography under argon pressure (50 kPa), on a column of 60 g of silica (particle size 40-63 ⁇ m), eluting successively with cyclohexane-ethyl acetate mixtures (95/5). 90/10, 80/20, 70/30, 60/40, 50/50, 30/70 by volume), then by pure ethyl acetate and finally pure ethanol.
  • 5-nitro-3-phenylethynyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole can be obtained as follows: to a solution of 3 g of 3-iodo-5-nitro-1- (2 -trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole in 200 ml of acetonitrile under argon, 0.16 g of triphenylphosphine, 0.54 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 0.27 g of sodium iodide are added. copper.
  • the residue is purified by chromatography under argon pressure (50 kPa), on a column of 200 g of silica (particle size 40-63 ⁇ m), eluting successively with pure cyclohexane and then with cyclohexane-ethyl acetate mixtures ( 98/2, 97/3, 95/5, 90/10 by volume).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 35 ° C. 2.31 g of 5-nitro-3-phenylethynyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole are thus obtained in the form of a brown solid melting at 88 ° C.
  • Example 90 2-Methylsulfonyl-N- (3-phenethyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-phenethyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a suspension of 0.56 g of 2-methylsulfonyl-N- [3-phenethyl] 1- (2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide in 17 ml of absolute ethanol are added dropwise 5.6 ml of a 5N aqueous hydrochloric acid solution.
  • reaction mixture is then refluxed for 30 minutes and then cooled to a temperature of 20 ° C. 6.8 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution are then added and stirred. The mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. and the residue is taken up in a mixture of 35 ml of ethyl acetate and 50 ml of water. After decantation, the aqueous phase is extracted with 2 times 30 ml of ethyl acetate.
  • the organic extracts are combined, washed twice with 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 30 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography under argon pressure (50 kPa) on a column of 75 g of silica (particle size 40-63 ⁇ m), eluting with a dichloromethane-methanol mixture (98/2 by volume).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 30 ° C.
  • the residue thus obtained is repurified by chromatography under argon pressure (50 kPa), on a silica column (particle size 40-63 microns), eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (70/30 by volume).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 30 ° C.
  • the residue thus obtained is taken up in 15 ml of diisopropyl ether, triturated, filtered and dried.
  • 2-Methylsulfonyl-N- [3-phenethyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.83 g of 3-amino-3-phenethyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole in 13 ml of pyridine at a temperature in the region of 0 ° C. and under argon is added per portion of 0.6 g of chloride of -méthylsulfonylbenzènesulfonyle.
  • reaction mixture is then stirred for 0.5 hour at a temperature of 0 ° C and then 2 hours at a temperature of 20 ° C, then it is diluted with 13 ml of water. After decantation, the aqueous phase is extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed twice with 15 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography under argon pressure (50 kPa), on a cartridge of 70 g of silica (particle size 20-40 ⁇ m), eluting successively with pure cyclohexane and then with a cyclohexane-acetate mixture. ethyl (80/20 by volume). The fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 25 ° C.
  • 5-amino-3-phenethyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole can be obtained as follows: a solution of 0.9 g of 5-amino-3-phenylethynyl-1- ( 2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -1H-indazole in a mixture of 50 ml of absolute ethanol and 2 ml of water containing 100 mg of 10% palladium on carbon is hydrogenated under a pressure of 1000 kPa at a temperature close to 25 ° C for 21.5 hours.
  • 2-Methylsulfonyl-N- [3- (3-trimethylsilanylethynyl-phenyl) -1H-indazol-5-yl] benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.73 g of N- [3- (3-bromophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide in 45 ml of acetonitrile under argon, 0.28 g of trimethylsilylacetylene, 0.06 g of copper iodide, 0 are successively added.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column (particle size 40-63 ⁇ m), eluting with pure dichloromethane.
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • N- [3- (3-bromophenyl) -1H-indazol-5-yl] -2-methylsulfonylbenzenesulfonamide can be obtained in the following manner: to a suspension, maintained under argon, of 2.3 g of tert-butyl 3-iodo-5- (2-methylsulphonylbenzenesulfonylamino) indazole-1-carboxylate in 90 ml of dimethylformamide, 1.6 g of (3-bromophenyl) boronic acid are added successively. 7 ml of saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and 0.11 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium [0].
  • the reaction mixture is refluxed for 5 hours. After cooling to a temperature of 20 ° C, the reaction medium is hydrolyzed with 200 ml of water and extracted with 200 ml and then 100 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the brown oil thus obtained is purified by chromatography on silica column (particle size 63-200 ⁇ m), eluting with a dichloromethane-methanol mixture (99/1 by volume).
  • 2-Methylsulfonyl-N- (6-methyl-3-phenyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.4 g of 5-amino-6 -methyl-3-phenyl-1H-indazole in 35 ml of pyridine at a temperature of 0 ° C and under argon is added 0.45 g of 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. The reaction mixture is then stirred for 10 minutes at a temperature in the region of 0 ° C. and then for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then diluted with 50 ml of water.
  • the aqueous phase is extracted with 50 ml and then 25 ml of ethyl acetate.
  • the organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a silica column (particle size 63-200 ⁇ m), eluting with a dichloromethane-methanol mixture (99/1 by volume).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue is taken up and recrystallized from 20 ml of diethyl ether.
  • 5-Amino-6-methyl-3-phenyl-1H-indazole can be obtained as follows: to a solution of 0.53 g of 6-methyl-5-nitro-3-phenyl-1H-indazole in 30 ml of ethanol are added 0.5 ml of water and 0.18 ml of a 12N aqueous hydrochloric acid solution. The reaction mixture is then heated to reflux of the solvent and 0.36 g of iron powder are added in two portions. The reaction mixture is then stirred at reflux of the solvent for 4.5 hours, then it is cooled to a temperature of 20 ° C and treated with 50 ml of ice water. The mixture is then basified with a 32% aqueous solution of ammonium hydroxide to a pH of about 11.
  • the aqueous phase is extracted with once 50 ml and then twice with 25 ml of acetate. ethyl.
  • the organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a silica column (particle size 63-200 ⁇ m), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (75/25 by volume).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • 6-Methyl-5-nitro-3-phenyl-1H-indazole can be obtained as follows: to a solution of 0.8 g of 6-methyl-3-phenyl-1H-indazole in 8 ml of An aqueous solution of 98% sulfuric acid cooled to a temperature in the region of 0 ° C. is added in the course of 5 minutes to 0.43 g of potassium nitrate. The reaction mixture is stirred at a temperature of 0 ° C for 5 minutes, then it is heated to a temperature of 35-40 ° C for 10 minutes and cooled again to a temperature of 0 ° C and stirred for 1 minute. hour.
  • the mixture is then poured into 50 g of ice, stirred at a temperature in the region of 0 ° C. for 1 hour and then filtered on sintered glass.
  • the solid obtained is washed with 3 times 30 ml of water and filtered and then redissolved in 100 ml of ethyl acetate and the mixture is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature of 40 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a silica column (particle size 40-63 ⁇ m), eluting successively with cyclohexane-ethyl acetate mixtures (90/10, 80/20 by volume).
  • 6-Methyl-3-phenyl-1H-indazole can be obtained as described in Example 1, by iodination of 6-methyl-1H-indazole followed by a Suzuki type reaction as described in the example 4.
  • 6-Methyl-1H-indazole can be prepared according to J. Heterocycl. Chem. 1984, 21 (4), 1063.
  • 5-Fluoro-2-methylsulfonyl-N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be prepared as described in Example 2 from 0.52 g of 5-amino-3 1-phenyl-1H-indazole, 5 ml of pyridine and 0.68 g of 5-fluoro-2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride. The residue obtained is purified by chromatography on a column of 50 g of silica (particle size 40-63 ⁇ m), eluting with pure dichloromethane.
  • the chloride of 5-fluoro-2-methylsulfonylbenzenesulfonyl can be obtained as follows: to a solution of 1 g of 5-fluoro-2-methylsulfonylphenylamine in 3.7 ml of 100% acetic acid are added 2 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid solution. The reaction mixture is cooled to a temperature of -5 ° C, then a solution of 0.4 g of sodium nitrate in 0.63 ml of water is added dropwise. The reaction mixture is stirred at a temperature of -10 ° C for 20 minutes, then sulfur dioxide is bubbled for one hour.
  • a solution of 0.53 g of copper (II) chloride in 0.6 ml of water is then added at a temperature in the region of -5 ° C. and, after 2 minutes, 6.9 ml of acetic acid at 100 ° C. %, then the bubbling of sulfur dioxide is resumed. After 40 minutes, the bubbling is stopped and the mixture is allowed to warm to a temperature of 20 ° C and then stirred for 1.5 hours. The reaction mixture is then warmed in a water bath in order to remove the excess of sulfur dioxide, and then it is concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • 5-Fluoro-2-methylsulfonylphenylamine can be obtained in the following way: to a solution of 1.2 g of 4-fluoro-1-methylsulfonyl-2-nitrobenzene in 80 ml of ethanol is added 1, 25 ml of water and 0.47 ml of 12N aqueous hydrochloric acid solution. The reaction mixture is then heated to reflux of the solvent and 0.92 g of powdered iron are added portionwise. The reaction mixture is then stirred at reflux of the solvent for 2 hours, then at a temperature of 20 ° C for 16 hours. It is then filtered on sintered glass and the solid is washed with ethanol.
  • the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue is taken up in a mixture of water and ethyl acetate and then basified with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to a pH of about 10 and decanted.
  • the aqueous phase is extracted with 4 times 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic extracts are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate, treated with 3S black, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • 4-Fluoro-1-methylsulfonyl-2-nitro-benzene can be obtained as follows: to a suspension of 1.5 g of 3-chloro-peroxybenzoic acid in 15 ml of dichloromethane stirred at a temperature in the region of - 5 ° C under argon, 1.3 g of 4-fluoro-1-methylsulfinyl-2-nitrobenzene in 15 ml of dichloromethane are added dropwise. The reaction mixture is then stirred at a temperature in the region of 0 ° C. for 30 minutes and is then allowed to warm to a temperature in the region of 20 ° C. It is then filtered on sintered glass and the solid is washed with dichloromethane.
  • the filtrate is washed with aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with water, dried over magnesium sulfate, treated with 3S black, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a column of 125 g of silica (particle size 40-63 ⁇ m), eluting with pure dichloromethane.
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • 4-Fluoro-1-methylsulfinyl-2-nitro-benzene can be obtained as follows: to a solution of 1.9 g of 4-fluoro-1-methylsulfanyl-2-nitrobenzene in 6 ml of methanol and 30 ml of dichloromethane under argon are added 4.7 g of magnesium monoperoxyphthalate in portions. The reaction mixture is then stirred at a temperature of 20 ° C for 3 hours, then it is filtered on sintered glass and the solid is washed with dichloromethane.
  • the filtrate is washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with water, dried over magnesium sulphate, treated with 3S black, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. .
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a column of 125 g of silica (particle size 40-63 ⁇ m), eluting with pure dichloromethane. The fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • 4-amino-N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a suspension of 0.3 g of N- [4- (3-phenyl) -1 H-indazol-5-ylsulfamoyl) -phenyl] acetamide in 6 ml of 95% ethanol are 1.5 ml of 5N aqueous hydrochloric acid solution was added. The reaction mixture is then refluxed for 30 minutes and then cooled to a temperature of 20 ° C.
  • the solid thus obtained is taken up in 9 ml of ethanol in the presence of 3S black, dissolved hot and the mixture is filtered hot on sintered glass and recrystallized.
  • the crystals are filtered on sintered glass, washed with 0.5 ml of 95% ethanol and then with 2 times 2 ml of diisopropyl ether, drained and then dried under reduced pressure (3 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C.
  • 70 mg of 4-amino-N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide are thus obtained in the form of a light beige powder melting at 249 ° C. (IC mass analysis: m / z 365 (M + H) + ).
  • N- [4- (3-phenyl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl) -phenyl] acetamide can be prepared as described in Example 2 from 0.45 g of 5-amino-3-phenyl-1 H-indazole, 42 ml of pyridine and 0.5 g of 4-acetylaminobenzenesulfonyl chloride. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (particle size 63-200 ⁇ m), eluting successively with dichloromethane-methanol mixtures (98.5 / 1.5, 95/5 by volume).
  • N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) -pyridine-3-sulfonamide can be prepared as described in Example 2 from 0.5 g of 5-amino-3-phenyl-1H. - indazole, 45 ml of pyridine and 0.46 g of pyridine-3-sulphonyl chloride.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column (particle size 40-63 ⁇ m), eluting with a dichloromethane-methanol mixture (97.5 / 2.5 by volume).
  • the solid thus obtained is taken up in 20 ml of acetonitrile in the presence of 3S black, dissolved hot and the mixture is filtered while hot on sintered glass and recrystallized.
  • 3-nitro-N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.7 g of 5-amino-3-phenyl-1H- indazole in 15 ml of THF at a temperature of 0 ° C and under argon is added 0.89 g of 3-nitrobenzenesulfonyl chloride. The reaction mixture is cooled to a temperature in the region of 0 ° C. and then a solution of 0.33 ml of pyridine in 4 ml of THF is added over 10 minutes. The reaction mixture is stirred at a temperature of 0 ° C for 0.5 hour and then at a temperature of 20 ° C for 3 hours.
  • 3-amino-N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.28 g of 3-nitro-N- (3-phenyl) 1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide in 15 ml of absolute ethanol and 0.3 ml of water is added 0.06 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid solution. The reaction mixture is refluxed and then 0.12 g of powdered iron is added in small portions. The reaction mixture is heated at reflux for 2 hours, then it is cooled to a temperature of 20 ° C.
  • N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) cyclohexanesulfonamide can be prepared as described in Example 2 from 0.5 g of 5-amino-3-phenyl-1H-indazole, 45 ml. pyridine and 0.43 g of cyclohexylsulfonyl chloride.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column (particle size 40-63 ⁇ m), eluting with a dichloromethane-methanol mixture (97.5 / 2.5 by volume).
  • the solid thus obtained is taken up in 40 ml of dichloromethane in the presence of 3S black, dissolved hot and the mixture is filtered while hot on sintered glass and recrystallized.
  • Cyclohexylsulfonyl chloride may be prepared according to EP 0 788 796 A1.
  • N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) -piperidine-4-sulfonamide can be obtained as follows: to a solution of 0.5 g of 4- (3-phenyl-1H-indazol) 5-ylsulfamoyl) -piperidine-1-benzylcarboxylate in 5 ml of dichloromethane under argon, are added 1.89 g of ethanethiol and then 1.45 g of boron trifluoride etherate dropwise. The reaction mixture is stirred at a temperature of 20 ° C for 16 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature of 40 ° C.
  • the residue is taken up in 10 ml of water, basified with 5 ml of a 32% aqueous solution of ammonium hydroxide and then extracted successively with 30 ml and 15 ml of ethyl acetate.
  • the organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a silica column (particle size 40-63 ⁇ m), eluting successively with dichloromethane-methanol mixtures (99/1, 95/5 by volume).
  • the fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C.
  • the residue is taken up in 6 ml of acetonitrile in the presence of 3S black, dissolved hot and the mixture is filtered while hot on sintered glass and recrystallized.
  • the crystals are filtered on sintered glass, washed with twice 0.5 ml then 1 ml of acetonitrile, drained and then dried under reduced pressure (3 kPa) at a temperature of 50 ° C.
  • the benzyl 4- (3-phenyl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl) -piperidine-1-carboxylate can be prepared as described in Example 2 from 0.7 g of 5-amino-3-phenylphenylbenzylate. 1 H-indazole, 63 ml of pyridine and 1.2 g of benzyl 4-chlorosulfonyl-piperidine-1-carboxylate. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (particle size 40-63 ⁇ m), eluting with a dichloromethane-methanol mixture (98.5 / 1.5 by volume).
  • Benzyl 4-chlorosulfonyl-piperidine-1-carboxylate can be prepared according to WO 00/46221.
  • the boronic acids described above (295 ⁇ mol) are distributed in 4 filter reactors of a 48-well Bohdan miniblock, and then a solution of 0.1 g of 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl) 2- tert-butyl methylsulfonylbenzenesulfonylamino) indindole-1-carboxylate in 2 ml of dimethylformamide, 0.32 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and 4.3 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). After closing the reactors, the reaction mixtures thus obtained are stirred at a temperature in the region of 105 ° C. for 20 hours.
  • reaction mixtures After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixtures are filtered and then diluted with 2 ml of ethyl acetate and 2 ml of water each, stirred and decanted. The organic phases are separated (Myriad Allex automaton) and for each sample thus obtained, a sample of 15 .mu.l is analyzed by LC / MS, then they are concentrated to dryness under reduced pressure (centrifugal evaporator Genevac HT8) at a temperature close to 40. ° C. The residues are dissolved in dimethylsulfoxide so as to have concentrations of 0.1 mg / ⁇ l and the corresponding solutions are purified by LCMS (conditions B).
  • the fractions containing the expected products are concentrated to dryness under reduced pressure (Genevac HT8 centrifugal evaporator) at a temperature in the region of 40 ° C. and the residues are weighed (Mettler Toledo Automated Workstation LA200), dissolved at room temperature. concentration of 10 mM in dimethylsulfoxide (Zinsser) and analyzed by LC / MS.
  • concentration of 10 mM in dimethylsulfoxide (Zinsser) and analyzed by LC / MS.
  • the fractions containing the expected products of satisfactory purity are combined and a sample of 10 .mu.l diluted in 10 .mu.l of dimethylsulfoxide is analyzed by LC / MS.
  • the following compounds were isolated and characterized by their retention time (Tr) and molecular peak in mass spectrometry.
  • 2-Methylsulfonyl-N- (3-o-tolyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be prepared as described in Examples 101-104 from 40.1 mg of o-tolylboronic acid. (heating for 4 hours). 9.3 mg of 2-methylsulfonyl-N- (3-o-tolyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide are thus obtained in solution in 10 mM dimethylsulfoxide (C21H19N3O4S2, molecular weight 441.53; LC analysis). / MS: UV purity: 93%, analytical Tr: 3.93 min, theoretical m / z: 441, molecular ion detected: 442).
  • the 54 reagents (lines 1 to 54 of Table 2) are weighed and then diluted in tetrahydrofuran (THF) or N-methylpyrrolidone (NMP) so as to obtain ready-to-use solutions of 0.166 mol / liter .
  • THF tetrahydrofuran
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • 4-Trifluoromethoxy-N- (3-phenyl-1H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide can be prepared as described in the library of Examples 106-159 from 4-trifluoromethoxyphenylsulfonate chloride and 5-amino 2-phenyl-1H-indazole.
  • a suspension of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in dimethylformamide is then distributed (50 .mu.l per well) and the reactors are then closed and heated to a temperature of 105.degree. C. using a suitable heating jacket. (Mettler-Toledo, Viroflay, France). After one night at this temperature, the reaction mixtures are filtered hot in suitable collection racks (Mettler-Toledo, Viroflay, France) equipped with 75x100mm hemolysis tubes and after returning to ambient temperature, each reaction medium is diluted with 2 ml.
  • the organic extracts are transferred (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical, Frankfurt, Germany) into previously tared tubes (AWS LA200, Mettler-Toledo, Viroflay, France); before evaporation, 10 .mu.l of each organic extract are transferred (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical, Frankfurt, Germany) into a microtitre plate and diluted with 40 .mu.l of dimethylsulfoxide, thus constituting 65 raw samples used for LC / MS analysis.
  • each sample is solubilized in 1 ml of dimethylsulfoxide, filtered in a filter plate. The filtrates are then divided into two wells of 500 ⁇ l each and subjected to purification by LC / MS (conditions B).
  • the LC / MS analyzes were performed on a Micromass LCT model connected to an HP 1100.
  • the abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector.
  • Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800.
  • the data were analyzed using the Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 ⁇ 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% acetonitrile containing 0.05% (v / v) of acid.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the products were purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system consisting of a Waters Model 600 gradient pump, a Waters Model 515 regeneration pump, a Waters Reagent Manager dilution pump, a car -injector Waters Model 2700, two Rheodyne Model LabPro valves, a Waters Model 996 diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector.
  • the system was controlled by of the Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (C-is, 5 ⁇ M, 19 ⁇ 50 mm, catalog number 186000210), a column being regenerated with a 95/5 (v / v) water / acetonitrile mixture. containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid, while the other column was being separated. Elution of the columns was carried out using a linear gradient of 5 to 95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) d. trifluoroacetic acid, at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 mL / min and sent to the detectors, at a rate of 75%. to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the remainder of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the software FractionLynx.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the product collection when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + and / or [M + Na] + ion.
  • the products were purified by preparative chromatography coupled to mass spectral detection on the Waters system driven by the Mass Lynx software for detection (positive electro-spray mode) completed by Fraction Lynx for collection.
  • the purification was carried out on X Terra ® column (graft phase C-is 5 ⁇ m) of 100 mm in length and 30 mm in diameter.
  • the flow rate of the eluent was set at 20 ml / min. Either a 0.05% (v / v) water / acetonitrile / trifluoroacetic acid gradient whose composition varies linearly over time is used as follows: 0 min water: 50% (v / v) acetonitrile: 50% ( v / v)
  • Either an isocratic system consisting of: water 60% (v / v) / acetonitrile: 40% (v / v) / trifluoroacetic acid 0.05% (v / v).
  • step b can be prepared by protecting indazole position 1 (MG) (step b), coupling between the iodinated derivative (II H) and an acid boronic RI-B (OH) 2, (in Examples 227-232: indol-2-boronic acid), then a debenzylation of the coupling product (IIK), its condensation on a sulfonyl chloride Z- S0 2 CI and deprotection of NH in position 1 on indazole to result in the expected product (IL):
  • the inhibitory activity of the compounds on FAK is determined by measuring the inhibition of autophosphorylation of the enzyme using a time resolved fluorescence assay (HTRF).
  • HTRF time resolved fluorescence assay
  • the complete human FAK cDNA whose N-terminus was labeled with histidine, was cloned into a baculovirus expression vector pFastBac HTc.
  • the protein was expressed and purified to about 70% homogeneity.
  • the energy transfer between the excited europium cryptate to the acceptor XL665 is proportional to the degree of autophosphorylation of FAK.
  • the specific long-term signal of XL-665 is measured in a Packard Discovery Plate Counter. All tests are performed in duplicate and the average of the two tests is calculated.
  • Inhibition of autophosphorylation activity of FAK with compounds of the invention is expressed as percent inhibition over a control whose activity is measured in the absence of test compound. For the calculation of% inhibition, the ratio [signal at 665 nm / signal at 620 nm] is considered.
  • KDR The inhibitory effect of the compounds is determined in a substrate phosphorylation assay by the KDR enzyme in vitro by a scintillation technique (96-well plate, NEN).
  • the cytoplasmic domain of the human KDR enzyme was cloned as a GST fusion into the pFastBac baculovirus expression vector.
  • the protein was expressed in SF21 cells and purified to about 60% homogeneity.
  • the reaction is started by adding 20 ⁇ l of solution containing 2 ⁇ g of substrate (SH2-SH3 fragment of PLC ⁇ expressed as GST fusion protein), 2 ⁇ Ci ⁇ 33 P [ATP] and 2 ⁇ M cold ATP. After 1 hour of incubation at 37 ° C., the reaction is stopped by adding 1 volume (100 ⁇ l) of 200 mM EDTA. The incubation buffer is removed, and the wells are washed three times with 300 ⁇ l of PBS. Radioactivity is measured in each well using a Top Count NXT radioactivity counter (Packard). Background noise is determined by measuring radioactivity in four different wells containing radioactive ATP and the substrate alone. A total activity control is measured in four different wells containing all the reagents ( ⁇ 33 P- [ATP], KDR and PLC ⁇ substrate) but in the absence of a compound.
  • substrate SH2-SH3 fragment of PLC ⁇ expressed as GST fusion protein
  • 2 ⁇ Ci ⁇ 33 P [ATP] 2 ⁇ M cold ATP.
  • the inhibition of KDR activity with the compound of the invention is expressed as a percentage inhibition of the control activity determined in the absence of compound.
  • the inhibitory effect of compounds on the Aurora2 kinase is determined by a radioactivity scintillation test using nickel chelate.
  • the C-terminal fragment (Q1687-H2101) of a NuMA (nuclear protein that associates with the M'totic Device) expressed in E. coli, and whose N-terminus has been labeled with histidine was purified by nickel chelate chromatography and used as a substrate in the Aurora2 kinase assay.
  • the NuMA substrate is equilibrated by chromatography on a PD10 Pharmacia column, in a buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl 2 ) added with 10% (v / v) glycerol and 0.05% (w / v) NP40.
  • Aurora2 kinase activity is measured by scintillation with nickel chelate (New England Nuclear, model SMP107). Each well contains 100 ⁇ l of the following solution: 0.02 ⁇ M Aurora2; 0.5 ⁇ M NuMA substrate; 1 ⁇ M of ATP supplemented with 0.5 ⁇ Ci of ATP- [ 33 P].
  • the solutions are incubated for 30 minutes at 37 ° C.
  • the test buffer is then removed and the wells are rinsed twice with 300 .mu.l of kinase buffer. Radioactivity is measured in each well using a Packard Model Top Count NXT.
  • the background noise is deduced from the radioactivity measurement by two-fold measurement in wells containing radioactive ATP alone containing buffered kinase treated in the same manner as the other samples.
  • control activity is performed by measuring in duplicate the radioactivity in the complete test mixture (ATP, Aurora2 and NuMA substrate), in the absence of test compound. Inhibition of Aurora2 activity with a compound of the invention is expressed as percent inhibition of control activity in the absence of test compound. Staurosporine is added to each plate as an inhibition control. 4. Src
  • Inhibition of Src kinase is assessed by measuring the phosphorylation of biotinylated cdc2 substrate (Pierce) detected by fluorescence (DELFIA) using a Europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody in 96 well plates.
  • Wallac The c-Src protein used is a recombinant human protein produced in Baculovirus, comprising the SH3, SH2 domains and the catalytic domain.
  • the enzyme, the substrate and the different concentrations of test compounds are placed in the well in 50 mM Tris buffer, 10 mM MgCl 2. The reaction is initiated by the addition of 10 ⁇ M ATP.
  • the background is evaluated in triplicate in wells containing the substrate and the antibody in the absence of enzyme.
  • the activity of the enzyme is measured (in triplicate) in the wells containing all the reagents in the absence of compound.
  • Inhibition of Src activity is expressed as percent inhibition of control activity determined in the absence of compound.
  • the compound PP2 (Calbiochem) is included at different concentrations in each experiment as inhibition control.
  • the human Tie2 coding sequence corresponding to the amino acids of the 776-1124 intracellular domain was generated by PCR using cDNA isolated from human placenta as a template. This sequence was introduced into a baculovirus expression vector pFastBacGT as a GST fusion protein.
  • the inhibitory effect of the molecules is determined in a Tie2 PLC phosphorylation assay in the presence of GST-Tie2 purified to about 80% homogeneity.
  • the substrate is composed of SH2-SH3 fragments of PLC expressed as GST fusion protein.
  • the kinase activity of Tie2 is measured in 20mM MOPS buffer pH 7.2, containing 10mM MgCl 2 , 10mM MnCl 2 , 1mM DTT, 10mM glycerophosphate.
  • a reaction mixture composed of 70 .mu.l of kinase buffer containing 100 ng of GST-Tie2 enzyme per well is deposited.
  • the inhibitory activity of the compounds on IGF1R is determined by measuring the inhibition of autophosphorylation of the enzyme using a time resolved fluorescence assay (HTRF).
  • HTRF time resolved fluorescence assay
  • the human cytoplasmic domain of IGF1 R was cloned in fusion with glutathione S-transferase (GST) in the baculovirus expression vector pFastBac-GST.
  • GST glutathione S-transferase
  • the protein was expressed in SF21 cells and purified to about 80% homogeneity.
  • Kinase activity was determined by incubating the enzyme with different concentrations of test compound in 50 mM Hepes buffer pH 7.5, 5 mM MnCl2, 50 mM NaCl, 3% Glycerol, 0.025% Tween 20, 120 mM ATP .
  • the enzymatic reaction is stopped by the addition of 100mM buffer Hepes buffer pH 7.0, containing 0.4 M KF, 133 mM EDTA, 0.1% BSA containing an anti-GST antibody labeled with XL665 and an anti-phosphotyrosine antibody conjugated to cryptate.
  • europium Eu-K
  • the characteristics of the two fluorophores, XL-665 and Eu-K, are available in G.Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014.
  • the energy transfer between the excited europium cryptate to the acceptor XL665 is proportional at the degree of autophosphorylation of IGF1R.
  • the long-lived specific signal of XL-665 is measured in a Victor plate counter analyzer (Perkin-elmer). Inhibition of the autophosphorylation activity of IGF1 R with compounds of the invention is expressed as percent inhibition compared to a control whose activity is measured in the absence of test compound.
  • Inhibition of the CDK2 / CyclineE kinase is assessed by measuring phosphorylation of the fluorescently detected Rb-biotinylated peptide substrate in Streptavidin-coated 96-well Flashpiates.
  • Substrate preparation Fresh solution at 1 mg / ml in PBS.
  • Inhibition of the CDK4 / CyclineD1 kinase is assessed by measuring the phosphorylation of the Rb-biotinylated peptide substrate, detected by fluorescence, in Streptavidin-lined, 96-well "Flashpiates” scintillation plates.

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Abstract

Indazoles substitués, compositions les contenant, procédé de fabrication et utilisation. La présente invention concerne en particulier de nouveaux indazoles substitués spécifiques présentant une activité inhibitrice de kinases, ayant une activité thérapeutique, en particulier en oncologie.

Description

INDAZOLES SUBSTITUES AVEC UNE ACTIVITE ANTICANCEREUSE
La présente invention concerne notamment de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux indazoles substitués, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indazoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.
Les protéines kinase sont une famille d'enzyme qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, FAK (Focal Adhésion Kinase) est préférée. FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les intégrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaques d'adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires que l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]. L'autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller ét al. Mol. Cell. Biol. 14 :1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5 :413-421. 1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et al. Nature; 372:786-791. 1994; Schlaepfer ét al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997]. L'activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase G1 du cycle cellulaire [Oktay et al., J. Cell. Biol.145 :1461-1469. 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l'activation de PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73 :533-544. 1999]. Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613. 1996]. Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK puisse jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de p125FAK conduit à une accélération de la transition G1 à S, suggérant que p125FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H ét al. J. Cell Biol. 143:1997-2008. 1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonucleotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (Xu ét al, Cell Growth Differ. 4:413-418. 1996). Il a également été démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris « knockout » pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112:2677-91. 1999]. La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'etirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380:538-540. 1996]. La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d'astrocytome humain favorise la migration des cellules. L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus néoplasiques. Une étude récente a effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d'astrocytome humain [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109:1787-94. 1996; Wang D ét al. J. Cell Sci. 113:4221-4230. 2000]. De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet. 342(8878):1024-1025. 1993 ; Owens et al. Cancer Research. 55:2752-2755. 1995; Maung K. et al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D ét al. J. Cell Sci. 113:4221-4230. 2000].
Les indazoles sont relativement peu représentés parmi les produits pharmaceutiques commercialisés. Parmi les indazoles substitués en position 5, on trouve essentiellement des acides sulfoniques, qui sont largement utilisés dans le domaine de la photosensibilisation, avec une prédilection dans le domaine de la photographie. Par ailleurs, un sulfonamide est connu de JP 62025747, qui revendique le -(1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide en tant que conservateur de films et inhibiteur de formation de voile. Une utilisation thérapeutique n'est ni décrite, ni envisagée ici. Les documents suivants proposent l'utilisation thérapeutique d'indazoles substitués en position 5:
La demande de brevet WO 99/64004 divulgue des dérivés de quinazoline dont quelques-uns contiennent un substituant Λ/-(1r7-indazol-5-yl)- sulfonamido. Ces produits sont réputés utiles pour inhiber une phosphodiestérase à cGMP, et pour le traitement de maladies cardiovasculaires. L'utilisation de ces produits en oncologie n'est pas envisagée.
Le brevet US 5 880 151 revendique des dérivés de pentafluoro- phénylsulfonamides pour traiter l'athérosclérose. Ce brevet présente un exemple d'indazole substitué en position 5 par un groupement pentafluorophénylsulfonamide. La même série de produits est revendiquée dans la demande WO 98/05315 pour une utilisation comme agents anti- prolifératifs, et aussi pour traiter les maladies inflammatoires, l'infarctus du myocarde, la néphrite glomerulaire, les rejets de greffes, et les maladies infectieuses telles que les infections à HIV et la malaria. En particulier, le produit 15, dont la préparation est décrite à la page 37, est le seul indazole figurant dans la demande de brevet. L'utilisation de ces produits comme inhibiteurs de kinases n'est pas mentionnée. Au contraire, ces produits visent à inhiber la polymérisation de tubuline, ce qui relève de mécanismes d'inhibition de prolifération cellulaire différents.
La demande de brevet WO 00/73264 revendique des inhibiteurs de prolifération cellulaire, et en particulier des inhibiteurs de polymérisation de tubuline. Cette demande de brevet présente la préparation de nombreux produits, dont un seul indazole (page 42, exemple 34 : /V-(1H-indazol-5-yl)- 3,4,5-triméthoxybenzènesulfonamide). Ce produit est testé (page 20) à une concentration de 100 μM à rencontre de cellules NCI-H460 (18,5 % d'inhibition de croissance) et HCT-15 (47,6 % d'inhibition de croissance). L'activité de ce produit est très modeste par rapport à celle obtenue pour les autres composés testés. En outre, il convient de noter que l'utilisation de ces produits comme inhibiteurs de kinases n'est ni décrite ni suggérée, le demandeur insistant particulièrement sur le groupement 3,4,5- triméthoxybenzènesulfonamide sur lequel il est possible d'ajouter une grande quantité de substituants dont un indazole. La demande de brevet WO 01/53268 revendique des indazoles 3,5- disubstitués comme inhibiteurs de kinase CDK, et pour inhiber la prolifération cellulaire. Les substituants en position 5 sont toujours des chaînes hydrocarbonées ou des groupements cycliques aromatiques ou hétéroaromatiques.
La demande de brevet WO 02/10137 revendique des indazoles substitués en positions 3 et 5 par de nombreux groupements différents. Sur les 438 exemples d'indazoles décrits, seul l'exemple 42 présente un indazole substitué en position 5 par un groupement phénylsulfonylamino. Les produits décrits ici sont utiles pour inhiber la protéine JNK.
La demande de brevet WO 02/083648, publiée le 24 octobre 2002, revendique des indazoles inhibiteurs de protéine JNK. Dans cette demande, seuls les produits 1-18 à I-20 et I-64 à 1-71 sont des 5-sulfonylamino-indazoles substitués en 3- par un groupement aryle.
La demande de brevet WO 03/004488, publiée le 16 janvier 2003, divulgue des 2-(3-benzimidazolyl)-indazoles utiles comme inhibiteurs de tyrosine et sérine/thréonine kinases. Ces produits sont substitués indifféremment sur les positions 4 à 7 de l'indazole et/ou de l'imidazole. Les exemples 843 à 854 sont des indazoles substitués en position 3 par un substituant benzimidazol- 2-yl, et en position 5 par un substituant (alkyl/aryl)-sulfonamido-. Tous ces benzimidazoles sont substitués en position 6 par des substituants N,N-dialkyl- amino. Aucun test sur FAK n'est présenté. Aucune relation entre l'activité des composés et leur structure n'est discutée.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des indazoles substitués en position 5 par un enchaînement de substituants Z-X- comme définis ci-après, et éventuellement substitués en position 3, présentaient une activité inhibitrice de kinases importante, en particulier à encontre de FAK. Un autre des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 5 par un groupement approprié entraîne une inhibition importante de la kinase FAK, même lorsque l'indazole n'est substitué sur aucune autre position, en particulier en position 3.
Un autre des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution du noyau indazole sur une position autre que la position 5 entraînait systématiquement une chute d'activité à l'encontre des kinases testées ici : Ainsi, lorsqu'un enchaînement de substituants Z-X- est placé sur une des positions 1 , 4, 6 ou 7 du noyau indazole, cela se traduit par une perte d'activité très importante qui rend alors le produit impropre à une utilisation comme inhibiteur de kinase, particulièrement pour FAK. En outre, dans la mesure où l'indazole est substitué en position 5 par un groupement approprié Z-X- tel que revendiqué, il est possible de substituer l'indazole en position 6 par un petit substituant, tel qu'un groupement C1-C3 alkyle, bien que ce ne soit pas préféré. De plus, un autre des mérites de l'invention est d'avoir démontré que même lorsque l'indazole est correctement substitué par un groupement X approprié, il est indispensable que l'azote en position 1 de l'indazole ne soit pas substitué afin de conserver une activité inhibitrice satisfaisante.
Ces produits répondent à la formule (I) suivante :
Formule (I) dans laquelle :
a) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, CN, 0(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)0(R3),
N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3), C(0)(R2), C(0)0(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2),
C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)N(R2)(R3), dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué ; b) X est sélectionné dans le groupe constitué par S(02)-NH ; S(02)-0 ; NH-S(02) ; 0-S(02) ;
c) Z est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué ;
sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
dans lequel alkyl est n-propyl, et dans lequel Ra et Rb sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par NH2, N02, CI, ou Ra et Rb forment un cycle -NH-CH=N- ;
X pourra être avantageusement S(02)-NH, ou S(02)-0.
Il a été observé que, contre toute attente, des produits de formule générale (I) dans laquelle Z-X- est Z-S020-, présentent des niveaux d'activité similaires à ceux observés lorsque Z-X- est Z-S02NH-. De manière préférée, R1 ne sera pas H. En effet, un autre des mérites de l'invention est d'avoir découvert que la substitution de l'indazole en position 3 par un groupement R1 autre que H améliorait significativement les propriétés inhibitrices à rencontre de kinases.
Z pourra être avantageusement aryle substitué. De manière plus préférée, Z pourra être phényle substitué par un à trois substituants.
Selon une variante très préférée, Z pourra être phényle substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupe constitué par : 3-fluoro ; 3,4-dichloro ; 3,4-difluoro ; 2-sulfonylméthyl.
De préférence, R1 pourra être sélectionné dans le groupe constitué par H, CH3, alkyle en C2-C6, Cl, Br, I, CN, C(0)NH(R2), NHC(0)(R2), aryle, aryle substitué, alkylène, alkylène substitué.
Des produits selon l'invention pourront être avantageusement choisis dans le groupe constitué par
N-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide ;
N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ;
N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ;
N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;
3-Fluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
3,4-Dichloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
3-Fluoro-N-(3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
N-(3-Fluorophényl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide ; 3-Fluoro-N-(3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
2-Méthylsulfonyl-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
3,4-Dichloro-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
3-Fluoro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
3-Fluoro-N-(3-hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3-Fluorobenzènesulfonate de (1 H-indazole-5-yle);
N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide;
N-Méthyl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide; 5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide; 5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide ; N-Phényl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide ; N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide.
Plus généralement, la liste des produits ci-dessous est représentative de l'invention :
N-(1 H-lndazol-5-yl)-2-méthysulfonylbenzènesulfonamide
N-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide
N-(3-Hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide N-(3-Cyano-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide N-(3-Méthyl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide N-(3-lodo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide N-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide
N-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide; 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide N-(1 H-lndazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide
N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide N-(3-Hydroxy-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide N-(3-Méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide N-(3-lodo-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide N-[5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide; 5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide N-(1H-lndazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide N-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide N-(3-Hydroxy-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide N-(3-Méthyl-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide N-(3-lodo-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide N-[5-(3,4-dichlorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(3,4-dichlorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(3,4-dichlorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(3,4-dichlorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide N-(2-méthylsulfonylphényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Chloro-N-(2-méthylsulfonylphényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Hydroxy-N-(2-méthylsulfonylphényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Cyano-N-(2-méthylsulfonylphényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(2-méthylsulfonylphényl)-3-phényl-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(2-méthylsulfonylphényl)-3-méthyl-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-lodo-N-(2-méthylsulfonylphényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-[5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3- carboxamide
N-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3- carboxamide 5-(2-méthylsulfonylphénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide N-(3-fluorophényl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide
3-Chloro-N-(3-fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Hydroxy-N-(3-fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Cyano-N-(3-fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(3-fluorophényl)-3-phényl-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(3-fluorophényl)-3-méthyl-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-lodo-N-(3-fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-[5-(3-fluorophénylaminosulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(3-fluorophénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(3-fluorophénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(3-fluorophénylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide N-(3,4-dichlorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Chloro-N-(3,4-dichlorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Hydroxy-N-(3,4-dichlorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Cyano-N-(3,4-dichlorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(3,4-dichlorophényl)-3-phényl-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-lodo-N-(3,4-dichlorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-[5-(3,4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(3,4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(3,4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(3,4-dichlorophénylaminosulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Chloro-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Hydroxy-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Cyano-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Phényl-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-Méthyl-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle 3-lodo-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2-méthylsulfonylphényle N-[5-(2-méthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(2-méthylsulfonylphényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Chloro-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Hydroxy-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Cyano-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Phényl-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-Méthyl-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle 3-lodo-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophényle N-[5-(3-fluorophényloxysulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(3-fluorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(3-fluorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(3-fluorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-Chloro-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-Hydroxy-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-Cyano-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-Phényl-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-Méthyl-1H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle 3-lodo-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophényle N-[5-(3,4-dichlorophényloxysulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide
N-Phényl-5-(3,4-dichlorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(3,4-dichlorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(3,4-dichlorophényloxysulfonyl)-1H-indazole-3-carboxamide 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 1 H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-chloro-1H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-hydroxy-1 H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-cyano-1H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-phényl-1 H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-méthyl-1 H-indazol-5-yle 2-Méthylsulfonylbenzènesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yle N-[5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1H-indazol-3-yl]-benzamide
N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(2-méthylsulfonylphénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide 3-fluorobenzènesulfonate de 1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-hydroxy-1H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-cyano-1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-phényl-1H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-méthyl-1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzènesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yle
N-[5-(3-fluorophénylsulfonyloxy)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(3-fluorophénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(3-fluorophénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(3-fluorophénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 1 H-indazol-5-yle
3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yle 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-hydroxy-1H-indazol-5-yle 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-cyano-1 H-indazol-5-yle 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-phényl-1H-indazol-5-yle 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-méthyl-1 H-indazol-5-yle 3,4-dichlorobenzènesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yle N-[5-(3,4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phényl-5-(3,4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide N-Méthyl-5-(3,4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1H-indazole-3-carboxamide 5-(3,4-dichlorophénylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide Selon un deuxième aspect, l'invention concerne des produits répondant à la formule (I) suivante :
Formule (I) dans laquelle d) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, CN, 0(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3),
N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)0(R3),
N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3),
C(0)(R2), C(0)0(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2),
C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)N(R2)(R3), dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, aryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué ; e) X est sélectionné dans le groupe constitué par S(02)-NH ; S(02)-0 ; NH-S(02) ; 0-S(02); f) Z est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alcenyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alcenyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué ; g) R est choisi parmi H, C1-C3 alkyle ; sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
dans lequel
(i) Aryl est 3-fluorophényle et Subst est choisi parmi méthyle, 2,2,2-
trifluorométhyle, 4-méthylphényle,
(ii) Aryl est choisi parmi 6-(2-diméthylaminométhyl-5-méthyl-morpholin-
4-yl)-1 H-benzimidazol-2-yle, 6-(4-méthyl-pipérazin-1 -yl)-1 H- benzimidazol-2-yle, 6-(1 ,4'-bipipéridin-1 '-yl)-1 H-benzimidazol-2-yle, 6-(N,N-dialkylamino)-1-H-benzimidazol-2-yle et Subst est indépendamment choisi parmi méthyle, éthyle, trifluorométhyle, phényl, 4-méthoxyphényle, thien-2-yle,
(iii) Aryl est 4-fluorophényle et Subst est phényle, (iv) Aryl est 4-trifluorométhyl-phényle et Subst est N,N-diméthylamino, (v) Aryl est thien-2-yle et Subst est 3,5-bis-(trifluorométhyl)-phényle, (vi) Aryl est 3,4-méthylènedioxy-phényle et Subst est 1-méthyl-éthyle, (vii) Aryl est 3,5-bis-(trifluorométhyl)-phényle et Subst est 5-(pyrid-2-yl)- thien-2-yle, (viii) Aryl est 4-méthoxyphényle et Subst est 4-phénylsulfonyl-thien-2- yle,
dans lequel
Subst est choisi parmi 3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,4,5,6-pentafluorophényle,
méthyle, et dans lequel Ra et Rb sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par NH2, NO2, Cl, ou Ra et Rb forment un cycle -NH-CH=N-. Selon son deuxième aspect, un produit conforme à l'invention est avantageusement un produit de formule (I) dans laquelle Z-X est choisi parmi Z-S(02)-NH et Z-S(02)-0.
Selon son deuxième aspect, R est de préférence un atome d'hydrogène.
Selon son deuxième aspect, l'invention concerne un produit de formule (I) dans lequel Z est aryle substitué, de préférence phényle substitué par un à trois substituants. Z est particulièrement avantageusement choisi parmi 2- méthylsulfonylphényle, 3-fluorophényle, et 3,5-difluorophényle. Ce produit est particulièrement utile pour inhiber FAK.
Selon son deuxième aspect, R1 est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par NH2, NHCOPh, NHCOMe, CONH2, CONHPh, phényle, 3-cyanophényle, 3-C02MePh, 3-(Me3SiC≡C-)Ph, 3-nitrophényle, 3- aminophényle, 3-méthylphényle, 3-chlorophényle, 3-fluorophényle, 3- bromophényle, 4-carboxyphényle, 4-méthoxyphényle, 4-aminophényle, 4- hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, thiophèn-2-yle, 5-méthoxy-1 H- indol-2yle, benzofuran-2-yle, 1 H-indol-2-yle, pyrrol-2-yle, 1 H-benzimidazol-2- yle, pyrid-4-yle, pyrid-3-yle. Ce produit est particulièrement utile pour inhiber FAK.
Selon son deuxième aspect, l'invention concerne un produit de formule (I) dans lequel Z est aryle substitué, de préférence phényle substitué par un à trois substituants. Z est particulièrement avantageusement choisi parmi 2- méthylsulfonylphényle, 3-fluorophényle, 2-trifluorométhoxyphényle, thiophèn-
2-yle, quinoléin-8-yle, et phényle. Ce produit est particulièrement utile pour inhiber Aurora2. Selon son deuxième aspect, R1 est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par 4-carboxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4- diméthylaminophényle, 5-méthoxy-1H-indol-2yle, 1 H-indol-2-yle, 1H- benzimidazol-2-yle, pyrid-4-yle, pyrid-3-yle, benzothiophèn-2-yle, stiryle, 4- fluorophényléthylèn-2-yle, et 4-chlorophényléthylèn-2-yle. Ce produit est particulièrement utile pour inhiber Aurora2.
Des produits selon l'invention pourront être avantageusement choisis dans le groupe constitué par : N-(1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
3,4-Dichloro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide;
3-Fluoro-N-(3-méthylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamide;
N-Cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide;
N-[3-(4-Chlorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(4-Méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; N-[3-(4-Méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonybenzènesulfonamide;
N-[3-(4-Fluorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Benzylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Méthylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Bromo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-difluorobenzènesulfonamide;
N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-dichlorobenzènesulfonamide;
N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3,5-difluorobenzènesulfonamide;
N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamide;
N-[5-(3,5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)acétamide; N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide;
N-[5-(3,5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide;
N-{2-[5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}acétamide; N-{2-[5-(2-Méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}- acétamide;
N-[3-(2-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
N-(3-Furan-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Furan-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
3-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle;
Acide 3-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoïque;
2-Méthylsulfonyl-N-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indazol-5- yl]benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-[3-(5-méthoxy-1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-[3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesuifonamide;
N-[3-(1H-lndol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(3-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-[3-(4-Diméthylaminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Benzo[b]thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-1H-indazol-5~yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(4-Nitrophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-quinolin-8-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
4-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle; Acide 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoïque;
N-[3-(4-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(3-Cyanophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-1-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
N-{3-[(E)-2-(4-Fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-{3-[2-(4-Fluorophényl)éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-{3-[(E)-2-(4-Chlorophényl)vinyl]-1 H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N~{3-[2-(4-Chlorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-[3-((E)-styryl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; (E)-3-[5(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle ;
Acide (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]- acrylique ;
N-[3-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;
N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
N-[3-(1 H-lndol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide;
3-Fluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; 4-Diméthylamino-2,3,5,6-tétrafluoro-N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5- yljbenzènesulfonamide;
{N-[3-(1H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]}thiophène-2-sulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénylsulfanyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényléthynyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénéthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-[3-(3-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-1H-indazol-5- yl]benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(6-méthyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 5-Fluoro-2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
4-Amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
N-[4-(3-Phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]acétamide;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide ;
3-Nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ; 3-Amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)cyclohexanesulfonamide ;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide ;
N-[3-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; N-[3-(3,5-difluorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;
2-méthylsulfonyl-N-[3-(2-méthylsulfanylphényl)-1H-indazol-5- yl]benzènesulfonamide ;
N-[3-(1 H-indol-5-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-o-tolyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- naphthalène-1-sulfonamide ;
5-Diméthylamino-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-1 -sulfonamide ;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- naphthalène-2-sulfonamide ;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-2-trifluorométhyl-benzènesulfonamide ; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- thiophène-2-sulfonamide ;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-quinoléine-8-sulfonamide ;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
2-Nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2,4,6-Triisopropyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
2,4,6-Triméthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
4-Bromo-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
4-Fluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; N-[4-(3-Phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]-acétamide ;
4-Nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
4-Méthoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
4- ferf-Butyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
4-Méthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 1 -Méthyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-éthanesulfonamide;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide;
1 -Phényl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide;
(E)-2-Phényl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-éthylènesulfonamide;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- éthanesulfonamide; N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- propanesulfonamide;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- butanesulfonamide;
3-Trifluorométhyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2,5-Diméthoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesuifonamide;
2-Méthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; Acide 3-(3-phényl-1H-indazol-5-yl-sulfamoyl)-benzoïque;
2-Fluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
5-Chloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-thiophène-2-sulfonamide;
3-Chloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
3,5-Dichloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 3-Méthyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2-Bromo-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-[5-(3-Phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-thiophèn-2-ylméthyl]-benzamide; 3-Bromo-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide;
4-Cyano-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2-Cyano-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 4-Butoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-[2-Chloro-4-(3-phényl-1H-indazol-5-yl-sulfamoyl)-phényl]-acétamide;
5-Dibutylamino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yi)-naphthalène-1-sulfonamide;
C-(7,7-Diméthyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)- méthanesulfonamide; N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzo[1 ,2,5]oxadiazole-4-sulfonamide;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- (5-isoxazol-3-yl-thiophène)-2-sulfonamide;
C-(2-Nitro-phényl)-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide;
3,4-Difluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-(5-chloro-3-méthyl-benzo[b]thiophène)-2- sulfonamide;
3-Cyano-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
4-Méthanesulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
3-Méthoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- biphényl-3-sulfonamide; 3,5-Difluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2-Amino-4,6-dichloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
4-Trifluorométhoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Bromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3-nitro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-[3-(2,4-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-(3-p-tolyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-(3-ι77-tolyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-{3-[5-(2-Méthanesulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}- 5-diméthylamino-naphthalène-1-sulfonamide; N-[3-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3,5-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-(3-(Dibenzofuran-4-yl)-1 H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-(3-Biphényl-4-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-phénoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-méthylsulfanyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-(3-Biphényl-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-(3-thiophèn-2-yl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Trifluorométhyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Trifluorométhyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Chloro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,5-diméthyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-(3-Benzofuran-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(5-Chloro-thiophèn-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2-méthoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Bromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-vinyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(2-Chloro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(2-Fluoro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(2-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyi- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Hydroxyméthyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3,4-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Ethyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Benzyloxy-3-fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,4-diméthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-tert-Butyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,4-diméthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2,4-diméthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Hydroxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-lsopropyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Hydroxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-lsopropyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Amino-4-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Trifluorométhoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Acétyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(2,3-Dichloro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Benzyloxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(2-Fluoro-biphényl-4-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3,5-Dibromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Bromo-2-fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Ethylsulfanyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-[3-(5-Chloro-2-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Cyano-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-lodo-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Trifluorométhoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-méthanesulfonyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-[3-(2,3-Difluoro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Fluoro-3-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Benzyloxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Fluoro-4-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(2,5-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide.
Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme : 1) non chirale, ou
2) racémique, ou
3) enrichie en un stéréoisomère, ou
4) enrichie en un énantiomère ; et pourra être éventuellement salifié.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer: • les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine • les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindesine, la vinorelbine, les taxoïdes (paclitaxel et docétaxel)
• les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
• les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
• les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6- thioguanine
• les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine
• le méthotrexate et l'acide folinique
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptine ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues. Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs d'une réaction catalysée par une kinase. FAK est une kinase pour laquelle les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs. Les produits de l'invention peuvent aussi être utiles comme inhibiteurs des kinases Aurora et/ou KDR. Plus généralement, les produits de l'invention peuvent aussi être utiles comme inhibiteurs des kinases Src, Tie2, IGF1R, CDK2 et CDK4, de préférence Src et Tie2.
Des raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont données ci-après :
KDR KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogenèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance vasculaire endothelial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615- 1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité. En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).
Aurora2 De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile. La désorganisation de ces protéines conduit à la non-ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et Ipl1 , provenant respectivement de S. cerevisiae et de drosophile, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de Ipl1 de levure a été récemment clone et caractérisé par différents laboratoires. Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à serine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein.
Src II a été constaté que la kinase Src, impliquée dans de nombreuses cascades de signalisation, est souvent activée ou surexprimée dans de nombreux types de cancer tels que le cancer du colon ou du sein (Moasser MM et al. Cancer Res. 1999. 59 :6245-6152 ; Wiener et al. Clin. Cancer Res. 1999. 5 :2164- 2170). De plus Src semble jouer un rôle prépondérant dans le développement de métastases osseuses, de par son implication dans le développement du tissu osseux (Soriano P. et al. Cell 1991. 64 :693-702 ; Nakagawa et al, Int. J. Cancer 2000. 88 :384-391).
Tie2
Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endotheliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S.
Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou
Ang2) [P.C. Maisonpierre ét al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo- angiogénèse [AsaharaT. Cire. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de
Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Gènes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. La liaison d'Angl à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénogreffes de tumeur du sein et de melanome.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénération maculaire, l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers).
IGF1R
Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à l'IGFI mais aussi à l'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGFI à son récepteur entraîne une oligomerisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 and Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogenique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale.
Plusieurs rapport clinique souligne le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains:
- IGF-I-R est souvent trouvé sur exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome...) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif.
- De fortes concentrations d'IGFI circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein. De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo[Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d'IGF-l-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-l-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-l-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie-, radiation-, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-l-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.
CDK2 et CDK4
Les cyclin dépendent kinases (CDKs) constituent une famille de protéine kinases qui sont impliquées majoritairement dans le contrôle de la progression entre les différentes phases du cycle cellulaire. Durant la phase G1 , CDK4 s'associe à la cycline D et phosphoryle la protéine Rb, ce qui a pour effet de l'inactiver, et d'induire la dissociation des facteurs de transcription E2F et DP1. Ces facteurs de transcription vont alors dans le noyau, où ils contrôlent l'expression de gènes requis pour la transition G1/S et la progression dans la phase S. Le complexe CDK2-Cycline E est aussi responsable de la transition G1/S et de plus, régule la duplication du centrosome. La dérégulation de l'activité kinase des CDKs dans de nombreuses tumeurs a stimulé une recherche intensive d'inhibiteurs, à visée antiproliférative. (voir, par exemple TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.23 No.9 September 2002 )
Définitions Le terme « halogène » fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I.
Le terme « alkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1 ,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1 ,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl- propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthyl- butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1 -éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.
Le terme « alkylène » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop- 2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1 ,2-diméthyl- prop-1-ènyle, E-1,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1 ,3-diényle, 1-méthylidènyl- prop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1 ,3-diényle, E-2-méthylbut-1 ,3-diényle, 2-méthyl- 1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.
Le terme « alkynyle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1 -ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.
Le terme « aryle » fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1 ,2,3,4- tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; 1 ,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; 1 ,3,5- triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; et carbazolyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.
Le terme « hétéroatome » fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome. Le terme « cycloalkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Le terme « substitué » fait référence à un substituant différent de H, par exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ; alkylène; alkynyle; OH ; O-alkyle; O-alkylène ; O-aryle; O-hétéroaryle; NH2 ; NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; SH ; S-alkyle; S-aryle; S(02)H ; S(02)- alkyle; S(02)-aryle; S03H ; S03-alkyle; S03-aryle; CHO ; C(0)-alkyle; C(O)- aryle ; C(0)OH ; C(0)0-alkyle; C(0)0-aryle ; OC(0)-alkyle; OC(0)-aryle ; C(0)NH2 ; C(0)NH-alkyle; C(0)NH-aryle ; NHCHO ; NHC(0)-alkyle; NHC(O)- aryle ; NH-cycloalkyle ; NH-hétérocyclyle ; CN.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I).
Les composés de formule (I) pour lesquels X est sélectionné dans le groupe constitué par S(θ2)-NH et S(θ2)-0 peuvent être préparés par réaction d'un dérivé de formule (II) dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec un chlorure de sulfonyle Z-S(0 )CI pour lequel Z a la même signification que dans la formule (I) et A représente une fonction hydroxyle (OH) ou aminé (NH2) : ou
(il) pyridine
(I)
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte (tétrahydrofuranne, dichlorométhane, éther diéthylique ou diméthylformamide par exemple) en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une alkylamine (triéthylamine, cyclohexylamine par exemple) ou en présence d'une base telle que la pyridine, la soude ou un hydrure (hydrure de sodium par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu ou par application ou adaptation des méthodes décrites par L. Z. FLORES- LOPEZ et coll., Synth. Comm. 2000, 30(1 ), 147, J. BOSCH et coll., Synthesis, 2000, (5), 721, G THEODORIDIS et coll., Tetrahedron Lett, 1998, 39(51), 9365, T. COHEN et coll., Tetrahedron, 1997, 53(28), 9487, T. B. GRINDLEY et coll., Tetrahedron Lett., 1993, 34(33), 5231. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions aminés afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction aminé, on peut citer le carbamate de tert-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane ou en milieu acide (acide trifluoroacétique, ou acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne par exemple), l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le benzoyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le 2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyle qui peut être régénéré en présence de fluorure de tétrabutylammonium ou en milieu acide par exemple (acide chlorhydrique par exemple). D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience. composés de formule (IIB) pour lesquels A représente NH2 et R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés par réduction des composés de formule (III) :
réduction
(III) (IIB)
Cette réaction de réduction peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple à l'aide de formiate d'ammonium en présence de palladium sur charbon (S. RAM et coll., Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3415) ou à l'aide de sulfate ferreux (S. CASTELLANO et coll., J. Heterocycl., Chem., 2000, 37(6), 949) au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol par exemple), ou en présence de fer et d'acide chlorhydrique au sein d'un solvant tel qu'un mélange d'alcool et d'eau (éthanol-eau par exemple) (S.A. MAHOOD et coll., Org. Synth. Coll. Vol 2, 1943, 160), ou bien à l'aide d'hydrogène en présence de palladium sur charbon ou de nickel de Raney au sein d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (III) pour lesquels R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés par nitration de composés de formule (IV) nitration
(IV) (III)
La réaction de nitration peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple à l'aide d'acide nitrique ou de nitrate d'un métal alcalin (potassium par exemple) en présence d'acide sulfurique (G.A. OLAH et coll., Nitration : Methods and Mecanisms, VCH :NY, 1989) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (III) pour lesquels R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent également être préparés par cyclisation de composés de formule (V) en présence d'hydrazine, hydrate ou chlorhydrate ou par application ou adaptation des méthodes décrites pour la préparation des produits (IV).
(III)
La réaction de cyclisation des composés (V) s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (methanol, éthanol par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les composés de formule (IV) pour lesquels R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par A. P. KRAPCHO et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10(3), 305 et J. Heterocycl. Chem., 1997, 34(5), 1637, A. VARVARESOU et coll., J. Heterocycl. Chem., 1996, 33(3), 831, F. HALLEY et coll., Synth. Commun., 1997, 27(7), 1199, R. F. KALTENBACH et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(15), 2259. Les composés de formule (IV) pour lesquels R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent également être préparés par cyclisation des composés de formule (VA) en présence de nitrite R'ONO (nitrite de sodium, nitrite de fert-butyle, nitrite d'isoamyle par exemple) en présence d'acide (acide acétique par exemple) ou d'anhydride (anhydride acétique par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (C. RUECHARDT et coll., Synthesis, 1972, 375, Ann. Chem., 1980, 6, 908).
(VA) (IV)
Les composés de formule (V) pour lesquels R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être commerciaux ou préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par E. KUMAZAWA et coll., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45(9), 1470, F. D. BELLAMY et coll., J. Med. Chem., 1991, 34(5), 1545, J. DEUTSCH et coll., Synth. Commun., 1991, 21(4), 505, A. VARVARESOU et coll., J. Heterocycl. Chem., 1996, 33(3), 831 , dans le brevet W09322287 et par D.M. McKINNON et coll., J. Heterocycl. Chem., 1991, 28(2), 347.
Des composés de formule (IIC) pour lesquels A = OH et R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être préparés comme les composés (III) par cyclisation des composés (VB) ou par application ou adaptation des méthodes décrites par H. RAPOPORT et coll., J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 2718 et D. THANG et coll., C. R. Acad. Sci., Ser. C, 1971 , 272, 1571.
(VB) (IIC)
Les composés de formule (VB) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par B. BENNETAU et coll., Tetrahedron, 1994, 50, 1179, J.J. PARLOW et coll., J. Org. Chem., 1997, 62, 5908, S.A. HERMITAGE et coll., Tetrahedron, 2001 , 57, 7765, T. KAMETANI et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1978(5), 460 et R.E. BOLTON et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 988(8), 2491.
Les composés de formule (I) pour lesquels X est sélectionné dans le groupe constitué par NH-S(02) et 0-S(0 ) peuvent être préparés par réaction d'un dérivé de formule (VI) dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec une aminé Z-NH2 ou un alcool Z-OH pour lesquels Z a la même signification que dans la formule (I) :
Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (II).
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par diazotation suivie d'une réaction de sulfochloration des dérivés de formule (MB) :
diazotation sulfochloration
(IIB) (VI)
Ces réactions s'effectuent selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. La réaction de diazotation s'effectue par exemple à l'aide de nitrite de sodium en présence d'acide (acide chlorhydrique et acide acétique par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La réaction de sulfochloration s'effectue par exemple à l'aide de dioxyde de soufre en présence de sel de cuivre (comme CuCI ou CuCI2). Ces composés peuvent être également préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par A. E. WEBER et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett, 1999, 9(9), 1251 , E. F. ELSLAGER et coll., J. Med. Chem., 1984, 27(12), 1740, R. V. HOFFMAN et coll., Org. Synth., 1981, 60, 121.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement 0(R2) peuvent également être préparés par réaction d'un agent d'alkylation R2-Hal avec des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base (hydrure de sodium, carbonate de potassium par exemple) dans un solvant inerte (éther diéthylique, diméthylformamide, tétrahydrofuranne par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou par application ou adaptation des méthodes décrites par V.J. FLORES et coll., Liebigs Ann., 1996, 5, 683 et M. YAMAGUCHI et coll., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43(2), 332.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement OC(0)(R2) peuvent également être préparés par acylation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un chlorure d'acide (R2)C(0)CI en présence d'une base comme la pyridine, la triéthylamine par exemple (J. K. GAWRONSKI et coll., J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 6726, J. B. LAMBERT et coll. J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 7838, C. J. BLANKEY et coll., Org. Synth. Coll. Vol. 5, 1973, 258.), par réaction d'un anhydride ((R2)C(0))20 en présence d'un acide (l'acide para-toluènesulfonique par exemple, A. C. COPE et coll., Org. Syn. Coll. Vol. 4, 1963, 304) ou en présence d'une base (la pyridine par exemple, J. B. LAMBERT et coll. J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 7838) ou par réaction avec un acide carboxylique (R2)C(0)OH selon les méthodes bien connues d'estérification (E. HASLAM et coll., Tetrahedron, 1980, 36, 2409).
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement OC(0)N(R2)(R3) peuvent également être préparés par acylation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH. Ces composés peuvent être obtenus par réaction avec un chlorure de carbamoyle (R2)(R3)NC(0)CI en présence d'une base comme la pyridine (A. BORIONI, Heterocycl. Chem., 2000, 37 (4), 799) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu. Les composés de formule (I) pour lesquels X a la même signification que dans la formule (I) et R1 représente un groupement OC(0)N(R2)(R3) dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par réaction d'un isocyanate (R2)-N=C=0 en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine (R. C. REYNOLDS, J. Med. Chem., 200, 43(8), 1484) Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement OS(02)(R2) peuvent également être préparés par sulfonation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement OH. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé (R2)S(θ2)CI comme décrit pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (IIC).
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement C(0)(R2) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement CN ou bien (C=0)N(OMe)Me par addition d'un organométallique (un réactif de Grignard R2MgX par exemple, M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th édition, 1217; A. ALBEROLA et coll., Tetrahedron 1999, 55, 13211 , ou un alkyllithien M. KRATZEL et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 7, 1009; J. SINGH et coll., J. Prakt. Chem. 2000, 342(4), 340.) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu. Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement C(=N(R3))(R2) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement C(0)(R2) par addition d'aminés (R3)NH2 (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th édition, 1185) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu. Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement C(=N(OR3))(R2) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement C(0)(R2) par addition d'hydroxylamines NH20(R3) (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th édition, 1194) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 est sélectionné dans le groupe constitué par C(0)0(R2) et C(0)N(R2)(R3) peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement CN selon le schéma suivant :
(ID1) (ID)
L'hydrolyse de la fonction nitrile (étape a) peut s'effectuer en milieu acide ou basique par les méthodes connues de l'homme de métier. Par exemple, cette réaction peut s'effectuer en présence de soude aqueuse à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu (P.L. COMPAGNON et coll., Ann. Chem. (Paris), 1970, 14(5), 11 et 23). La réaction d'estérification (étape b) peut s'effectuer par les méthodes connues de l'homme de métier, comme par exemple en présence d'un acide et par réaction avec un alcool (R2)OH (E. HASLAM et coll., Tetrahedron, 1980, 36, 2409).
Les dérivés de formule (ID) peuvent être obtenus par réaction (étape c) d'une aminé (R2)(R3)NH en présence d'un agent d'activation (hexafluorophosphate de 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (HATU), ou hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)/ chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3- (diméthylamino)propyl]-carbodiimide (EDCI) par exemple), en présence d'une base (diisopropyléthylamine ou triéthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide ou mélange diméthylformamide/ dichlorométhane ou diméthylformamide/ 1-méthyl-2-pyrrolidinone par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d'un amide.
Alternativement, les dérivés de formule (IB) pour lesquels X représente S02NH peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement (C=0)N(OMe)Me selon le schéma suivant :
La nitration (étape a) peut s'effectuer tel que décrit précédemment. La synthèse de l'intermédiaire amide IIIB (étape b) peut s'effectuer à l'aide de N.O-diméthyl-hydroxylamine, en présence d'un agent d'activation (hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)/ chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3- (diméthylamino)propyl]-carbodiimide (EDCI) par exemple), en présence d'une base (triéthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d'un amide. L'étape de réduction (étape c) et l'étape d peuvent s'effectuer tel que décrit précédemment. L'hydrolyse de la fonction amide (étape e) peut s'effectuer en milieu acide ou basique par les méthodes connues de l'homme de métier. Par exemple, cette réaction peut s'effectuer en présence de soude aqueuse à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N(R2)(R3) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'alkylation à partir d'un dérivé (R2)(R3)~ Hal en présence d'une base à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu par application ou adaptation des méthodes décrites par H. KAWAKUBO et coll., Chem. Phar . Bull., 1987, 35(6), 2292. Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente le groupement N(R2)(R3) dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkyle disubstitué peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone en présence d'un agent réducteur (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th édition, 1185) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N=C(R2)(R3) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé (R2)(R3)C(0) (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th édition, 1185) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu. Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N(R2)C(0)(R3) dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par acylation à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2, à l'aide d'un chlorure d'acide (R3)C(0)CI en présence d'une base comme la pyridine, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide, tétrahydrofuranne par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu
(G . DAIDONE et coll. Heterocycles, 1996, 43(11), 2385). à l'aide d'un anhydride ((R3)CO)20 au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide, tétrahydrofuranne, dichlorométhane par exemple) ou dans l'anhydride lui-même à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 2001 ,
31(2), 225, G. PROCTER, Tetrahedron, 1995, 51(47), 12837). à l'aide d'un acide (R3)C(0)OH en présence d'un agent d'activation (hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)/ chlorhydrate de 1 -éthyl-3-[3-
(diméthylamino)propyl]-carbodiimide (EDCI), ou hexafluorophosphate de 0-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N',-tétraméthyluronium (HBTU) par exemple), en présence d'une base (diisopropyléthylamine ou triéthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d'un amide.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N(R2)C(0)0(R3) dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par acylation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un chloroformiate (R3)(0)C(0)CI en présence d'une base à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu par application ou adaptation des méthodes décrites par B. BARAGATTI et coll., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35 (10), 949 ou par réaction d'un dicarbonate ((R3(0)C(0))20 par application ou adaptation des méthodes décrites par T. ERKER et coll., Heterocycles 2001 , 55 (2), 255-264. Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N(R4)C(0)N(R2)(R3) dans lequel R4 et R2 représentent un atome d'hydrogène peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un isocyanate (R3)-N=C=0 à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu par application ou adaptation des méthodes décrites dans les références citées par D. P. N. SATCHELL et coll., Chem. Soc. Rev., 1975, 4, 231. Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N(R4)C(S)N(R2)(R3) dans lequel R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un isothiocyanate (R3)-N=C=S par application ou adaptation des méthodes décrites par M. PALKO et coll., J. Heterocycl. Chem. 2000, 37 (4), 779.
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement N(R2)S(02)(R3) dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement NH2. Ces composés peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé (R3)S(02)CI comme décrit pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (II). Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 est sélectionné dans le groupe constitué par S(0)(R2) et S(02)(R2) peuvent également être préparés par oxydation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement S(R2) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu par application ou adaptation des méthodes décrites par (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th édition, 1541).
Les composés de formule (I) pour lesquels X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R1 représente un groupement S(02)N(R2)(R3) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente le groupement NH2 comme décrit pour la préparation des composés (I) pour lesquels X représente un groupement NH-S(02) à partir des composés (IIB).
Les composés pour lesquels R1 représente les groupements alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, CN, 0(R2), N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)0(R3), S(R2), C(0)(R2), C(0)0(R2), C(0)N(R2)(R3) peuvent être également obtenus par des réactions mettant en jeu la chimie du palladium : SUZUKI ( A. SUZUKI, Pure Appl. Chem., 1991, 63, 419), STILLE (J. STILLE, Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 508), HECK (R. F. HECK, Org. React, 1982, 27, 345), SONOGASHIRA (K. SONOGASHIRA, Synthesis, 1977, 777), BUCHWALD (S. L. BUCHWALD, Ace Chem. Res., 1998, 31 , 805; S. L. BUCHWALD, J. Org. Chem., 2001, 66, 2560) ou par des réactions mettant en jeu la chimie du cuivre (BUCHWALD, Organic Letters, 2002, 4(4), 581) à partir des dérivés halogènes, trifiates et mesylates correspondants. Les dérivés (IG) et (IH) pour lesquels X représente S02NH, R1 représente un groupement iodo et pour lesquels R et Z ont la même signification que dans la formule (I), par exemple, peuvent être obtenus à partir des composés de formule (HIC) pour lesquels R1 représente un groupement iodo et R a la même signification que dans la formule (I) selon le schéma suivant:
IG IH
L'étape de réduction du groupe nitro (étape a) et l'étape b peuvent s'effectuer tel que décrit précédemment. Les étapes de protection (étapes c et d) peuvent s'effectuer à l'aide de di-terf-butyldicarbonate en présence d'une base telle que la triéthylamine au sein d'un solvant inerte (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre -10°C et la température d'ébullition du milieu ou ou selon les méthodes bien connues de protection de la fonction aminé (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience). Le dérivé de formule (IIIC) pour lequel R représente un atome d'hydrogène est décrit par S. RAULT (S. RAULT et coll. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2695). Les dérivés de formule (IIIC) pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I) et R représente un atome autre que l'hydrogène peuvent être préparés à partir des dérivés de formule (III) correspondants pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, par application ou adaptation de la méthode décrite par S. RAULT (S. RAULT et coll. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2695).
Les dérivés de formule (IIH) pour lesquels R1 représente un groupement iodo et pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I), par exemple, peuvent être obtenus à partir des composés de formule (IIF) pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I) selon le schéma suivant:
L'étape de iodation (étape a) peut s'effectuer à l'aide d'iode en présence d'une base telle que la potasse au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 25°C et la température d'ébullition du milieu par application ou adaptation de la méthode décrite par S. RAULT (S. RAULT et coll. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 2695). L'étape de protection b peut s'effectuer tel que décrit précédemment. Les dérivés de formule (IIF) pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I) peuvent être préparés tel que décrit précédemment.
Les composés de formule (I) pour lesquels X représente S02NH, R1 représente un groupement 1 H-benzimidazol-2-yle et R a la même signification que dans la formule (I) peuvent être préparés à partir des composés de formule (III A) correspondants selon le schéma suivant:
La protection (étape a) peut s'effectuer à l'aide de chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre -10°C et la température d'ébullition du milieu ou ou selon les méthodes bien connues de protection de la fonction aminé (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience). La synthèse de l'intermédiaire amide MIE (étape b) peut s'effectuer à l'aide de N,0-diméthyl-hydroxylamine, en présence d'un agent d'activation (hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)/ chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]-carbodiimide (EDCI) par exemple), en présence d'une base (triéthylamine par exemple) au sein d'un solvant inerte (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d'un amide. L'étape de réduction de la fonction amide (étape c) peut s'effectuer à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple) à une température comprise entre -10°C et la température d'ébullition du milieu ou selon les méthodes bien connues de réduction de cette fonction (J. SINGH et coll., J. Prakt. Chem., 2000, 342(4), 340). L'étape d peut s'effectuer à l'aide de 1 ,2-diamino-benzène, en présence de soufre (0) au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu ou selon les méthodes bien connues de synthèse des benzimidazoles (P.N. PRESTON, Chem. Rev.,1974, 74, 279; P.N. PRESTON et coll., Chem. Rev.,1972, 72, 627; J.B. WRIGHT, Chem. Rev.,1951 , 48, 397. L'étape de réduction du groupe nitro (étape e) et l'étape f peuvent s'effectuer tel que décrit précédemment. L'étape de déprotection (étape g) peut s'effectuer en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple) au sein d'un alcool (éthanol par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu ou selon les méthodes bien connues de déprotection de la fonction aminé (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience).
Les composés de formule (IK) pour lesquels X représente S020, R1 représente un groupement 1 H-benzimidazol-2-yle, et Z et R ont la même signification que dans la formule (I), peuvent être préparés à partir de composés de formule (Il I) correspondants selon le schéma suivant:
II I Il J II C I K
Le composé (Il I) dans lequel R = H peut être préparé selon la méthode décrite dans EP-A-708105, pp.13-15. De manière analogue, des dérivés de formule (Il I) pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I) peuvent être préparés à partir de précuseurs appropriés. L'étape a peut s'effectuer à l'aide de 1 ,2-diaminobenzène en présence d'un agent d'activation (N,N'-diisopropylcarbodiimide par exemple), au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coll., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d'un amide. L'étape de déprotection b peut s'effectuer par exemple au moyen d'hydrogène ou d'un donneur d'hydrogène tel que le cyclohexène, en présence d'un catalyseur (palladium sur charbon par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (methanol par exemple) à une temprérature comprise entre 25°C et la température d'ébullition du milieu, ou selon les méthodes bien connues de déprotection de la fonction alcool (T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience La dernière étape (étape c) peut s'effectuer tel que décrit précédemment.
Il est entendu pour l'homme du métier que, d'une manière générale et pour des facilités de synthèse, on pourra d'abord introduire le groupement R1 puis l'enchaînement de substituants Z-X sur l'indazole, ou inversement, on pourra d'abord introduire l'enchaînement de substituants Z-X puis le groupement R1 sur l'indazole selon le schéma suivant avec B et R'1 comme précurseurs appropriés de l'enchaînement de substituants Z-X et du groupement R1 respectivement :
0)
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions aminé, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction aminé, on peut citer le carbamate de terf-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane ou en milieu acide (acide trifluoroacétique, ou acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne par exemple), le carbamate de benzyle qui peut être régénéré en présence d'hydrogène ou en présence d'un mélange d'un thiol (benzènethiol par exemple) et d'un acide de Lewis (éthérate de trifluorure de bore par exemple), l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le benzoyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple), le 2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyle qui peut être régénéré en présence de fluorure de tétrabutylammonium ou en milieu acide par exemple (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester, méthylester par exemple) qui peuvent être régénérés par les méthodes décrites par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley- lnterscience. Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique, ou bien les éthers tels que le méthylether, par exemple, qui peut être régénéré en présence de tribromure de bore. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience. Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un sel minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une aminé ou d'un sel d'aminé sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfonates, propanesulfonates, xylènesulfonates, salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.
L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.
Exemplel : N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonyIbenzène- sulfonamide
Le N-(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,22 g de 5-amino-3- chloro-1 H-indazole, de 15 ml de tétrahydrofuranne et de 0,37 ml de triéthylamine refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution de 0,36 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle et de 3,6 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes de réaction à une température voisine de 0°C et 18 heures à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est additionné de 30 ml d'eau distillée. Le milieu est extrait par 30 ml et 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans 45 ml d'isopropanol. On obtient ainsi, après séchage sous pression réduite à 60°C, 0,05 g de N-(3-chloro-1H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260°C (Analyse C14 H12 Cl N3 04 S2 % calculé C : 43,58, H : 3,13, Cl : 9,19, N :10,89, O : 16,59, S : 16,62; % trouvé C : 43,72, H : 2,88, Cl : 7,94, N : 10,63, S : 16,80).
Le 5-amino-3-chloro-1 H-indazole peut être préparé comme décrit par G. BOYER et coll. dans J. Chem. Res., Synop., (11), 350 (1990).
Exemple2 : N-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-3,4-dîchlorobenzène- sulfonamide
Le N-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,75 g de 5-amino-3-chloro- 1 H-indazole et de 14 ml de pyridine refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution de 1 ,1 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle. Après 10 minutes de réaction à une température voisine de 0°C et 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est additionné de 50 ml d'eau distillée. Le milieu est extrait par 50 ml et 25 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. L'huile jaune ainsi obtenue est purifiée à nouveau par chromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 0,08 g de N-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide sous forme d'une huile épaisse blanche (Analyse C13 H8 CI3 N3 02 S % calculé C : 41 ,46, H : 2,14, Cl : 28,24, N : 11,16, O : 8,50; S : 8.51 % trouvé C : 41 ,43, H : 2,58, N : 10,81 , S : 7,84).
Exemple 3 : N-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide
Le N-(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,18 g de 5-amino-3-chloro-1 H- indazole, de 20 ml de tétrahydrofuranne, de 0,25 ml de triéthylamine et de 0,23 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,13 g de N-(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide sous forme d'une meringue jaune se décomposant vers 80°C (Analyse C13 H9 Cl F N3 02 S % calculé C : 47,93, H : 2,78, Cl : 10,88, F : 5,83, N : 12,90, O : 9,82, S : 9,84 % trouvé C : 48,11, H : 2,64, F : 5,14, N : 13,14, S : 8,22). Exemple 4 : N-(3-Cyano-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide
Le N-(3-cyano-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,6 g de 5-amino-3-cyano-1H- indazole, de 12 ml de pyridine et de 0,73 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 1 g de N-(3-cyano-1 H-indazol-5- yl)-3-fluorobenzènesulfonamide sous forme de solide jaune fondant à 227°C (Analyse C14 H9 F N4 02 S % calculé C : 53,16, H : 2,87, F : 6,01 , N : 17,71 , O : 10,12, S : 10,14 % trouvé C : 52,86, H : 2,63, F : 5,67, N : 16,04).
Le 5-amino-3~cyano-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 3,1 g de 3-cyano-5-nitro-1 H-indazole et de 145 ml d'éthanol, est ajoutée par portions une suspension de 33 g de sulfate ferreux et de 52 ml d'eau distillée. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 30 minutes, puis 39 ml d'ammoniaque à 32% sont ajoutés goutte à goutte en 10 minutes. La suspension noire ainsi obtenue est portée au reflux pendant deux heures, puis ramenée à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est additionné de 300 ml d'eau distillée et extrait par 300 ml et 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est filtrée sur clarcel, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le solide marron ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes). On obtient ainsi après séchage sous pression réduite 1 ,1 g de 5-amino-3-cyano-1 H- indazole sous forme de solide marron fondant à 211°C.
Le 3-cyano-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit par N. V. SAVITSKAYA et coll. dans J. Gen. Chem. USSR, (31 ), 3037 (1961 ).
Exemple 5 : N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamîde
Le N-(3-cyano-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,55 g de 3-cyano-5- amino-1 H-indazole, de 10 ml de pyridine et de 0,88 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,15 g de N-(3-cyano-1H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de poudre jaune fondant à 272°C (Analyse C15 H12 N4 04 S2, 0,85 H20, % calculé C : 47,87, H : 3,21 , N : 14,88, S : 17,04, % trouvé C : 47,88, H : 3,01 , N : 14,75, S : 17,45).
Exemple 6 : 3-Fluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide
Le 3-fluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 0,4 g de N-(N-terf- butoxycarbonyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide, de 3,5 ml de chloroforme et de 0,127 ml de iodotriméthylsilane est maintenue sous agitation pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est additionné de 10 ml d'ammoniaque à 5% et extrait par 40 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes). Le solide gris ainsi obtenu est recristallisé dans 25 ml de dichlorométhane en présence de noir 3 S. On obtient ainsi 0,1 g de 3-fluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)- benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 200°C (Analyse C19 H14 F N3 02 S % calculé C : 62,11 , H : 3,84, F : 5,17, N : 11 ,44 ; % trouvé C : 62,09, H : 3,69, F : 4,88, N : 11 ,44). R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO dβ, D en ppm) : 7,15 (dd, J = 9 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 8H) ; 7,61 (s large : 1 H) ; 7,78 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 10,21 (mf : 1H) ; 13,27 (s large : 1H).
Le N-(N-tert-butoxycarbonyl-3-phényl-1 H-indazol-5-yi)-3-fluorobenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,4 g de 5-amino-N-terf-butoxycarbonyl-3-phényl-1 H-indazole, de 15 ml de tétrahydrofuranne, de 0,36 ml de triéthylamine et de 0,27 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,45 g de N-(N-fetf- butoxycarbonyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide sous forme d'un solide ocre fondant à 100°C.
Le 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,8 g de N-fer -butoxycarbonyl-5-nitro- 3-phényl-1 H-indazole et de 14 ml de methanol, on ajoute 0,12 g de palladium sur charbon à 10% et 0,68 g de formiate d'ammonium. La suspension est maintenue sous agitation pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est additionné de 50 ml d'eau distillée et extrait par 50 ml et 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 0,6 g de 5-amino-N-terf-butoxycarbonyl-3-phényl-1 H-indazole sous forme d'un solide blanc-cassé fondant à 191°C.
Le N-ferf-butoxycarbonyl-5-nitro-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 5 g de 5-nitro-3-phényl-1 H-indazole, de 100 ml de dichlorométhane, de 5,9 ml de triéthylamine et de 0,6 g de 4-diméthylaminopyridine, refroidie à une température voisine de 0°C, sont ajoutés goutte à goutte 6,8 g de di-tetf-butyldicarbonate en solution dans 70 ml de dichlorométhane en 30 minutes. L'agitation est maintenue pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est additionné de 200 ml d'eau distillée et extrait par 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 6,9 g de N-terf-butoxycarbonyl-5-nitro-3- phényl-1 H-indazole sous forme de solide blanc fondant à 110°C.
Le 5-nitro-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans le brevet WO 0153268.
Exemple 7 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzène- sulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,5 g de 5-amino-3- phényl-1 H-indazole, de 26 ml de tétrahydrofuranne, de 0,67 ml de triéthylamine et de 0,66 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 35 ml d'isopropanol en présence de noir 3 S, on obtient 0,6 g de 2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)- benzènesulfonamide sous forme de solide marron fondant à 223°C (Analyse : C20 H17 N3 04 S2, % calculé C : 56,19, H : 4,01 N : 9,83, O : 14,97, S : 15,00 % trouvé C : 56,22, H : 4,08, N : 9,72, S : 14,48). R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, D en ppm) : 3,53 (s : 3H) ; 7,13 (dd, J = 9 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,43 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,50 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,53 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,67 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,77 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,75 à 8,00 (mt : 3H) ; 8,26 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 9,36 (mf : 1H) ; 13,27 (s large : 1 H).
Le 5-amino-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 5 g de 5-nitro-3-phényl-1 H-indazole, de 75 ml d'éthanol, de 77,5 g de sulfate ferreux, de 65 ml d'eau et de 50 ml d'ammoniaque à 32%. On obtient ainsi 2,1 g de 5-amino-3-phényl-1H- indazole sous forme d'une poudre blanche fondant à 62°C.
Exemple 8 : 3,4-Dïchloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzène- sulfonamide
Le 3,4-dichloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 1 g de 5-amino-3-phényl- 1 H-indazole, de 52 ml de tétrahydrofuranne, de 1 ,34 ml de triéthylamine et de 1 ,29 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 35 ml d'éther diisopropylique en présence de noir 3 S, on obtient 0,3 g de 3,4-dichloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)- benzènesulfonamide sous forme de solide gris clair fondant à 216°C (Analyse C19 H13 CI2 N3 02 S % calculé C : 54,56, H : 3,13, Cl : 16,85, N : 10,05, O : 7,65, S : 7,67, % trouvé C : 54,67, H : 2,90, Cl : 16,85, N : 10,08, S : 7,21).
Exemple 9 : 3-Fluoro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide
Le 3-fluoro-N-(3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 1,35 g de N-(N-terf- butoxycarbonyl-3-méthyi-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide, de 13,5 ml de chloroforme et de 0,47 ml de iodotriméthylsilane. On obtient ainsi 0,6 g de 3-fluoro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de meringue blanche, fondant à 120°C (Analyse : C14 H12 F N3 02 S, 0,39 CH2CI2 % calculé, C : 55,07, H : 3,96, F : 6,22, N : 13,76, O : 10,48, S : 10,50 % trouvé C : 54,99, H : 2,70, N : 13,81, S : 10,18 ).
Le N-(N-fert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 0,9 g de 5-amino-N-fert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole, de 40 ml de tétrahydrofuranne, de 1 ml de triéthylamine et de 0,78 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,1 g de N-(N-tert-butoxycarbonyl- 3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-3-fluoro-benzènesulfonamide sous forme de solide crème fondant à 195°C.
Le 5-amino-N-terf-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 3,4 g de N-tert-butoxycarbonyl-3- méthyl-5-nitro-1 H-indazole, de 50 ml de methanol, de 0,61 g de palladium sur charbon à 10 % et de 3,53 g de formiate d'ammonium. On obtient ainsi 2,7 g de 5-amino-N-terf-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole sous forme de solide crème fondant à 185°C.
Le N-ter-butoxycarbonyl-3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 1,9 g de 3-méthyl-5-nitro-1 H- indazole, de 85 ml de dichlorométhane, de 3 ml de triéthylamine, de 0,31 g de 4-diméthylaminopyridine et de 3,5 g de di-tert-butyldicarbonate. On obtient ainsi 3,5 g de N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole sous forme de solide crème fondant à 171°C.
Le 3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 16,3 g de 2-bromo-5-nitro-acétophénone et de 400ml d' éthanol, sont ajoutés 13 ml d'hydrate d'hydrazine. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 8 heures au reflux puis ramené à une température voisine de 20°C. Après avoir additionné 600 ml d'eau distillée, la phase aqueuse est extraite par 600 ml et 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec des mélanges dichlorométhane- méthanol (100-0 à 98-2 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1,9 g de 3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole sous forme de solide ocre fondant à 220°C. La 2-bromo-5-nitro-acétophénone peut être obtenue comme décrit dans le brevet WO 9322287.
Exemple 10 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-benzène- sulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 1 ,45 g de N-(N-fert- butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 12,6 ml de chloroforme et de 0,44 ml d'iodotriméthylsilane. On obtient ainsi 0,35 g de 2-méthylsulfonyl-N-(3-méthyl- 1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant au- dessus de 260°C (Analyse : C15 H15 N3 04 S2 % calculé C : 49,30, H : 4,14, N : 11 ,50, O : 17,51 , S : 17,55 % trouvé C : 48,99, H : 4,45, N : 11 ,67, S : 17,23)
Le N-(N-terf-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,9 g de 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole, de 55 ml de tétrahydrofuranne, de 1 ml de triéthylamine et de 1 ,02 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 1 ,5 g de N-(N-terf- butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide sous forme de solide rose fondant à 228°C.
Exemple 11 : N-(3-Fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide
Le N-(3-fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 2,57 g de chlorure de (1 H-indazol-5- yl)sulfonyle dans 40 ml de pyridine, refroidie à température voisine de 0°C, est ajoutée goutte à goutte 0,98 ml de 3-fluoroaniline. L'agitation est maintenue 2 heures à une température voisine de 0°C puis à une température voisine de 20°C pendant 18 heures. Le milieu est concentré par évaporation sous pression réduite, et le résidu obtenu est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau. La phase organique est lavée par 2 fois 20 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice dans un mélange acétate d'éthyle- cyclohexane (1-3 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 8 mg de N-(3- fluorophényl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide sous forme d'un solide orange. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 6,79 (ddd, J = 9 - 8 et 2,5 Hz : 1 H) ; de 6,90 à 7,00 (mt : 2H) ; 7,23 (td, J = 8 et 7,5 Hz : 1 H) ; 7,71 (mt : 2H) ; 8,27 (s : 1 H) ; 8,34 (s large : 1 H).
Le chlorure de (1 H-indazol-5-yl)sulfonyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 1,37 g de 5-amino-1 H-indazole dans 7 ml d'acide acétique à 100% et 8 ml d'acide chlorhydrique (d=1,18), refroidie à environ -5°C est ajoutée goutte à goutte une solution de 762 mg de nitrite de sodium dans 1,2 ml d'eau distillée et l'agitation est maintenue 20 minutes à une température voisine de -10 °C. Au milieu réactionnel saturé par du dioxyde de soufre, est ajoutée une solution de 1 g de chlorure de cuivre II en solution dans 1 ml d'eau distillée, et ce tout en poursuivant l'introduction de dioxyde de soufre. Le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C, puis tiédi à une température voisine de 30°C jusqu'à la fin du dégagement de dioxyde de soufre. Le milieu est concentré par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 2,57 g d'un solide couleur brique, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Exemple 12 : 3-Fluoro-N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide
Le 3-fluoro-N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 230 mg de 5-amino-3-iodo-1 H- indazole, de 5 ml de pyridine et de 173 mg de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 40 mg de 3-fluoro-N-(3-iodo-1 H- indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide crème, fondant à 189°C.
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 7,05 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,17 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 5H) ; 10,40 (mf étalé : 1H) ; 13,50 (s large : 1 H).
Le 5-amino-3-iodo-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 1 g de 3-iodo-5-nitro-1 H-indazole, 20 ml d'éthanol, 6,9 g de sulfate ferreux, 10,8 ml d'eau distillée et 8,2 ml d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 230 mg de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole sous forme de meringue jaune (Rf = 0,12, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : acétate d'éthyle-dichlorométhane (2-8 en volumes)).
Le 3-iodo-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit décrit par U. WRZECIONO et coll. dans Pharmazie, 34(1), 20 (1979).
Exemple 13 : 2-MéthylsulfonyI-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 1 g de 5-amino-1H- indazole, de 20 ml de pyridine et de 1 ,91 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,64 g de 2- méthylsulfonyl-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 245°C (Analyse C14 H13 N3 04 S2 % calculé C : 47,85, H : 3,73, N : 11 ,96, O : 18,21 ; S : 18,25 % trouvé C : 47,42, H : 3,72, N : 11 ,64, S : 17,97).
Exemple 14 : 3,4-Dichloro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide
Le 3,4-dichloro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 1 g de 5-amino-1 H-indazole, de 20 ml de pyridine et de 1 ,84 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,55 g de 3,4-dichloro-N-(1 H-indazol-5-yl)~ benzènesulfonamide sous forme de solide vert fondant à 209°C (Analyse C13 H9 CI2 N3 02 S % calculé C : 45,63, H : 2,65, Cl : 20,72, N : 12,28, O : 9,35; S : 9,37 % trouvé C : 45,87, H : 2,72, Cl : 21 ,10, N : 12,27, S : 9,21 %).
Exemple 15 : 3-Fluoro-N-(1H-îndazol-5-yl)-benzènesulfonamide
Le 3-fluoro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,4 g de 5-amino-1 H-indazole, de 20 ml de tétrahydrofuranne, de 0,83 ml de triéthylamine et de 0,88 g de chlorure de
3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,32 g de 3-fluoro-N-(1 H-indazol-
5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide crème.
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, D en ppm) : 7,08 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 6H) ; 8,02 (s : 1H) ; 10,20 (s large : 1 H) ; 13,06 (s large : 1H). Exemple 16 : 3-Fluoro-N-(3-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-benzène- sulfonamide
Le 3-fluoro-N-(3-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 51 mg de 5-amino-3- hydroxy-1 H-indazole, de 1,5 ml de pyridine et de 69 mg de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 6 mg de 3-fluoro-N-(3-hydroxy-1 H- indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme de solide blanc. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 7,03 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; 7,19 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 7,30 (d, J = 2 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 4H) ; 10,07 (mf : 1 H) ; 10,50 (mf très étalé : 1 H) ; 11 ,43 (mf très étalé : 1 H).
Le 5-amino-3-hydroxy-1 H-indazole peut être préparé comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 360 mg de 3-hydroxy-5-nitro-1 H-indazole, de 20 ml d'éthanol, de 4,25 g de sulfate ferreux, de 5 ml d'ammoniaque à 32 % et de 6,7 ml d'eau distillée. On obtient ainsi 40 mg de 5-amino-3-hydroxy-1H- indazole sous forme d'une pâte verdâtre utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
Exemple 17 : 3-Fluorobenzènesulfonate de (1H-indazole-5-yle)
Le 3-fluorobenzènesulfonate de (1H-indazole-5-yle) peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 193 mg de 3-fluorobenzènesulfonate de (1-acétyl-1H-indazole-5-yle), de 0,19 ml d'acide chlorhydrique (d=1 ,18) dans 1,65 ml d'eau distillée est portée 16 heures au reflux. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est alcalinisé à un pH voisin de 8 par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait par deux fois 10 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont séchés sur chlorure de calcium, filtrés et concentrés par évaporation sous pression réduite. L'huile translucide obtenue est reprise par 2 ml d'éther diisopropylique et concrétée par trituration. Le solide obtenu est séparé par filtration, lavé par deux fois 1 ml d'éther diisopropylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 100 mg de 3-fluorobenzènesulfonate de (1H-indazole-5-yle) sous forme d'un solide blanchâtre fondant à 104°C. (Analyse C13 H9 F N2 03 S, % calculé C : 53,42, H : 3,10, F : 6,50, N : 9,58, O : 16,42, S : 10,97, % trouvé C : 53,5, H : 2,9, F : 6,2, N : 9,6). Le 3-fluorobenzènesulfonate de (1-acétyl-1H-indazole-5-yle) peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 132 mg de 1-acétyl-5-hydroxy-1H- indazole dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 0,2 ml de triéthylamine, refroidie à une température voisine de 0°C, on coule goutte à goutte une solution de 0,15 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 3 heures à une température voisine de 0°C puis ramené à une température voisine de 20°C, hydrolyse par 15 ml d'eau distillée et extrait par trois fois 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi une poudre blanche qui est remise en suspension dans de l'éther diisopropylique, séparée par filtration, lavée par de l'éther diisopropylique et séchée sous pression réduite. On obtient ainsi 193 mg de 3-fluorobenzènesulfonate de (1-acétyl-1H-indazole-5-yle) sous forme d'un solide blanc. (Rf = 0,50, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-dichlorométhane (1-9 en volumes)).
Le 1-acétyl-5-hydroxy-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 467 mg de 1-acétyl-5-benzyloxy-1 H-indazole, 525 mg de formiate d'ammonium, 1 g de palladium sur charbon à 10 % et de 50 ml d'acétone est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est filtré sur un lit de Célite 535. Le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 132 mg de 1-acétyl-5-hydroxy-1 H-indazole sous forme d'un solide blanc (Rf = 0,32, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes)).
Le 1-acétyl-5-benzyloxy-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 500 mg de 4-benzyloxy-2-méthyl-aniline dans 3 ml de toluène, on coule 0,8 ml d'anhydride acétique et le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 90°C pendant 1 heure. A cette solution à environ 90°C, on coule 0,55 ml de terï-butylnitrite goutte à goutte. Le chauffage est poursuivi pendant 1 heure 30 minutes puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C et concentré à sec sous pression réduite. L'extrait sec est repris avec 5 ml de chloroforme et la phase organique est lavée par 4 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de potassium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane-cyclohexane (9-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 467 mg de 1-acétyl-5-benzyloxy-1 H-indazole sous forme d'une poudre marron (Rf = 0,54, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-dichlorométhane (1-9 en volumes)).
La 4-benzyloxy-2-méthyl-aniline peut être préparée comme décrit par T. GRAYBILL et coll. dans Bioorg. Med. Chem. Lett, 5(4), 387 (1995).
Exemple 18 : N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H- indazole-3-carboxamide
Le N-phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 40 mg de N-phényl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide, de 4 ml de pyridine et de 40 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 50 mg de N-phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H- indazole-3-carboxamide sous forme de solide jaune pâle, fondant à 258°C (Analyse C21 H18 N4 05 S2, 0,48 H20, % calculé C : 53,61 , H : 3,86, N : 11,91, O : 17,00, S : 13,63, % trouvé C : 53,17, H : 3,48, N : 11 ,58, S : 14,08).
Le N-phényl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,5 g d'acide 5-amino-1H-indazole-3- carboxylique dans 24 ml de diméthylformamide, sont ajoutés 1 ,18 g d'héxafluorophosphate de 0-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyl- uronium, 1,1 ml de diisopropyléthylamine et 0,28 ml d'aniline. Le milieu est maintenu sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est additionné de 100 ml d'eau distillée et extrait par 100 ml et 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane- méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 40 mg de N-phényl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide vert fondant à 242°C.
L'acide 5-amino-1 H-indazole-3-carboxylique peut être préparé comme décrit par G. BISTOCCHI et coll. dans Farmaco., 36(5), 315 (1981).
Exemple 19 : N-Méthyl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide
Le N-méthyl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 40 mg de N-méthyl-5-amino-1 H-indazole-3-carboxamide, de 1 ,2 ml de pyridine et de 40 mg de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 20 mg de N-méthyl-5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide blanc cassé, fondant au-dessus de 260°C (Analyse C15 H13 N4 03 S, 0,74 H20 % calculé C : 51,72, H : 3,76, F : 5,45, N : 16,08, O : 13,78, S : 9,20, % trouvé C : 51 ,74, H : 3,31 , N : 15,71 , S : 8,36).
Le N-méthyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide peut être préparé comme dans l'exemple 18 à partir de 0,5 g d'acide 5-amino-1 H-indazole-3- carboxylique, de 24 ml de diméthylformamide, de 1 ,18 g d'héxafluoro- phosphate de 0-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium, de 1 ,6 ml de diisopropyléthylamine et de 0,2 g de monochlorhydrate de méthylamine. On obtient ainsi 60 mg de N-méthyl-5-amino-1 H-indazole-3- carboxamide sous forme de solide marron fondant à 173°C.
Exemple 20 : 5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide et 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole- 3-carboxylate de sodium
Le 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 6 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et de 0,23 g de N-(3-cyano-1 H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide est chauffée pendant 3 heures à une température voisine de 100°C. Le milieu réactionnel est additionné de glace et acidifié vers 5°C par une solution d'acide chlorhydrique 2N, jusqu'à un pH d'environ 3, puis extrait par 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont filtrées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées à nouveau et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5-2,5 en volumes) comme éluant. On obtient un premier lot de 200 mg de cristaux jaunes qui, repris par 5 ml d'éther diisopropylique, donnent, après filtration sur fritte, lavage par 2 x 2 ml d'éther diisopropylique, et séchage à 50 °C sous pression réduite, 100 mg de 5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide jaune fondant au-dessus de 260°C (Analyse C15 H14 N4 05 S2, 0,52 H20 , % calculé C : 45,68, H : 3,58, N : 14,20, O : 20,28, S : 16,26, % trouvé C : 45,67, H : 3,39, N : 13,79, S : 16,06).
En poursuivant la chromatographie avec un mélange dichlorométhane- méthanol (9-1 en volumes) comme éluant, on obtient un second lot de 100 mg de cristaux blancs, qui, repris dans un mélange de methanol (5 ml) et de dichlorométhane (2,5 ml) bouillant, filtrés sur fritte, lavés par 2 x 2,5 ml de methanol et séchés à 50 °C sous pression réduite, conduisent à 30 mg de 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxylate de sodium sous forme de solide blanc cassé fondant au-dessus de 260°C (Analyse C15 H12 N3 Na 06 S2, 0,36 MeOH , % calculé C : 43,16, H : 2,90, N : 10,07, Na : 5,51, O : 23,00, S : 15,36, % trouvé C : 40,80, H : 2,30, N: 9,39, S : 15,41).
Exemple 21 : 5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-îndazole-3- carboxamide et acide 5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxylique
Le 5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu comme dans l'exemple 20 à partir de 6 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et de 0,4 g de N-(3-cyano-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzène- sulfonamide. On obtient ainsi 0,2 g de 5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H- indazole-3-carboxamide sous forme de solide jaune fondant à 272°C (Analyse C14 H11 F N4 03 S, 0,23 H20, 0.48 CH3C02C2H5 % calculé C : 50,29, H : 3,32, F : 5,68, N: 16,76, O : 14,36, S : 9,59, % trouvé C : 50,42, H : 3,25, F : 5,57, N : 16,31, S : 9,14).
On obtient également 0,21 g d'acide 5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H- indazole-3-carboxylique sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260°C (Analyse C14 H10 F N3 04 S, 0,71 CH2CI2 % calculé C : 50,14, H : 3,01, F : 5,67 N: 12,53, O : 19,96, S : 9,56 % trouvé C : 50,13, H : 2,66, F : 4,85, N : 12,96, S : 9,65).
Exemple 22 : N-Phényl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamîde
Le N-phényl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 18, à partir de 0,45 g d'acide 5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxylique, de 11 ml de diméthylformamide, de 0,56 g d'héxafluorophosphate de 0-(7-azabenzo- triazole-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium, de 0,38 g de diisopropyléthylamine et de 0,14 g d'aniline. On obtient ainsi 70 mg de N-phényl-5-(3- fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide marron fondant au-dessus de 260°C (Analyse : C20 H15 F N4 03 S, 0,73 H20 % calculé C : 58,54, H : 3,68, F : 4,63, N : 13,65, O : 11,69, S : 7,81, % trouvé C : 58,09, H : 3,18, N : 13,58, S : 7,43).
Exemple 23 : N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]- benzamide
Le N-[5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,45 g de N-(5-amino-1H- indazol-3-yl)-benzamide, de 10 ml de pyridine et de 0,35 g de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,6 g de N-[5-(3- fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide sous forme de solide blanc fondant à 225°C (Analyse C20 H15 F N4 03 S , % calculé C : 58,53, H : 3,68, F : 4,63, N : 13,65, O : 11,69, S : 7,81, % trouvé C : 58,38, H : 3,42, N : 13,56, S : 7,44).
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 7,10 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; 7,39 (d, J = 9 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,70 (mt : 7H) ; 7,42 ((s large : 1H) ; 8,07 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 10,20 (mf étalé : 1H) ; 10,72 (s large : 1H) ; 12,77 (s large : 1 H).
Le N-(5-amino-1H-indazol-3-yl)-benzamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 0,6 g de N-(5-nitro-1 H-indazol-3-yl)-benzamide, de 21 ml d'éthanol, de 4,2 g de sulfate ferreux, de 6,6 ml d'eau et de 5,1 ml d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,4 g de N-(5-amino-1 H-indazol-3-yl)- benzamide sous forme d'une poudre jaune fondant à 116°C.
Le N-(5-nitro-1H-indazol-3-yl)-benzamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,6 g de 3-amino-5-nitro-1 H-indazole et de 5 ml de pyridine refroidie à 0°C est ajouté goutte à goutte 0,39 ml de chlorure de benzoyle. Le milieu est ramené à une température voisine de 20°C et maintenu sous agitation pendant 18 heures. Après addition de 20 ml d'eau distillée, le milieu est extrait par 20 ml et 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 0,9 g de N-(5-nitro-1 H-indazol-3-yl)-benzamide sous forme d'un solide orange fondant à 231 °C.
Exemple 24 : N-(1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide
Le N-(1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 à partir de 0,5 g de 5-amino-1 H-indazole, de 25 ml de tétrahydrofuranne, de 1,05 ml de triéthylamine et de 0,73 g de chlorure de benzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,6 g de N-(1H-indazol-5- yl)benzènesulfonamide sous forme de solide crème fondant à 179°C (Analyse C13 H11 N3 02 S % calculé C : 57,13, H : 4,06, N : 15,37, O : 11 ,71 ; S : 11 ,73 % trouvé C : 56,90, H : 4,24, N : 14,21 , S : 10,67).
Exemple 25 : 3,4-Dichloro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide
Le 3,4-dichloro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 0,8 g de N-(N-ter - butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide, de 7,1 ml de chloroforme et de 0,25 ml de iodotriméthylsilane. On obtient ainsi 0,5 g de 3,4-dichloro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 184°C (Analyse : C14 H11 CI2 N3 02 S, 0,04 CH2CI2 % calculé, C : 47,21, H : 3,11, Cl : 19,90, N : 11,80, O : 8,98, S : 9,00 % trouvé C : 47,65, H : 2,56, Cl : 19,97, N : 11,89, S : 8,92). Le N-(N-fetf-butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 , à partir de 1 g de 5-amino-N-terf-butoxycarbonyl-3-méthyl-1 H-indazole, de 50 ml de tétrahydrofuranne, de 1 ,15 ml de triéthylamine et de 1 ,1 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,8 g de N-(N-terf- butoxycarbonyl-3-méthyl-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 171°C.
Exemple 26 : N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide
Le N-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)- 3-fluorobenzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 0,3 g de N-[5-(3- fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-benzamide, de 24 ml d'éthanol et de 1 ,08 ml d'acide chlorhydrique à 37 % est chauffée à une température voisine de 100°C pendant 30 heures. Le milieu réactionnel refroidi est concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est additionné de 20 ml d'eau et de soude aqueuse, jusqu'à un pH voisin de 11 , puis extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont filtrées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées à nouveau et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane- methanol (99-1 en volumes) comme éluant. Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans 5 ml d' isopropanol. On obtient ainsi, après séchage sous pression réduite à 60°C, 0,1 g de N-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-3- fluorobenzènesulfonamide sous forme de solide fondant à 216°C (Analyse C13 H11 F N4 02 S % calculé C : 50,97, H : 3,62, F : 6,20, N : 18,29, O : 10,45, S : 10,47; % trouvé C : 50,80, H : 3,72, N : 18,14, S : 10,21).
Exemple 27 : 3-Fluoro-N-(3-méthylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide
Le 3-fluoro-N-(3-méthylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,1 g de 5-amino- 3-méthylsulfonylamino-1 H-indazole, de 5 ml de pyridine et de 83 mg de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 30 mg de 3-fluoro-N- (3-méthylsulfonylamino-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme de solide beige fondant à 230°C (Analyse C14 H13 F N4 04 S2, 0,57 H20 % calculé C : 43,75, H : 3,41, F : 4,94, N : 14,57, O : 16,65, S : 16,68; % trouvé C : 43,75, H : 2,86, N : 14,77, S : 15,93).
Le 5-amino-3-méthylsulfonylamino-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 256 mg de 3-méthylsulfonylamino-5-nitro- 1 H-indazole, de 10 ml d'éthanol, de 2 g de sulfate ferreux, de 3,2 ml d'eau et de 2,4 ml d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,1 g de 5-amino-3- méthylsulfonylamino-1 H-indazole sous forme d'huile utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
Le 3-méthylsulfonylamino-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,7 g de 3-amino-5-nitro-1 H-indazole, de 23 ml de pyridine et de 0,455 g de chlorure de méthylsulfonyle. On obtient ainsi 0,85 g de 3-méthylsulfonylamino-5-nitro-1 H-indazole sous forme de poudre orange utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
Le 3-amino-5-nitro-1 H-indazole peut être préparé comme décrit par E. PARNELL dans Journal of Chemical Society, 2363 (1959).
Exemple 28 : N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)« acétamide
Le N-[5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution refroidie à 0°C de 0,16 g de 3-fluoro-N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide et de 3,2 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 0,037 ml de chlorure d'acétyle. Le milieu réactionnel est ensuite gardé sous agitation à une température voisine de 25°C pendant une nuit. Après addition de 20 ml d'eau, le milieu est extrait par trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5-2,5 en volumes) comme éluant. Le solide obtenu est recristallisé dans 6 ml d'isopropanol. On obtient ainsi, après séchage sous pression réduite à 60°C, 0,1 g de N-[5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamide sous forme de solide blanc fondant à 246°C (Analyse C15 H13 F N4 03 S, 0,2 H20 % calculé C : 51 ,73, H : 3,76, F : 5,45, N : 16,08, O : 13,78, S : 9,20; % trouvé C : 51,75, H : 2,82, F : 5,07, N : 16,04, S : 8,13). Exemple 29 : N-Cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)- 1 H-indazole-3-carboxamide.
Le N-cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,25 g de 5-amino-N-cyclohexyl-1H-indazole-3-carboxamide, de 5 ml de pyridine et de 246 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 38 mg de N-cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl- amino)-1H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide blanc cassé fondant à une température supérieure à 260°C (Analyse C21 H24 N4 05 S2 % calculé C : 52,93, H : 5,08, N : 11 ,76, O : 16,79, S : 13,46, % trouvé C : 52,62, H : 5,05, N : 11,19, S : 12,44).
Le 5-amino-N-cyclohexyl-1 H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 1 ,57 g de N-cyclohexyl-5-nitro-1 H- indazole-3-carboxamide, de 80 ml de methanol, de 1,37 g de formiate d'ammonium et de 0,314 g d'hydroxyde de palladium est portée au reflux pendant deux heures. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à une température voisine de 25°C et filtré sur Célite® sur verre fritte. Le solide obtenu est lavé au methanol et le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite. L'huile ainsi obtenue est reprise par 80 ml de dichlorométhane et 80 ml d'eau. La phase organique est lavée par deux fois 60 ml d'eau distillée et les phases aqueuses ainsi obtenues sont extraites par 80 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 1,17 g de 5-amino-N-cyclohexyl-1H-indazole-3- carboxamide sous forme de solide rose pâle (Rf = 0,40, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane-méthanol (9-1 en volumes)).
Le N-cyclohexyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 2,5 g d'acide 5-nitro-1H-indazole-3- carboxylique, de 150 ml de dichlorométhane, 75 ml de diméthylformamide, de 0,16 g de 1-hydroxybenzotriazole et de 2,75 g de chlorhydrate de 1 -éthyl-3- [3-(diméthylamino)propyl]carbodiimide est agitée pendant 15 minutes à une température de 25°C. Sont ajoutés alors 1 ,7 ml de cyclohexylamine et 1 ,7 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 70 heures et concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris par 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'éther diisopropylique. Après filtration, la pâte obtenue est reprise par 80 ml d'eau distillée et le solide formé est filtré sur verre fritte, lavé par deux fois 50 ml d'eau puis séché sous pression réduite. Le solide résultant est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle, filtré sur verre fritte, lavé par deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle et séché à 50°C sous pression réduite. On obtient ainsi 1,57 g de N-cyclohexyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide sous forme de solide beige (Rf = 0,90, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque 20 % (12-3-0,5 en volumes)).
L'acide 5-nitro-1 H-indazole-3-carboxylique peut être préparé comme décrit par G. BISTOCCHI et coll. dans Farmaco, 36(5), 315 (1981).
Exemple 30 : N-[3-(4-Chlorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide
Le N-[3-(4-chlorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,45 g de 5-amino-3-(4-chlorophényl)-1 H-indazole, de 15 ml de tétrahydrofuranne et de 0,165 ml de pyridine refroidie à 0°C, est ajoutée goutte à goutte une solution de 0,515 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes de réaction à une température voisine de 0°C et 2 heures à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est additionné de 50 ml d'eau distillée. Le milieu est extrait par 30 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée par 3 fois 20 ml d'eau distillée et la phase aqueuse est extraite à nouveau par 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi, 0,79 g de N-[3-(4-chlorophényl)-1 H-indazol- 5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de poudre blanche fondant à 242°C (Analyse C20 H16 Cl N3 04 S2, 0,65 CH30H % calculé C : 52,01 , H : 3,49, Cl : 7,67, N : 9,10, O : 13,85, S : 13,88; % trouvé C : 52,02, H : 3,78, Cl : 7,91 , N : 9,21 , S : 13,45). Le 5-amino-3-(4-chlorophényl)-1 H-indazole peut être préparé comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 1 g de 3-(4-chlorophényl)-5-nitro-1 H-indazole, de 15 ml d'éthanol, de 13,5 g de sulfate ferreux, de 13 ml d'eau distillée et de 10 ml d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,45 g de 5-amino-3-(4- chlorophényl)-1 H-indazole sous forme d'une poudre saumon fondant à 163°C.
Le 3-(4-chlorophényl)-5-nitro-1 H-indazole peut être préparé de la manière suivante : une solution de 5,9 g de 2,4'-dichloro-5-nitrobenzophénone, de 4,8 ml d'hydrate d'hydrazine et 140 ml d'éthanol est portée au reflux pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à une température voisine de 20°C et le précipité formé est filtré sur verre fritte et lavé avec de l'éther diisopropylique. La poudre ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 3,5 g de 3-(4-chlorophényl)-5-nitro-1 H-indazole sous forme de poudre jaune fondant à 212°C.
La 2,4'-dichloro-5-nitrobenzophénone peut être obtenue comme décrit par F. D. BELLAMY et coll. dans J. Med. Chem., 1991, 34(5), 1545.
Exemple 31 : N-[3-(4-Méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzène- sulfonamide
Le N-[3-(4-méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 3,47 g de 5-amino-3-(4- méthoxyphényl)-1 H-indazole, de 1 ,29 ml de pyridine et de 2,03 ml de chlorure de benzènesulfonyle. On obtient ainsi 1 ,7 g de N-[3-(4-méthoxyphényl)-1 H- indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 172°C (Analyse C20 H17 N3 03 S, 0,2 CH2CI2 % calculé C : 63,31 , H : 4,52, N : 11 ,07, O : 12,65; S : 8,45 % trouvé C : 62,90, H : 4,40, N : 11 ,00, S : 8,02).
Le 5-amino-3-(4-méthoxyphényl)-1 H-indazole peut être préparé comme décrit dans le brevet WO 0210137.
Exemple 32 : N-[3-(4-Méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide Le N-[3-(4-méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylbenzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 2,3 g de 5-amino-3-(4- méthoxyphényl)-1 H-indazole, de 0,94 ml de pyridine, de 50 ml de tétrahydrofuranne et de 2,93 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzène- sulfonyle. On obtient ainsi 1 ,62 g de N-[3-(4-méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]- 2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide jaune pâle fondant à 244°C (Analyse C21 H19 N3 05 S2 % calculé C : 55,13, H : 4,19, N : 9,18, O : 17,48; S : 14,02 % trouvé C : 54,71 , H : 4,19, N : 9,18, S : 13,87).
Exemple 33 : N-[3-(4-Fluorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide
Le N-[3-(4-fluorophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylbenzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 0,7 g de 5-amino-3-(4- fluorophényl)-1 H-indazole, de 0,27 ml de pyridine, de 18 ml de tétrahydrofuranne et de 866 mg de chlorure de 2-méthylsulfonyl- benzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,54 g de N-[3-(4-fluorophényl)-1 H- indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide rose fondant à 209°C (Analyse C20 H16 F N3 04 S2, 0,62 CH2CI2 % calculé C : 53,93, H : 3,62, F : 4,26, N : 9,43, O : 14,37; S : 14,39 % trouvé C : 53,93, H : 3,65, N : 9,44, S : 14,39).
Le 5-amino-3-(4-fluorophényl)-1 H-indazole peut être préparé comme décrit dans le brevet WO 0210137.
Exemple 34 : N-[3-(4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzène- sulfonamide
Le N-[3-(4-hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension refroidie à -60°C de 0,8 g de N-[3-(4-méthoxyphényl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide, et de 150 ml de dichlorométhane, on ajoute 6,56 ml de tribromure de bore. Le milieu réactionnel est ensuite agité à une température voisine de -60°C pendant une heure, puis une nuit à une température voisine de 25°C. La solution ainsi obtenue est versée dans 300 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée par trois fois 200 ml d'eau distillée. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (6-4 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 20 mg de N-[3-(4-hydroxyphényl)- 1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme de solide blanc se décomposant e 190°C.
R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 6,91 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,11 (dd, J = 9 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,43 (d, J = 9 Hz : 1H) ; de 7,50 à 7,70 (mt : 6H) ; 7,72 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 9,64 (s : 1 H) ; 10,05 (mf : 1 H) ; 13,01 (s large : 1H).
Exemple 35 : N-[3-(4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide
Le N-[3-(4-hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 34 à partir de 2 g de N-[3-(4-méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide, de 1 1 de dichlorométhane et de 21 ml de tribromure de bore. On obtient ainsi 395 mg de N-[3-(4-hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide blanc se décomposant à 150°C (Analyse C20 H17 N3 05 S2, 0,26 CH2CI2 % calculé C : 54,17 H : 3,86, N : 9,47, O : 18,04; S : 14,46 % trouvé C : 54,20, H : 3,76, N : 9,47, S : 14,26).
Exemple 36 : N-(3-Benzylamino-1H-îndazoI-5-yl)-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide
Le N-(3-benzylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 0,12 g de 5-amino-3- benzylamino-1 H-indazole, de 10 ml de pyridine et de 0,13 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,1 g de N-(3- benzylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide jaune fondant à 226°C (Analyse C21 H20 N4 04 S2, 0,62 CH2CI2 % calculé C : 55,25, H : 4,42, N : 12,27, O : 14,02; S : 14,05 %^ trouvé C : 55,35, H : 4,22, N : 12,12, S : 14,10).
Le 5-amino-3-benzylamino-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans, l'exemple 4 à partir de 0,6 g de 3-benzylamino-5-nitro-1 H-indazole, de 22 ml d'éthanol, de 4,5 g de sulfate ferreux, de 7 ml d'eau et de 5,4 ml d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,15 g de 5-amino-3-benzylamino- 1 H-indazole sous forme d'une poudre marron fondant à 196°C.
Le 3-benzylamino-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 0,5 g de 3-amino-5-nitro-1 H-indazole, de 10 ml de methanol, de 0,33 ml de benzaldéhyde et de 0,24 g de sodium cyanoborhydrure est portée au reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 25°C est additionné de 30 ml d'eau distillée, puis extrait par 3 fois 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dissout dans 25 ml de methanol et 0,24 g de sodium cyanoborhydrure sont ajoutés. Le pH de cette solution est ajusté à environ 2 par ajout de methanol chlorhydrique et agitée pendant 24 heures à une température voisine de 25°C. La suspension ainsi obtenue est concentrée par évaporation sous pression réduite et le résidu obtenu est additionné de 30 ml d'eau. Cette phase aqueuse est neutralisée par 0,5 ml d'ammoniaque jusqu'à pH 10 et extraite par 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane- méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 250 mg de 3-benzylamino-5-nitro-1 H-indazole sous forme de solide orange fondant à 222°C.
Exemple 37 : N-(3-Méthylamino-1H-indazol«5-yl)-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide
Le N-(3-méthylamino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 0,21 g de 5-amino-3- méthylamino-1 H-indazole, de 25 ml de pyridine et de 0,33 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,3 g de N-(3- méthylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide crème fondant à 220°C (Analyse C15 H16 N4 04 S2 % calculé C : 47,36, H : 4,24, N : 14,73, O : 16,82; S : 16,86 % trouvé C : 47,58, H : 4,35, N : 14,34, S : 16,52). Le 5-amino-3-méthylamino-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 4 à partir de 0,5 g de 3-méthylamino-5-nitro-1 H-indazole, de 25 ml d'éthanol, de 5,2 g de sulfate ferreux, de 8 ml d'eau et de 6,2 ml d'ammoniaque à 32 %. On obtient ainsi 0,1 g de 5-amino-3-méthyiamino-1 H- indazole sous forme d'une poudre crème fondant à 215°C.
Le 3-méthylamino-5-nitro-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 5 ml d'anhydride acétique refroidie à 0°C, sont ajoutés goutte à goutte 2,4 ml d'acide formique. La solution est ensuite portée à 50°C pendant une heure puis refroidie à nouveau à -20°C. On ajoute alors 3,5 g de 3-amino-5-nitro-1 H-indazole en solution dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on maintient l'agitation à -20°C pendant une heure. Le milieu réactionnel est concentré par évaporation sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est dissout dans 50 ml de tétrahydrofuranne. La solution ainsi obtenue est refroidie à 0°C et 25 ml de complexe borane-diméthylsulfure (solution 2M dans le tétrahydrofuranne) sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est amené lentement à une température voisine de 25°C puis porté au reflux pendant 3 heures et à nouveau amené à une température voisine de 0°C. Après addition de 100 ml de methanol, on ajoute goutte à goutte 50 ml de methanol chlorhydrique 3M et on porte au reflux une heure. Le milieu est amené à une température voisine de 25°C et concentré sous pression réduite par évaporation. Le résidu ainsi obtenu est repris par 100 ml d'eau et neutralisé jusqu'à pH 11 par addition d'ammoniaque, puis extrait par 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1,1 g de 3-méthylamino-5-nitro-1 H- indazole sous forme de solide orange fondant à 252°C.
Exemple 38 : N-(3-Bromo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide
Le N-(3-bromo-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 3,7 g de 5-amino-3-bromo- 1 H-indazole, de 75 ml de pyridine et de 4,54 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,88 g de N-(3-bromo-1H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide beige fondant à une température supérieure à 260°C (Analyse C14 H12 Br N3 04 S2 % calculé C : 39,08, H : 2,81 , Br : 18,57, N : 9,77, 0 : 14,87; S : 14,9 % trouvé C : 39,58, H : 2,87, Br : 18,23, N : 9,38, S : 14,53.
Le 5-amino-3-bromo-1 H-indazole peut être préparé comme décrit par M. BENCHIDMI et coll. dans Journal of Heterocyclic Chemistry, 16(8), 1599 (1979).
Exemple 39 : N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonyl- benzènesuifonamide
Le N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 240 mg de 3,5-diamino-1 H-indazole, de 2 ml de pyridine et de 3 ml de tétrahydrofuranne refroidie à -10°C, sont ajoutés par portions 391 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le milieu est maintenu sous agitation pendant deux heures à une température de -10°C puis ramené à une température voisine de 25°C. Après ajout de 60 ml d'eau, d'ammoniaque (32 %), de 30 ml d'acétate d'éthyle et décantation, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange chloroforme- méthanol-ammoniaque 20 % (12-3-0,5 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 150 mg d'une meringue qui est reprise par 5 ml d'acétate d'éthyle et filtrée sur verre fritte. On obtient ainsi 40 mg de N-(3-amino-1 H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 246°C (Analyse C14 H14 N4 04 S2, 0,21 AcOEt % calculé C : 45,89, H : 3,85, N : 15,29, O : 17,47, S : 17,50; % trouvé C : 46,00, H : 3,79, N : 15,28, S : 17,68).
Le 3,5-diamino-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans le brevet DE1301319. Exemple 40 : N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-difluorobenzène- sulfonamide
Le N-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-difluorobenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 39 à partir de 1 g de 3,5-diamino-1 H- indazole, de 10 ml de pyridine, de 10 ml de tétrahydrofuranne et de 1 ,4 g de chlorure de 2,6-difluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 179 mg de N-(3- amino-1H-indazol-5-yl)- 2,6-difluorobenzènesulfonamide sous forme de solide gris fondant à 241 °C (Analyse C13 H10 F2 N4 02 S % calculé C : 48,15, H : 3,11 , F : 11 ,72, N : 17,28, O : 9,87, S : 9,89; % trouvé C : 47,81 , H : 3,18, F : 11,64, N : 17,00, S : 9,67).
Exemple 41 : N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-dichlorobenzène- sulfonamide
Le N-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-2,6-dichlorobenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 39 à partir de 0,8 g de 3,5-diamino-1H- indazole, de 8 ml de pyridine, de 8 ml de tétrahydrofuranne et de 1,29 g de chlorure de 2,6-dichlorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 350 mg de N-(3- amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-dichlorobenzènesulfonamide sous forme de solide jaune pâle fondant à 250°C (Analyse C13 H10 CI2 N4 02 S % calculé C : 43,71 , H : 2,82, Cl : 19,85, N : 15,68, 0 : 8,96, S : 8,98; % trouvé C : 43,39, H : 2,92, Cl : 19,45, N : 15,31, S : 8,73).
Exemple 42 : N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3,5-difluorobenzène- sulfonamide
Le N-(3-amino-1 H-indazol-5-yl)-3,5-difluorobenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 39 à partir de 2,1 g de 3,5-diamino-1 H- indazole, de 20 ml de pyridine, de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 1 ,47 g de chlorure de 3,5-difluorobenzènesulfonyle. On obtient ainsi 0,727 g de N-(3- amino-1 H-indazol-5-yl)- 3,5-difluorobenzènesulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 232°C (Analyse C13 H10 F2 N4 02 S % calculé C : 48,15, H : 3,11, F : 11,72, N : 17,28, O : 9,87, S : 9,89; % trouvé C : 47,95, H : 3,14, F : 11,79, N : 17,06, S : 9,52). Exemple 43 : N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol- 3-yl)-acétamide.
Le N-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 28 à partir de 0,5 g de N-(3- amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 3 ml de pyridine et de 98 μl de chlorure d'acétyle. On obtient ainsi 338 mg de N-[5-(2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide sous forme de solide blanc se décomposant autour de 145°C (Analyse C16 H16 N4 05 S2 % calculé C : 47,05, H : 3,95, N : 13,72, O : 19,59, S : 15,7; % trouvé C : 46,96, H : 4,27, N : 13,23, S : 14,91).
Exemple 44 : N-[5-(3,5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3- yl)acétamide
Le N-[5-(3,5-difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)acétamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 28 à partir de 0,1 g de N-(3-amino- 1H-indazol-5-yl)-3,5-difluorobenzènesulfonamide, de 9 ml de pyridine et de
0,024 ml de chlorure d'acétyle. On obtient ainsi 338 mg de N-[5-(3,5- difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)-acétamide sous forme de solide crème fondant à 268°C.
R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,10 (s : 3H) ; 7,05 (dd large, J = 9 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 3H) ; 7,54 (s large : 1 H) ; 7,60 (tt, J =
9 et 2,5 Hz : 1 H) ; de 10,10 à 10,40 (mf étalé : 1 H) ; 10,36 (s large : 1 H) ;
12,67 (s large : 1 H).
Exemple 45 : N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol- 3-yl)benzamide
Le N-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)benzamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 28 à partir de 0,5 g de N-(3- amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 3 ml de pyridine et de 0,158 ml de chlorure de benzoyle. On obtient ainsi 435 mg de N-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide sous forme de solide rose se décomposant autour de 200°C (Analyse C21 H18 N4 05 S2, 0,22 CH2CI2 % calculé C : 53,60, H : 3,86, N : 11 ,91, O : 17,00, S : 13,63; % trouvé C : 53,59, H : 3,89, N : 12,10, S : 13,53). Exemple 46 : N-[5-(3,5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3- yl)benzamïde
Le N-[5-(3,5-difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)benzamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 28 à partir de 0,15 g de N-(3- amino-1H-indazol-5-yl)-3,5-difluorobenzènesulfonamide, de 13,5 ml de pyridine et de 0,06 ml de chlorure de benzoyle. On obtient ainsi 30 mg de N-[5-(3,5-difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide sous forme de solide crème fondant à 246°C (Analyse C20 H14 F2 N4 03 S , 1,33 H20 % calculé C : 56,08, H : 3,29, F : 8 ;87, N : 13,08, O : 11,20, S : 7,48; % trouvé C : 56,49, H : 3,38, N : 11 ,90, S : 6,95).
Exemple 47 : N-{2-[5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yI]- phényl}acétamide
Le N-{2-[5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl} acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension, maintenue sous atmosphère d'argon, de 528 mg 3-iodo-5-(N-terτ butoxycarbonyl-3-fluoro-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle et de 200 mg d'acide 2-(acétylaminophényl) boronique dans 15 ml de diméthylformamide on ajoute successivement 1 ,86 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 29,7 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0] et on maintient le tout au reflux pendant 4 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. La meringue brune ainsi obtenue est reprise avec un mélange de dichlorométhane et de methanol et l'insoluble subsistant est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à sec par évaporation sous pression réduite et le résidu ainsi isolé est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant. Après trituration de la meringue ainsi obtenue avec de l'éther diisopropylique, filtration et séchage, on obtient 83,4 mg de N-{2-[5-(3-fluoro- benzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-phényl}-acétamide, hémihydrate, sous forme d'un solide blanc fondant à 135°C (Analyse C21 H17 F N4 03 S, 0.5H2O % calculé C : 58,18, H : 4,19, F : 4,38, N : 12,93, O : 12,92, S : 7,40 % trouvé C : 58,26, H : 4,18, F : 4,60, N : 12,90, S : 7,25). Le 3-iodo-5-(N-ferf-butoxycarbonyl-3-fluoro-benzènesulfonylamino)-indazole- 1-carboxylate de fetï-butyle peut être obtenu de la manière suivante : à un mélange de 3,9 g de 3-fluoro-N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide dans 140 ml de dichlorométhane sous argon, on ajoute 2,45 ml de triéthylamine puis 269 mg de 4-(diméthylamino)-pyridine. Le mélange est refroidi à une température voisine de 0°C, puis on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 4,55 g de di-tert-butyldicarbonate dans 20 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 0,5 heure puis à une température voisine de 20°C pendant 5 heures. Après ajout de 40 ml d'eau distillée et décantation, la phase organique est lavée avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, décolorée avec du noir 3S, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu d'évaporation est repris dans de l'éther diisopropylique, trituré, filtré sur verre fritte puis essoré et séché sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 3,6 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-3- fluoro-benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide jaune pâle. R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,29 (s : 9H) ; 1 ,69 (s : 9H) ; 7,61 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,70 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1H) ; de 7,70 à 7,95 (mt : 4H) ; 8,19 (d, J = 9 Hz : 1 H).
Exemple 48 : N-{2-[5-(2-Méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H- indazol-3-yl]-phényl}-acétamide
Le N-{2-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}- acetamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 ,35 g de 3-iodo-5-(N-te/ -butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl- amino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, 467 mg d'acide 2-(acétylamino- phényl) boronique, 40 ml de diméthylformamide, 4,34 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 69 mg de tétrakis (triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 360 mg de N-{2-[5-(2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-phényl}-acétamide sous forme d'un solide blanc fondant à 245°C (Analyse C22 H20 N4 05 S2 % calculé C : 54,53, H : 4,16, N : 11,56, O : 16,51, S : 13,24 % trouvé C : 54,54, H : 4,15, N : 11 ,34, S : 13,14). Le 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)- indazole-1-carboxylate de ferf-butyle peut être obtenu de la manière suivante : à un mélange de 63,6 g de N-(3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide dans 1,8 I de dichlorométhane sous argon, on ajoute 37 ml de triéthylamine puis 3,9 g de 4-(diméthyl- amino)pyridine. Le mélange est refroidi à une température voisine de 0°C, puis on ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 69,6 g de di-terf- butyldicarbonate dans 740 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 0,5 heure puis à une température voisine de 20°C pendant 18 heures. Après ajout de 1 I d'eau et décantation, la phase organique est lavée avec 3 fois 700 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans de l'éther diisopropylique, trituré, filtré sur verre fritte puis essoré et séché sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 65 g de 3-iodo-5-(N-tetf- butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle sous forme d'une poudre rose (Analyse Masse : IE : m/z 677 (M+ ), m/z 477, m/z 303, m/z 258 ).
Le N-(3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 25,7 g de 5-amino-3-iodo- 1 H-indazole, de 440 ml de pyridine et de 25,3 g de chlorure de 2-(méthylsulfonyl)benzènesulfonyle. On obtient ainsi 39 g de N-(3-iodo-1H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide marron (Analyse Masse : IC : m/z 478 (M+H)+, m/z 495 (M+NH4)+, m/z 260 (pic de base)).
Exemple 49 : N-[3-(2-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide
Le N-[3-(2-aminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : au reflux d'une solution de 280 mg de N-[3-(2-nitrophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide, 10 ml d'éthanol, 82 μl d'eau distillée et de 51 μl d'acide chlorhydrique 12 N, on ajoute par petites fractions 59 mg de fer en poudre et le milieu réactionnel est ensuite porté au reflux pendant 3 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, la suspension est filtrée, lavée avec de l'éthanol. Le filtrat est dilué à l'eau et amené au voisinage de pH 10 par une solution de soude 1 N. Le filtrat est extrait avec de l'acétate d'éthyle et l'insoluble subsistant éliminé par filtration. La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée avec du sulfate de magnésium, traitée avec du noir 3S, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. La meringue ainsi obtenue est triturée avec de l'éther diisopropylique, filtrée et séchée. On obtient ainsi 40 mg de N-[3-(2-aminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide sous forme d'un solide amorphe blanc solvaté avec 1 mole d'éther diisopropylique (Analyse C20 H18 N4 04 S2, C6 H14 O % calculé C : 57,33, H : 5,92, N : 10,29, O : 14,69, S : 11,77 % trouvé C : 57,41, H : 5,96, N : 10,01 , S : 11 ,26).
Le N-[3-(2-nitrophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 620 mg de 3-iodo-5-(N-fert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)- indazole-1-carboxylate de tert-butyle, 202 mg d'acide 2-nitrophényl boronique, 2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, 31 ,7 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0] et de 20 ml de diméthylformamide. On obtient ainsi 70 mg de N-[3-(2-nitrophényl)-1H- indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide jaune (Rf=0,53 chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: dichlorométhane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes)). R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,54 (s : 3H) ; 7,15 (dd, J = 9 et 2 Hz :1H) ; 7,35 (s large : 1H) ; 7,51 (d, J = 9 Hz : 1H) ; de 7,60 à 8,10 (mt : 7H) ; 8,25 (dd, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 9,45 (mf étalé : 1 H) ; 13,42 (mf : 1H).
Exemple 50 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 ,5 g de 3-iodo- 5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 339 mg d'acide 2-thiophène boronique, de 50 ml de diméthylformamide, de 4,8 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 64 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 350 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3- thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solide ocre fondant à 246°C (Analyse C18 H15 N3 04 S3 % calculé C : 49,87, H : 3,49, N : 9,69, O : 14,76, S : 22,19 % trouvé C : 49,82, H : 3,67, N : 9,08, S : 20,42).
Exemple 51 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5- yl)benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 376 mg d'acide 3-thiophène boronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 42,7 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 108 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3- thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 249°C (Analyse C18 H15 N3 04 S3 % calculé C : 49,87, H : 3,49, N : 9,69, O : 14,76, S : 22,19 % trouvé C : 49,76, H : 3,53, N : 10,03, S : 21 ,78).
Exemple 52 : N-(3-Furan-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide
Le N-(3-furan-3-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 2 g de 3-iodo-5-(N- tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 660 mg d'acide 3-furanne boronique, de 80 ml de diméthylformamide, de 6,4 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 85,4 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 440 mg de N-(3-furan-3-yl-1H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 249°C (Analyse C18 H15 N3 05 S2 % calculé C : 51 ,79, H : 3,62, N : 10,07, O : 19,16, S : 15,36 % trouvé C : 51 ,63, H : 3,55, N : 10,00, S : 15,13).
Exemple 53 : N-(3-Furan-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide
Le N-(3-furan-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(N- fert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 330 mg d'acide 2-furanne boronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 42,7 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 200 mg de N-(3-furan-2-yl-1 H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 248°C (Analyse C18 H15 N3 05 S2 % calculé C : 51 ,79, H : 3,62, N : 10,07, O : 19,16, S : 15,36 % trouvé C : 51 ,95, H : 3,75, N : 9,68, S : 14,75).
Exemple 54 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-pyrid'm-4-yl-1H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-4-yl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 3-iodo-5- (N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 380 mg d'acide 4-pyridyl boronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 42,7 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 100 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3- pyridin-4-yl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 265°C (Analyse C19 H16 N4 04 S2 % calculé C : 53,26, H : 3,76, N : 13,08, O : 14,94, S : 14,97 % trouvé C : 52,59, H : 3,30, N : 12,89, S : 15,14).
Exemple 55 : 3-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3- yl]benzoate de méthyle.
Le 3-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)- indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 530 mg d'acide 3-méthoxycarbonyl- phényl boronique, de 30 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 42 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 239 mg de 3-[5-(2- méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 202°C (Analyse Masse : IE : m/z 485 (M+ ), m/z 266 (pic de base)).
Exemple 56 : Acide 3-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H- indazol-3-yl]benzoïque
L'acide 3-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl] benzoïque peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 220 mg de 3-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl] benzoate de méthyle, 2 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml de methanol on ajoute successivement 64,7 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate et 2 ml d'eau distillée, le milieu réactionnel est agité 16 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu est ensuite concentré à sec sous pression réduite et le résidu d'évaporation est repris par de l'eau distillée et les neutres sont extraits par de l'éther diéthylique puis de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1 N au voisinage de pH = 2. Le précipité formé est isolé par filtration, lavé avec de l'eau distillée puis de l'éther diéthylique, séché sous pression réduite en étuve à une température voisine de 50°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 153 mg d'acide 3-[5-(2- méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoïque sous forme d'un solide blanc rosé fondant à une température supérieure à 260°C (Analyse C21 H17 N3 06 S2 % calculé C : 53,50, H : 3,63, N : 8,91, O : 20,36, S : 13,60 % trouvé C : 52,59, H : 3,74, N : 8,68, O : 18,20, S : 13,02).
Exemple 57 : 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H- indazol-5-yl]benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 157,7 mg de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 122 mg d'acide 1-(tert-butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique, de 7 ml de diméthylformamide, de 500 μl de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 6,7 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 50 mg de 2-méthylsulfonyl-N-[3-(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)- 1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d'un solide jaune crème se décomposant vers 200°C (Analyse LC/MS : Tr 2,88 minutes MH+ = 468).
L'acide 1-(tert-butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique peut être préparé comme décrit par E. Vasquez et coll. dans Journal of Organic Chemistry, 67, 7551-7552, (2002).
Exemple 58 : 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(5-méthoxy-1H-indol-2-yl)-1H- indazol-5-yl] benzènesulfonamide.
Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-(5-méthoxy-1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]benzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 47 à partir de 1 ,77 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl-benzènesulfonyl- amino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 1,52 g d'acide 1-(tert- butoxycarbonyl)-5-méthoxy-indole-2-boronique, de 70 ml de diméthylformamide, de 5,65 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 151 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 250 mg de 2-méthylsulfonyl-N-[3-(5-méthoxy-1 H-indol-2-yl)-1 H- indazol-5-yrjbenzénesulfonamide sous forme d'un solide amorphe crème (Analyse LC/MS : Tr 3,52 minutes MH+ = 497).
L'acide 5-méthoxy-1-(tert-butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique peut être obtenu de la manière suivante : à une solution, maintenue sous atmosphère d'argon et refroidie au bain de glace entre 0°C et 5°C, de 2 g de 5-méthoxy-1- tert-butoxy-7-azaindole dans 10 ml de tétrahydrofuranne et de 2,85 ml de triisopropyl borate, on coule 2,85 ml d'une solution 1 ,5 M dans le cyclohexane de complexe lithiumdiisopropylamide-tétrahydrofuranne en 1 heure et en maintenant la température inférieure à 5°C. On maintient au voisinage de 0°C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite amené à un pH compris entre 2 et 3 par addition de 1,5 ml d'acide chlorhydrique 2M. Le mélange réactionnel est ensuite décanté, et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 5 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite • ^ « t a « % —
89
(2kPa). On obtient 1 ,95 g du dimère de l'acide 5-méthoxy-1 -(fert- butoxycarbonyl)-7-azaindole-2-boronique sous forme d'un solide amorphe crème (Analyse LC/MS : Tr 3,29 minutes MH+ = 435 UV % = 95 (correspondant au dimère de l'acide boronique)).
Exemple 59 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension, maintenue sous atmosphère d'argon, de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl- amino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle et de 200 mg d'acide 3-pyridylboronique dans 40 ml de diméthylformamide on ajoute successivement 3,75 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 49 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0] et on maintient le tout au reflux pendant 5 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, on jette le milieu réactionnel sur 30 ml d'eau distillée et on extrait par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, traités au noir 3S, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. La meringue ainsi obtenue est recristallisée dans 4 ml d'acétonitrile bouillant. On obtient ainsi 120 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3- pyridin-3-yl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solide beige fondant au dessus de 260°C (Analyse C19 H16 N4 04 S2 % calculé C : 53,26, H : 3,76, N : 13,08, O : 14,94, S : 14,97 % trouvé C : 52,31 , H : 3,76, N : 12,94, S : 14,35).
Le 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 38,8 g de N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide dans 1 ,1 I de dichlorométhane sous argon, on ajoute 22,6 ml de triéthylamine puis 2,4 g de 4-(diméthylamino)pyridine. Le mélange est refroidi à une température voisine de 0°C, puis on ajoute goutte à goutte en 45 minutes une solution de 42,5 g de di-tert-butyldicarbonate dans 450 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 30 minutes puis à une température voisine de 20°C pendant 16 heures. Après ajout de 500 ml d'eau distillée et décantation, la phase organique est lavée par 3 fois 300 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans de l'éther diisopropylique puis filtré sur verre fritte. Le solide est essoré, séché, puis purifié par chromatographie sur une colonne de 1 ,2 kg de gel de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20; 70-30; 50-50 en volumes) puis par de l'acétate d'éthyle pur. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 35°C. Le résidu est repris et trituré dans de l'éther diisopropylique, filtré sur verre fritte puis essoré et séché. On obtient ainsi 31 g de 3-iodo-5-(2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc cassé ( Rf = 0,46, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes)).
Exemple 60 : 2- éthylsulfonyl-N-[3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide .
Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-(1 H-pyrrol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo- 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert- butyle, de 365 mg d'acide 1-(tert-butyloxycarbonyl)-pyrrole-2-boronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1 ,87 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 24,5 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 108 mg de 2-méthylsulfonyl-N-[3-(1H-pyrrol-2- yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d'un solide vert pâle fondant à 255°C (Analyse C18 H16 N4 04 S2 % calculé : C : 51,91, H : 3,87, N : 13,45, O : 15,37, S : 15,40 % trouvé C : C : 51 ,63, H : 3,87, N : 13,27, S : 15,21).
Exemple 61 : N-[3-(1 H-lndol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide.
Le N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert- butyle, de 900 mg d'acide 1-(tert-butyloxycarbonyl)-indole-2-boronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 50 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 330 mg de N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H- indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant au dessus de 260°C (Analyse C22 H18 N4 04 S2 % calculé C : 56,63, H : 3,89, N : 12,01, O : 13,72, S : 13,75% trouvé C : 56,87 H : 4,10 : N : 13,81 , S : 12,65).
Exemple 62 : N-[3-(3-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide.
Le N-[3-(3-aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 276 mg d'acide 3-aminophénylboronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1 ,6 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 25 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 102 mg de N-[3-(3-aminophényl)- 1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 220°C (Analyse C20 H18 N4 04 S2 % calculé C : 54,29, H : 4,10, N : 12,66, O : 14,46, S : 14,49 trouvé C : 53,48 H : 4,11 : N : 12,50, S : 13,95).
Exemple 63 : N-[3-(4-Diméthylaminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide.
Le N-[3-(4-diméthylaminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 570 mg d'acide 4-diméthylaminophénylboronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,2 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 50 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 200 mg de N-[3-(4- diméthylaminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide jaune fondant au dessus de 260°C (Analyse C22 H22 N4 04 S2 % calculé C : 56,15, H : 4,71, N : 11,91, O : 13,60, S : 13,63 trouvé C : 55,74, H : 4,81 , N : 12,03, S : 13,34).
Exemple64 : N-(3-Benzo[b]thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide.
Le N-(3-benzo[b]thiophen-3-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 300 mg d'acide thionaphtène-3-boronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1,9 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 25 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 150 mg de N-(3-benzo[b]thiophen-3-yl-1 H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 235°C (Analyse C22 H17 N3 04 S3 % calculé C : 54,64, H : 3,54, N : 8,69, O : 13,23, S : 19,89 trouvé C : 54,35 H : 3,68 : N : 8,68, S : 20,12).
Exemple 65 : N-(3-Benzo[b]thîophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide.
Le N-(3-benzo[b]thiophen-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 300 mg d'acide thionaphtène-2-boronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1,9 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 25 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 150 mg de N-(3-benzo[b]thiophen-2-yl-1 H- indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 270°C (Analyse C22 H17 N3 04 S3 % calculé C : 54,64, H : 3,54, N : 8,69, O : 13,23, S : 19,89 trouvé C : 54,59 H : 3,47 : N : 8,79, S : 19,98).
Exemple 66 : N-[3-(4-Nitrophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide.
Le N-[3-(4-nitrophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 5 g de 3-iodo-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert- butyle, de 2,9 g d'acide 4-nitrophénylboronique, de 200 ml de diméthylformamide, de 19 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 250 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 2,5 g d'une poudre jaune. 100 mg de cette poudre sont recristallisés dans 20 ml d'acétonitrile. La poudre résultante est lavée par 2 fois 1 ml d'acétonitrile et 5 ml d'éther diisopropylique. Après séchage à 50°C sous pression réduite, on obtient 80 mg de N-[3-(4- nitrophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide jaune pâle fondant au dessus de 260°C (Analyse C20H16 N4 06 S2 % calculé C : 50,84, H : 3,41 , N : 11 ,86, O : 20,32, S : 13,57 trouvé C : 50,11 H : 3,35 : N : 11,69, S : 13,14).
Exemple 67 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-quinolin-8-yl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-quinolin-8-yl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 2 g de 3-iodo-5- (2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert- butyle, de 1 ,17 g d'acide 8-quinolineboronique, de 80 ml de diméthylformamide, de 7,5 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 98 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 30 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-quinolin-8-yl-1 H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 219°C (Analyse C23 H18 N4 04 S2% calculé C : 57,73, H : 3,79, N : 11 ,71 , O : 13,37, S : 13,4 trouvé e : 57,10, H : 4,11 : N : 11,19, S : 11,94).
Exemple 68 : 4-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3- yljbenzoate de méthyle
Le 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle, de 631 mg d'acide 4-méthoxycarbonylphénylboronique, de 40 ml de diméthylformamide, de 3,75 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 49 mg de tétrakis(triphényiphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 190 mg de 4-[5-(2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 244°C (Analyse C22 H19 N3 06 S2 % calculé C : 54,42, H : 3,94, N : 8,65, O : 19,77, S : 13,21 trouvé C : 54,48, H : 3,63 : N : 8,83, S : 13,17).
Exemple 69 : Acide 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H- indazol-3-yl]benzoïque
L'acide 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl] benzoïque peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 56 à partir de 166 mg de 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]- benzoate de méthyle, de 2 ml de tétrahydrofuranne, de 2 ml de methanol, de 48,7 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate et 2 ml d'eau distillée. On obtient ainsi 52,5 mg d'acide 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H- indazol-3-yπpenzoïque, hexahydrate sous forme d'un solide blanc fondant à 199°C (Analyse C21 H17 N3 06 S2, 6H20 % calculé C : 43,52, H : 5,04, N : 7,25, O : 33,12, S : 11,06 % trouvé C : 42,86, H : 4,62, N : 7,04, S : 10,97).
Exemple 70 : N-[3-(4-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide
Le N-[3-(3-aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 49 à partir de 200 mg de N-[3-(3-nitrophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide, de 6 ml d'éthanol, de 73 mg de fer en poudre, de 100 ml d'eau distillée et de 40 μl d'acide chlorhydrique 12 N. On obtient ainsi 70 mg de N-[3-(3-aminophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme de cristaux jaunes clairs fondant à 154°C (Analyse C20 H18 N4 04 S2 % calculé C : 54,29, H : 4,10, N : 12,66, O : 14,46, S : 14,49 % trouvé C : 53,03, H : 4,26, N : 11,63, S : 13,22).
Exemple 71 : N-[3-(3-Cyanophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide
Le N-[3-(3-cyanophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,75 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 380 mg d'acide 3-cyanophénylboronique, de 30 ml de diméthylformamide, de 2,85 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 37 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 20 mg de N-[3-(3-cyanophényl)-1 H-indazol-5- yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 240°C (Analyse C21 H16 N4 04 S2, H20 % calculé C : 53,61, H : 3,86, N : 11 ,91 , O : 17,00, S : 13,63 trouvé C : 53,95, H : 3,85 : N : 11 ,68, S : 13,18).
Exemple 72 :_2-Méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-1 -yl-1 H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide .
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-1 -yl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo- 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert- butyle, de 298 mg d'acide 1-naphtalèneboronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1 ,9 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 24,5 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 240 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-1-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 186°C (Analyse C24 H19 N3 04 S2 % calculé C : 60,36, H : 4,01 , N : 8,80, O : 13,40, S : 13,43 trouvé C : 59,78, H : 4,05 : N : 8,76, S : 13,34).
Exemple 73 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-2-yl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide .
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 0,5 g de 3-iodo- 5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert- butyle, de 298 mg d'acide 2-naphtalèneboronique, de 20 ml de diméthylformamide, de 1 ,88 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 24,5 mg de tétrakis(triphényl phosphine)palladium [0]. On obtient ainsi 120 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3- naphtalen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 221 °C (Analyse C24 H19 N3 04 S2 % calculé C : 60,36, H : 4,01, N : 8,80, O : 13,40, S : 13,43 trouvé C : 60,09, H : 4,06 : N : 8,55, S : 13,51). Exemple 74 : N-{3-[(E)-2-(4-Fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide.
Le N-{3-[(E)-2-(4-fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 575 mg d'acide trans-2-(4- fluorophényl)vinylboronique, de 28 ml de diméthylformamide, de 3,25 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 41 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 240 mg de N-{3- [(E)-2-(4-fluorophényl)vinyl]-1 H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 248°C (Analyse C22 H18 F N3 04 S2 % calculé C : 56,04, H : 3,85, F : 4,03, N : 8,91 , O : 13,57, S : 13,60 % trouvé C : 56,21 , H : 4,09, F : 3,95, N : 8,64, S : 13,31).
Exemple 75 : N-{3-[2-(4-Fluorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide
Le N-{3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : un mélange de 300 mg de N-{3-[(E)-2-(4-fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide, de 30 mg de palladium sur charbon à 10 % et de 8 ml de diméthylformamide sont mis en autoclave sous une pression de 10 bars d'hydrogène et le tout est agité à une température voisine de 20°C pendant 1 heure jusqu'à absorption complète d'hydrogène. Le milieu est ensuite filtré sur un lit de Célite® 535, celui-ci est lavé par du diméthylformamide et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide est repris par du dichlorométhane et l'insoluble est isolé par filtration, lavé avec du dichlorométhane puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 220 mg de N-{3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 234°C (Analyse C22 H20 F N3 04 S2 % calculé C : 55,81 , H : 4,26, F : 4,01, N : 8,87, O : 13,51 , S : 13,54 % trouvé C : 55,80, H : 4,45, F : 3,85, N : 8,97, S : 12,80 ).
Exemple 76 : N-{3-[(E)-2-(4-Chlorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide Le N-{3-[(E)-2-(4-chlorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 59 à partir de 1 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle, de 631 mg d'acide trans-2-(4-chlorophényl) vinylboronique, de 28 ml de diméthylformamide, de 3,25 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 48 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. On obtient ainsi 556 mg de N-{3- [(E)-2-(4-chlorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 247°C (Analyse C22 H18 Cl N3 04 S2 % calculé C : 54,15, H : 3,72, Cl : 7,27, N : 8,61 , O : 13,11 , S : 13,14 % trouvé C : 54,32, H : 4,40, Cl : 5,65, N : 7,83, S : 11 ,93).
Exemple 77 :_N-{3-[2-(4-Chlorophényl)éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide.
Le N-{3-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être décrit comme dans l'exemple 75 à partir de 465 mg de N-{3-[(E)-2-(4-chlorophényl)vinyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide, de 47 mg de palladium sur charbon à 10 % et de 8 ml de diméthylformamide. On obtient ainsi 145 mg de N-{3-[2-(4-chlorophényl)- éthyl]-1 H-indazol-5-yl}-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 215°C (Analyse C22 H20 Cl N3 04 S2 % calculé C : 53,92, H : 4,11 , Cl : 7,24, N : 8,58, O : 13,06, S : 13,09 % trouvé C : 52,86, H : 4,26, Cl : 7,72, N : 8,49, S : 12,52).
Exemple 78 : 2-Méthylsulfonyl-N-[3-((E)-styryl)-1H-indazol-5-yl]benzène- sulfonamîde
Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-((E)-styryl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension, maintenue sous atmosphère d'argon, de 500 mg 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle et de 220 mg d'acide trans-2-phénylvinylboronique dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 1,6 ml de solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 21 ,35 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. Le milieu réactionnel est maintenu au reflux pendant 5 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, on dilue le milieu réactionnel avec 20 ml d'eau distillée et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par de la saumure, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite. L'huile brune ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur cartouche de silice (granulométrie 20-40 μm) avec du dichlorométhane pur puis avec un mélange de dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. La pâte jaune obtenue est une seconde fois chromatographiée sur cartouche de silice (granulométrie 20-40 μm) avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 puis 70-30 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 206 mg de 2-méthylsulfonyl-N-[3-((E)-styryi)-1H- indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 200°C.
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,56 (s : 3H) ; 7,09 (dd, J = 8,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,24 (d, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,33 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,50 (mt : 3H) ; 7,48 (d, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,67 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,75 à 7,85 (mt : 2H) ; 7,88 (t dédoublé, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,96 (dd, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 8,26 (dd, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; de 9,20 à 9,60 (mf étalé : 1 H) ; 13,18 (s large : 1H).
Exemple 79 : (E)-3-[5(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H- indazol-3-yl]-acrylate de méthyle
Le (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 150 mg de (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1-fert-butoxy- carbonyl-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle dans 10 ml de chloroforme, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 40 μl de iodotriméthylsilane et le tout est agité à une température voisine de 20°C pendant 16 heures. On ajoute ensuite 5 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'ammoniaque et le milieu est extrait avec du dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés à l'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. La meringue blanche ainsi isolée est recristallisée dans 8 ml d'acétonitrile. On obtient ainsi 19 mg de (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]- acrylate de méthyle sous forme d'un solide blanc fondant à 253°C (Analyse C18 H17 N3 06 S2 % calculé C : 49,65, H : 3,93, N : 9,65, O : 22,04, S : 14,73 % trouvé C : 49,14, H : 3,92, N : 9,47, S : 14,23).
Le (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1-fert-butoxycarbonyl- indazol-3-yl]-acrylate de méthyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution, maintenue sous atmosphère d'argon et à une température voisine de 20°C, de 500 mg de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonyl- amino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle, 1,2 ml de diisopropyléthylamine, 121 mg de chlorure de lithium, 11 ,6 mg d'acétate de palladium dans 15 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute goutte à goutte 74 μL d'acrylate de méthyle, le milieu réactionnel est ensuite chauffé 1 heure à 60°C puis 1 heure à 80°C. Après retour à une température voisine de 20°C, on ajoute 15 ml d'eau distillée et le milieu réactionnel est extrait par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. L'huile ainsi isolée est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 90 mg de (E)-3-[5(2-méthylsulfonyl- benzènesulfonylamino)-1-tert-butoxycarbonyl-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle sous forme d'un solide blanc (Rf = 0,90, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)).
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,64 (s : 9H) ; 3,55 (s : 3H) ; 3,82 (s : 3H) ; 6,73 (d, J = 16,5 Hz : 1 H) ; 7,42 (dd large, J = 9 et 2,5 Hz : 1H) ; 7,80 (d, J = 16,5 Hz : 1H) ; de 7,80 à 7,95 (mt : 3H) ; 8,00 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,07 (dd, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1H) ; 8,25 (dd, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; de 9,80 à 10,10 (mf étalé : 1H).
Exemple 80 : Acide (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H- indazol-3-yl]-acrylique
L'acide (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]~ acrylique peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 72 mg de (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]- acrylate de méthyle, de 0,5 ml de tétrahydrofuranne et de 0,5 ml de methanol on ajoute successivement 36 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate et I *» I I « « » -
100
0,5 ml d'eau distillée, le milieu réactionnel est agité 72 heures à une température voisine de 20°C. Le milieu est ensuite dilué avec 5 ml d'eau distillée, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1N au voisinage de pH = 2. Le précipité formé est isolé par filtration, lavé avec de l'eau distillée puis séché sous hotte ventilée pendant 16 heures. On obtient ainsi 23 mg d'acide (E)-3- [5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-acrylique, sesquichlorhydrate sous forme d'un solide blanc fondant à 170°C (Analyse C17 H15 N3 06 S2, 1 ,5 HCI % calculé C : 42,88, H : 3,49, Cl : 11 ,17, N : 8,83, O : 20,16, S : 13,47 % trouvé C : 42,41, H : 3,74, N : 8,56, S : 12,83).
Exemple 81 : N-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthyl- sulfonylbenzènesulfonamide
Le N-[3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être préparé de la manière suivante : une solution de 175 mg de N-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)- 1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide, de 7 ml d'éthanol et de 42 ml d'acide chlorhydrique 2N, est portée à 50°C pendant 24 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est amené à un pH voisin de 9 avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de la saumure, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. La pâte ainsi isolée est triturée dans 5 ml d'éthanol et l'insoluble est isolé par filtration, séché puis trituré dans 3 ml d'acétonitrile, essoré et séché. On obtient ainsi 49 mg de N-[3-(1 H- benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'un solide ocre fondant à une température supérieure à 260°C (Analyse C21 H17 N5 04 S2 % calculé C : 53,95, H : 3,66, N : 14,98, O : 13,69, S : 13,72 % trouvé C : 52,45, H : 4,01 , N : 14,65, S : 11 ,74).
Le N-[3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 130 mg de 3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazol-5-ylamine, de 5 ml de pyridine et de 87 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. On obtient ainsi 192 mg de N-[3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)- 1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'une laque orange (Rf = 0,53, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes), Analyse Masse : IC : m/z 598 (M+H)+)
Le 3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazol-5- yl-amine peut être obtenu de la manière suivante : à une solution, portée au reflux, de 350 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-1 H-indazole, de 15 ml d'éthanol, de 200 μl d'eau distillée et de 320 μl d'acide chlorhydrique 12N, on ajoute par petites fractions 485 mg de fer en poudre et le tout est maintenu 16 heures au reflux. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu est dilué avec 60 ml d'éthanol, agité puis filtré sur un lit de Célite® 535, celui-ci est ensuite lavé avec de l'éthanol. Le filtrat est alcalinisé à un pH voisin de 9 par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Le précipité ainsi formé est éliminé par filtration, lavé avec de l'éthanol et le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dissout dans de l'eau distillée et extrait par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 130 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-1H-indazol-5-ylamine sous forme d'une laque orange (Rf=0,34, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane- acétate d'éthyle (50-50 en volumes); Analyse Masse : IE : m/z 379 (M+ ) (pic de base), m/z 306).
Le 3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazole peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 720 mg de 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxaldéhyde, de 216 mg de 1 ,2-phénylènediamine, de 77 mg de soufre (0) dans 70 ml de diméthylformamide anhydre est chauffée à 95°C pendant 16 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu d'évaporation est repris par 20 ml d'eau distillée et 20 ml d'acétate d'éthyle. L'insoluble surnageant est isolé par filtration, lavé et séché et permet d'obtenir un premier lot de 160 mg de 3-(1H- benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole sous forme d'un solide jaune (Rf=0,22, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes)). Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu solide est remis en suspension dans un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), isolé par filtration, lavé et séché. On obtient ainsi un second jet de 200 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyléthoxy- méthyl)-1 H-indazole sous forme d'un solide orangé de même Rf que le premier jet (Analyse Masse : IC : m/z 410 (M+H)+ )+ (pic de base)).
Le 5-nitro-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxaldéhyde peut être obtenu par la méthode suivante : à une solution, maintenue au voisinage de 0°C et sous atmosphère d'argon, de 760 mg de 3-(N-méthoxy- N-méthyl)-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole- carboxamide dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on coule, en 15 minutes, 3,33 ml d'une solution à 20 % en poids d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène. Le milieu réactionnel est ensuite agité au voisinage de 0°C pendant 4 heures. A cette même température, on coule ensuite lentement un mélange de 2 ml d'acide acétique dans 16 ml d'eau distillée. Après 5 minutes d'agitation, l'insoluble est éliminé par filtration sur un lit de Célite® 535, celui-ci est lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est décanté et la phase aqueuse extraite par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau distillée puis une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 725 mg de 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole-3- carboxaldéhyde (Rf = 0,41 , chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes)), qui est utilisé extemporanément dans l'étape suivante. R.M.N. ^H (300 MHz, (CD3)2SO d6, D en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,86 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,63 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 6,03 (s : 2H) ; 8,19 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,46 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 8,99 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 10,29 (s : 1H).
Le 3-(N-méthoxy-N-méthyl)-5-nitro-1 ~(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazole-carboxamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 674 mg d'acide 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H- indazole-3-carboxylique, de 170 mg de 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, de 240 mg de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl] carbodiimide dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute successivement 390 mg de chlorhydrate de N-méthoxyméthylamine puis 0,56 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 16 heures à une température voisine de 20°C, puis lavé successivement avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, deux fois par 80 ml au total d'acide chlorhydrique 1N et deux fois par 80 ml au total d'eau distillée. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 280 mg de 3-(N-méthoxy-N-méthyl)-5-nitro-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole-carboxamide sous forme d'une huile jaune (Rf=0,76, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (60-40 en volumes)).
L'acide 5-nitro-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : sur une suspension, maintenue au voisinage de 0°C et sous atmosphère d'argon, de 690 mg d'hydrure de sodium à 80 % en dispersion dans l'huile de vaseline, et de 12 ml de diméthylformamide anhydre on coule une solution de 2,07 g d'acide 5-nitro-
1 H-indazole-3-carboxylique dissout dans 23 ml de diméthylformamide anhydre sur une période de 10 minutes. On laisse ensuite remonter la température et agiter au voisinage de 20°C sur une période totale de
2 heures. Le milieu est ensuite refroidi à une température voisine de -10°C à l'aide d'un mélange réfrigérant de glace et chlorure de sodium, puis on coule 2,8 ml de chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle en 10 minutes. Le milieu est ensuite agité 48 heures à une température voisine de 20°C avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eau distillée et amené à un pH voisin de 2 avec de l'acide chlorhydrique 1N, extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau distillée, puis une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et une solution de saumure, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. L'huile ainsi isolée est purifiée par chromatographie sur gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle-méthanol (95-5 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 2,21 g d'acide 5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H- indazole-3-carboxylique sous forme de cristaux jaunes (Rf= 0,66, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : acétate d'éthyle- méthanol (90-10 en volumes); Analyse Masse : IC : m/z 338 (M+H)+, m/z 355 (M+NH4)+ (pic de base)).
Exemple 82 : N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide Le N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 101 ,9 mg de 3-iodo-5-(N-tert- butoxycarbonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle dans 4,5 ml de diméthylformamide, on ajoute 158,1 mg d'acide N-tert- butoxycarbonyl-indole-2-boronique ainsi que 360 μl d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 48,2 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium[0]. La suspension est chauffée au voisinage de 122°C pendant 16 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le catalyseur est filtré sur un lit de Célite® 535, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie HPLC préparative couplée à un détecteur de masse (LC/MS, conditions A). Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblées et concentrées. On obtient 43,8 mg de N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzène- sulfonamide sous forme de sel de trifluoroacétate (Analyse LC/MS : Tr = 3,49 minutes ; [M+Hf = 389.13).
L'acide N-tert-butoxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère peut être préparé selon la procédure décrite par E. VASQUEZ et coll. dans Journal of Organic Chemistry, 67, 7551-52 (2002).
Le 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : 2g de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole sont mis en solution dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute 3,11 ml de pyridine puis la température est abaissée à 0°C. On ajoute ensuite goutte à goutte 1 ,08 ml de chlorure de benzènesulfonyle. Le milieu est agité 30 minutes à 0°C puis 16 heures à température ambiante. On traite par 40 ml d'eau distillée puis l'insoluble est filtré et la phase aqueuse est extraite par 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane-méthanol 98-2 ; Rf = 0,33). On recueille 2 g d'un solide blanc qui sont mis en solution dans 50 ml de dichlorométhane puis on ajoute 2,08 ml de triéthylamine et 153 mg de 4-diméthylaminopyridine. La température du milieu est abaissée à 0°C. On ajoute goutte à goutte une solution de 3,27g de di-tert-butyle dicarbonate dans 15 ml de dichlorométhane. Le milieu est agité 10 minutes à 0°C puis à température ambiante pendant 5 heures. Le solvant est évaporé et le brut est purifié par chromatographie flash (éluant = dichlorométhane ; Rf = 0,26). On recueille 3 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-benzènesulfonylamino)-indazole-1- carboxylate de tert-butlyle sous forme d'un solide blanc fondant à 166-168°C (Analyse LC/MS : Tr = 4,39 minutes ; [M+H]+ = 600.01; [M+H]+-tert-butyle = 543.97).
Exemple 83 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénylamino-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-phénylamino-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : le composé est préparé par réaction sous rayonnement micro-ondes sur un appareil Personal Chemistry Emrys Optimizer. Quatre réactions identiques sont menées. Chaque réaction est préparée comme suit : 60 mg de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle sont placés dans un tube SmithProcessVial™ de Personal Chemistry d'un volume maximal de 5 ml. On ajoute ensuite 404 mg de carbonate de césium, 35,9 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-diméthylamino)-biphényl, 12,1 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium[0] et 29 μl d'aniline. Puis on ajoute 4 ml de 1 ,2-diméthoxyéthane. Le tube est scellé avec le bouchon prévu à cet effet et la réaction est soumise aux rayonnements micro-ondes pendant 5 minutes à 120°C. Les autres paramètres étant ceux recommandés par le constructeur. Le catalyseur est filtré sur Célite® 535 et les quatre bruts réactionnels sont réunis, concentrés à sec sous pression réduite à l'évaporateur rotatif et purifiés par LC/MS préparative (conditions A). Les fractions contenant le composé intermédiaire protégé sont rassemblées et concentrées sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est mise en solution dans 2 ml de dichlorométhane puis on ajoute 500 μl d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée 2 heures à température ambiante, jusqu'à disparition du produit de départ. On ajoute alors 10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Lorsque le dégagement gazeux a cessé, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est concentré à sec sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. On obtient 18,6 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-phénylamino-1H-indazol-5- yl)benzènesulfonamide sous forme d'une huile jaune (Analyse LC/MS analytique : Tr = 3,49 minutes ; [M+H]+ = 443.09). Exemple 84 : N-[3-(1H-lndol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-trifluorométhoxy- benzènesulfonamide
Le N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-trifluorométhoxy-benzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 150 mg de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-trifluorométhoxy-benzène- sulfonylamino)-indazole-carboxylate de tert-butyle dans 4,5 ml de diméthylformamide on ajoute 213,3 mg d'acide N-tert-butoxycarbonyl-indole- 2-boronique sous forme de dimère ainsi que 243 μl d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 63,4 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium[0]. La suspension est chauffée au voisinage de 120°C pendant 18 heures. Après refroidissement au voisinage de 20°C, le catalyseur est filtré sur verre fritte muni de Célite® 535, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie HPLC préparative couplée à un détecteur de masse (LC/MS, conditions A). Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblées et concentrées puis la base est libérée du sel de trifluoroacétate par reprise dans 10 ml de dichlorométhane et lavage avec 10 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 60,5 mg de N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2- trifluorométhoxy-benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 172-174°C (Analyse LC/MS analytique : Tr = 3,73 minutes ; [M+H = 473.07).
Le 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonyl- amino)-indazole-carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme décrit dans l'exemple 82 à partir de 2 g de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole et de 2,21 g de chlorure de 3-trifluométhoxybenzènesulfonyle. Le composé intermédiaire est purifié par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 99-
1 ; Rf= 0,5). La poudre jaune pâle obtenue (1,85 g) est ensuite traitée par 2,5 g de di-tert-butyle dicarbonate selon la procédure décrite. Après purification par chromatographie flash (éluant = dichlorométhane ; Rf= 0,3), on recueille 2,31 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-trifluoromethoxy- benzènesulfonylamino)-indazole-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc fondant à 110°C (Analyse LC/MS : Tr = 4,52 minutes ; [M+H]+ ≈ 683,97 ; [M+H]+-tert-butyle = 627,93). Exemple 85 : 3-Fluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzène- sulfonamide
Le 3-fluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 150 mg de 3-iodo-5-(N- tert-butoxycarbonyl-3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-carboxylate de tert-butyle dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute 236 mg d'acide N-terf-butoxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère, 70,2 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium[0] et 290 μl d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu est chauffé au voisinage de 120°C pendant 15 heures. Le catalyseur est filtré sur Célite® 535 puis, après évaporation du solvant, le brut est purifié par LC/MS préparative (conditions A). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées puis le produit obtenu est dissous dans 3 ml de dichlorométhane puis neutralisé par 3 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On recueille 45,9 mg de 3-fluoro-N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H- indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d'un solide noir se décomposant à 134°C (Analyse LC/MS : Tr = 3,56 minutes ; [M+H]+ = 407.13).
Exemple 86 : 4-Diméthylamino-2,3,5,6-tétrafluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)-1 H- indazol-5-yl]benzènesulfonamide
Le 4-diméthylamino-2,3,5,6-tétrafluoro-N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être préparé comme suit : à une solution de 150 mg de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2,3,4,5,6-pentafluorobenzène- sulfonylamino)-indazole-carboxylate de tert-butyle dans 4,5 ml de diméthyl- formamide, on ajoute 211,5 mg d'acide N-tert-butoxycarbonyl-indole-2- boronique sous forme de dimère, 62,8 mg de tétrakis(triphényl- phosphine)palladium[0] et 240 μl d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu est chauffé au voisinage de 120°C pendant 15 heures. Le catalyseur est filtré sur Célite® 535 puis après évaporation du solvant, le brut est purifié par LC/MS préparative (conditions A). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées puis le produit obtenu est dissout dans 3 ml de dichlorométhane puis neutralisé par 3 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On recueille 10,6 mg 4-diméthylamino-2,3,5,6-tétrafluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)- 1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d'une huile jaune (Analyse LC/MS : Tr : 3,80 minutes ; [M+H]+=504.09 ).
Le 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2,3,4,5,6-pentafluoro-benzènesulfonyl- amino)-indazole-carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme décrit dans l'exemple 85 en utilisant 2 g de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole et 1,13 ml de chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle. On obtient 1 ,77 g d'un solide orangé obtenu par purification par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 98-2 en volumes). Ce composé est ensuit traité par 1 ,89 g de di-tert-butyle dicarbonate selon la procédure décrite dans l'exemple 82. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (dichlorométhane ; Rf = 0,63). On recueille 800 mg de 3-iodo-5-(N-tert- butoxycarbonyl-2,3,4,5,6-pentafluoro-benzènesulfonylamino)-indazole- carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide rosé. R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,36 (s : 9H) ; 1 ,69 (s : 9H) ; 7,61 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,70 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1H) ; 8,20 (d, J = 9 Hz : 1H).
Exemple 87 : {N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]}thiophène-2- sulfonamide
Le {N-[3-(1H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]}thiophène-2-sulfonamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 155,8 mg de 3-iodo-5-(N- tert-butoxycarbonyl-2-thiophènesulfonylamino)-indazole-carboxylate de tert- butyle dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute 250,3 mg d'acide N-tert- butoxycarbonyl-indole-2-boronique sous forme de dimère, 74,3 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium[0] et 290 μl d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu est chauffé au voisinage de 120°C pendant 15 heures. Le catalyseur est filtré sur Célite® 535 puis, après évaporation du solvant, le brut est purifié par LC/MS préparative (conditions A). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec sous pression réduite et le produit obtenu est dissous dans 3 ml de dichlorométhane puis neutralisé par 3 ml d'une solution saturée d'hydogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé. On recueille 24,3 mg de {N-[3-(1 H- indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]}thiophène-2-sulfonamide sous forme d'un solide beige se décomposant à 130°C (Analyse : LC/MS Tr : 3,46 minutes ; [M+H]+=395.09).
Le 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-thiophènesulfonylamino)-indazole- carboxylate de tert-butyle peut être préparé comme décrit dans l'exemple 85 en utilisant de 2 g de 5-amino-3-iodo-1 H-indazole et 1 ,61 g de chlorure de thiophène-2-sulfonyle. Le brut intermédiaire est purifié par chromatographie flash (dichlorométhane-méthanol 98-2 en volumes) pour conduire à 2,30 g d'un solide orangé, qui est traité ensuite par 3,71 g de di-tert-butyle dicarbonate selon la procédure. Après purification par chromatographie flash (éluant :dichlorométhane), on obtient 3,15 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxy- carbonyl-2-thiophènesulfonylamino)-indazole-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc fondant à 163°C (Analyse LC/MS : Tr = 4,34 minutes; [M+H]+ = 605,93 ; [M+H]+-tert-butyle = 549,90).
Exemple 88 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénylsulfanyl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-phénylsulfanyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 0,38 g de 2-méthylsulfonyl-N-[3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H- indazol-5-yl]benzènesulfonamide dans 11 ,5 ml d'éthanol absolu, sont ajoutés goutte à goutte 3,8 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 30 minutes puis refroidi à une température voisine de 20°C. Il est alors additionné de 4,6 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N et agité. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C et le résidu est repris dans un mélange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 25 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une cartouche de 25 g de silice (granulométrie 20-40 μm), en éluant successivement par du dichlorométhane pur puis par un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le solide ainsi obtenu est repris dans 2 ml d'isopropanol en présence de noir 3S, dissout à chaud et le mélange est filtré sur papier. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient ainsi 98 mg de 2-méthylsulfonyl-N- (3-phénylsulfanyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme de meringue blanche fondant à 195°C (Analyse C20H17N3O4S3 % calculé C : 52,27, H : 3,73, N : 9,14, O :13,93, S : 20,93; % trouvé C; 56,52, H: 5,54, N: 7,54, S: 16,89).
Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-phénylsulfanyl-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)- 1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,61 g de 5-amino-3-phénylsulfanyl-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 10 ml de pyridine à une température voisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0,44 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à une température voisine de 0°C puis 2 heures à une température voisine de 20°C. Après filtration sur verre fritte, le filtrat est dilué avec un mélange de 45 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est lavée par 2 fois 30 ml d'eau. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une cartouche de 150 g de silice (granulométrie 20-40 μm), en éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (90/10 ; 85/15 ; 70/30 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 0,68 g de 2-méthylsulfonyl- N-[3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide sous forme d'une pâte de couleur bordeaux (Rf = 0,35, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle (70/30 en volumes)).
Le 5-amino-3-phénylsulfanyl-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenue de la manière suivante : une solution de 0,4 g de 5-nitro-3- phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 16 ml d'acétate d'éthyle contenant 40 mg de palladium sur charbon à 10 % est hydrogénée sous une pression de 200 kPa à une température voisine de 25°C pendant 18 heures. Après filtration du catalyseur sur Célite® sous argon et lavage avec de l'acétate d'éthyle, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. On obtient ainsi 0,33 g de 5-amino-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H- indazole brut sous forme d'une huile de couleur bordeaux. Un second essai à partir de 1,1 g de 5-nitro-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)- 1 H-indazole permet d'obtenir de la même façon 0,99 g de 5-amino-3- phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole brut sous forme d'une huile de couleur bordeaux. Les deux produits bruts sont réunis et purifiés par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une colonne de 53 g de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par des mélanges cyclohexane- acétate d'éthyle (97/3 ; 95/5 ; 90/10 ; 80/20 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient ainsi 0,78 g de 5-amino-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole sous forme d'une huile de couleur bordeaux (Analyse Masse IE : m/z 371 (M+) (pic de base)).
Le 5-nitro-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,11 g d'acétate de palladium, de 0,36 g de (R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'- binaphthyle, de 0,64 g de tert-butylate de sodium dans 40 ml de toluène sous argon, on ajoute 2 g de 3-iodo-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H- indazole, puis 0,88 g de thiophenate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine de 80°C pendant 21 heures, puis il est refroidi à une température voisine de 20°C. Après dilution avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 80 ml d'eau puis décantation, la phase aqueuse est extraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 60 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu est filtré sur silice (granulométrie 15-35 μm) en éluant par du dichlorométhane pur. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. Le résidu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une colonne de 80 g de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (95/5 ; 90/10 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. On obtient ainsi 1 ,08 g de 5-nitro-3-phénylsulfanyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazole sous forme d'une huile orange (Rf = 0,35, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: cyclohexane/ acétate d'éthyle (80/20 en volumes)).
Le 3-iodo-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à 30 ml d'eau à une température voisine de 0°C, sont additionnés 30 g d'hydroxyde de potassium en pastilles. Après dissolution totale, 7 g de 3-iodo-5-nitro-1 H-indazole, 50 ml de dichlorométhane, puis 82 mg de bromure de tétrabutylammonium sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C et 5 ml de chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle sont ajoutés en 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 1 ,5 heures, puis 150 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est réchauffé à une température voisine de 20°C. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 70 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 2 fois 70 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 40 ml d'éther diisopropylique chaud, filtré à chaud sur papier puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés sur verre fritte, lavés avec 2 fois 10 ml d'éther diisopropylique puis séchés sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 4,6 g de 3-iodo-5-nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H- indazole sous forme d'un solide jaune (Rf = 0,4, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: cyclohexane/ acétate d'éthyle (80/20 en volumes)).
Exemple 89 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényléthynyl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-phényléthynyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,2 g de 5-amino- 3-phényléthynyl-1 H-indazole dans 3,5 ml de pyridine à une température voisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0,23 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 ,5 heures à 0°C puis 2 heures à une température voisine de 20°C, puis il est dilué avec 10 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par 3 fois 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 3 fois 5 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une cartouche de 25 g de silice (granulométrie 20-40 μm), en éluant par du dichlorométhane pur, puis successivement par des mélanges dichlorométhane-méthanol (99,5/0,5 ; 99/1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 20°C. Le résidu est recristallisé dans 5 ml d'isopropanol en présence de noir 3S. Les cristaux sont filtrés sur verre fritte, lavés avec de l'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 66 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3- phényléthynyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'une poudre blanc cassé fondant à 198°C (Analyse C22H17N304S2 % calculé C : 58,52, H : 3,79, N : 9,31 , O :14,17, S : 14,20; % trouvé C: 58,37, H: 3,88, N: 9,11 , S: 13,73).
Le 5-amino-3-phényléthynyl-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,84 g de 5-nitro- 3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 15 ml d'éthanol absolu à la température de reflux du solvant, sont ajoutés 18 ml d'eau, 0,2 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N et 0,36 g de fer en poudre. Le mélange réactionnel est ensuite agité au reflux du solvant pendant 4 heures, puis il est refroidi à une température voisine de 20°C. Après filtration sur Célite® et lavage avec de l'éthanol absolu, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 35°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une colonne de 60 g de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (95/5; 90/10; 80/20; 70/30; 60/40; 50/50; 30/70 en volumes), puis par de l'acétate d'éthyle pur et enfin par de l'éthanol pur. Les fractions contenant les produit attendus sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 35°C. On obtient ainsi 0,11 g de 5-amino-3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole sous forme d'une huile marron (Rf = 0,47, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (60/40 en volumes)). On obtient aussi 0,2 g de 5-amino-3-phényléthynyl-1 H-indazole sous forme d'une huile marron (Rf = 0,17, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle (60/40 en volumes)).
Le 5-nitro-3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 3 g de 3-iodo-5- nitro-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 200 ml d'acétonitrile sous argon, on ajoute 0,16 g de triphénylphosphine, 0,54 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 0,27 g d'iodure de cuivre. Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute 1,57 ml de phénylacétylène et 2 ml de triéthylamine, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 35°C. Le résidu est repris dans 150 ml de dichlorométhane puis lavé 2 fois avec 120 ml d'eau. Les phases aqueuses sont réunies et extraites avec 100 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une colonne de 200 g de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (98/2 ; 97/3 ; 95/5 ; 90/10 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 35°C. On obtient ainsi 2,31 g de 5-nitro-3-phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazole sous forme d'un solide marron fondant à 88°C.
Exemple 90 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénéthyl-1H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-phénéthyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 0,56 g de 2-méthylsulfonyl-N-[3-phénéthyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazol-5-yl]benzènesulfonamide dans 17 ml d'éthanol absolu, sont ajoutés goutte à goutte 5,6 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 30 minutes puis refroidi à une température voisine de 20°C. Il est alors additionné de 6,8 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N et agité. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C et le résidu est repris dans un mélange de 35 ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa) sur une colonne de 75 g de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant par un mélange dichlorométhane-méthanol (98/2 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu est repurifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30°C. Le résidu ainsi obtenu est repris dans 15 ml d'éther diisopropylique, trituré, filtré puis séché. On obtient ainsi 130 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-phénéthyl-1H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide sous forme de solide blanc fondant à 192°C. (Analyse Masse IC : m/z 456 (M+H)+).
Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-phénéthyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H- indazol-5-yl]benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,83 g de 5-amino-3-phénéthyl-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans 13 ml de pyridine à une température voisine de 0°C et sous argon, est ajouté par portion 0,6 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 0,5 heure à une température voisine de 0°C puis 2 heures à une température voisine de 20°C, puis il est dilué avec 13 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 2 fois 15 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression d'argon (50 kPa), sur une cartouche de 70 g de silice (granulométrie 20-40 μm), en éluant successivement par du cyclohexane pur puis par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 25°C. On obtient ainsi 0,56 g de 2-méthyisulfonyl-N-[3-phénéthyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1H- indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d'une pâte de couleur marron (Rf = 0,32, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (70/30 en volumes)).
Le 5-amino-3-phénéthyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 0,9 g de 5-amino-3- phényléthynyl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole dans un mélange de 50 ml d'éthanol absolu et de 2 ml d'eau contenant 100 mg de palladium sur charbon à 10 % est hydrogénée sous une pression de 1000 kPa à une température voisine de 25°C pendant 21,5 heures. Après filtration du catalyseur sur Célite® sous argon et lavage avec de l'éthanol, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,83 g de 5-amino-3-phénéthyl-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 H-indazole brute sous forme d'une huile de couleur marron (Analyse Masse IC : m/z 368 (M+H)+).
Exemple 91 : 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(3-triméthylsilanyléthynyl-phényl)- 1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-[3-(3-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,73 g de N-[3-(3-bromophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide dans 45 ml d'acétonitrile sous argon, on ajoute successivement 0,28 g de triméthylsilylacétylène, 0,06 g d'iodure de cuivre, 0,03 g de triphénylphosphine, 0,11 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 0,29 g de triéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 100 ml d'eau et décanté. La phase aqueuse est extraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant par du dichlorométhane pur. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repurifié par chromatographie HPLC/MS, sur une colonne de silice greffée C18 de type X Terra™ (granulométrie 5 μm; longueur x diamètre = 100x30 mm), en éluant par un mélange acétonitrile-eau (65/35 en volumes) à un débit de 20 ml/min. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans 20 ml d'acétate d'éthyle et recristallisé en présence de noir 3S et de sulfate de magnésium. Les cristaux sont filtrés sur verre fritte, lavés, essorés puis séchés. On obtient ainsi 0,05 g de 2-méthylsulfonyl-N-[3-(3- triméthylsilanyléthynyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 110°C. (Analyse LC/MS Tr : 4,25 minutes ; [M+ ]=523).
Le N-[3-(3-bromophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension, maintenue sous atmosphère d'argon, de 2,3 g de 3-iodo-5-(2-méthylsulfonyl- benzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle dans 90 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 1 ,6 g d'acide (3-bromophényl)- boronique, 8,7 ml de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,11 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium [0]. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est hydrolyse avec 200 ml d'eau et extrait par 200 ml puis 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. L'huile brune ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (granulométrie 63-200 μm), en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1 ,4 g de N-[3-(3- bromo-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'une laque jaune. Ce produit est repurifié par chromatographie sur colonne de silice (granulométrie 63-200 μm), avec du dichlorométhane pur comme éluant. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,73 g de N-[3-(3-bromophényl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide sous forme d'une meringue blanche fondant à 104°C.
Exemple 92 : 2-Méthylsulfonyl-N-(6-méthyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(6-méthyl-3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,4 g de 5-amino-6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole dans 35 ml de pyridine à une température voisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0,45 g de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 10 minutes à une température voisine de 0°C puis 16 heures à une température voisine de 20°C, puis il est dilué avec 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 50 ml puis 25 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 μm), en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99/1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris et recristallisé dans 20 ml d'éther diéthylique. Les cristaux sont filtrés sur verre fritte, lavés par 2 fois 10 ml d'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,27 g de 2-méthylsulfonyl-N-(6-méthyl-3-phényl-1 H-indazol-5- yl)benzènesulfonamide sous forme d'une poudre beige fondant à 239°C (Analyse C21H19N304S2 % calculé C : 57,13, H : 4,34, N : 9,52, O :14,49, S : 14,52; % trouvé C: 56,66, H: 4,52, N: 9,41 , S: 14,15).
Le 5-amino-6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,53 g de 6-méthyl-5-nitro-3-phényl-1 H-indazole dans 30 ml d'éthanol, sont ajoutés 0,5 ml d'eau et 0,18 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux du solvant et 0,36 g de fer en poudre sont ajoutés en 2 fois. Le mélange réactionnel est ensuite agité au reflux du solvant pendant 4,5 heures, puis il est refroidi à une température voisine de 20°C et traité avec 50 ml d'eau glacée. Le mélange est ensuite alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 % jusqu'à un pH voisin de 11. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par une fois 50 ml puis 2 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 μm), en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75/25 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,4 g de 5-amino-6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole sous forme d'un solide cristallin beige fondant à 133°C.
Le 6-méthyl-5-nitro-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,8 g de 6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole dans 8 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 98 % refroidie à une température voisine de 0°C, est ajouté en 5 minutes 0,43 g de nitrate de potassium. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 5 minutes, puis il est chauffé à une température voisine de 35-40°C pendant 10 minutes et refroidi à nouveau à une température voisine de 0°C et agité pendant 1 heure. Le mélange est ensuite versé dans 50 g de glace, agité à une température voisine de 0°C pendant 1 heure, puis filtré sur verre fritte. Le solide obtenu est lavé par 3 fois 30 ml d'eau et essoré puis il est redissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle et le mélange est séché sur sulfate de magnésium, filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (90/10 ; 80/20 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,46 g de 6-méthyl-5-nitro-3- phényl-1 H-indazole sous forme d'un solide cristallin jaune fondant à 164°C.
Le 6-méthyl-3-phényl-1 H-indazole peut être obtenu comme décrit dans l'exemple 1 , par iodation du 6-méthyl-1 H-indazole suivie d'une réaction de type Suzuki telle que décrite dans l'exemple 4. Le 6-méthyl-1 H-indazole peut être préparé selon J. Heterocycl. Chem. 1984, 21(4), 1063.
Exemple 93 : 5-Fluoro-2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl) benzènesulfonamide
Le 5-fluoro-2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,52 g de 5-amino-3-phényl-1 H-indazole, de 5 ml de pyridine et de 0,68 g de chlorure de 5-fluoro-2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 50 g de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant avec du dichlorométhane pur. Après recristallisation dans 5 ml d'acétonitrile et lavage à l'acétonitrile puis à l'éther diisopropylique, on obtient 0,07 g de 5-fluoro-2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5- yl)benzènesulfonamide sous forme d'un solide blanc fondant à 224°C (Analyse : C20 H16 F N3 04 S2, % calculé C : 53,92, H : 3,62, F: 4,26, N : 9,43, O: 14,37, S : 14,40 % trouvé C : 53,74, H : 3,31 , N : 9,35, S : 14,10).
Le chlorure de 5-fluoro-2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 1 g de 5-fluoro-2-méthylsulfonyl- phénylamine dans 3,7 ml d'acide acétique à 100 %, sont ajoutés 4,2 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentrée. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de -5°C, puis une solution de 0,4 g de nitrate de sodium dans 0,63 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -10°C pendant 20 minutes, puis on fait barboter du dioxyde de soufre pendant une heure. On additionne ensuite à une température voisine de -5°C une solution de 0,53 g de chlorure de cuivre (II) dans 0,6 ml d'eau et, après 2 minutes, 6,9 ml d'acide acétique à 100 %, puis le barbotage de dioxyde de soufre est repris. Après 40 minutes, le barbotage est arrêté et le mélange est laissé se réchauffer à une température voisine de 20°C puis agité pendant 1,5 heures. Le mélange réactionnel est alors tiédi dans un bain d'eau afin d'éliminer l'excès de dioxyde de soufre, puis il est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 2 g de chlorure de 5-fluoro- 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle brut sous forme d'un solide ocre qui est utilisé directement dans l'étape suivante (Rf = 0,5, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: dichlorométhane)).
La 5-fluoro-2-méthylsulfonylphénylamine peut être obtenue de la manière suivante : à une solution de 1,2 g de 4-fluoro-1-méthylsulfonyl-2-nitro- benzène dans 80 ml d'éthanol, sont ajoutés 1 ,25 ml d'eau et 0,47 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux du solvant et 0,92 g de fer en poudre sont ajoutés par portions. Le mélange réactionnel est ensuite agité au reflux du solvant pendant 2 heures, puis à une température voisine de 20°C pendant 16 heures. Il est ensuite filtré sur verre fritte et le solide est lavé avec de l'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle puis alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydrogéno- carbonate de sodium jusqu'à un pH voisin de 10 et décanté. La phase aqueuse est extraite avec 4 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium, traités au noir 3S, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1 g de 5-fluoro-2- méthylsulfonylphénylamine sous forme d'une huile beige qui cristallise (Rf = 0,33, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: dichlorométhane).
Le 4-fluoro-1-méthylsulfonyl-2-nitro-benzène peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 1 ,5 g d'acide 3-chloro-peroxybenzoïque dans 15 ml de dichlorométhane agitée à une température voisine de -5°C sous argon, sont ajoutés goutte à goutte 1 ,3 g de 4-fluoro-1-méthylsulfinyl-2-nitro- benzène dans 15 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est ensuite agité à une température voisine de 0°C pendant 30 minutes puis il est laissé se réchauffer à une température voisine de 20°C. Il est ensuite filtré sur verre fritte et le solide est lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, traité au noir 3S, filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 125 g de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant par du dichlorométhane pur. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1,2 g de 4-fluoro-1-méthylsulfonyl-2-nitro-benzène sous forme d'une meringue jaune (Rf = 0,43, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: dichlorométhane)).
Le 4-fluoro-1-méthylsulfinyl-2-nitro-benzène peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 1,9 g de 4-fluoro-1-méthylsulfanyl-2-nitro- benzène dans 6 ml de methanol et 30 ml de dichlorométhane sous argon, sont ajoutés 4,7 g de monoperoxyphthalate de magnésium par portions. Le mélange réactionnel est ensuite agité à une température voisine de 20°C pendant 3 heures, puis il est filtré sur verre fritte et le solide est lavé avec du dichlorométhane. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, traité au noir 3S, filtré puis concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 125 g de silice (granulométrie 40- 63 μm), en éluant par du dichlorométhane pur. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 1 ,3 g de 4-fluoro- 1-méthylsulfinyl-2-nitro-benzène sous forme d'une meringue jaune (Rf = 0,23, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: dichlorométhane- acétate d'éthyle 90/10)).
Le 4-fluoro-1-méthylsulfanyl-2-nitro-benzène peut être préparé selon J. Fluorine Chem. 1981 , 17, 233.
Exemple 94 : 4-Amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide
Le 4-amino-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une suspension de 0,3 g de N-[4-(3-phényl- 1 H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]acétamide dans 6 ml d'éthanol à 95 %, sont ajoutés 1 ,5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 30 minutes puis refroidi à une température voisine de 20°C. Il est alors additionné de 20 ml d'eau et de 1 ml de solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 %, puis extrait successivement avec 30 ml et 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant par un mélange dichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le solide ainsi obtenu est repris dans 9 ml d'éthanol en présence de noir 3S, dissous à chaud et le mélange est filtré à chaud sur verre fritte puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés sur verre fritte, lavés par 0,5 ml d'éthanol à 95 % puis par 2 fois 2 ml d'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 70 mg de 4-amino-N-(3-phényl- 1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide sous forme d'une poudre beige clair fondant à 249°C (Analyse Masse IC : m/z 365 (M+H)+).
Exemple 95 : N-[4-(3-Phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]acétamide
Le N-[4-(3-phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]acétamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,45 g de 5-amino-3- phényl-1 H-indazole, de 42 ml de pyridine et de 0,5 g de chlorure de 4-acétylaminobenzènesulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 μm) en éluant successivement avec des mélanges dichlorométhane-méthanol (98,5/1 ,5 ; 95/5 en volumes). On obtient ainsi 0,45 g de N-[4-(3-phényl-1H- indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]acétamide sous forme d'un solide cristallin mauve fondant à 167°C (Analyse Masse IE : m/z 406 (M+), m/z 208 (pic de base)).
Exemple 96 : N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide
Le N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,5 g de 5-amino-3-phényl-1 H- indazole, de 45 ml de pyridine et de 0,46 g de chlorure de pyridine-3- sulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 μm) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5/2,5 en volumes). Le solide ainsi obtenu est repris dans 20 ml d'acétonitrile en présence de noir 3S, dissous à chaud et le mélange est filtré à chaud sur verre fritte puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés sur verre fritte, lavés par 2 fois 2,5 ml d'acétonitrile puis 5 ml d'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,35 g de N-(3-phényl-1 H- indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 225°C (Analyse : C18 H14 N4 02 S, % calculé C : 61,7, H : 4,03 N : 15,99, O: 9,13, S : 9,15 % trouvé C : 61,58, H : 4,01, N : 16,16, S : 9,18).
Exemple 97 : 3-Nitro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide
Le 3-nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,7 g de 5-amino-3-phényl-1 H- indazole dans 15 ml de THF à une température voisine de 0°C et sous argon, est ajouté 0,89 g de chlorure de 3-nitrobenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C, puis une solution de 0,33 ml de pyridine dans 4 ml de THF est additionnée en 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 0,5 heure puis à une température voisine de 20°C pendant 3 heures. Il est ensuite dilué avec 70 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par 3 fois 50 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 63-200 μm), en éluant par du dichlorométhane pur puis par un mélange dichlorométhane- méthanol (98/2 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans 20 ml d'isopropanol et filtré sur verre fritte. Le solide est lavé avec 10 ml d'éther diisopropylique, essoré puis séché. On obtient ainsi 0,41 g de 3-nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol- 5-yl)benzènesulfonamide sous forme d'une poudre blanche fondant à 228°C (Analyse : C19 H14 N4 04 S (0,44 CH2CI2), % calculé C : 57,85, H : 3,58 N : 14,21 , O: 16,23 S : 8,13 % trouvé C : 57,84, H : 3,19, N : 14,22, S : 7,81). Exemple 98 : 3-Amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide
Le 3-amino-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,28 g de 3-nitro-N-(3- phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide dans 15 ml d'éthanol absolu et 0,3 ml d'eau, est ajouté 0,06 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux, puis 0,12 g de fer en poudre sont ajoutés par petites portions. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis il est refroidi à une température voisine de 20°C. Le mélange est additionné de 30 ml d'eau, filtré sur Célite® et le solide est lavé avec de l'eau puis de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 % jusqu'à un pH voisin de 12, puis il est extrait avec 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 3 fois 10 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu solide est lavé successivement avec de l'éther diisopropylique puis du dichlorométhane, essoré et séché. On obtient ainsi 0,12 g de 3-amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide sous forme d'une poudre blanc cassé fondant à 205°C.
R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 5,57 (s large : 2H) ; 6,72 (dd large, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 6,85 (d large, J = 8,5 Hz : 1H) ; 6,95 (mt : 1H) ; 7,15 (mt : 2H) ; 7,43 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,49 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,55 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,61 (d large, J = 2 Hz : 1H) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 9,95 (mf : 1H).
Exemple 99 : N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)cyclohexanesulfonamide
Le N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)cyclohexanesulfonamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,5 g de 5-amino-3-phényl-1H- indazole, de 45 ml de pyridine et de 0,43 g de chlorure de cyclohexylsulfonyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 μm) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97,5/2,5 en volumes). Le solide ainsi obtenu est repris dans 40 ml de dichlorométhane en présence de noir 3S, dissous à chaud et le mélange est filtré à chaud sur verre fritte puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés sur verre fritte, lavés par 2 fois 5 ml de dichlorométhane puis 10 ml d'éther diisopropylique, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,2 g de N-(3- phényl-1 H-indazol-5-yl)cyclohexanesulfonamide sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 160°C (Analyse Masse IE : m/z 355 (M+), m/z 208 (pic de base)).
Le chlorure de cyclohexylsulfonyle peut être préparé selon EP 0 788 796 A1.
Exemple 100 : N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide
Le N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 0,5 g de 4-(3-phényl-1H-indazol-5- ylsulfamoyl)-pipéridine-1 -carboxylate de benzyle dans 5 ml de dichlorométhane sous argon, sont ajoutés 1 ,89 g d'éthanethiol, puis 1 ,45 g d'éthérate de trifluorure de bore goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 16 heures puis il est concentré à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans 10 ml d'eau, alcalinisé avec 5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 32 %, puis extrait successivement avec 30 ml et 15 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 μm), en éluant successivement par des mélanges dichlorométhane-méthanol (99/1 ; 95/5 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est repris dans 6 ml d'acétonitrile en présence de noir 3S, dissous à chaud et le mélange est filtré à chaud sur verre fritte puis recristallisé. Les cristaux sont filtrés sur verre fritte, lavés par 2 fois 0,5 ml puis 1 ml d'acétonitrile, essorés puis séchés sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,04 g de N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 230°C (Analyse : C18 H20 N4 02 S, % calculé C : 60,65, H : 5,66 N : 15,72, O: 8,98, S : 9 % trouvé C : 60,62, H : 5,85, N : 15,39, S : 8,72). Le 4-(3-phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-pipéridine-1 -carboxylate de benzyle peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 à partir de 0,7 g de 5-amino-3-phényl-1 H-indazole, de 63 ml de pyridine et de 1 ,2 g de 4-chlorosulfonyl-pipéridine-1 -carboxylate de benzyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (granulométrie 40-63 μm) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98,5/1 ,5 en volumes). On obtient ainsi 0,5g de 4-(3-phényl-1 H-indazol-5-ylsulfamoyl)- pipéridine-1 -carboxylate de benzyle sous forme d'un solide cristallin ocre qui est utilisé directement dans l'étape suivante.
Le 4-chlorosulfonyl-pipéridine-1 -carboxylate de benzyle peut être préparé selon WO 00/46221.
Exemples 101-104 : Préparation d'une banque de
- 4 N-(3-Aryl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamides ;
- N-[3-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonamide ;
- N-[3-(3,5-difluorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide ;
- 2-méthylsulfonyl-N-[3-(2-méthylsulfanylphényl)-1H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide ; - N-[3-(1 H-indol-5-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonamide.
Tableau 1 : Réactifs utilisés
Les acides boroniques décrits ci-dessus (295 μmol) sont distribués dans 4 réacteurs filtrants d'un miniblock Bohdan 48 puits, puis on ajoute successivement une solution de 0,1 g de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2- méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle dans 2 ml de diméthylformamide, 0,32 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 4,3 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0). Après fermeture des réacteurs, les mélanges réactionnels ainsi obtenus sont agités à une température voisine de 105°C pendant 20 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, les mélanges réactionnels sont filtrés puis dilués avec 2 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml d'eau chacun, agités et décantés. Les phases organiques sont séparées (automate Myriad Allex) et pour chaque échantillon ainsi obtenu, un prélèvement de 15 μl est analysé par LC/MS, puis ils sont concentrés à sec sous pression réduite (évaporateur centrifuge Genevac HT8) à une température voisine de 40°C. Les résidus sont dissous dans du diméthylsulfoxyde de sorte à avoir des concentrations de 0,1 mg/μl et les solutions correspondantes sont purifiées par LCMS (conditions B). Après purification par LC/MS, les fractions contenant les produits attendus sont concentrées à sec sous pression réduite (évaporateur centrifuge Genevac HT8) à une température voisine de 40°C et les résidus sont pesés (Mettler Toledo Automated Workstation LA200), dissous à une concentration de 10 mM dans le diméthylsulfoxyde (Zinsser) puis analysés par LC/MS. Les fractions contenant les produits attendus de pureté satisfaisante sont réunies et un prélèvement de 10 μl dilué dans 10 μl de diméthylsulfoxyde est analysé par LC/MS. Les composés suivants ont été isolés et caractérisés par leur temps de rétention (Tr) et pic moléculaire en Spectrométrie de Masse.
Exemple 105 : 2-Méthylsulfonyl-N-(3-o-tolyl-1H-indazol-5-yl)benzène- sulfonamide
Le 2-méthylsulfonyl-N-(3-o-tolyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide peut être préparé comme décrit dans les exemples 101-104 à partir de 40,1 mg d'acide o-tolyl-boronique (chauffage pendant 4 heures). On obtient ainsi 9,3 mg de 2-méthylsulfonyl-N-(3-o-tolyl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide en solution dans le diméthylsulfoxyde à 10 mM (C21H19N304S2 ; poids moléculaire 441,53 ; Analyse LC/MS : pureté UV : 93 %; Tr analytique : 3,93 min ; m/z théorique : 441 ; ion moléculaire détecté : 442).
Exemples 106-159 : Préparation d'une librairie de 54 N-(3-phényl-1H- indazol-5-yl)sulfonamides
Préparation de 54 solutions de différents chlorures de sulfonyle RS02CI :
Les 54 réactifs (lignes de 1 à 54 de la Table 2) sont pesés puis dilués dans du tétrahydrofurane (THF) ou de la N-méthyl pyrrolidone (NMP) de façon à obtenir des solutions prêtes à l'emploi titrant 0.166 mol/litre. Tableau 2 : réactifs utilisés
Mise en place des réactions :
A l'aide d'un automate de laboratoire 336μL de pyridine sont distribués dans 71 réacteurs filtrants (ACT496, Advanced Chem Tech) contenant chacun 50μmol de 5-amino-3-phenyl-1 H-indazole dans le THF (1.5 ml). Les mélanges réactionnels ainsi obtenus sont agités et refroidis à 0°C puis on y ajoute 301 μL de chacune des solutions de dérivés sulfonylés décrites ci-dessus.
Tout en maintenant l'agitation pendant 16 heures, on laisse la température remonter à 20°C, puis on filtre les milieux réactionnels. Les filtrats sont évaporés à sec, puis les résidus d'évaporation sont repris par 500 μl de DMSO chacun puis agités pendant 1 heure. Pour chaque échantillon en solution dans le DMSO ainsi obtenu, un prélèvement de 15 μL est analysé par LC/MS puis, les solutions résiduelles sont purifiées par LCMS (conditions A). Après purification par LC/MS, les fractions contenant les composés cherchés sont (éventuellement réunies) évaporées à sec (évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8), pesées (Mettler Toledo Automated Workstation LA200), diluées à 10 mM dans le DMSO (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical). Chaque solution obtenue est analysée par LC/MS. Les composés suivants, ont été isolés et caractérisés par leur temps de rétention et pic moléculaire en Spectrométrie de Masse.
Exemple 160 : 4-Trifluorométhoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzène- sulfonamide
Le 4-trifluorométhoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide peut être préparé comme décrit dans la librairie des exemples 106-159 au départ de chlorure de 4-trifluorométhoxyphénylsulfonate et de 5-amino-2-phényl-1H- indazole.
Exemples 161-225 : Préparation d'une librairie de 65 N-(3-aryl-1H- indazol-5-yl)- 2-méthylsulfonylbenzènesulfonamides :
Préparation des réactifs : On prépare une solution de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonyl- benzènesulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle dans le diméthylformamide de façon à obtenir une concentration de 99 mM. Les 65 acides boroniques suivants (Tableau 3) sont pesés et dilués dans le diméthylformamide de façon à obtenir une solution de concentration 1.47 mM.
Tableau 3
Mise en place des réactions
On dispose 65 réacteurs en verre fritte sur deux blocs de réaction Miniblocks (Mettler-Toledo, Viroflay, France) dans chacun desquels on distribue 1 ,75 ml de la solution de 3-iodo-5-(N-tert-butoxycarbonyl-2-méthylsulfonylbenzène- sulfonylamino)-indazole-1 -carboxylate de tert-butyle préparée plus haut à l'aide d'un automate de dilution Zinsser (Zinsser Analytical, Francfort, Allemagne). Ensuite on ajoute 200μl de chaque solution d'acide boronique décrit plus haut (Tableau 3) puis 320 μl d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Une suspension de tétrakis(triphényl- phosphine) palladium (0) dans le diméthylformamide est ensuite distribuée (50 μl par puits) puis les réacteurs sont fermés et chauffés à une temprérature voisine de 105°C à l'aide d'une jaquette chauffante adaptée (Mettler-Toledo, Viroflay, France). Après une nuit à cette température, les mélanges réactionnels sont filtrés à chaud dans des portoirs de collecte adaptés (Mettler-Toledo, Viroflay, France) équipés de tubes à hémolyse 75x100mm puis après retour à température ambiante, chaque milieu réactionnel est dilué avec 2 ml d'acétate d'éthyle, transféré dans un tube 13x100mm pour l'extraction liquide-liquide (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical, Francfort, Allemagne). La séquence d'extraction suivante est appliquée deux fois à chaque milieu réactionnel: addition de 2 ml d'eau distillée, mélange, décantation, prélèvement de la phase aqueuse qui est remise dans son tube d'origine. A l'issue de ces opérations, les extraits organiques sont transférés (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical, Francfort, Allemagne) dans des tubes préalablement tarés (AWS LA200, Mettler- Toledeo, Viroflay, France) ; avant évaporation, 10 μl de chaque extrait organique sont transférés (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical, Francfort, Allemagne) dans une plaque de microtitration et dilués par 40 μl de diméthylsulfoxyde, constituant ainsi 65 échantillons bruts utilisés pour l'analyse LC/MS. Les tubes tarés contenant les extraits organiques sont finalement évaporés à sec (évaporateur centrifuge Genevac HT8 ou Savant) fournissant ainsi les échantillons bruts. Avant purification, les échantillons sont préparés de la façon suivante : chaque échantillon est solubilisé dans 1 ml de diméthylsulfoxyde, filtré dans une plaque filtrante. Les filtrats sont alors répartis en deux puits de 500 μl chacun et soumis à la purification par LC/MS (conditions B).
Après purification par LC/MS, les fractions contenant les composés cherchés sont (éventuellement réunies) évaporées à sec (évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8), pesées (Mettler Toledo Automated Workstation LA200), diluées à 10 mM dans le diméthylsulfoxyde (Zinsser Winlissy, Zinsser Analytical). Chaque solution obtenue est analysée par LC/MS. Les composés suivants, ont été isolés et caractérisés par leur temps de rétention et pic moléculaire en Spectrométrie de Masse.
Analyse par LC/MS :
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4,6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifiuoroacetique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Purification par LC/MS ; conditions A :
Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par du logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C-is, 5 μM, 19 x 50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifiuoroacetique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95 % d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifiuoroacetique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifiuoroacetique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Purification par LC/MS ; conditions B :
Les produits ont été purifiés par chromatographie préparative couplée à une détection par spectrometrie de masse sur le système Waters piloté par le logiciel Mass Lynx pour la détection (mode électro-spray positif) complété par Fraction Lynx pour la collecte. La purification a été réalisée sur colonne X Terra® (phase greffée C-is 5 μm) de 100 mm de longueur et 30 mm de diamètre. Le débit de l'éluant a été fixé à 20 ml/min. Soit on utilise un gradient eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique à 0,05 % (v/v) dont la composition varie linéairement dans le temps de la façon suivante : 0 min eau : 50 % (v/v) acétonitrile : 50 % (v/v)
6 min eau : 50 % (v/v) acétonitrile : 50 % (v/v)
12 min eau : 5 % (v/v) acétonitrile : 95 % (v/v) 15 min eau : 5 % (v/v) acétonitrile : 95 % (v/v)
Soit on utilise un système isocratique composé de : eau 60 % (v/v)/ acétonitrile : 40 % (v/v) / Acide trifluoroacétique à 0,05 % (v/v).
Après collecte, les solvants ont été évaporés dans un évaporateur centrifuge Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants. Exemple 226 : 2-méthanesulfonyl-benzènesulfonate de 3-(1H- benzimidazoI-2-yl)-1H-indazol-5-yle
200 mg d'acide 5-benzyloxy-1H-indazole-3-carboxylique sont mis en solution dans 2.5 ml de DMF puis on ajoute 140 μl de N, N'-diisopropylcarbodiimide. La suspension est agitée une heure à température ambiante. L'acide ainsi activé est additionné goutte à goutte sur une solution de 80.4 mg de 1 ,2-phénylènediamine dans 0.5 ml de DMF. La suspension est agitée à température ambiante pendant 20 heures. La suspension est filtrée et le DMF est évaporé à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 60 : 40). On recueille 434.7 mg d'un solide jaune qui est mis en suspension dans 5 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 1 ml d'HCI 37 %. Le milieu est chauffé à 80°C pendant 18 heures. Le solvant est évaporé, le brut est repris par 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 10 minutes d'agitation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1 ; Rf du produit attendu = 0.29). On recueille 101 mg d'un solide jaune pâle.
Analyses : LC/MS : Tr = 3.28 min ; [M+H]+=341.26
82.5 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-benzyloxy-1 H-indazole préparé précédemment sont mis en suspension dans 4 ml de methanol puis on ajoute 1 ml de cyclohexene et 82.5 mg de palladium 10 % sur charbon. La suspension est portée à reflux pendant 8 heures. Le catalyseur est filtré sur verre fritte rempli de célite puis le solvant est évaporé. On recueille 59.5 mg de 3-(1 - -benzimidazol-2-yl)-1 --indazol-5-ol sous la forme d'une huile jaune.
Analyses :
LC/MS : Tr = 2.26 min ; [M+H]+=251.19
59.5 mg de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-ol sont mis en solution dans 3 ml de dichlorométhane puis on ajoute 35.1 mg de chlorure de 2-méthylsulfonylbenzènesulfonyle et 99 μl de triéthylamine. La solution est agitée pendant 24 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant on purifie le brut réactionnel par chromatographie flash (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 60:40). On recueille 69.2 mg de 2-méthanesulfonyl-benzènesulfonate de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol- 5-yle sous la forme d'un solide blanc.
Analyses :
LC/MS : Tr = 2.82 min ; [M+H]+=469.07
Exemples 227 à 232
Des composés de formule générale suivante (IL) :
pour lesquels Z et R1 ont la même signification que dans la formule (I), peuvent être préparés par protection de la position 1 de l'indazole (MG) (étape b), couplage entre le dérivé iodé (Il H) et un acide boronique RI-B(OH)2, (dans les exemples 227-232 : de l'acide indol-2-boronique), puis d'une débenzylation du produit de couplage (IIK), sa condensation sur un chlorure de sulfonyle Z-S02CI et une déprotection du NH en position 1 sur l'indazole pour aboutir au produit (IL) attendu :
IL
Détermination de l'activité des composés - Protocoles expérimentaux
1. FAK
L'activité inhibitrice des composés sur FAK est déterminée par une mesure de l'inhibition de l'autophosphorylation de l'enzyme en utilisant un test de fluorescence résolue dans le temps (HTRF).
L'ADNc complet de FAK humain, dont l'extrémité N-terminale a été marquée à l'histidine, a été clone dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBac HTc La protéine a été exprimée et purifiée à environ 70% d'homogénéité.
L'activité kinase est déterminée en incubant l'enzyme (6.6 μg/ml) avec différentes concentrations de composé à tester dans un tampon 50 mM Hepes pH = 7,2, 10 mM MgCl2, 100 μM Na3V04 ,15 μM d'ATP pendant
1 heure à 37°C. La réaction enzymatique est stoppée par l'addition de tampon Hepes pH = 7,0 contenant 0.4 mM KF, 133 mM EDTA, 0.1 % BSA et le marquage est effectuée, pendant 1 à 2 heures à température ambiante, par l'addition dans ce tampon d'un anticorps anti-Histidine marqué avec XL665 et d'un anticorps monoclonal phosphospécifique de la tyrosine conjugué à du cryptate d'europium (Eu-K). Les caractéristiques des deux fluorophores sont disponibles dans G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014. Le transfert d'énergie entre le cryptate d'europium excité vers le XL665 accepteur est proportionnel au degré d'autophosphorylation de FAK. Le signal de longue durée spécifique de XL-665 est mesuré dans un compteur de plaques Packard Discovery. Tous les essais sont effectués en double exemplaire et la moyenne des deux essais est calculée. L'inhibition de l'activité d'autophosphorylation de FAK avec des composés de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à un contrôle dont l'activité est mesurée en l'absence de composé test. Pour le calcul du % d'inhibition, le ratio [signal à 665 nm/signal à 620 nm] est considéré.
2. KDR L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaque 96 puits, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été clone sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 % d'homogénéité.
L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgCl2, 100 μM Na3V04) 1 mM NaF. 10 μl du composé sont ajoutés à 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à 4°C. La réaction est lancée en ajoutant 20 μl de solution contenant 2 μg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLCγ exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 μCi γ 33P[ATP] et 2 μM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 μl) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard). Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul. Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (γ33P-[ATP], KDR et substrat PLCγ) mais en l'absence de composé.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 μM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition. 3. Aurora2
L'effet inhibiteur de composés, vis-à-vis de la kinase Aurora2, est déterminé par un test de scintillation par radioactivité utilisant du nickel chélate. Une enzyme Aurora2 recombinante complète, dont l'extrémité N-terminale a été marquée à l'histidine, a été exprimée dans E. coli et purifiée jusqu'à une qualité proche de l'homogénéité.
Le fragment C-terminal (Q1687-H2101) d'une NuMA (protéine Nucléaire qui s'associe avec l'Appareil M'totique) exprimé dans E. coli, et dont l'extrémité N-terminale a été marquée à l'histidine, a été purifié par chromatographie au nickel chélate et utilisé comme substrat dans le test de la kinase Aurora2.
Pour déterminer l'activité kinase, le substrat NuMA est équilibré par chromatographie sur une colonne PD10 Pharmacia, dans un tampon (50 mM Tris-HCI, pH7.5, 50 mM NaCI , 10 mM MgCI2) additionné de 10 % (v/v) de glycérol et de 0.05 % (w/v) de NP40. L'activité kinase d'Aurora2 est mesurée par scintillation avec du nickel chélate (New England Nuclear, modèle SMP107). Chaque puits contient 100 μl de la solution suivante : 0.02 μM d'Aurora2 ; 0.5 μM de substrat NuMA ; 1 μM d'ATP additionné de 0.5 μCi d'ATP-[33P]. Les solutions sont incubées pendant 30 minutes à 37°C. Le tampon du test est ensuite éliminé et les puits sont rincés deux fois avec 300 μl de tampon kinase. La radioactivité est mesurée dans chaque puits à l'aide d'un appareil Packard Model Top Count NXT.
Le bruit de fond est déduit de la mesure de radioactivité par mesure en double exemplaire dans des puits contenant de l'ATP radioactif seul contenant de la kinase tamponnée traitée de la même manière que les autres échantillons.
L'activité du contrôle est effectuée en mesurant en double exemplaire la radioactivité dans le mélange complet du test (ATP, Aurora2 et le substrat NuMA), en l'absence de composé test. L'inhibition de l'activité de Aurora2 avec un composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité de contrôle en l'absence de composé test. De la staurosporine est ajoutée dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition. 4. Src
L'inhibition de la kinase Src est évaluée par mesure de la phosphorylation du substrat cdc2 biotinylé (Pierce) détectée par fluorescence (DELFIA) à l'aide d'un anticorps anti-phosphotyrosine marqué à l'Europium, dans des plaques 96 puits de Wallac La protéine c-Src utilisée est une protéine humaine recombinante produite dans Baculovirus, comprenant les domaines SH3, SH2 et le domaine catalytique. L'enzyme, le substrat et les différentes concentrations de composés à tester sont disposés dans le puits dans un tampon Tris 50 mM, MgCI2 10 mM. La réaction est initiée par l'addition de 10 μM d'ATP. Après 60 minutes d'incubation à 30°C, la réaction est stoppée par addition d'EDTA à 75 mM. 50 μl sont prélevés dans chaque puits et transférés dans une plaque tapissée par de la streptavidine. Après une incubation de 30 minutes à 25°C, les puits sont lavés avec un tampon de lavage (Wallac) puis l'anticorps anti-phosphotyrosine (PY20-Europium [Perkin Elmer]) est ajouté sous un volume de 75 μl. La plaque est incubée 30 minutes à 25°C puis une solution « Enhancer » (Wallac) est ajoutée avant lecture de la fluorescence à l'aide d'un fluorimètre (Perkin Elmer). Le bruit de fond est évalué en triple exemplaire dans des puits contenant le substrat et l'anticorps en absence d'enzyme. L'activité de l'enzyme est mesurée (en triple exemplaire) dans les puits contenant tous les réactifs en absence de composé. L'inhibition de l'activité Src est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité du contrôle déterminée en l'absence de composé. Le composé PP2 (Calbiochem) est inclus à différentes concentrations dans chaque expérience comme contrôle d'inhibition.
5. Tie2
La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST.
L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80% d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST. L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2, contenant 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPIate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 μl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 μl de solution contenant 2 μg de GST-PLC, 2 μM d'ATP froid et 1 μCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100μl) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBetal 450 Wallac. L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
6. IGF1R
L'activité inhibitrice des composés sur IGF1R est déterminée par une mesure de l'inhibition de l'autophosphorylation de l'enzyme en utilisant un test de fluorescence résolue dans le temps (HTRF).
Le domaine cytoplasmique humain d' IGF1 R a été clone en fusion avec la glutathione S-transferase (GST) dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac-GST. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifié à environ 80 % d'homogénéité. L'activité kinase a été déterminé en incubant l'enzyme avec différentes concentrations de compose à tester dans un tampon 50 mM Hepes pH 7.5, 5 mM MnCI2, 50 mM NaCI, 3 % Glycerol, 0.025 % Tween 20, 120 mM d'ATP. La réaction enzymatique est stoppée par l'addition de tampon 100mM Hepes buffer pH 7.0, contenant 0.4 M KF, 133 mM EDTA, BSA 0.1 % contenant un anticorps anti-GST marqué avec XL665 et un anticorps anti-phosphotyrosine conjugé à du cryptate d'europium (Eu-K). Les caractéistiques des deux fluorophores, XL-665 and Eu-K, sont disponibles dans G.Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014. Le transfert d'énergie entre le cryptate d'europium excité vers le XL665 accepteur est proportionnel au degré d'autophosphorylation de IGF1R. Le signal de longue durée spécifique de XL-665 est mesuré dans un compteur de plaques Victor analyser (Perkin-elmer). L'inhibition de l'activité d'autophosphorylation de IGF1 R avec des composes de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à un contrôle dont l'activité est mesurée en l'absence de composé test.
7. CDK2
L'inhibition de la kinase CDK2/CyclineE est évaluée par mesure de la phosphorylation du substrat peptidique Rb-biotinylé, détectée par fluorescence, dans des plaques à scintillation (« Flashpiates ») à 96 puits, tapissées par de la streptavidine.
Chaque point est testé en double.
Séquence du peptide Rb-Biotinylé: Biotine- SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH
Tampon Kinase
HEPES, pH 8.0 50 mM
MgCI2 6H20 10 mM
DTT 1 mM
Protocole :
1. Préparation du substrat: Solution fraîche à 1 mg/ml dans du PBS.
2. Introduire 4 μg par puits dans la plaque à scintillation.
3. Incuber pendant 2 heures à température ambiante.
4. Préparer des séries de dilutions à 1 mM, 300 μM, 100 μM, 30 μM et 10 μM dans du DMSO à partir d'une solution mère d'inhibiteur à 10 mM dans du DMSO.
5. Laver la plaque à scintillation avec 3 fois 300 μl de PBS pour éliminer le substrat peptidique non lié.
6. Ajouter la kinase CDK2/CyclineE: 200 ng par puits, dans 90 μl de tampon kinase (à l'exception des puits de contrôle «sans enzyme»). 7. Dans chacun des puits, ajouter l'inhibiteur à tester à une concentration finale pour 100μl de 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM et 0.1 μM. 8. Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute.
9. Incuber 30 minutes sur de la glace.
10. Amorcer la réaction avec 10 μl de tampon kinase ayant une concentration finale par puits de 1 μM en ATP froid et de 1 μCi d'ATP-33P. 11.Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute.
12. Incuber 45 minutes à température ambiante (sans agiter).
13. Laver 3 fois la plaque à scintillation avec 300 μl de PBS. 14.Mesurage indirect de la radioactivité correspondant à l'incorporation d'ATP-33P provenant de la kinase, dans le site de phosphorylation de Rb.
8. CDK4
L'inhibition de la kinase CDK4/CyclineD1 est évaluée par mesure de la phosphorylation du substrat peptidique Rb-biotinylé, détectée par fluorescence, dans des plaques à scintillation (« Flashpiates ») à 96 puits, tapissées par de la streptavidine.
Chaque point est testé en double.
Séquence du peptide Rb-Biotinylé : Biotine-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR
Tampon Kinase:
HEPES, pH 8.0 50 mM
MgCI2 6H20, pH 7.0 10 mM
DTT 1 mM
Protocole:
1. Préparation du substrat : Solution fraîche à 1 mg/ml dans du PBS.
2. Introduire 100 μg par puits dans la plaque à scintillation. '
3. Incuber pendant 2 heures à température ambiante. 4. Préparer des séries de dilutions à 1 mM, 300 μM, 100 μM, 30 μM et
10 μM dans du DMSO à partir d'une solution mère d'inhibiteur à 10 mM dans du DMSO. 5. Laver la plaque à scintillation avec 3 fois 300 μl de PBS pour éliminer le substrat peptidique non lié. 6. Ajouter la kinase CDK4/CyclineD1 : 70 ng par puits, dans 90 μl de tampon kinase (à l'exception des puits de contrôle «sans enzyme»). 7. Dans chacun des puits, ajouter 1 μl d'inhibiteur à tester à une concentration finale pour 100 μl de 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM et 0.1 μM.
8. Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute.
9. Incuber 30 minutes sur de la glace. 10. Amorcer la réaction avec 10 μl de tampon kinase ayant une concentration finale par puits de 1 μM en ATP froid et de 1 μCi d'ATP-33P. 11.Agiter doucement la plaque à scintillation pendant 1 minute.
12. Incuber 45 minutes à température ambiante (sans agiter).
13. Laver 3 fois la plaque à scintillation avec 300 μl de PBS. 14.Mesurage indirect de la radioactivité correspondant à l'incorporation d'ATP-33P provenant de la kinase, dans le site de phosphorylation de Rb.
Résultats : Tableau 1
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158
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187

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit répondant à la formule (I) suivante
Formule (I) dans laquelle : h) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, CN, 0(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3),
N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)0(R3),
N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3),
C(0)(R2), C(0)0(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2),
C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)N(R2)(R3), dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, aryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué ; i) X est sélectionné dans le groupe constitué par S(02)-NH ; S(Û2)-0 ; NH-S(02) ; 0-S(02); j) Z est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué ; sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
dans lequel alkyl est n-propyl, et dans lequel Ra et Rb sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par NH2, NO2, Cl, ou Ra et Rb forment un cycle -NH-CH=N- ;
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est choisi parmi S(02)-NH et S(02)-0.
3. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R1 n'est pas H.
4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Z est aryle substitué.
5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que Z est phényle substitué par un à trois substituants.
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que Z est phényle substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupe constitué par : 3-fluoro ; 3,4-dichloro ; 3,4-difluoro ; 2-sulfonylméthyl.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 4 à 6, caractérisé en ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, CH3, alkyle en C2-C6, Cl, Br, I, CN, C(0)NH(R2), NHC(0)(R2), aryle, aryle substitué, alkylène, alkylène substitué.
8. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par : N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;
N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzènesulfonamide ;
N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ;
N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide ; N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;
3-Fluoro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
3,4-Dichloro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
3-Fluoro-N-(3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-méthyl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
N-(3-Fluorophényl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide ;
3-Fluoro-N-(3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
2-Méthylsulfonyl-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
3,4-Dichloro-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 3-Fluoro-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
3-Fluoro-N-(3-hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
3-Fluorobenzènesulfonate de (1 H-indazole-5-yle);
N-Phényl-5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide; N-Méthyl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide;
5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide;
5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide ;
N-Phényl-5-(3-fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide ;
N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide.
9. Produit répondant à la formule (I) suivante :
Formule (I) dans laquelle : k) R1 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, CN, 0(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)0(R3),
N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3),
C(0)(R2), C(0)0(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)N(R2)(R3), dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, aryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, aryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué ; I) X est sélectionné dans le groupe constitué par S(02)-NH ; S(02)-0 ;
NH-S(02) ; 0-S(02); m) Z est sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alcenyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alcenyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué ; n) R est choisi parmi H, C1-C3 alkyle ; sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
dans lequel
(ix) Aryl est 3-fluorophényle et Subst est choisi parmi méthyle, 2,2,2-
trifluorométhyle, 4-méthylphényle,
(x) Aryl est choisi parmi 6-(2-diméthylaminométhyl-5-méthyl-morpholin-
4-yl)-1 H-benzimidazol-2-yle, 6-(4-méthyl-pipérazin-1 -yl)-1 H- benzimidazol-2-yle, 6-(1 ,4'-bipipéridin-1 '-yl)-1 H-benzimidazol-2-yle, 6-(N,N-dialkylamino)-1-H-benzimidazol-2-yle et Subst est indépendamment choisi parmi méthyle, éthyle, trifluorométhyle, phényl, 4-méthoxyphényle, thien-2-yle, (xi) Aryl est 4-fluorophényle et Subst est phényle, (xii) Aryl est 4-trifluorométhyl-phényle et Subst est N,N-diméthylamino, (xiii) Aryl est thien-2-yle et Subst est 3,5-bis-(trifluorométhyl)-phényle,
(xiv) Aryl est 3,4-méthylènedioxy-phényle et Subst est 1 -méthyl-éthyle, (xv) Aryl est 3,5-bis-(trifluorométhyl)-phényle et Subst est 5-(pyrid-2-yl)- thien-2-yle, (xvi) Aryl est 4-méthoxyphényle et Subst est 4-phénylsulfonyl-thien-2- yle,
dans lequel
Subst est choisi parmi 3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3,4,5,6-pentafluorophényle,
méthyle, et lequel Ra et Rb sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par NH2, N02, Cl, ou Ra et Rb forment un cycle -NH-CH=N-.
10. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce que Z-X est choisi parmi Z-S(02)-NH et Z-S(02)-0.
11. Produit selon la revendication 9 ou la revendication 10, caractérisé en ce que R est H.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que Z est choisi parmi 2-méthylsulfonylphényle, 3-fluorophényle, et 3,5- difluorophényle.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par NH2, NHCOPh, NHCOMe, CONH2, CONHPh, phényle, 3-cyanophényle, 3-C02MePh, 3-(Me3SiC≡C-)Ph, 3-nitrophényle, 3-aminophényle, 3-méthylphényle, 3-chlorophényle, 3-fluorophényle, 3-bromophényle, 4-carboxyphényle, 4-méthoxyphényle, 4-aminophényle, 4-hydroxyphényle, 4-diméthylamino- phényle, thiophèn-2-yle, 5-méthoxy-1 H-indol-2yle, benzofuran-2-yle, 1H-indol-2-yle, pyrrol-2-yle, 1 H-benzimidazol-2-yle, pyrid-4-yle (= 4-pyridyle), pyrid-3-yle (= 3-pyridyle).
14. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que Z est choisi parmi 2-méthylsulfonylphényle, 3-fluorophényle, 2-trifluorométhoxyphényle, thiophèn-2-yle, quinoléin-8-yle, et phényle.
15. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par 4-carboxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, 5-méthoxy-1H-indol-2yle, 1H- indol-2-yle, 1 H-benzimidazol-2-yle, pyrid-4-yle, pyrid-3-yle, benzothiophèn-2- yle, stiryle, 4-fluorophényléthylèn-2-yle, et 4-chlorophényléthylèn-2-yle.
16. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par :
N-(1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 3,4-Dichloro-N-(3-méthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzènesulfonamide;
3-Fluoro-N-(3-méthylsulfonylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
N-[5-(3-Fluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamide;
N-Cyclohexyl-5-(2-méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazole-3- carboxamide;
N-[3-(4-Chlorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(4-Méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Méthoxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonybenzènesulfonamide; N-[3-(4-Fluorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; N-[3-(4-Hydroxyphényl)-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Benzylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Méthylamino-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; N-(3-Bromo-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-difluorobenzènesulfonamide;
N-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-2,6-dichlorobenzènesulfonamide;
N-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3,5-difluorobenzènesulfonamide; N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)-acétamide;
N-[5-(3,5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)acétamide;
N-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl)benzamide;
N-[5-(3,5-Difluorobenzènesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl)benzamide;
N-{2-[5-(3-fluoro-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}acétamide; N-{2-[5-(2-Méthylsulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}- acétamide;
N-[3-(2-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-thiophen-3-yl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; N-(3-Furan-3-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Furan-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
3-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle; Acide 3-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoïque;
2-Méthylsulfonyl-N-[3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indazol-5- yl]benzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-[3-(5-méthoxy-1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl] benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-[3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide; N-[3-(1 H-lndol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(3-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(4-Diméthylaminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Benzo[b]thiophen-3-yl-1H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(4-Nitrophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-quinolin-8-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; 4-[5-(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1 H-indazol-3-yl]benzoate de méthyle;
Acide 4-[5-(2-méthylsulfonylbenzènesulfonamino)-1H-indazol-3-yl]benzoïque;
N-[3-(4-Aminophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-[3-(3-Cyanophényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-1-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-naphtalen-2-yl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
N-{3-[(E)-2-(4-Fluorophényl)vinyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-{3-[2-(4-Fluorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-{3-[(E)-2-(4-Chlorophényl)vinyl]-1H-indazoi-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide;
N-{3-[2-(4-Chlorophényl)éthyl]-1H-indazol-5-yl}-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-[3-((E)-styryl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide;
(E)-3-[5(2-Méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-acrylate de méthyle ;
Acide (E)-3-[5(2-méthylsulfonylbenzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]- acrylique ;
N-[3-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;
N-[3-(1 H-indol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénylamino-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide; N-[3-(1 H-lndol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide;
3-Fluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]benzènesulfonamide;
4-Diméthylamino-2,3,5,6-tétrafluoro-N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5- yljbenzènesulfonamide;
{N-[3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]}thiophène-2-sulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénylsulfanyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-phényléthynyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-phénéthyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
2-Méthylsulfonyl-N-[3-(3-triméthylsilanyléthynyl-phényl)-1H-indazol-5- yl]benzènesulfonamide; 2-Méthylsulfonyl-N-(6-méthyl-3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
5-Fluoro-2-méthylsulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
4-Amino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide;
N-[4-(3-Phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]acétamide;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-pyridine-3-sulfonamide ; 3-Nitro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ;
3-Amino-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)cyclohexanesulfonamide ;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-pipéridine-4-sulfonamide ; N-[3-(3,5-bis-trifluorométhylphényl)-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;
N-[3-(3,5-difluorophényl)-1H-indazol-5-yl]-2- méthylsulfonylbenzènesulfonamide ; 2-méthylsulfonyl-N-[3-(2-méthylsulfanylphényl)-1 H-indazol-5- yl]benzènesulfonamide ;
N-[3-(1 H-indol-5-yl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthylsulfonylbenzènesulfonamide ;
2-Méthylsulfonyl-N-(3-o-tolyl-1H-indazol-5-yl)benzènesulfonamide ;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- naphthalène-1 -sulfonamide ; 5-Diméthylamino-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-naphthalène-1 -sulfonamide ;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- naphthalène-2-sulfonamide ;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-2-trifluorométhyl-benzènesulfonamide ;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- thiophène-2-sulfonamide ;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)-quinoléine-8-sulfonamide ; N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
2-Nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
2,4,6-Triisopropyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
2,4,6-Triméthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
4-Bromo-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ; 4-Fluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
N-[4-(3-Phényl-1 H-indazol-5-ylsulfamoyl)-phényl]-acétamide ;
4-Nitro-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
4-Méthoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide ;
4- tert-Butyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 4-Méthyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
1 -Méthyl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-éthanesulfonamide;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide;
1 -Phényl-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide; (E)-2-Phényl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-éthylènesulfonamide;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- éthanesulfonamide;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- propanesulfonamide;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- butanesulfonamide; 3-Trifluorométhyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2,5-Diméthoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2-Méthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
Acide 3-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl-sulfamoyl)-benzoïque;
2-Fluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 5-Chloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-thiophène-2-sulfonamide;
3-Chloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
3,5-Dichloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
3-Méthyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2-Bromo-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; N-[5-(3-Phényl-1H-indazol-5-ylsulfamoyl)-thiophèn-2-ylméthyl]-benzamide;
3-Bromo-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-2-trifluorométhoxy-benzènesulfonamide;
4-Cyano-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2-Cyano-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 4-Butoxy-N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-[2-Chloro-4-(3-phényl-1H-indazol-5-yl-sulfamoyl)-phényl]-acétamide;
5-Dibutylamino-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-naphthalène-1-sulfonamide;
C-(7,7-Diméthyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)- méthanesulfonamide; N-(3-phényl-1 H-indazol-5-yl)-benzo[1 ,2,5]oxadiazole-4-sulfonamide;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)- (5-isoxazol-3-yl-thiophène)-2-sulfonamide;
C-(2-Nitro-phényl)-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-méthanesulfonamide; 3,4-Difluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-(3-Phényl-1H-indazol-5-yl)-(5-chloro-3-méthyl-benzo[b]thiophène)-2- sulfonamide;
3-Cyano-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 4-Méthanesulfonyl-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
3-Méthoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-(3-Phényl-1 H-indazol-5-yl)- biphényl-3-sulfonamide;
3,5-Difluoro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2-Amino-4,6-dichloro-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide; 4-Trifluorométhoxy-N-(3-phényl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Bromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3-nitro-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-[3-(2,4-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-(3-p-tolyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-(3-/7?-tolyl-1H-indazol-5-yl)-benzènesulfonamide;
N-{3-[5-(2-Méthanesulfonyl-benzènesulfonylamino)-1H-indazol-3-yl]-phényl}- 5-diméthylamino-naphthalène-1 -sulfonamide;
N-[3-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3,5-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-(3-(Dibenzofuran-4-yl)-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-(3-Biphényl-4-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-phénoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-méthylsulfanyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-(3-Biphényl-2-yl-1H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl-benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-(3-thiophèn-2-yl-1H-indazoi-5-yl)-benzènesulfonamide; N-[3-(3-Trifluorométhyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Trifluorométhyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Chloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,5-diméthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-(3-Benzof uran-2-yl-1 H-indazol-5-yl)-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(5-Chloro-thiophèn-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Bromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-vinyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(2-Chloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(2-Fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(2-Ethoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-Ethoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Hydroxyméthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3,4-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Ethyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Benzyloxy-3-fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,4-diméthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-fert-Butyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(3,4-diméthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2,4-diméthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-[3-(3-Hydroxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-lsopropyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Hydroxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3-lsopropyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Amino-4-méthyl-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Trifluorométhoxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Acétyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(2,3-Dichloro-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Benzyloxy-phényl)-1 H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(2-Fluoro-biphényl-4-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3,5-Dibromo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Bromo-2-fluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Ethylsulfanyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
2-Méthanesulfonyl-N-[3-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide; N-[3-(5-Chloro-2-méthoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Cyano-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(4-lodo-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Trifluorométhoxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; 2-Méthanesulfonyl-N-[3-(4-méthanesulfonyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]- benzènesulfonamide;
N-[3-(2,3-Difluoro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(4-Fluoro-3-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Benzyloxy-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide;
N-[3-(3-Fluoro-4-méthyl-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide; N-[3-(2,5-Dichloro-phényl)-1H-indazol-5-yl]-2-méthanesulfonyl- benzènesulfonamide.
17. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme :
1) non chirale, ou 2) racémique, ou
3) enrichie en un stéréo-isomère, ou
4) enrichie en un énantiomère ; et en ce qu'il est éventuellement salifié.
18. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
19. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, comme agent inhibiteur d'une réaction catalysée par une kinase.
20. Utilisation d'un produit selon la revendication 19, caractérisée en ce que la kinase est FAK.
21. Utilisation d'un produit selon la revendication 19, caractérisée en ce que la kinase est Aurora2.
!
22. Utilisation d'un produit selon la revendication 19, caractérisée en ce que la kinase est KDR.
23. Utilisation d'un produit selon la revendication 19, caractérisée en ce que la kinase est sélectionnée dans le groupe constitué par Src, Tie2, IGF1R, CDK2 et CDK4.
24. Utilisation d'un produit selon la revendication 23, caractérisée en ce que la kinase est sélectionnée dans le groupe constitué par Src et Tie2.
25. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
26. Utilisation selon la revendication 25, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.
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