EP1474149A2 - Verwendung von tyrosinkinase-inhibitoren zur behandlung inflammatorischer prozesse - Google Patents

Verwendung von tyrosinkinase-inhibitoren zur behandlung inflammatorischer prozesse

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EP1474149A2
EP1474149A2 EP03704477A EP03704477A EP1474149A2 EP 1474149 A2 EP1474149 A2 EP 1474149A2 EP 03704477 A EP03704477 A EP 03704477A EP 03704477 A EP03704477 A EP 03704477A EP 1474149 A2 EP1474149 A2 EP 1474149A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amino
group
oxo
alkyl
quinazoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03704477A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Birgit Jung
Hubert PÜSCHNER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention is the use of quinazolines of the general formula
  • the compounds are also useful in the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract or bile duct or gall bladder associated with impaired activity of the tyrosine kinases, e.g. in acute or chronic inflammatory changes, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, ulcers or polyposis in the gastrointestinal tract or as they occur in diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with increased secretion such as M. Menetrier, secreting adenomas or protein loss syndromes,
  • inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis
  • inflammatory diseases of the skin, eyes in inflammatory pseudopolyps, in colitis cystica profunda or in pneumatosis cystoides intestinales.
  • Preferred areas of application include inflammatory diseases of the respiratory organs or of the intestine, such as chronic bronchitis (COPD), chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis or polyposis of the intestine.
  • COPD chronic bronchitis
  • chronic sinusitis asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis or polyposis of the intestine.
  • Particularly preferred indications are inflammatory diseases of the respiratory tract or the lungs, such as chronic bronchitis (COPD) or asthma.
  • COPD chronic bronchitis
  • X is a nitrogen atom or a carbon atom substituted by a cyano group
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1-4 -alkyl group
  • R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus can be substituted by the radicals R 1 and R 2 , in each case
  • R 1 and R 2 which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
  • A is an oxygen atom or a substituted optionally by a C- ⁇ - 4 alkyl imino group
  • B is a bond, a carbonyl or sulfonyl group
  • C is a methylene, ethylene or ethenylene group, n one of the numbers 0 or 1,
  • D is an amino, C alkylamino, C 3-5 cycloalkylamino or di- (C ⁇ - 4 alkyl) amino or di (C 3-5 cycloalkyl) amino group in which the alkyl and cycloalkyl moieties may be the same or different,
  • R 3 is a hydroxy, C ⁇ . 4 alkoxy, C ⁇ - alkoxycarbonyl, amino, C M alkylamino or di- (C ⁇ - 4 alkyl) amino group,
  • N- (C ⁇ - 4- alkyl) -N- (C2- 4 -alkyl) -amino group in which the alkyl moieties in the ß, ⁇ or ⁇ position to the nitrogen atom of the amino group may optionally be substituted by the radical R 3 where R 3 is defined as mentioned above,
  • a 4- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 to 4 C 2 -alkyl groups, which may be substituted on either a ring carbon atom or on one of the alkyl groups by the group R 3 , R 3 being as defined above,
  • each group a methylene group in the 4 position by an oxygen or sulfur atom, by a substituted by the radical R 4 imino within, by a sulphinyl - or sulfonyl group is replaced, wherein
  • R 4 is a hydrogen atom, a C ⁇ - 4 alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C 3 _ 7 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl-C ⁇ ⁇ alkyl, tetra hydrofuran 3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, formyl, C ⁇ -alkylcarbonyl, C ⁇ -alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C ⁇ -4 -alkylamino- carbonyl represents - or di- (C ⁇ - 4 alkyl) -aminocarbonyl distr,
  • a morpholino or 2-oxo-morpholin-4-yl group the C- ⁇ - by a methyl, ethyl or 3 alkoxymethyl group may be substituted,
  • R c is a hydrogen atom, a C ⁇ ⁇ alkoxy C ⁇ _ 4 alkoxy, C alkoxy, C 4-7 cycloalkoxy, or C. 3 7 cycloalkyl-C ⁇ - alkoxy group 6, in which the cycloalkyl moiety in each case by a C ⁇ -3 -AlkyI-, hydroxy, C ⁇ - 4 alkoxy, amino, C ⁇ - 4 alkylamino, di- (C ⁇ - 4 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, N- (C ⁇ _ 2 ⁇ - alkyl) -piperazino-, hydroxy-C 2 -alkyl-, C ⁇ - 4- alkoxy-C ⁇ 2 - alkyl, amino-2 C ⁇ - alkyl, C alkylamino C- ⁇ - 2 alkyl, Pyrrolidino-C ⁇ - 2- alkyl, Piperidino- C ⁇ -2-al
  • N- (C 1. 2, alkyl) piperazino-C. 1 2- alkyl group may be substituted, wherein the above-mentioned monosubstituted cycloalkyl moieties may be additionally substituted by a C- ⁇ - 3 alkyl group, or
  • R 6 -C 1-4 -alkyl in the 4-position by an R 6 -C 1-4 -alkyl, R 6 -CO-, R 6 -C ⁇ -4 -alkylene-CO, (R 5 NR 7 ) -C ⁇ alkylene-CO-
  • R 7 is OC 1-4 -alkylene-CO-, R ⁇ -d ⁇ -alkylene-CO-
  • R 7 is SO-C 1-4 -alkylene-CO- or R 7 SO 2 -CC-4-alkylene-CO Group substituted piperazino or homopiperazino group, in which
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C- M- alkyl group
  • R ⁇ an optionally by one or two C.
  • a morpholino-C ⁇ _ 4 -alkoxy or 2-oxo-morpholin-4-yl-C ⁇ - 6 -alkoxy distr which may be substituted by 1 or 2 methyl or ethyl groups, or
  • each mono-substituted by R 8, R 9 by mono-, di- or tri-substituted or mono-substituted by R 8 and additionally mono- or disubstituted by R 9 may wherein the substituents may be the same or different, wherein
  • R 8 is a cyano, carboxy, C ⁇ -4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ -4 alkyl aminocarbonyl, di (C 1-4 alkyl) aminocarbonyl, C ⁇ - 4 alkylsulfenyl, -C 4 -alkylsulfinyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, hydroxy, C 1 -C 4 -alkylsulfonyloxy, trifluoromethyloxy,
  • 6- to 7-membered Alkylenimino judgment each one methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (-C.-alkyl) -imino group may be replaced, and
  • R 9 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C ⁇ - 4 alkyl, trifluoromethyl or
  • a preferred object is the use according to the invention of the compounds of general formula (I) in which X is a nitrogen atom or a carbon atom substituted by a cyano group,
  • R a is a hydrogen atom or a C ⁇ - 4 alkyl group
  • R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus can be substituted by the radicals R 1 and R 2 , in each case
  • R and R 2 which may be the same or different, each represents a hydrogen
  • A is an oxygen atom or an imino group optionally substituted by a C 1-4 -alkyl group
  • B is a bond or a carbonyl group
  • C is a methylene, ethylene or ethenylene group
  • n one of the numbers 0 or 1
  • an N- (C 1 4 alkyl.) -N- (C 2-4 alkyl) amino group in which the alkyl moieties in SS, ⁇ - or ⁇ -position to the nitrogen atom of the amino group is optionally substituted by the radical R 3 is substituted can be R 3 is a hydroxy, C 1-3 alkoxy, C ⁇ -3 alkoxycarbonyl, amino, Cw alkylamino or di- (C ⁇ - 4 alkyl) amino group,
  • a 5- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 to 2 methyl groups, which may be substituted on either a ring carbon atom or on one of the methyl groups by the group R 3 , wherein R 3 is defined as mentioned above,
  • R 4 is a hydrogen atom, a -C. 3 alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C 3- 6 cycloalkyl, C. 3 6 -cycloalkyl-C ⁇ . 3- alkyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuranylmethyl-, -C. 3- alkyl carbonyl, C ⁇ - 3 represents alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C ⁇ -3 alkylaminocarbonyl or di (Ci.s-AlkylJ-aminocarbonyl,
  • a morpholino or 2-oxo-morpholin-4-yl group which may be substituted by a methyl, ethyl or C ⁇ -3 alkoxymethyl group,
  • R G is a hydrogen atom, a C- alkoxy, C 4-7 cycloalkoxy or C 3-7 cycloalkyl-C ⁇ . 4 -alkoxy, in which the cycloalkyl part in each case by a -C. 3- alkyl or C 1-3 alkoxy group may be substituted,
  • R 6 is an optionally substituted by one or two C ⁇ - 2 alkyl-substituted 2-oxo-tetrahydrofuranyl, 2-oxo-tetrahydropyranyl, 2-oxo-1, 4-dioxanyl- or
  • a morpholino-C ⁇ - 4 -alkoxy- or 2-oxo-morpholin-4-yl -C. 6 -alkoxy group which may be substituted by 1 or 2 methyl or ethyl groups, or a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofuranylmethoxy or tetrahydropyranylmethoxy group, or
  • a particularly preferred object is the use according to the invention of the compounds of the general formula (I) in which
  • X is a nitrogen atom or a carbon atom substituted by a cyano group
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a phenyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus in each case by the radicals R 1 and R 2 is substituted, wherein
  • R 1 and R 2 which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
  • a -C. 4 alkyl, C 2 - 5 alkenyl or C 2 - 5 alkynyl group represents,
  • A is an oxygen atom or an imino group
  • B is a bond or a carbonyl group
  • C is a methylene, ethylene or ethenylene group
  • n one of the numbers 0 or 1
  • D is a di (C 1 -C 4) alkylamino group in which the alkyl moieties may be identical or different,
  • N- (C ⁇ -4- alkyl) -N- (C 2-4 -alkyl) -amino group in which the alkyl moieties in the ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -position to the nitrogen atom of the amino group may optionally be substituted by the radical R 3 can, being
  • R 3 is a -C 3 -alkoxy or -C. 3- alkoxycarbonyl group
  • R c is a hydrogen atom, a C ⁇ - 4 -alkoxy-C ⁇ -4-alkoxy, C- alkoxy, C4 7 cycloalkoxy, or Cs ⁇ cycloalkyl-Ci ⁇ alkoxy group in which the cycloalkyl moiety in each case by a C ⁇ _ 3- alkyl or C 3-alkoxy group may be substituted, a 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-C ⁇ -3 -alkyloxy, 3-pyrrolidinyl -C. 3 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl C ⁇ .
  • R ⁇ is optionally substituted by one or two C ⁇ _ 2 alkyl groups substituted 2-oxo-tetrahydrofuranyl, 2-oxo-tetrahydropyranyl, 2-oxo-1, 4-dioxanyl or 2-oxo-4- (C ⁇ - 4- alkyl ) -morpholinyl group,
  • Another object of the present invention is a method for the treatment of
  • Respiratory and pulmonary diseases associated with increased or altered mucus production e.g. in respiratory diseases of the respiratory tract such as acute bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD), asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, 1-antitrypsin deficiency, or cough, emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive airways,
  • respiratory diseases of the respiratory tract such as acute bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis (COPD), asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, 1-antitrypsin deficiency, or cough, emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive airways,
  • inflammatory diseases of the gastrointestinal tract and the bile ducts and gall bladder associated with impaired activity of the tyrosine kinases e.g. in acute or chronic inflammatory conditions, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis and ulcers and polyposis in the gastrointestinal tract or as they occur in diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with increased secretion such as M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes,
  • inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis, inflammatory diseases of the skin, eyes, in inflammatory pseudopolyps, as well as in colitis cystica profunda and in pneumatosis cystoides intestinales,
  • Preferred and particularly preferred embodiments of the method according to the invention correspond in terms of the compounds and the indications to the embodiments mentioned above for the use according to the invention.
  • the compounds mentioned in dosages of 0.001-10 mg / kg body weight, preferably at 0.01-1, 5 mg / kg are used, wherein the administration is expediently 1 to 3 times a day.
  • the active ingredients may be administered orally, buccally, parenterally, by inhalation nebulization, rectally or topically.
  • Parenteral administration may include subcutaneous, intravenous, and intramuscular injections and infusion techniques.
  • customary administration forms can be used, for example those mentioned in the abovementioned administration forms cited above for the active substances.
  • the active ingredients optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or its suitable mixtures, in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories.
  • the active ingredients may be administered orally in a wide variety of different dosage forms, for example, together with various pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, capsules, troches, cookies, hard candies, powders, vaporizers, aqueous suspensions, elixirs, syrups and the like be formulated.
  • Such carriers include, for example, solid diluents or fillers, sterile aqueous media, and various non-toxic organic solvents.
  • such oral formulations are suitably sweetened and / or flavored by means of various agents commonly used for this purpose.
  • the active ingredients are present in such oral dosage forms with concentration levels ranging from about 0.5% to about 90% by weight of the total composition, in amounts sufficient to provide the desired dosage units.
  • Other suitable dosage forms for the active agents include controlled release formulations and devices well known to those skilled in the art.
  • solutions of the active ingredients in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol are useful as well as sterile aqueous solutions of the corresponding pharmaceutically acceptable salts.
  • aqueous solutions should be suitably buffered if necessary and the liquid diluent made isotonic with sufficient salt or glucose.
  • these particular aqueous solutions are particularly suitable for the purpose of intravenous, intramuscular and subcutaneous injections.
  • the sterile aqueous media used are readily available by conventional techniques well known to those skilled in the art.
  • the dosage form of the particular compound or compounds may include, for example, solutions, lotions, ointments, creams, gels, suppositories, sustained rate release formulations, and devices thereto.
  • dosage forms include the particular compound (s) and may include ethanol, water, penetrant, and inert carriers such as gel generators, mineral oil, emulsifiers, benzyl alcohol and the like.
  • Inhaled administration takes place in the form of powder formulations with lactose and other excipients or in the form of aqueous solutions as aerosol.
  • the inhalable powders which can be used in the context of the use according to the invention may contain the active ingredient or the active ingredient combination either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and Polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and Polysaccharides eg dextrans
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • lactose preferably lactose monohydrate
  • lactose monohydrate is used as excipient.
  • the propellant-containing inhalable inhalation aerosols which can be used in the context of the inventive use can dissolve the active ingredient or the active ingredient combination in the propellant gas or contain it in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellant gases are fluorinated alkane derivatives selected from TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,3,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols which can be used in the context of the use according to the invention can also contain further constituents, such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusting agents. All of these ingredients are known in the art.
  • the inhalative administration of the active compound according to the invention or the active ingredient combination in the form of propellant-free solutions or suspensions come as a solvent aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions into consideration.
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume and more preferably up to 30% by volume. The remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions or suspensions containing the active ingredient or combination of active ingredients are optionally adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids.
  • acids selected from inorganic or organic acids can be used;
  • inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid.
  • ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of said acids may also be employed, particularly in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, e.g. as flavorants, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • the compounds of the general formula (I) and their salts have valuable properties, in particular an antiinflammatory effect.
  • E 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - ( ⁇ 4- [bis (2-methoxyethyl) -amino] -1-oxo-2-buten-1-yl ⁇ -amino ) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline,
  • G 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - ((S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy -quinazoline,
  • H 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - ⁇ [4 - ((S) -2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2 buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline,
  • K 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-bis (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-butene 1 -ylamino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
  • Test 1 Inhibition of the smoke-induced accumulation of granulocytes in the lung tissue
  • Pulmonary indications Inhibition of the cigarette smoke-induced influx of neutrophilic granulocytes into the lung tissue by the EGF receptor kinase inhibitor 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- [2 - ((S) -6- methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-methoxy-quinazoline.
  • mice Male rats (strain: Sprague-Dawley) weighing 250-300 g were exposed to the smoke of 8 cigarettes per day for 5 days.
  • the animals in which with 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6- [2 - ((S) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] - 7-methoxy-quinazoline (Compound A) -treated group received intratracheal administration of 0.03 or 0.1 mg / kg of Compound A in a volume of 0.05 ml daily 30 min before the onset of smoking exposure under anesthesia with isoflurane.
  • Test 2 Demonstration of a general anti-inflammatory mode of action
  • Inhibitor 4 [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(4-dimethylamino-cyclohexyl) -amino] -pyrimido [5,4-d] pyrimidine (Compound N).
  • MPO myeloperoxidase
  • the homogenates were centrifuged off at 15700 g in an Eppendorf bench centrifuge for 5 min at room temperature. From the supernatant, 50 ml was taken and mixed with 250 ml of phosphate buffer (50 mmol / l) containing 0.197 mg / ml of O-dianisidine dihydrochloride. After a 10 minute incubation at room temperature, absorption was measured with a spectrophotometer at a wavelength of 450 nm.
  • Intradermal injection of zymosan resulted in a marked increase in tissue MPO activity.
  • Treatment of the animals with the EGFR kinase inhibitor 4- [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - [(4-dimethylamino-cyclohexyl) -amino] -pyrimido [5,4-diphyridine] significantly inhibited this increase ( p ⁇ 0.005) to 60%.
  • the reaction is mixed with water and methylene chloride and made alkaline with sodium hydroxide solution.
  • the separated aqueous phase is extracted again with methylene chloride and a little methanol.
  • the combined organic extracts are washed with water, dried and concentrated. There remains a yellow resin, which is chromatographed on a silica gel column with methylene chloride / methanol (98: 2) as the eluent.
  • the desired product is stirred with a little te / iButylmethyether, the finely crystalline precipitate is filtered off, washed with feft butyl methyl ether and dried at 50 ° C in a vacuum.
  • Example 3 Analogously to Example 3, the following compounds are obtained: (1) 4 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino ⁇ - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
  • the crude product is then taken up in 10 ml of methylene chloride and, with ice bath cooling, within five minutes to a mixture of 1.0 g of 6-amino-4- [(3-methylphenyl) amino] -7-methoxy-quinazoline and 2.0 ml of Hünig base in the 50th ml of tetrahydrofuran was added dropwise.
  • the reaction mixture is stirred for two hours under ice-bath cooling and for a further two hours at room temperature.
  • 6.7 ml of Hünig base 5.48 g of sarcosine ethyl ester hydrochloride and 3 ml of dimethylformamide are added and the whole is stirred overnight at room temperature.
  • reaction mixture is in a Cooled ice water bath, mixed with 75 ml of ethyl acetate and 25 ml of saturated sodium bicarbonate solution and stirred vigorously for 10 minutes.
  • the organic phase is separated, washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent is distilled off in vacuo, leaving a brownish foam.
  • reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the flask residue is stirred with diethyl ether and filtered with suction.
  • the title compound is obtained as a white solid. Yield: 280 mg (85% of theory), m.p .: 190 ° C
  • the crude bromocrotonic acid chloride is taken up in 30 ml of methylene chloride and, with ice-bath cooling, to a solution of 7.00 g of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-amino-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline and 10.20 ml Hünigbase added dropwise in 150 ml of tetrahydrofuran.
  • the reaction mixture is stirred for about 1.5 hours under ice-bath cooling and for a further two hours at room temperature.
  • 5.20 g of N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl-amine are added and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature.
  • FIG. 1 describes the inhibition of the smoke-induced accumulation of neutrophilic granulocytes.
  • Figure 2 describes the inhibition of zymosan-induced neutrophil influx at the mouse ear.

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Chinazolinen der allgemeinen Formel in der A, B, C, D, X, Ra, Rb, Rc und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder der Verbindungen 1 4-[3-Chlor-4-fluorphenylamino]-6-[4-dimethylamino-cyclohexylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 2 4-[R-1-Phenylethylamino]-6-4-hydroxyphenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3 4-{[3-Chlor-4-3-fluor-4-benzyloxy-phenyl]amino}-6-5-{[2-methansulfonylethylamino]methyl}-furan-2-ylchinazolin oder der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und EGFR-antisense, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere derenphysiologisch verrägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge.

Description

(54) Bezeichnung: VERWENDUNG VON TYROSINKINASE-INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG INFLAMMATORI- SCHER PROZESSE
Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Chinazolinen der allgemeinen Formel
0 in der A, B, C, D, X, Ra, Rb, Rc und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder
der Verbindungen
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- 5 pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(2) 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
(3) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyI- 0 ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
5 deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie akute Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht- allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibröse, α1-Antitrypsin-Mangel, bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose oder hyperreaktiven Atemwegen.
Ferner sind die Verbindungen auch geeignet zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes oder der Gallengänge oder Gallenblase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei akuten oder chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, Geschwüren oder bei Polyposis im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome oder Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, wie rheumatoider Arthritis, von entzündlichen Erkrankungen der Haut, der Augen, bei entzündlichen Pseudopolypen, bei Colitis cystica profunda oder bei Pneumatosis cystoides intestinales.
Als bevorzugte Anwendungsgebiete seien entzündliche Erkrankungen der Atemwegsorgane oder des Darmes genannt, wie chronische Bronchitis (COPD), chronische Sinusitis, Asthma, M. Crohn, Colitis ulcerosa oder Polyposis des Darmes.
Besonders bevorzugte Anwendungsgebiete sind entzündliche Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge wie chronische Bronchitis (COPD) oder Asthma.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet
X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe, Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert sein kann, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C- -Alkyl-, Hydroxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei die Mehrfachbindung vom Sauerstoffatom isoliert ist,
eine C -Alkylsulfenyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl-, C- -Alkylsulfonyl- oxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsuifonyl- gruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C-ι-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Bindung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
D eine Amino-, C- -Alkylamino-, C3-5-Cycloalkylamino- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-amino- oder Di-(C3-5-Cycloalkyl)-aminogruppe, in der die Alkyl- und Cycloalkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert ist, wobei
R3 eine Hydroxy-, Cι.4-Alkoxy-, Cι- -Alkoxycarbonyl-, Amino-, CM-Alkylamino- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(Cι-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine N-(Cι-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C-2-4-Alkylteile jeweils in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι.3-alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere Cι_4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder Cι-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Cι-4-Alkylgruppen substituierte Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1 -(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1 -(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yI-,
1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Cι-2-Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R3 substituiert sein kann, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranyl- methylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Cι_2-Alkylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Imino- gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3_7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Cι^-alkyl-, Tetra hydrofuran-3-yl-, Tetrahydro- pyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C^-Alkylcarbonyl-, C^-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylamino- carbonyl- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Methyl-, Ethyl- oder C-ι-3-Alkoxymethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine Cs^-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Hydroxy- oder oder auch
ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
Rc ein Wasserstoffatom, eine Cι^-Alkoxy-Cι_4-alkoxy-, C- -Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3.7-Cycloalkyl-Cι-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine Cι-3-AlkyI-, Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, Amino-, Cι-4-Alkylamino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-(Cι_2ι-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-Cι-2-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-Cι-2-alkyl-, Amino-Cι-2-alkyl-, C -Alkylamino- C-ι-2-alkyl-, Pyrrolidino-Cι-2-alkyl-, Piperidino- Cι-2-alkyl-, Morpholino-Cι.2-alkyl-, Piperazino-Cι-2-alkyl- oder
N-(C1.2-Alkyl)-piperazino-C1.2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine ,3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-Cι-4-alkyloxy-, 3-PyrrolidinyS-Cι_4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-Cι-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- Cι-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-Cι-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro- azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-Cι-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyl- C-ι-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-Cι-4-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO-, R6-Cι-4-alkylen-CO-, (R5NR7)-C^-alkylen-CO-, R7O-C1-4-alkylen-CO-, R^-d^-alkylen-CO-, R7SO-C1-4- alkylen-CO- oder R7SO2-Cι-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C-M-Alkylgruppe bedeutet,
Rδ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι.2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1 ,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(Cι-4-alkyl)-morpholinylgruppe und R7 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydro- pyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Grup- pe bedeuten,
eine Morpholino-Cι_4-alkoxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Cι-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe.
Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die jeweils durch R8 monosubstituiert, durch R9 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R8 monosubstituiert und zusätzlich durch R9 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, wobei
R8 eine Cyano-, Carboxy-, Cι-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylsulfenyl-, Cι-4-Alkyl- sulfinyl-, C^-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Cι- -Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-,
Nitro-, Amino-, Cι-4-Alkylamino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, Cι-4-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-Cι-4-alkylcarbonylamino-, Cι-4-Alkylsulfonylamino-, N-(Cι-4-Alkyl)- Cι-4-alkylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (Cι-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten
6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(Cι. -Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R9 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder
C-ι-4-Alkoxygruppe darstellen.
Ein bevorzugter Gegenstand ist die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Cι-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert sein kann, wobei
R und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-,
Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, C-u-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C^-δ-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstellen,
A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Bindung oder eine Carbonylgruppe,
C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
D eine Di-(Cι-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1.4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei R3 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C-w-Alkylamino- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3_5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C -3-alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere Cι-4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C- -Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1 -(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yi-, 1 -(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl- oder 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yIgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R3 substituiert sein kann, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranyl- methylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Imino-gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cι.3-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3.6-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydro- pyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Cι.3-Alkyl- carbonyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Ci.s-AlkylJ-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Methyl-, Ethyl- oder Cι-3-Alkoxymethylgruppe substituiert sein kann,
eine C5-6-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, oder auch
ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
RG ein Wasserstoffatom, eine C- -Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι.4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine Cι.3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-Cι-3-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-Cι-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-Cι-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- Cι_3-alkyloxy- oder 4-Piperidinyl-Cι-3-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine R6-C1-4-alkyl-, R6-CO- oder R6-Cι-4-alkyien-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1 ,4-dioxanyl- oder
2-Oxo-4-(Cι-4-alkyl)-morpholinylgruppe bedeutet,
eine Morpholino-Cι-4-alkoxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Cι.6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeutet, oder
der Verbindungen
(1) 4-[(3-ChIor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(2) 4-[( ?)-(1 -Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin,
(3) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand ist die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Cι.4-Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe darstellen, A ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe,
B eine Bindung oder eine Carbonylgruppe,
C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
D eine Di-(Cι^-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine 2-Methoxyethyl-, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2- ylmethyl, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe substituiert ist,
eine N-(Cι-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei
R3 eine Cι-3-Alkoxy- oder Cι.3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine Bis-(2-methoxyethyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxymethylgruppe substituierte Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl~Gruppe,
eine Hydroxy- oder Cι^.-Alkoxygruppe, oder auch
ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
Rc ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkoxy-Cι-4-alkoxy-, C- -Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder Cs^-Cycloalkyl-C-i^-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine Cι_3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-Cι-3-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-Cι.3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-Cι.3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- Cι-3-alkyloxy- oder 4-Piperidinyl-Cι-3-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine R6-Cι-4-alkyl-, R6-CO- oder R6-Cι_4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
Rδ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1 ,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(Cι-4-alkyl)-morpholinylgruppe bedeutet,
eine Morpho!ino-C-ι_4-a!koxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Cι-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeuten, oder
der Verbindungen
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(2) 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
(3) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze. Zur erfindungsgemäßen Verwendung kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zum Einsatz:
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin,
(10) 4-[(f?)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (11 ) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1 -oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methy!-2-oxo-morpholin-4-y!)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)aminoj-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazoIin
(20) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo- 2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(21) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (22) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 - oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(23) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyI)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyI)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1 -oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(31 ) 4-[(3-Chlor-4-f luorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy- chinazolin,
(32) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
(33) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin, (34) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
(35) 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2- buten-1 -yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
(36) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin,
(37) Cetuximab,
(38) Trastuzumab,
(39) ABX-EGF,
(40) Mab ICR-62,
(41 ) EGFR-antisense
oder deren Salze, wobei
die Verbindungen
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, (5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin,
(10) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(11 ) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1 -oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(20) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo- 2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(21 ) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(22) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(23) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
(26) 4-[(3-Chior-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, (27) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(31 ) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy- chinazolin,
oderderen Salze als bevorzugt und
die Verbindungen
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin, (6) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy- chinazolin
oder deren Salze als besonders bevorzugt zu betrachten sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von
Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie akute Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nichtallergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibröse, 1-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen,
zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und Gallenblase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei akuten oder chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa sowie Geschwüren und bei Polyposis im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen- Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezemierende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, wie rheumatoider Arthritis, von entzündlichen Erkrankungen der Haut, der Augen, bei entzündlichen Pseudopolypen sowie bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales,
umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines oder mehrerer der vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder gegebenenfalls eines deren physiologisch verträglichen Salze an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Bevorzugte und besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechen bezüglich der Verbindungen und den Indikationen den vorstehend für die erfindungsgemäße Verwendung genannten Ausführungsformen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die genannten Verbindungen in Dosierungen von 0.001-10 mg/kg Körpergewicht , vorzugsweise bei 0.01-1 ,5 mg/kg eingesetzt, wobei die Gabe zweckmäßigerweise 1 bis 3 mal täglich erfolgt.
Die Wirkstoffe können oral, bukkal, parenteral, durch Inhalations-Zerstäubung, rektal oder topisch verabreicht werden. Eine parenterale Verabreichung kann subkutane, intravenöse, und intramuskuläre Injektionen und Infusionstechniken umfassen.
Zur Verabreichung können übliche Darreichungsformen verwendet werden, beispielsweise die in den vorstehend zu den Wirkstoffen zitierten genannten Darreichungsformen. Beispielsweise lassen sich die Wirkstoffe, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die Wirkstoffe können oral in einer breiten Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise können sie zusammen mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Plätzchen, harten Bonbons, Pulvern, Zerstäubungen, wässrigen Suspensionen, Elixiren, Sirupen und dergleichen formuliert werden. Derartige Träger umfassen beispielsweise feste Verdünner oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Zudem können derartige orale Formulierungen auf geeignete Weise mit Hilfe von verschiedenen, üblicherweise für diesen Zweck eingesetzten Agenzien gesüsst und/oder aromatisiert sein. Im allgemeinen sind die Wirkstoffe in solchen oralen Dosierungsformen mit Konzentrationsspiegeln vorhanden, deren Bereich, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, von etwa 0.5 Gew.-% bis etwa Gew.-90 % reicht, in Mengen, die ausreichen, um die gewünschten Dosierungseinheiten zu ergeben. Andere geeignete Dosierungsformen für die Wirkstoffe umfassen Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung und Vorrichtungen, die den Fachpersonen auf dem betreffenden Gebiet wohlbekannt sind.
Zu Zwecken der parenteralen Verabreichung sind Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendbar, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze. Derartige wässrige Lösungen sollten nötigenfalls auf geeignete Weise gepuffert und der flüssige Verdünner mit genügend Salz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Besonders eignen sich diese bestimmten wässrigen Lösungen zum Zwecke von intravenösen, intramuskulären und subkutanen Injektionen. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien nach gängigen, den Fachpersonen wohlbekannten Techniken leicht zu erhalten. Beispielsweise wird gewöhnlich destilliertes Wasser als flüssiger Verdünner verwendet, und das Endpräparat wird durch einen geeigneten Bakterienfilter wie ein Filter aus gesintertem Glas oder aus Kieselgur oder aus unglasiertem Porzellan geführt. Bevorzugte Filter dieses Typus umfassen die Berkefeld-, Chamberland- und Asbestscheiben-Metall-Seitzfilter, bei denen das Fluid mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter hinein gesaugt wird. Während der Herstellung dieser injizierbaren Lösungen sollten durchgehend die nötigen Verfahrensschritte vorgenommen werden, um zu sichern, dass die Endprodukte in sterilem Zustand erhalten werden. Zu Zwecken der transdermalen Verabreichung kann die Dosierungsform der bestimmten Verbindung oder Verbindungen beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Zäpfchen, Formulierungen zur dauerhaften geschwindigkeitsbegrenzten Freisetzung und Vorrichtungen dazu umfassen. Derartige Dosierungsformen umfassen die bestimmte Verbindung bzw. die bestimmten Verbindungen und können Ethanol, Wasser, Eindringfördermittel und inerte Träger wie Gel-Erzeuger, Mineralöl, Emulgatoren, Benzylalkohol und dergleichen umfassen.
Eine inhalative Verabreichung erfolgt in Form von Pulverformulierungen mit Lactose und anderen Hilfsstoffen oder in Form wässriger Lösungen als Aerosol. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren Inhalationspulver können den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten. Ist der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. A!s besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasser- Stoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclo- propans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1,1,1,2-Tetrafluor- ethan), TG227 (1,1,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben.
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Erfolgt die inhalative Applikation des erfindungsgemäßen Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Lösungen oder Suspensionen kommen als Lösungsmittel wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis zu 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden gegebenenfalls mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden; Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf, insbesondere eine antiinflamma- torische Wirkung.
Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
B = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
C = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
D = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
E = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
F = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
G = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
H = 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
I = 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
K = 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo- 2-buten-1 -yljamino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
L = 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und M = 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy- chinazolin
zur Untersuchung der antiinflammatorischen Wirkung den folgenden Tests unterworfen:
Test 1 : Hemmung der Rauch-induzierten Akkumulation von Granulozyten im Lungengewebe
Lungenindikationen: Hemmung des Zigarettenrauch-induzierten Einstroms von neutrophilen Granulozyten in das Lungengewebe durch den EGF-Rezeptor Kinase Hemmer 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin.
Methode:
Männliche Ratten (Stamm: Sprague-Dawley) mit einem Gewicht von 250-300 g wurden 5 Tage lang dem Rauch von 8 Zigaretten pro Tag ausgesetzt. Die Tiere in der mit 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (Verbindung A) behandelten Gruppe erhielten täglich 30 min vor Beginn der Rauchexposition unter einer Narkose mit Isofluran eine intratracheale Gabe von 0.03 oder 0.1 mg/kg der Verbindung A in einem Volumen von 0.05 ml verabreicht. Am letzten Versuchstag wurden die Tiere 4 Stunden nach der letzten Rauchexposition getötet und das Lungengewebe entnommen. Aus jeder Lunge wurde eine Probe von 70 - 200 mg entnommen und und in ein mit 1ml 0,5% Hexadecyltrimethylammoniumbromid vorbereitetes Reaktionsgefäß gegeben. Die Proben wurden 15 sec mit einem Ultraturrax homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 15700 g in einer Eppendorf Tischzentrifuge 5 min bei Raumtemperatur abzentrifugiert. Von dem Überstand wurden 50 ml entnommen und mit 250 ml Phosphatpuffer (50mmol/l), der 0.197 mg/ml O-Dianisidin Dihydrochlorid enthielt, vermischt. Nach einer 10 minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurde mit einem Spektralphotometer bei einer Wellenlänge von 450 nm die Absorption gemessen. Durch lineare Regression wurde die Dosis ermittelt, die zu einer Hemmung der MPO- Aktivität um 50% (= ID50) führte. Ergebnis:
Exposition von Zigarettenrauch führte bei Ratten zu einem Einstrom von neutrophilen Granulozyten in das Lungengewebe, gemessen durch den Gewebsgehalt an Myeloperoxidase, die spezifisch ist für neutrophile Granulozyten. Intratracheale Behandlung der Tiere mit dem EGFR Kinase Hemmer A bewirkte eine signifikante (p<0,005) Hemmung der Rauch:bedingten Akkumulation von Granulozyten und erzeugte damit eine antiinflammatorische Wirkung.
Weitere Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Test 2: Nachweis eines generellen anti-entzündlichen Wirkprinzips durch
Hemmung des Zymosan-induzierten Einstroms von neutrophilen Granulozyten am Mäuseohr durch den EGF-Rezeptor Kinase
Hemmer 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino- cyclohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Verbindung N). Methode:
Bestimmung des Influx von neutrophilen Granulozyten durch Messung der Myeloperoxidase (MPO) - Aktivität im Gewebe. MPO ist spezifisch für neutrophile Granulozyten.
Weibliche Mäuse (Stamm: NMRI) mit einem Gewicht von 20-25 g wurden mit Pentobarbital 60 mg/kg i.p. narkosisiert. In das rechte Ohr wurde 10 μg Zymosan, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung in einem Volumen von 10 μl intradermal appliziert. 24 h nach der intradermalen Applikation von Zymosan wurden die Tiere durch eine Überdosis Pentobarbital getötet. Eine Ohrbiopsie (0 = 8 mm) wurde am linken (unbehandelten) und rechten (behandelten) Ohr durchgeführt und in ein mit 1 ml 0,5% HTAB vorbereitetes Reaktionsgefäß gegeben. Die Proben wurden 15 sec mit einem Ultraturrax homogenisiert. Die Homogenate wurden bei 15700 g in einer Eppendorf Tischzentrifuge 5 min bei Raumtemperatur abzentrifugiert. Von dem Überstand wurden 50 ml entnommen und mit 250 ml Phosphatpuffer (50 mmol/l), der 0.197 mg/ml O-Dianisidin Dihydrochlorid enthielt, vermischt. Nach einer 10 minütigen Inkubation bei Raumtemperatur wurde mit einem Spektralphotometer bei einer Wellenlänge von 450 nm die Absorption gemessen.
Ergebnis:
Die intradermale Injektion von Zymosan führte zu einer deutlichen Eröhung der MPO-Aktivität im Gewebe. Behandlung der Tiere mit dem EGFR Kinase Hemmer 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]-pyrimido[5,4- djpyrimidin hemmte diesen Anstieg signifikant (p < 0.005) zu 60%.
Die vorstehend genannten Verbindungen, deren Herstellung nicht bereits zum Stand der Technik gehört, werden nach folgenden Verfahren erhalten:
Beispiel 1
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[4-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]- propyloxy}-6-[(vinylcarbonyl)aminoj-chinazolin Eine Mischung aus 166 mg Acrylsäure und 0.77 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/Aceton-Kühlbad auf -50°C abgekühlt und mit einer Lösung aus 175 μl Acrylsäurechlorid in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung aus 427 mg 6-Amino-4-[(3-chlor~4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[4-(2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyloxy}-chinazolin in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Nun läßt man das Reaktionsgemisch langsam auf 0°C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur, bis die Umsetzung vollständig ist. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, wobei sich ein zäher Niederschlag bildet. Dieser wird mehrmals gründlich mit Essigester/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gelbliche, harzartige Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 148 mg (31 % der Theorie),
Rf-Wert: . 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI-): m/z = 567, 569 [M-H]~
Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]- piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 581 , 583 [M-H]~
Beispiel 2
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Zu 101 mg Acrylsäure in 5 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre werden 0.47 ml Triethylamin gegeben. Diese Mischung wird in einem Trockeneis/Aceton- Kühlbad auf etwa -50°C abgekühlt und mit 119 mg Acrylsäurechlorid in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei ein farbloser Niederschlag entsteht. Die Suspension wird noch etwa eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 240 mg 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpho- lin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin in 7 ml Tetrahydrofuran bei -55°C zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch im Kühlbad langsam auf- -30°C erwärmen. Nach etwa einer Stunde wird das Trockeneis/Aceton-Kühlbad gegen ein Eis/Natriumchlorid-Kühlbad ausgetauscht. Man läßt das Reaktionsgemisch darin auf 0°C erwärmen. Sobald die Umsetzung vollständig ist, wird die Reaktion mit Wasser und Methylenchlorid versetzt und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die abgetrennte wäßrige Phase wird nochmals mit Methylenchlorid und wenig Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein gelbes Harz zurück, welches über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (98:2) als Laufmittel chromatographiert wird. Das gewünschte Produkt wird mit wenig te/iButylmethyether verrührt, der feinkristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit feft Butylmethyether nachgewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 160 mg (60 % der Theorie), Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESP): m/z = 526, 528 [M-H]~
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbony!)amino]-chinazolin
RrWert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESP): m/z = 498, 500 [M-H]~
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyl- oxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 550, 552 [M+Na]+ (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyl- oxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Massenspektrum (ESP): m/z = 526, 528 [M-Hf
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-butyl- oxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin Schmelzpunkt: 110-1 2°C Massenspektrum (ESI"): m/z = 540, 542 [M-H]"
Beispiel 3
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Zu einer Lösung aus 640 mg 4-Brom-2-butensäure in 10 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.67 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben Das Reaktionsgemisch wird noch ca. eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das entstandene Säurechlorid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wird das Rohprodukt in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eisbad-Kühlung zu einer Mischung aus 1.00 g 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)- amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 1.60 ml Hünigbase in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 Stunden im Eisbad und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 2.90 ml Diethylamin zugesetzt und das Gemisch wird 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Kolbenrückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (19:1) gereinigt. Ausbeute: 550 mg (40 % der Theorie) Schmelzpunkt: 114°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
Analog Beispiel 3 werden die folgenden Verbindungen erhalten: (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESP): m/z = 510, 512 [M-H]"
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 137°C
Massenspektrum (ESP): m/z = 470, 472 [M+H]+
(3) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
RrWert: 0.37 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESP): m/z = 488 [M+H]+
(4) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-y!)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazölin
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESP): m/z = 502 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
RrWert: 0.51 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
Beispiel 4
4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-methyIamino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
Zu einer Lösung aus 842 mg 4-Brom-2-butensäure in 15 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.86 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch ca. eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das entstandene Säurechlorid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wird das Rohprodukt in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung innerhalb von fünf Minuten zu einer Mischung aus 1.0 g 6-Amino-4- [(3-methylphenyl)amino]-7-methoxy-chinazolin und 2.0 ml Hünigbase in 50 ml Tetra- hydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Eisbad-Kühlung und noch zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 6.7 ml Hünigbase, 5.48 g Sarcosinethylesterhydrochlorid und 3 ml Dimethylformamid zugegeben und das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer im Vakuum einge- engt und der Kolbenrückstand zwischen 75 ml Essigester und 75 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) gereinigt. Aubeute: 326 mg (20 % der Theorie) Schmelzpunkt: 122-124°C Massenspektrum (ESP): m/z = 464 [M+H
Analog Beispiel 4 wird folgende Verbindung erhalten:
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxycarbo- nyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin RrWert: 0.62 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (El): m/z = 627, 629 [M]+
Beispiel 5
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
950 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2- hydroxy-3-methoxy-propyl)-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin und 195 μl Methansulfonsäure in 10 ml Acetonitril werden etwa vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in einem Eiswasserbad abgekühlt, mit 75 ml Essigester und 25 ml gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten kräftig durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, wobei ein bräunlicher Schaum zurückbleibt.
Ausbeute: 610 mg (69 % der Theorie), RrWert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESP): m/z = 570, 572 [M+H]+
Analog Beispiel 5 wird die folgende Verbindung enthalten:
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Beispiel 6
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazoIin
Eine Gemisch aus 700 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(fe/f.butyl- oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1 -yl)-amino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin und 228 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 20 ml Acetonitril wird fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 200 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat zugegeben und es wird nochmals fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der Kolbenrückstand wird zwischen Essigester und gesättigter Natrium- carbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewa- sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Verrühren mit 15 ml Diethylether zur Kristallisation gebracht. Schmelzpunkt: 173-175°C Massenspektrum (ESP): m/z = 540, 542 [M+H]+ Analog Beispiel 6 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin RrWert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESP): m/z = 540, 542 [M+H]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin (Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durchgeführt) RrWert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESP): m/z = 556, 558 [M+H
Beispiel 7
4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yi)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
Zu 380 mg 4-[(3-Brom-ρhenyl)amino]-6-(2-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-N-((S)- 2-hydroxy-propyl)-amino}-ethoxy)-7-methoxy-chinazolin in 8 ml Acetonitril werden 90 μl Methansulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird nochmals ein Äquivalent Methansulfonsäure zugegeben und weiter unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff. Ausbeute: 280 mg (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 190°C
Massenspektrum (ESP): m/z = 485, 487 [M-H]~
Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung erhalten: 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yI)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt) Schmelzpunkt: 212-213°C Massenspektrum (ESP): m/z = 461 , 463 [M+Hf
Beispiel 8
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Zu einer Lösung aus 4.50 g Bromerotonsäure in 60 ml Methylenchlorid werden 4.70 ml Oxalylchlorid getropft. Anschließend wird ein Tropfen N,N^Dimethylformamid zugegeben. Nach ca. 30 Minuten ist die Gasentwicklung beendet und das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Das rohe Bromcroton- säurechlorid wird in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung zu einer Lösung aus 7.00 g 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)aminoJ-6-amino-7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin und 10.20 ml Hünigbase in 150 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1.5 Stunden unter Eisbadkühlung und weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun werden 5.20 g N-(2-Methoxy-ethyl)-N- methyl-amin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung es wird mit Methylenchlorid verdünnt und gründlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester gefolgt von Essigester/Methanol (19:1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 5.07 g (51 % der Theorie) Massenspektrum (ESP): m/z = 512, 514 [M-Hj" RrWert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1 )
Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1 -ylj- amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESP): m/z = 482, 484 [M-H]~ RrWert: 0.11 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2- buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESP): m/z = 532 [M-H]~ RrWert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(3) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyI)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESP): m/z = 502 [M-H]~ RrWert: 0.20 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(4) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yI}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Massenspektrum (ESP): m/z = 488 [M-H]~ RrWert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(5) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1- oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESP): m/z = 514 [M-H]~ RrWert: 0.15 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Massenspektrum (ESP): m/z = 486, 488 [M+H]+
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Massenspektrum (ESP): m/z = 486, 488 [M+H]+
RrWert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1)
(8) 4-[(3-ChIor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESP): m/z = 528, 530 [M+Hj+ RrWert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2- buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESP): m/z = 508, 510 [M-H Schmelzpunkt: 140°C
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluorρhenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESP): m/z = 500, 502 [M+H]+ Schmelzpunkt: 110-112°C
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESP): m/z = 500, 502 [M+H]+
RrWert: 0.23 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak 90:10:0.1)
Legende zu den Abbildungen:
Figur 1 beschreibt die Hemmung der Rauch-induzierten Akkumulation von neutrophilen Granulozyten.
Figur 2 beschreibt die Hemmung des Zymosan-induzierten Neutrophileneinstroms am Mäuseohr.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Chinazolinen der allgemeinen Formel
in der
X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C-u-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert sein kann, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-,
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C- -Alkyl-, Hydroxy-, C-M-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C -5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3,5-Alkinyloxygruppe, wobei die Mehrfachbindung vom Sauerstoffatom isoliert ist, eine C-M-Alkylsulfenyl-, C- -Alkylsulfinyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl- oxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl- gruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-ι-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A ein Sauerstoffatom oder eine . gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine indung, eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
D eine Amino-, C^-Alkylamino-, C3-5-Cycloalkylamino- oder Di-(Cι-4-Alkyl)-amino- oder Di-(C3-5-Cycloalkyl)-aminogruppe, in der die Alkyl- und Cycloalkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C^-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert ist, wobei
R3 eine Hydroxy-, C^-Alkoxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Cι_4-Alkylamino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7- gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(Cι-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine N-(Cι.4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Cs^-Cycloalkylamino- pder C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere Cι.4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1- -Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Cι_4-Alkylgruppen substituierte Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1 -(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1 -(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl-,
1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Cι-2-Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R3 substituiert sein kann, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranyl- methylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C -2-Alkylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Imino- gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3.7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Cι-4-alkyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydro- pyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C^-Alkylcarbonyl-, Cι.4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylamino- carbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Methyl-, Ethyl- oder Cι.3-Alkoxymethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazoiylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, oder auch
ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
Rc ein Wasserstoffatom, eine C-u-Alkoxy-C-M-alkoxy-, Cι_4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy- oder C3.7-Cycloalkyl-Cι-6-a!koxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-4-Alkoxy-, Amino-, Cι.4-Alkylamino-, Di-(Cι.4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-(Cι. -Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, Cι.4-Alkoxy-Cι-2-alkyl-, Amino-Cι.2-alkyl-, Cι-4-Alkylamino- Cι-2-alkyl-, Di-(Cι.4-alkyl)-amino-Cι-2-alkyl-, Pyrrolidino-Cι.2-alkyl-, Piperidino- Cι.2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C-ι-2-alkyl- oder
N-(C1.2-Alkyl)-piperazino-Cι-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein können, oder eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-Cι-4-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-Cι^-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-Cι-4-alkyloxy-, 3-PiperidinyI- Cι-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-Cι-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro- azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-Cι^.-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyl- Cι-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C^-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine R6-Cι_4-alkyl-, R6-CO-, R6-Cι-4-alkylen-CO-, (R5NR7)-Cι-4-alkylen-CO-, R7O-C1_4-alkylen-CO-, R7S-C1.4-alkylen-CO-, R7SO-C1-4- alkylen-CO- oder R7SO2-Cι-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C- -Alkylgruppe bedeutet,
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1 ,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(Cι.4-alkyl)-morpholinylgruppe und
R7 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-2-Alkylgruppen substituierte
2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydro- pyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-4-yl- oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Grup- pe bedeuten,
eine oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Cι-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R8 monosubstituiert, durch R9 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R8 monosubstituiert und zusätzlich durch R9 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, worin
R8 eine Cyano-, Carboxy-, C-u-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C-M-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylsulfenyl-, Cι_ -Alkyl- sulfinyl-, C-ι-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Cι.4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, Cι. -Alkylamino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, Cι-4-Alkylcarbonylamino-, N-(Cι-4-Alkyl)-Cι-4-alkylcarbonylamino-, C- -Alkylsulfonylamino-, N-(Cι-4-Alkyl)- Cι-4-alkylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (Cι.4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis
7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1.4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R9 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine G- -Alkyl-, Trifiuormethyl- oder Cι-4-Alkoxygruppe darstellen,
der Verbindungen
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(2) 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
(3) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von mit Entzündungen einhergehenden Erkrankungen der Atemwege oder der Lunge.
2. Verwendung der Chinazoline der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen
X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoffatom,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C- -Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1 -Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert sein kann, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C- -Alkyl-, Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, C3.6-Cycloalkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstellen,
A ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C-u-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Bindung oder eine Carbonylgruppe,
C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
D eine Di-(C-ι^-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können, eine N-(Cι^-Alkyl)-N-(C -4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei
R3 eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C-M-Alkylamino- oder Di-(Cι. -Alkyl)-arhinogruppe,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R3 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-5-CycloaIkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-Cι.3-alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere Cι- -Alkylgruppe substituiert ist,
eine Cι-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl- oder 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-ylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R3 substituiert sein kann, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranyl- methylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom, eine Cι.3-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3.6-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydro- pyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Cι-3-Alkyl- carbonyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Cι-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Methyl-, Ethyl- oder Cι-3-Alkoxymethylgruppe substituiert sein kann,
eine Cs-β-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R4 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Hydroxy- oder Cι_4-Alkoxygruppe, oder auch
ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
Rc ein Wasserstoffatom, eine C-M-Alkoxy-C-M-alkoxy-, C-ι-4-Alkoxy-, C -7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-Cι-3-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-Cι-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-Cf..3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- Cι.3-alkyloxy- oder 4-Piperidinyl-Cι_3-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine R6-C-ι^-alkyl-, R6-CO- oder R6-Cι-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1 ,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(Cι-4-alkyl)-morpholinylgruppe bedeutet,
eine Morpholino-C-u-alkoxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-C-ι-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeutet, oder
der Verbindungen
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(2) 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
(3) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze.
3. Verwendung der Chinazoline der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
X ein Stickstoffatom oder ein durch eine Cyanogruppe substituiertes Kohlenstoff- atom,
Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine Phenyl- oder 1 -Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1- -Alkyl-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe darstellen,
A ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe,
B eine Bindung oder eine Carbonylgruppe,
C eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe,
n eine der Zahlen 0 oder 1 ,
D eine Di-(Cι-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine 2-Methoxyethyl-, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2- ylmethyl, Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylgruppe substituiert ist,
eine N-(Cι-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe gegebenenfalls durch den Rest R3 substituiert sein können, wobei
R3 eine Cι.3-Alkoxy- oder Ci-3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine Bis-(2-methoxyethyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxymethylgruppe substituierte Morpholino- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, eine Hydroxy- oder C- -Alkoxygruppe, oder auch
ein Wasserstoffatom, wenn n die Zahl 0 ist, und
Rc ein Wasserstoffatom, eine C- -Alkoxy-, C -7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Cι-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C-ι-3-Alkyl- oder Cι.3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-Cι-3-alkyloxy-, 3-Pyrrolidinyl-Cι-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C-|.3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl- Cι-3-alkyloxy- oder 4-Piperidinyl-Cι.3-alkyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine R6-Cι^-alkyl-, R6-CO- oder R6-C1-4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino- oder Homopiperazinogruppe, in denen
R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι_2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1 ,4-dioxanyl- oder 2-Oxo-4-(Cι-4-alkyl)-morpholinylgruppe bedeutet,
eine Morpholino-C1.4-alkoxy- oder 2-Oxo-morpholin-4-yl-Cι-6-alkoxygruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe bedeutet, oder
der Verbindungen
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(2) 4-[(R)-(1-Phenylethyl)amino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (3) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-4-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-niethansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin oder
der Antikörper Cetuximab C225, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 oder EGFR- antisense,
deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze.
4. Verwendung der Chinazoline der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Chinazoline ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyll-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)~6-methyl~2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]"Chinäzo!in,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morphoIin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin,
(10) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(11 ) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1 -oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, (19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(20) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(21) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(22) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 - oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(23) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -• yl]ämino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1 -oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazoIin, (30) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy- chinazolin,
(31) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
(32) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin,
(33) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin,
den Verbindungen
(34) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(35) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyI)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
(36) 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin und den Antikörpern
(37) Cetuximab,
(38) Trastuzumab,
(39) ABX-EGF,
(40) Mab ICR-62,
(41 ) EGFR-antisense
sowie deren Salze.
5. Verwendung der Chinazoline der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Chinazoline ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl3-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxyj-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(5) 4-[(3-Ch!or-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(252-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yi)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)amino]-7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin,
(10) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (11 ) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yi)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1 -oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy3-chinazolin,
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(20) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(NlN-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo- 2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(21 ) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (22) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyI)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 - oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(23) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
(27) 4-[(3-Chlor-4-f!uorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo- 2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin ,
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl3amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxyj-7-methoxy- chinazolin und der Verbindung
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin
sowie deren Salze.
6. Verwendung der Chinazoline der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Chinazoline ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)- carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N- [(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin,
(6) 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-7-methoxy- chinazolin
sowie deren Salze.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Behandlung der oberen und unteren Atmungsorgane oder des Darmes handelt.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um COPD, chronische Sinusitis, Asthma, zystische Fibröse, M. Crohn, Colitis ulcerosa oder Polyposis des Darmes handelt.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um COPD, Asthma oder zystische Fibröse handelt.
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