TW200404547A

TW200404547A - Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory process

Info

Publication number: TW200404547A
Application number: TW092102201A
Authority: TW
Inventors: Birgit Jung; Hubert Pueschner
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-02-05
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2004-04-01
Also published as: UY27647A1; DE10204462A1; CA2472293C; WO2003066060A3; AU2003206785A1; WO2003066060A2; US20030149062A1; PE20030866A1; CA2472293A1; AR038392A1; US20090306072A1; JP2005525328A; EP1474149A2

Description

200404547 ⑴ 玖、發明說明

發明_内容本發明係關於如下通式之ρ奎峻p林（quinazoline) RVRa

其中，A，B，C，D，X，Ra，Rb，以和η如申請專利範圍第1項之定義，或化合物 (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-二甲基胺基·環己基）胺基]-嘧啶基[5，4 - d ]嘧啶， (2) 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-6-(4-¾基苯基）_711-?比p各 [2,3-d]嘧啶， (3) 4-{[(3_鼠-4- (3_ 氟-4-爷氧基）-苯基]胺基卜6-(5_{[(2_ 甲磺醯基-乙基）胺基]甲基卜呋喃-2 -基）喹唑p林或

Cetuximab C225、Trastuzumab，ABX-EGF，Mab ICR-62 和 EGFR- 反義抗體，其互變異構物（tautomer)，立體異構物及鹽，特別是其具有無機或有機酸或鹼之醫藥上可接受之鹽，以製備—種醫藥組合物之用途，該組合物係用以預防或治療伴隨黏液之產生增加或改變之氣道或肺部疾病，例如：氣道發炎疾病，例如··急性支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性 200404547 (2) 發明說明續頁支氣管炎（COPD)、氣喘、支氣管擴張、過敏或非過敏性鼻炎、鼻竇炎、囊性纖維化、α 1 -抗胰蛋白酶缺陷、咳嗷、肺氣腫、肺部纖維化或過度反應氣道。再者，該化合物亦適於治療合併酪胺酸激酶功能損害之胃腸道或膽管或膽囊發炎疾病，例如可能發現於例如：急性或慢性發炎變化，例如：膽囊炎、克隆氏症（Crohn’s disease)、潰癌性結腸炎、胃腸道内潰癌或息肉或例如發生於與分泌增加有關之胃腸道疾病，例如··蒙尼柴爾.病 (Menetrier's disease)，分泌性腺瘤或蛋白質流失症候群，且亦可用以治療關節發炎性疾病，例如：風濕性關節炎，皮膚及眼部發炎疾病，於結腸炎囊狀粒疹或腸氣囊病中之假息肉發炎。較佳之應用領域為呼吸道或腸道發炎疾病，例如：：慢性支氣管炎（COPD)、慢性鼻竇炎、氣喘、克隆氏症、結腸潰瘍或小腸之息肉。特別較佳之應用領域為氣道或肺部發炎疾病，例如：慢性支氣管炎（COPD)或氣喘。於上述通式（I)中 X代表被氰基取代之氮原子或碳原子，

Ra代表氫原子或Cb4-烷基，

Rb代表苯基、苄基或1 -苯基乙基基團，其中苯基核心可於各情況下被R1及R2基取代，而 R1及R2 ’其可相同或不同，於各情況下代表氫、氟、氯、溴或碘原子， 200404547 (3) 發明說明續頁丨

Ci_4-fe基、喪基、Ci_4_坑乳基、C3-6-壤坑基、。4-6-壤烷氧基、c2_5-晞基或c2_5-炔基，芳基、芳氧基、芳甲基或芳甲氧基， C3_5-烯氧基或C3_5-炔氧基，當多重键結與氧原子分開時， C i _ 4 -燒基氧硫基、C i _ 4 -燒基亞橫醯基、C i _ 4 -燒基績醯基、Ci_4"坑基續酸氧基、三氟曱基氧硫基、三氟曱基亞績酿基或三氟甲基橫醯基，被1至3個氟原子取代之甲基或甲氧基，被1至5個氟原子取代之乙基或乙氧基，氰或硝基或視需要被一或兩個C i _4-烷基取代之胺基，而該取代基可相同或不同， A代表氧原子或視需要被C i _ 4 -烷基取代之亞胺基， B代表键結、羰基或磺醯基， C代表亞曱基、伸乙基或伸乙烯基， η代表數字0或1其中之一， D代表胺基、Cy烷胺基、C3.5-環烷胺基或二- (Cm-烷基）-胺基或二-(C3_5-環烷基）-胺基，其中該烷基及環烷基部分可相同或不同， C2_4-烷胺基，其中位於胺基之氮原子之/3 ，τ或5位置之燒基部份被R3基團取代，而 R3代表羥基、Cm-烷氧基、Cy烷氧羰基、胺基、Cy 烷胺基或二烷基）-胺基，視需要被一或兩個甲基取代之4 -至7 -員伸烷亞胺基或 200404547 (4) 發明說明續頁視需要被一或兩個甲基取代之6 -至7 -員伸烷亞胺基，於各情況中，位置4之亞甲基被氧或硫原子，被亞磺醯基、磺醯基、亞胺基或烷基）-亞胺基置換， N_(Ci_4 -坑基）-N-(C2.4_燒基胺基’其中位於胺基之氮原子之/3，τ或5位置之烷基部份可視需要被R3基團取代，其中之R3係如上述定義，

二-(C2_4-烷基）-胺基，於各情況中，位於胺基之氮原子之冷，T或5位置之兩個C2_4-烷基部份被R3基團取代，，其中之R3係如上述定義， C 3 - 7 -每燒胺基或C 3 - 7 -壤坑基-C 1 _ 3 -虎胺基’於各情況中’ 其氮原子可被另一個烷基所取代，

胺基或Cbr烷胺基，於各情況中，其氮原子係被四氫呋喃-3 -基、四氫旅喃-3 -基、四氫喊喃-4 -基、四氫吱喃甲基、 1 -(四風咬喃-3 -基）-ρ底淀-4 -基、1-(四氮喊喃-3 -基）-17辰1:7足 -4 -基、1-(四氫喊喃-4 -基）-旅淀-4-基、3 -?比哈淀基、3 -17底淀基、4 -喊淀基、3-六氫-氮雜革基或視需要被1至3個C^-烷基取代之4 -六氫-氮雜革基基團所取代，視需要被1至4個Cb2-烷基取代之4-至7 -員伸烷胺基，其可於環碳原子或其中烷基處被R3基團取代，而R3係如上述定義，被四氫呋喃基、四氫旅喃基或四氫呋喃甲基取代之旅啶基團，視需要被1或2個C ^ 2 -烷基取代之6 -至7 -員伸烷胺基，於各情況中，位置4處之亞甲基係被氧或硫原子，被R4基團取 -10- 200404547 (5) 發明說明續頁代之亞胺基團，被亞磺醯基或磺醯基所置換，而 R4代表氫原子、Cm-烷基、2 -甲氧基-乙基，3 -甲氧基-丙基，C3_7-環烷基、C3_7-環烷基-Cy烷基、四氫呋喃 -3 -基、四氫嗓喃-3 -基、四氫♦喃-4 -基、四氫吱喃甲基、甲醯基、Cy烷羰基、Cb4-烷磺醯基、胺基羰基、Cn 烷胺基羰基或二烷基）-胺基羰基基團，

嗎福啉基或2 -氧基-嗎福啉-4 -基基團，其可被甲基、乙基或Cy-烷氧甲基基團取代，咪唑基團，其視需要被1至3個甲基取代， C 5 _7-環烷基，其中亞甲基係代換成氧或硫原子，被R4基團取代之亞胺基團，亞磺醯基或磺醯基團，而R4係如上述定義，羥基或<3^4-烷氧基團，或亦可為氮原子’倘若η係為數字0，且

Re代表氣原子’ Ci_4-fe氧I基- 氧基、Ci_4 -燒氧基、

C 4 - 7 -環燒氧或C 3 . 7 -環燒基C 6 -燒氧基團，於各情況中，環烷基部份可被Cb;-烷基、羥基、Ci.4-烷氧基、胺基、 C ! _ 4 -烷胺基、二-(C ! _ 4 -烷基-胺基，吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、六氫吡畊基、-烷基）-六氫吡畊基、羥基-Ci_2-^基、Ci_4•坑氧基- Ci_2-坑基、胺基-Ci_2"•燒基、 Cij-燒胺基- Ci_2-燒基、二-(Ci_4-坑基）-胺基-Ci_2·坑基、口比洛症-C 1 _ 2 _燒基、旅淀-C 1 _ 2 -燒基、嗎福P林-C 1 _ 2 -坑基、六氫吡畊- Cm-烷基或N-CCy烷基）-六氫吡畊基-Cy烷基基團，而前述之單一取代之環烷基部分可進一步被 -11- 200404547 (6) 發明說明續頁5 烷基基團取代，或 3 -批p各咬氧基、2 -说嘻淀基-C ! _ 4 -燒氧基、3 -说洛淀基 -Cm -燒氧基、3 -♦淀氧基、4 -旅咬氧基、2 -旅咬基- Ci_4-烷氧基、3-哌啶基-Cy烷氧基、4-哌啶基-Cy烷氧基、 3-六氫-氮雜萆氧基、4-六氫-氮雜萆氧基、2-六氫-氮雜萆基-Cy烷氧基、3-六氫-氮雜萆基-Cy烷氧基或4-六氫-氮雜革基- 烷氧基，於各情況中，環氮原子係被R4基

團取代，而R4係如上述定義，六氫吡畊或同六氫吡畊基團，其位置4被R6-Cm-烷基、 R6-CO、R'Cu-伸燒基-CO、（R5NR7)-Cb4-伸烷基-CO、伸烷基-CO、R^O-Cbc 伸烷基-CO、R7SO-C 卜 4-伸烷基-CO或R^SO^Cid-伸烷基-CO基團取代，其中 R5代表氫原子或烷基基團，

R6代表2-氧基-四氫呋喃基、2-氧基-四氫哌喃基、2-氧基-1，4-二吟烷基或2-氧基- 4-((:^4-烷基）-嗎福啉基團，其視需要被一或二個¢:^2-烷基基團取代且 R7代表2 -氧基-四氫吱喃-3 -基、2 -氧基-四氫呋喃-4-基、2 -氧基-四氫喊喃-3-基、2 -氧基-四氫喊喃-4 -基或 2 -氧基-四氫哌喃-5-基基團，其視需要被一或二個（3^2-燒基基團取代，嗎福p林-C 1 _ 4_坑氧基或2 -氧基-嗎福淋-4-基- Ci_6-燒氧基基團，其可被1或2個甲基或乙基基團取代，或四氮p夫喃-3 -基氧基、四氮旅喃-3 -基氧基、四氮咬喃-4-基氧基、四氫p失喃甲氧基或四氫喊喃甲氧基基團。 -12 - 200404547 ⑺ 發明說明續頁‘ 上述基團定義中述及之芳基部分係指一個苯基基團，其於各情況中，可被R8單一取代，被R9單一或二或三取代或被R8單一取代並額外被R9單一或二取代，而該取代基可為相同或不同，而

R8代表氰基、羧基、C ! _ 4 -烷氧羰基、胺羰基、C i _ 4 -烷基-胺談基、二-(C 1 _ 4 -燒基）-胺談基、C 1 _ 4 fe基氧疏基、 C j _ 4燒基亞續醯基、C i _ 4.燒基續醯基、經基、C i _ 4燒基橫醯氧基、三氟甲氧基、硝基、胺基、Cb4烷胺基、二- (C.id 烷基）-胺基、CU4烷基羰基胺基、烷基hCy烷基羰基胺基、CU4烷基磺醯胺基、烷基烷基績胺基、胺基績臨基、C 1 _ 4 基胺基橫驗基或二 -(C 烷基）-胺基磺醯基基團或羰基基團，其被5-至7-員環伸烷亞胺基團取代，而上述各情況中之6 -至7 -員環伸烷亞胺基團之位置4之伸烷基基團可置換為氧或硫原子、亞磺醯基、磺醯基、亞胺基或N-d.4烷基）-亞胺基團，且 R9代表氟、氯、溴或碘原子、Cm烷基、三氟甲基或烷氧基團。本發明之較佳目的係使用通式（I)之化合物其中 X代表被氰基取代之氮原子或碳原子，

Ra代表氫原子或0^4-烷基，

Rb代表苯基、苄基或1-苯基乙基基團，其中苯基核心可於各情況下被R1及R2基取代，而 -13- 200404547 ⑻ 發明說明續頁i R1及R2，其可相同或不同，於各情況下代表氫、氟、氯或溴原子，烷基、羥基、C^.4-烷氧基、c3_6-環烷基、c4_6-環少充氧基、C2_5"缔基或C2_5_块基’ 甲基、三氟甲基或甲氧基基團， A代表氧原子或視需要被C i _ 4 -燒基取代之亞胺基， B代表鍵結或羰基，

C代表亞甲基、伸乙基或伸乙烯基， η代表數字0或1其中之一， D代表二-(Cbf烷基）-胺基基團，其中該烷基部分可相同或不同， N-CCy烷基）-N-(C2_4-烷基）-胺基，其中位於胺基之氮原子之/3，τ或5位置之烷基部份可視需要被R3基團取代，而

R3代表羥基、Cy烷氧基、Cy烷氧羰基、胺基、Cn 烷胺基或二烷基）·胺基，叶匕嘻咬基、喊淀基或嗎福淋基，二-(C2-4-烷基）-胺基，於各情況中，位於胺基之氮原子之 /5 ，T或5位置之兩個C2_4-烷基部份被R3基團取代，其中之R3係如上述定義， C3_5-環烷胺基或C3.5-環烷基-Cm-烷胺基，於各情況中，其氮原子可被另C : _ 4 -燒基所取代， C 1 - 4 -燒胺基，其中氮原子係被四氫吱喃-3 -基、四氫喊喃 -3 -基、四氫♦喃-4 -基、四氫吱喃甲基、1 -(四氫吱喃-3 - -14- 200404547 (9) 發明說明續頁丨基）-旅咬-4 -基、1 -(四氫旅喃-3 -基）-旅咬-4 -基或1 -(四氫口瓜喃-4 -基）-旅咬-4 -基所取代，視需要被1至2個甲基取代之5 -至7 -員伸烷亞胺基，其可於環碳原子或其中甲基處被R3基團取代，而R3係如上述定義，被四氫咬喃基、四氫旅喃基或四氫吱喃甲基取代之旅啶基團，

視需要被1或2個甲基取代之哌啶基團，其中位置4處之.亞甲基係被氧或硫原子，被R4基團取代之亞胺基團，被亞磺醯基或磺醯基所取代，而 R4代表氫原子、C!_3-烷基、2 -甲氧基-乙基，3 -甲氧基-丙基，C 3 - 6 -環烷基、C 3 - 6 -環烷基-C丨_ 3 -烷基、四氫呋喃 -3 -基、四氫喊喃_ 3 -基、四氫喊喃-4 -基、四氫吱喃曱基、 C ! _ 3 -燒談基、C i _ 3 -燒續酿基、胺基談基、C i _ 3 -燒胺基羰基或二-(CL3-烷基）-胺基羰基基團，

嗎福啉基或2-氧基-嗎福啉-4-基基團，其可被甲基、乙基或烷氧甲基基團取代， C 5 _6-環烷基，其中亞甲基係置換成氧或硫原子，被R4基團取代之亞胺基團，亞磺醯基或磺醯基團，而R4係如上述定義，羥基或Ci-4-烷氧基團，或亦可為氫原子，倘若η係為數字0，且 R代表鼠原子’ Ci_4-fe乳基- C!_4 -燒乳基、Ci_4 -坑氧基、 C4_7-環烷氧或C3_7_環烷基-Cbc烷氧基團，於各情況中， -15- 200404547 (ίο) 發明說明續頁i 環烷基部份可被Ci_3-烷基或Cb3-烷氧基取代， 3 - p比嘻淀氧基、2 -说p各咬基-C ! _ 3 -燒氧基、3 -咐哈淀基 -C^-烷氧基、3 -哌啶氧基、4 -哌啶氧基、2 -哌啶基- Cy-燒氧基、3 -旅淀基-Cy院氧基或4 -旅淀基-Cy燒氧基，於各情況中，環氮原子係被R4基團取代，而R4係如上述定義，

六氫吡畊或同六氫吡畊基團，其位置4被R6-Cm-烷基、 R6-CO或R6-Cb4-伸烷基-CO基團取代，其中 R6代表2 -氧基-四氫吱喃基、2 -氧基-四氫旅喃基、2-氧基-1，4-二呤烷基或2-氧基- 烷基）-嗎福啉基團，其視需要被一或二個Ci_2-烷基基團取代，嗎福啉烷氧基或2_氧基_嗎福啉-4-基-Cb6-烷氧基基團，其可被1或2個甲基或乙基基團取代，或四氮p夫喃-3 -基氧基、四氯喊喃-3 -基氧基、四氯p瓜喃-4-基氧基、四氫吱喃甲氧基或四氫喊喃甲氧基基團，或

化合物 (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-二甲基胺基-環己基）胺基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶， (2) 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-6-(4-羥基苯基）-7H-吡咯并[2，3 - d ]哺淀， (3) 4-{[(3-氯- 4-(3-氟-4-苄氧基）-苯基]胺基卜6-(5-{[(2-甲磺醯基-乙基）胺基]甲基}-呋喃-2-基）喹唑啉或

Cetuximab C225、Trastuzumab，ABX-EGF，Mab ICR-62 和 EGFR-反義抗體， -16- 200404547 ⑼ 發明說明續頁其互變異構物（tautomer)，立體異構物或鹽。本發明之特別較佳目的係使用通式（I)之化合物，其中 X代表被氰基取代之氮原子或碳原子，

Ra代表氫原子，

Rb代表苯基或1 -苯基乙基基團，其中苯基核心可於各情況下被R1及R2基取代，而

R1及R2，其可相同或不同，於各情況下代表氫、氟、氯或溴原子，

Cm-烷基、C2_5-烯基或C2.5-炔基， A代表氧原子或亞胺基團， B代表键結或羰基， C代表亞甲基、伸乙基或伸乙晞基， η代表數字0或1其中之一， D代表二- 烷基）-胺基基團，其中該烷基部分可相同或不同，

甲胺基或乙胺基基團，於各情況中，其氮原子係被2-曱氧乙基、四氯p夫喃-3-基、四氮17底喃-4-基、四氮咬喃-2-基甲基、環丙基或環丙基曱基基團取代，烷基）-N-(C2_4-烷基）-胺基，其中位於胺基之氮原子之；5，T或5位置之烷基部份可視需要被R3基團取代，而 R3代表Cy-烷氧基或Cb3-烷氧羰基，雙-(2-曱氧乙基）-胺基基團，嗎福淋基或2 -氧基-嗎福淋-4 -基基團，其視需要被曱基或 -17- 200404547 (12) 發明說萌續頁丨甲氧甲基基團取代，經基或Cn燒氧基團，或亦可為氫原子，倘若η係為數字0，且

Re代表氫原子，Cb4-烷氧基- Cm-烷氧基、C^-烷氧基、 C4_7-環烷氧或C3_7-環烷基-Cm-烷氧基團，於各情況中，環烷基部份可被Cb3-烷基或CU3-烷氧基取代， 3 - p比哈p定氧基、2 - p比哈症基-C ! _ 3 -燒氧基、3 - p各淀基

-Cw -燒氧基、3 -♦咬氧基、4 -喊淀氧基、2 -旅淀基-C卜3-燒氧基、3 -旅淀基- Ci_3 -虎氧基或4 -旅症基-C^-燒氧基，於各情況中，環氮原子係被R4基團取代，而R4係如上述定義，六氫吡畊或同六氫吡畊基團，其位置4被R6-Cb4-烷基、 R6-CO或R'Cy伸烷基-CO基團取代，其中

R6代表2 -氧基-四氫呋喃基、2 -氧基-四氫哌喃基、2 -氧基-1，4 - <一 4坑基或2 -乳基- 4- (Ci_4-燒基）_嗎福淋基團’ 其視需要被一或二個C ! _ 2 -燒基基團取代，嗎福琳-C 1 _ 4 _虎氧I基或2 -氧基·嗎福淋-4 -基-C 1 _ 6 -坑氧基基團，其可被1或2個甲基或乙基基團取代，或四氫呋喃-3 -基氧基、四氫哌喃-3 -基氧基、四氫哌喃-4-基氧基、四氫p夫喃甲氧基或四氫旅喃甲氧基基團，或化合物 (1) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[(4-二甲基胺基-環己基）胺基]-p密淀并[5，4 - d ] p密咬， (2) 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-6-(4-羥基苯基）-7H-吡咯 -18- 200404547 ⑼ 發明說明續頁并[2，3 - d ] 口密咬， (3) 4-{[(3-氯-4-(3-氟-4-芊氧基）-苯基]胺基}-6-(5-{[(2- 甲磺醯基-乙基）胺基]甲基}-呋喃-2 -基）喹唑啉或

Cetuximab C225、Trastuzumab，ABX-EGF，Mab ICR-62 和 EGFR- 反義抗體，其互變異構物（tautomer)，立體異構物或鹽。下列之通式⑴化合物可用於，例如， μ · 报據本發明之目

(1) 4-[(3-鼠_扣氟-苯基）胺基]_7_(2 哇咗ς甘 L(S)-(2-氧基-四咬喃-5-基）_羰基]_六氫吡畊-丨· 基羰基）胺基卜奎如林，卜乙氣基）-6-Κ乙 ⑺4-[(3_氯-4-氟-苯基）胺基]_7_[2_((s)+甲基嗎揭啉_4_基）·乙氧基]_6_[ 土 ^ 啉， I基殃基）胺基]_喳 Ο) 4-[(—3-氯+ 氟-苯基）胺基]1[M(r)_6h 嗎揭啉-4-基卜丁氧基μ6·[(乙土 _巩<

啉， ▼丞殃基）胺基]-喹 ⑷4_U3·氯-4-氟-苯基）胺基]-7_[ 嗎福啉_ 4 _基）丁 g其 ·甲基_ 2 -氧i 琳，基…基]Μ乙缔基幾基)胺基]-峻 (5) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_ 嗎福琳+基h氧基]甲基+氧』啉，卷敢基）胺基]-喹 W 4-[(3-氯_4-氟苯基）胺基]-6_{[4_(嗎福^4_基）小 -19- 200404547 (14) 發明說明續頁基-2 - 丁烯-1 -基]-胺基} - 7 -環丙基甲氧基-喳唑啉， (7) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二乙基胺基）_1_氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環丙基甲氧基-4 口坐口林， (8) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν·二甲基胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]-胺基}-7-環丙基甲氧基-喹口坐p林， (9) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基）-乙基]-N-[(乙氧羰基）甲基]胺基}-1·氧基-2-丁晞-1-基）胺基]_ 7 -環丙基曱氧基-喳唑啉， (10) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2 - 丁晞-1 -基]胺基} - 7 -環丙基曱氧基-喹唑啉， (11) 4-[(R)_(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基}·7_環戊氧基-喹唑啉， (12) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧基嗎福琳-4 -基）-1-氧基-2-丁婦-1 -基]胺基} - 7 -琢·丙基甲氧基-峻1^ p林， (13) 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-({4-[雙- (2-甲氧乙基）-胺基]-1-氧基-2 -丁晞- l- 基}胺基）-7-環丙基甲氧基- 口查口坐p林， (14) 4-[(3 -鼠-4-氣-本基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -甲基-2-氧基 -嗎福淋-4 -基）_ 1 -氧i基-2-丁締-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氯p夫喃-3 -基）氧基]-峻17坐琳， (15) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧甲基-6- -20- 200404547 (15)

發明說明續頁I 氧基-嗎福啉-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁晞-1 -基]胺基} - 7 -環丙基甲氧基-p奎峻17林， (16) 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6 -甲基-2-氧基-嗎福啉-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉， (17) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N -甲基-胺基]-1-氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-峻峻17林，

(18) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基·胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基卜7·環戊氧基-喹唑啉， (19) 4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((S)-2-曱氧甲基）-6-氧基-嗎福p林-4-基]-1-氧基-2 -丁細'-1-基}胺基} - 7 -壤丙基甲氧基-p奎吐4木， (20) 4-[(RMl-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙- (2 -曱氧基 -乙基）-胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-峻吐淋，

(21) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基-乙基）-N -乙基-胺基]-1 -乳基-2 - 丁婦-1 -基}胺基）-7 ·壞丙基曱氧基〃奎咬#， (22) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2 -曱氧基-乙基）-N -甲基-胺基]-1-氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基曱氧基-p奎哇p林， (23) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-( {4-[N-(四氫哌喃-4-基）-N -甲基-胺基]-1-氧基-2-丁晞- l- 基}胺基）-7 -環丙基甲氧基-峻峻琳， -21 - 200404547 (16) 發明說明續頁i (24) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基）-峻哇琳， (25) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-p奎峻淋， (26) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N -甲基-胺基]-1-氧基-2-丁晞-l-基}胺基）-7-環.戊氧基-ρ奎吐p林， (27) 4-[(3·氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N -曱基-胺基）-1-氧基-2 -丁稀-1-基]胺基}-7 -環戊氧基奎哇 P林， (28) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）· 1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基卜7-[(R)_(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-。奎峻淋， (29) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-[(S)-(四氫呋喃-2·基）甲氧基]-峻哇p林， (30) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[(4-二甲基胺基-環己基）胺基]-p密淀并[5，4 - d ]墙淀， (31) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎福啉-4-基）-丙氧基]-7 -曱氧基-喹唑啉， (32) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基）- 口奎口圭p林， -22- 200404547 (17)

發明說明續頁I (33) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-7-[3-(嗎福啉-4 -基）-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基）胺基]-喹唑啉， (3 4) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-(4-羥基-苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶， (3 5) 3-氰基- 4-[(3-氯 _4_ 氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7 -乙氧基-喹唑啉， (3 6) 4-{[3-氯- 4-(3-氟-芊氧基）-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲績酿基-乙基）胺基]甲基}-咬喃-2 -基）-峻峻p林， (3 7) Cetuximab， (3 8) Trastuzumab， (39) ABX-EGF， (40) Mab ICR-62，

(41) 反義 EGFR 或其鹽，而化合物 (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7_(2-{4-[(S)-(2-氧基-四氫呋喃-5-基）-羰基]-六氫吡畊-1-基}-乙氧基）-6-[(乙晞基羰基）胺基]-峻峻淋， (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[2-((S)-6·甲基-2-氧基· 嗎福啉-4 -基）-乙氧基]-6-[(乙晞基羰基）胺基]-喹唑淋， (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((R)-6 -甲基-2-氧基-嗎福啉-4 -基）-丁氧基]-6 ·[(乙晞基羰基）胺基]-喹唑淋， -23- 200404547 (18) 發明說明續頁丨 (4) 4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((S)-6 -甲基-2-氧基-嗎福啉-4 -基）-丁氧基]-6 -[(乙晞基羰基）胺基]-喹唑口林， (5) 4-U3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-(2,2-二甲基-6-氧基-嗎福啉-4 -基）-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喳唑 17林， (6) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2 - 丁晞-1 -基]-胺基}_ 7 -環丙基甲氧基-喹唑啉，. (7) 4-[(3_氣_4-氣豕基）胺基]-6-{[4-(N，N-二乙基胺基）-1-氧基-2· 丁烯-1-基]-胺基卜7-環丙基甲氧基-喹口坐p林， (8) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]-胺基卜7-環丙基甲氧基-喹口坐口林， (9) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基）-乙基]-N-[(乙氧羰基）-甲基]胺基}-1-氧基-2-丁晞-1-基）胺基]-7 -環丙基甲氧基-喳唑啉， (10) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2 - 丁晞-1 -基]胺基} - 7 -環丙基甲氧基-喹唑啉， (11) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2 - 丁烯-1 -基]胺基} - 7 -環戊氧基-喹唑啉， (12) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -甲基-2-氧基嗎福。林-4 -基）-1 -乳基-2 - 丁婦-1 -基]胺基} - 7 -雄丙基甲氧基-p奎吐淋， -24- 200404547 (19) 發明說明續頁丨 (13) 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-({4-[雙-(2-甲氧乙基）-胺基]-1-氧i基-2 -丁細-1-基]•胺基）-7-壤丙基甲氧基-P奎口坐P林， (14) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧基 -嗎福啉-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁烯-1 -基]胺基}· 7 - [( S Μ四氫吱喃-3 -基）氧基]-ρ奎峻4木， (15) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧甲基-6-乳基-嗎福淋-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁細-1 -基]胺基} - 7 -壤丙基甲氧基-p奎吐p林， (16) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧基-嗎福琳-4 -基）-乙氧基]-7 -曱氧基-p奎峻淋， (17) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2_甲氧基-乙基）-N -甲基-胺基]-1-氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7·環丙基曱氧基-4 0坐淋， (18) 4-[(3 -鼠-4-氣本基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1 -氧基-2 - 丁烯-1 _基]胺基}_ 7 ·環戊氧基-喹唑啉， (19) 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6_{[4-((S)-2-甲氧甲基）-6· 氧i基-嗎福淋-4 -基]-1 -氧基-2-丁歸- l- 基}胺基} - 7 -银丙基甲氧基-峻σ坐琳， (20) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-雙- (2 -甲氧基 -乙基）-胺基）-1-氧基-2-丁晞-1·基]胺基卜7-環丙基甲氧基-峻η坐淋， (21) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-甲氧基-乙基）-Ν -乙基-胺基]-1-氧基-2-丁晞- l-基}胺基）-7-環丙 -25 - 200404547 (20) 發明說明續頁ί 基甲氧基-。奎嗓0林， (22) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-({4-[Ν-(2 -甲氧基-乙基）-Ν -甲基-胺基]-1-氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-p奎17坐淋， (23) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-( {4-[N-(四氫哌喃-4-基）甲基-胺基]-1-氧基-2-丁晞- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-峻峻琳， (24) 4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基.胺基）：1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基）-峻也p林， (25) 4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）·1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基σ坐琳， (26) 4-[(3-鼠-4-氣本基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-甲氧基-乙基）-Ν·甲基-胺基]-1-氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環戊氧基-峻峻p林， (27) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6·{[4-(Ν-環丙基-N-甲基-胺基）-1-氧基-2 - 丁晞-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑口林， (2 8) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）-1_氧基-2-丁埽-1-基]胺基卜7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-4p林， (29) 4-[(3 -氯-4-氣苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2 -丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2- -26- 200404547 (21) 發明說明續頁基）甲氧基]-喳唑啉， (3 0)4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[(4-二甲基胺基-環己基）胺基]-喊淀并[5，4 - d ] p密淀， (3 1) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎福啉-4 -基）-丙氧基]-7 -甲氧基-喹唑啉，或其鹽係被視為較佳者，且化合物 (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧基-嗎福啉-4-基）-丁氧基]-6-[(乙晞基羰基）胺基]-喳唑琳， (2) 4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧基-嗎福啉·4 -基）-丁氧基]-6-[(乙晞基羰基）胺基]-喹唑淋， (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧基-四氫 p夫喃-5-基）-羰基]-六氫p比1?井-1-基}_乙氧基）-6-[(乙晞基羰基）胺基]-峻嗅琳， (4) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[2-((S)-6·甲基-2-氧基-嗎福淋-4 -基）-乙氧基]-6-[(乙缔基談基）胺基]奎吐 p林， (5) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{>1-[2-(乙氧羰基）-乙基]-N-[(乙氧羰基）甲基]胺基}-1-氧基-2-丁晞-1-基）胺基]-7 -環丙基甲氧基-喹唑啉， (6) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑啉，及 -27- 200404547 (22) 發明說明續頁丨 (7) 4-[(3·氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎福啉-4-基）-丙氧基]-7 -甲氧基-喹唑啉或其鹽係被視為特別較佳者。本發明進一步關於一種方法，其用以治療：伴隨黏液之產生增加或改變之氣道或肺部疾病，例如：氣道發炎疾病，例如：急性支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎（COPD)、氣喘、支氣管擴張、過敏或非過敏性鼻炎、鼻竇炎、囊性纖維化、α 1 -抗胰蛋白酶.缺陷、咳嗽、肺氣腫、肺部纖維化或過度反應氣道。用以治療合併酪胺酸激酶功能損害之胃腸道或膽管或膽囊發炎疾病，例如可能發現於例如：急性或慢性發炎變化，例如：膽囊炎、克隆氏症（Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、胃腸道内潰瘍或息肉或例如發生於與分泌增加有關之胃腸道疾病，例如：蒙尼柴爾病（Menetrier’s disease)，分泌性腺瘤或蛋白質流失症候群，且亦可用以治療關節發炎性疾病，例如：風濕性關節炎，皮膚及眼部發炎疾病，於結腸炎囊狀粒疹或腸氣囊病中之假息肉發炎。其包括投予有效量之一或多種上述之根據本發明之通式（I)化合物或視需要為其醫藥上可接受之鹽之一給需要該治療之患者。就特定化合物及說明而論，根據本發明之方法之較佳及特別較佳之具體實施例係相當於上述用以根據本發明應用之具體實施例。 -28- 200404547 (23) I發明說明續頁在根據本發明之方法中，上述化合物之使用劑量為 0.001-10毫克/公斤體重，較佳為0.01-1.5毫克/公斤，習慣上每日投予1至3次。活性物質之投予可為經口、經頰或非經腸途徑，藉由吸入式噴霧，或藉由直腸或局部施用。其可藉由皮下、靜脈内及肌内注射與注入技術非經腸投予。針對此目的，可使用傳統調配物，例如：上文提及之活性物質製劑。舉例言之，活性物質，視需要併同其他活.性物質，可與一或多種鈍性傳統載劑及/或稀釋劑一起調配，例如：與玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶化纖維素、硬脂酸鎂、聚乙晞吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/ 酒精、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六基十八基醇、羧曱基纖維素或脂性物質，例如：硬脂或其適當混合物，以生產傳統法定製劑，例如：無被覆或有被覆藥艘、膠囊、粉劑、懸浮劑或栓劑。活性物質可以廣泛變化之不同劑量型式經口投予，例如：其可與不同之醫藥上可接受之鈍性載劑一起調配成藥鍵、膠囊、喉片（pastilles)、錠片（lozenges)、硬甜劑（hard sweets)、粉劑、噴劑、懸浮水溶液、濃縮劑（elixirs)、糖漿及類似之型式。此等載劑包括，例如：固態稀釋劑或充填劑、無菌水性介質及各種無毒有機溶液。此外，此類之經口調配物可經各種慣用於此目的之試劑適度加甜及/或加味。一般而言，存在於此類經口調配物中之活性物質濃度範圍為總組合物之約0.5重量％至約9 0重量％，其用量為足 -29- 200404547 (24) 發明說明續頁: 以產生所欲之劑量單位者。活性物質之其他適當劑型包括用於控制性釋放及此領域之專家所熟知之裝置上之調配物。針對非經腸投予之目的，可使用溶於蔴油或花生油中之活性物質溶液或溶於丙二醇之水溶液，及相對應之醫藥上可接受之鹽之無菌水溶液。此等水溶液可視需要經適當緩衝並將液態稀釋劑以足夠之鹽或葡萄糖調成等張性。此等特定水溶液特別適用於靜脈内、肌内及皮下注射。與此.關聯者，所使用之無菌水溶液介質可使用此項技藝中所熟知之方法輕易取得。例如：蒸餾水係為平常使用之液態稀釋劑，且將最終製劑通過適當之細菌濾器，例如：由結晶玻璃、矽藻土或無釉瓷所製成之濾器。較佳之此類濾器包括：Berkefeld，Chamberland及石錦盤金屬Seitz滤器，其係藉由真空幫浦將流體抽入一個無菌容器中。製備此等可注射溶液期間，隨時均需進行必要之程序步騾以確保所得之終產物在無菌條件中。針對經皮膚投予之目的，特定化合物或化合物群之劑型可包括，例如：溶液、塗劑、藥膏、乳霜、膠劑、栓劑、用於連續限制速度釋放之調配物及用於此目的之設備。此等劑型包括特定化合物或化合物群且可包含乙醇、水、滲透促進劑及鈍性載劑，例如：膠體生成劑、礦物油、乳化劑、苯甲醇及類似者。藉由吸入投予之化合物呈具有乳糖及其他賦形劑之粉末製劑型式或呈如噴劑之水溶液型式。本發明範圍内可使用之可吸入粉末可包含活性物質或 -30- 200404547 ^25) 發明說明績頁活性物質本身或與適當之生理上可接受之賦形劑混合之組合物。倘若活性物質或活性物質組合物係與生理上可接受之賦形劑混合存在，則可使用下列生理上可接受之賦形

劑來製備根據本發明之吸入粉末：單醣類（例如：葡萄糖或阿拉伯糖），雙醣類（例如：乳糖、蔗糖、麥芽糖），寡-及多醣類（例如：葡聚糖），聚醇類（例如：山梨醇、甘露醇、木糖醇），鹽（例如：氯化鈉、碳酸鈣）或此等賦形劑彼此之混合物。較佳者係使用單-或雙糖類，而使用乳.糖或葡萄糖，特別但非獨有地以其水合物型式較佳。乳糖係特別較佳者，而乳糖單水合物係為最佳之根據本發明之賦形劑。

可使用於根據本發明之範圍内之含推進劑之吸入性噴劑可包含溶於推進氣體或呈分散型式之活性物質或活性物質之組合。可用以製備吸入性噴劑之推進氣體係為先前技藝中已知者。適用之推進氣體可選自下列碳氫化合物，例如：正丙院、正丁燒或異丁燒及碳氫滷化物，例如：較佳為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化衍生物。上述推進氣體可單獨或混合使用。特別較佳之推進氣體係為選自TG134a(l，l，l，2·四氟乙烷）、TG227 (1，1，1，2，3，3，3 -七氟丙烷）及其混合物之氟化烷類衍生物。可使用於根據本發明之範圍内之含推進劑之吸入性喷劑可進一步包含其他成份，例如：共同溶劑、安定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及p Η調節劑。此等成份均為此項技藝中已知者。 -31 - 200404547 (26) 發明說明續頁倘若根據本發明之活性物質或活性物質之組合係以無推進劑溶液或懸浮液之型式投予，則可使用水溶液或醇類，較佳為酒精性作為溶劑。溶劑可單為水或可為水與酒精之混合物。酒精與水之相對比例並無限制，但最大限量較佳為達百分之7 0體積比，特別是達百分之6 0體積比且最佳為達百分之3 0體積比，其餘之體積百分比則為水。含活性物質或活性物質之組合之溶液或懸浮液可視需要以適當之酸將p Η調為2至7，較佳為2至5。此p Η之調整可使.用選自無機或有機酸之酸類。特別適用之無機酸之實例為氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適用之有機酸之實例為抗壞血酸、擰檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁婦二酸、琥珀酸、延胡索酸、醋酸、甲酸及/或丙酸及其他。較佳之無機酸為氫氯酸、硫酸。有機酸則以抗壞血酸、延胡索酸及檸檬酸為較佳。若需要，亦可使用上述酸類之混合物，特別是當該等酸類具有除了酸化特性外之其他性質時，例如：作為調味劑、抗氧化劑或複合劑，例如：擰檬酸或抗壞血酸。根據本發明，氫氯酸係為最佳用以調節pH 者。如上文述及者，通式（I)之化合物及其鹽具有價值之特性，特別是抗發炎活性。例如將化合物 A = 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧基-嗎福p林-4 -基）-乙氧基]-7 -甲乳基-^奎峻^林’ B = 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((R)-6 -甲基-2-氧基-嗎 -32- 200404547 (27) 發明說明續頁、

福啉-4 -基）-丁氧基]-6 -[(乙烯基羰基）胺基]-喳唑啉， C = 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·7-[4-(2,2-二甲基-6-氧基-嗎福啉-4-基）-丁氧基]-6-[(乙晞基羰基）胺基]-喳唑啉， D = 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧基-嗎福啉-4-基）-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉， E = 4-[(3-氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-({4-[雙-(2-甲氧乙基）-胺基]-1-氧基-2-丁晞- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹哇琳，卩=4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((11)-6-甲基-2-氧基-嗎福啉-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁烯-1 -基]胺基} - 7 -環丙基曱氧基〃奎1:7圭琳， G = 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_[2-((S)-6 -甲基-2-氧基-嗎福啉·4-基）·乙氧基]-7-甲氧基-喳唑啉， H = 4-[(3-氯-4·氟·苯基）胺基]-6-{[4-((S)-2-甲氧甲基）-6-氧基-嗎福淋-4 -基]-1 -氧基-2 - 丁坪-1 -基}胺基} - 7 -壤丙基甲氧基-喹唑啉， I = 4-[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6·({4-[Ν-(2-甲氧基-乙基）-Ν -乙基-胺基]-1·氧基-2-丁烯-l-基}胺基）-7·環丙基甲氧基-峻峻ρ林， K = 4-[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-雙-(2 -甲氧基· 乙基）-胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-P奎嗅琳， 1^ = 4-[(11)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[1^-(四氫哝喃-4-基）-N -甲基-胺基]-1-氧基-2-丁稀-l-基}胺基）-7-環丙 -33- 200404547 (28) 發明說明續頁基甲氧基-喹唑啉，及 ]yj = 4- [(3 -氣-4-氣冬基）胺基]-6-[3-(嗎福淋-4 -基）-丙氧基]-7 -甲氧基- η奎峻4 實施方式進行下列試驗以調查其抗發炎活性·· 試驗1__:於肺部中對於煙誘發性顆粒球（granulocytes)聚積之抑制

肺部徵兆：藉由EGF受體激酶抑制劑4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6 -甲基-2-氧基-嗎福啉-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉抑制香煙謗導性嗜中性顆粒球流入肺組織中 0 方法:

將體重250-300公克之雄鼠（品種：史帕格-道立）每天暴露於8支香煙之煙燻下進行5天。將該組動物以4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6 -甲基-2-氧基-嗎福琳-4-基）-乙氧基]-7 -甲氧基-喳唑啉（化合物A)治療，每日於開始暴露於煙中之前的3 0分鐘給予體積〇.05毫升，氣管内劑量為 0.03或0.1¾克/公斤之化合物a，而以isofluran使之慢性缺氧。於實驗最後一天，在最後煙暴露4小時後處決動物並取出肺組織。由各個肺臟取7〇-2〇〇毫克樣品並置於已製備之含1毫升之0.5 %十六基三甲基溴化銨之試管中。以 Ultraturrax將樣品均質丨5秒。將均質物於桌上型微量離心管離心機中以15700 g於室溫離心5分鐘。取50毫升上清液並與250毫升含0.197毫克/毫升〇-二甲氧基聯苯胺二鹽酸 -34- 200404547 (29) 發明說明續頁: 之磷酸鹽緩衝液（50 mmol/1)混合。於周圍溫度下培育10分鐘後，以分光光度計測定450 nm波長之吸光度。藉由線性迴歸測定產生50%MPO活性抑制時之劑量（ = ID50)。結果:

由專一於嗜中性顆粒球之髓過氧化酶之組織含量測定得知暴露於香煙煙燻下會造成大白鼠之嗜中性顆粒球流入肺組織中。動物氣管内之EGFR激酶抑制劑A之治療對於煙謗導性顆粒球蓄積產生顯著（P<〇.005)抑制並因而產，生抗發炎活性。

進一步結果顯示於下表中：活性物質 ID50[毫克/公斤] A 0.1 B 0.03 C 0.03 D 0.3 E 0.2 F 0.3 G <0.03 Η 0.3 I 0.2 K 0.3 L 0.1 Μ 0.30 表2 :藉由EFG-受體激酶抑制劑4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 -35- 200404547 (30) 發明說明續頁基]_6_ [(4-二甲基胺基-環己基）胺基]-嘧啶并[5,4-d] 嘧啶（化合物N)抑制小鼠耳内之酵母多醣謗導性嗜中性顆粒球流入之一般性抗發炎活性測定方法：藉由測定組織内之髓過氧化酶（MPO)活性來測定嗜中性顆粒球流入。MPO係專一於嗜中性顆粒球。取體重2 0 - 2 5公克之雌鼠（品種：NMRI)以腹膜内戊巴比妥6 0毫克/公斤使之慢性缺氧。將1 0微克酵母多酷溶於體積為1 0微升之生理鹽水中，經皮内投予至其右耳。於酵母多醣施用2 4小時後，將以超劑量之戊巴比妥將該動物處決。從左耳（未處理）及右耳（經處理）取下耳朵切片（0 = 8 mm)並置於含1毫升之0.5% HTAB之試管内。將樣品以 Ultraturrax均質15秒。將均質化製品以桌上型微量離心機於室溫下以15700 g離心5分鐘。取50毫升上清液並與250 毫升含0.197毫克/毫升0-二甲氧基聯苯胺二鹽酸之磷酸鹽緩衝液（50 mmol /1)混合。於周圍溫度下培育1 〇分鐘後，以分光光度計測定450 nm波長之吸光度。結果：酵母多醣之皮下注射導致組織之MPO活性明顯升高。以 EGFR激酶抑制劑4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[(4-二甲基胺基-環己基）胺基]-嘧啶并[5，4 - d]嘧啶對此種升高有6 0 % 之顯著抑制（p<0.005 )。上述化合物，其製備為此技藝中尚未具備，可藉由下列方法獲得： -36- 200404547

發明說明續頁: 實例1

4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-{3-[4-(2-氧基-四氫呋喃-4·基）_ 六氫吡畊-1 -基]-丙氧基} - 6 -[(乙烯基羰基）胺基]-喳唑啉將溶於1 0毫升四氫呋喃之166毫克丙烯酸及0.77毫升三乙胺混合物於乾冰/丙酮冷卻浴中冷卻至-5 0 °C並與溶於4 毫升之四氫呋喃之1 75微升之氯化丙晞酸溶液合併。將反應混合物於此溫度下攪拌4 5分鐘。再將溶於1 0毫升四氫呋喃之427毫克之6·胺基-4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-7-{3-[4-(2 -氧基-四氫吱喃-4 -基）-六氫井-1-基]-丙氧基}-口奎咬4溶液於2 0分鐘内逐滴加入。再使此反應混合物緩慢回溫至0 °C並於此溫度下攪拌至反應完全。再加入冰水，黏性沉澱物隨之生成。以乙酸乙酯/甲醇將之徹底萃取數次。以飽和氯化制溶液洗務合併之有機相，以硫酸鎂乾燥並蒸發。將黃色樹脂狀粗產物於矽膠管柱中，以氯化甲烷 /甲醇（9 5: 5)作為溶離液進行層析純化。

產量：148毫克（理論值之31%)，

Rf值：0.45(矽膠，氯化甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:0.1) 質譜（ESI·): m/z = 567，569[M-H]-下列化合物之獲得係類似實例1 : 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2·氧基-四氫呋喃-5-基）-羰基]-六氫吡畊-1-基卜乙氧基）-6-[(乙烯基羰基）胺基]-4峻淋

Rf值：0.46(矽膠，氯化甲烷/甲醇/濃氨水=90:10:0.1) 質譜（ESI-) : m/z = 581，583[Μ-Η；Γ -37- (32) (32)200404547 發明說明續頁:: 4-U3-氯-4务苯基）胺基]-7-[3_(2,2_二曱基_6_氧基-嗎福將〇·47毫升三乙胺於氮氣中^7^77^·；土 4 A 5毫升四氫呋喃之 ιοί毫克丙埽酸中。將此混合物於乾、k > 水/丙_冷卻浴中冷卻至-5〇°C並與溶於3¾升之四氫吱 w < 119耄克之氯化丙烯酸溶液合併，黏性沉版物隨之生出 ^ & °舲懸浮液於此溫度下再攪拌約一小時。再於，55°C下逐噙a /简加入溶於7毫升四氫呋喃之240毫克6-胺基[(3-氯-4-龜^ — 亂-冬基）胺基]-7-[3-(2,2- 一甲基-6-氧基-鳴福淋_4 -基）_丙羞 ’ W虱基]-喳唑啉。使反應混合物於冷卻浴中缓慢回溫至_3〇t '約一小時後，將乾冰/ 丙嗣冷卻浴取代成乾冰/氯化制冷却洛。使反應混合物於其中回溫至(TC 一但反應完成’隨即將反應混合物與水及氯化甲垸合併ϋ以氫氧化I容液調驗。將分離出之水相以氯化甲燒及少量甲醇再萃取一次。合併之有機相以水洗滌’乾燥並蒸發。將黃色樹脂狀殘留物以石夕膠管拄層析，以氣化甲炫/甲醇（98:2)作為溶離液。將所欲產物與少量第三丁基甲醚一起攪拌，將細結晶沉濺物抽氣過濾，以第三丁基甲醚洗滌並於50°C下真空乾燥。產量·· 160毫克（理論值之60%)，

Rf值：0.42(矽膠，氯化甲烷/甲醇》質譜（ES〇 ·· m/z=526，528[M-H]- 下列化合物之獲得係類似實例2 : (1) 4-[(3-氯-4-氟_苯基）胺基μ7、[2·(⑻冬甲基小氧基· -38- 200404547 (33) 發明說明績頁嗎福啉-4-基）-乙氧基]-6-[(乙晞基羰基）胺基]-喹唑口林

Rf值：0.32(矽膠，氯化甲烷/甲醇= 95:5) 質譜（ESI-) : m/z = 498，500[Μ·Η；Γ (2) 4-[(3-氯-4-氟-笨'基）胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧基-嗎福啉-4-基）-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喳唑口林

Rf值·· 0.3 0(矽膠，氯化甲烷/甲醇= 95:5) 質譜（ESI + ): m/z = 550，552[M + Na] + (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((S)-6·甲基-2-氧基-嗎福啉-4-基）-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喳唑淋質譜（ESI-): m/z = 526，528[M-H]_ (4) 4-[(3 -氯-4-氣-苯基）胺基]-7-[4-(2,2-二甲基-6-氧基_

嗎福啉-4-基）-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喳唑卩林熔點：110- 112°C 質譜（ESr): m/z = 540，542[M-H]· 實例3 4-[(3_鼠-4-氣夺基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1 -氧基-2 - 丁晞-1 ·基]胺基} - 7 -環丙基甲氧基-喳唑啉，_ 於溶於10毫升氯化甲烷之640毫克4-溴-2-丁烯酸溶液中加入周圍溫度之0.67毫升草醯氯和一滴二甲基甲醯胺。將反應混合物於周圍溫度下再激烈攪拌半小時至氣體產生 -39- 200404547 (34) 發明說明續頁丨終止為止。使用懸轉蒸發器於真空下使產生之氯酸去除大部份溶劑。再將粗產物溶於10毫升氯化甲烷中，並於冰浴冷卻時，於反應混合物中逐滴加入溶於5 0毫升四氫吱喃之 1.00公克之6-胺基-4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉及1.60毫升之Hiinig鹼。將反應混合物於冰浴中攪拌1.5小時並於周圍溫度下再2小時。再加入2.9毫升二乙胺並將混合物於周圍溫度下攪拌2.5天。將反應混合物過濾並將濾液蒸發。將燒瓶中之殘留物經由矽膠管柱以乙酸乙酯/甲醇（19: 1)純化。產量：550毫克（理論值之40%)，

熔點：114°C 質譜（ESI + ): m/z = 498，500[M + H] + 下列化合物之獲得係類似實例3 : (1) 4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4·基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環丙基甲氧基-喳唑啉，

Rf值：0.53(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) 質譜（ESI·): m/z = 510，512[Μ-ΗΓ (2) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹口坐p 林 >

熔點：137°C 質譜（ESI + ) : m/z = 470，472[M + H] + (3) 4-[(11)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉， -40- 200404547 (35) 發明說明續頁:

Rf值：0.37(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) 質譜（ESI + ): m/z = 488[M + H] + (4) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2 - 丁烯-1 -基]胺基} - 7 -環戊氧基-喹唑啉，

Rf值：0.35(矽膠，乙酸乙酯/甲醇二9: 1) 質譜（ESI + ) : m/z = 502[M + H] +

(5) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[雙-(2甲氧乙基）-胺基]-1-氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喳口坐口林，

Rf值·· 0.51(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9: 1) 質譜（ESI + ): m/z = 558，560[M + H] + 實例4 4-[(3 -甲苯基）胺基]-6-[(4-{N-[(乙氧羰基）甲基]-N-甲基胺基}·1·氧基-2-丁烯-1-基）胺基]-7-甲氧基-喳唑啉，

於溶於15毫升氯化甲烷之842毫克4-溴-2-丁烯酸溶液中加入周圍溫度之0.86毫升草醯氯及一滴二甲基曱醯胺。將反應混合物於周圍溫度下再激烈攪拌半小時至氣體產生終止為止。使用懸轉蒸發器於真空下使產生之氯酸去除大部份溶劑。再將粗產物溶於10毫升氯化甲烷中，並於冰浴冷卻時，於反應混合物中逐滴加入溶於50毫升四氫呋喃之 1.0公克之6-胺基-4-[(3 -甲苯基）胺基]-7 -甲氧基-喳唑啉及 2.0毫升之Hiinig鹼。將反應混合物於冰浴中攪拌2小時並於周圍溫度下再2小時。再加入6.7毫升Hlinig驗，5.48公克肌胺酸乙基酯鹽酸及3毫升二甲基甲醯胺並將之全部於周圍 -41 - 200404547 (36) 發明說明續頁彳溫度下攪拌過夜。使用懸轉蒸發器於真空下將反應混合物蒸發並使燒瓶中之殘留物分佈於75毫升之乙酸乙酯和75 毫升之水間。以水及飽和氣化納溶液洗務有機相，以硫酸鎂乾燥並蒸發。將粗產物藉由矽膠管柱以氯化甲烷/甲醇 (20: 1)層析純化。產量·· 326毫克（理論值之20%)，

熔點：122- 124°C

質譜（ESI + ): m/z = 464[M + H] + 下列化合物之獲得係類似實例4 : 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6·[(4-{Ν-[2-(乙氧羰基）-乙基]-Ν-[(乙氧羰基）-甲基]胺基}-1-氧基-2-丁錦Γ-1-基）胺基]-7 -環丙基甲氧基-喳唑啉，

Rf值：0.62(氧化銨，環己烷/乙酸乙酯=1: 1) 質譜（El) : m/z = 627，629[M] + 實例5

4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲氧甲基-6-氧基 -嗎福啉-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁晞-1 -基]胺基} - 7 -環丙基曱氧基-P奎峻P林將溶於10毫升乙腈中之950毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[(4-{N-[(乙氧羰基）甲基]-N-((R)-2-羥基-3 -甲氧基-丙基）-胺基}-1-氧基-2-丁烯-1-基）胺基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉及195微升之甲磺酸迴流約4小時。將反應混合物於冰水中冷卻，合併75毫升乙酸乙酯及25毫升飽和碳酸氫鈉溶液並劇烈攪拌10分鐘。將有機相分離，以飽和碳酸氫鈉 -42 - 200404547 (37) 發明說明續頁: 溶液及飽和氯化鋼溶液洗條並以硫酸鎂乾燥。將溶劑於真空中蒸發，得到褐色泡沫。產量：610毫克（理論值之69%)，

Rf值：0.5 5(矽膠，氯化甲烷/甲醇=9: 1) 質譜（ESI + ): m/z = 570，572[M + H] + 下列化合物之獲得係類似實例5 :

4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((S)-6-甲氧甲基-6-氧基 -嗎福啉_4·基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}·7-環丙基甲.氧基-峻XT坐4 實例6 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{[4-((S)-6 -甲基-2 -氧基-嗎福啉-4 ·基）-1 -氧基-2 · 丁烯-1 ·基]胺基} - 7 -環丙基甲氧基-p奎哇淋

將溶於20毫升乙腈之700毫克之4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]_6-[(4-{N-[(第三丁基-氧羰基）甲基]-N-((S)-2-羥基-丙 -1-基）-胺基}-1-氧基-2-丁烯-1-基）胺基]-7-環丙基甲氧基 -喹唑啉與228毫克對-甲苯磺酸-水合物之混合物迴流5小時。再加入另200毫克對-曱苯磺酸-水合物並將該混合物再迴流5小時。將反應混合物蒸發至乾。使燒瓶中之殘留物分佈於乙酸乙S旨及飽和碳酸氫鋼溶液間。將有機層蒸發，以飽和碳酸鋼溶液、水及飽和氯化納溶液洗務，以硫酸鎂乾燥並蒸發。將油狀殘留物於15毫升二乙醚中攪拌使之結晶

熔點：173- 175°C -43 - 200404547 (38) 發明說明續頁質譜（ESI + ): m/z = 540，542[M + H] + 下列化合物之獲得係類似實例6 : (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧基 -嗎福啉-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁晞-1 -基]胺基卜7 -環丙基甲氧基。坐p林

Rf值·· 0.54(矽膠，氯化甲烷/甲醇=9: 1) 質譜（ESI + ): m/z = 540，542[M + H] + (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧基 -嗎福啉-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁烯-1 -基]胺基} - 7 - [( S)-(四氫吱喃-3 -基）氧基]-p奎峻琳 (該反應係於溶於乙腈之甲磺酸内進行）

Rf值：0.3 8(矽膠，氯化甲烷/甲醇= 9:1) 質譜（ESI + ): m/z = 556，558[M + H] + 實例7 4-[(3-溴-苯基）胺基]-6-[2-(( S)-6-甲基·2·氧基-嗎福啉- 4- 基）-乙氧基]_ 7 -甲氧基-卩奎峻口林_ 將90微升之甲磺酸加至溶於8毫升乙腈之380毫克4-[(3-溴-苯基）胺基]-6-(2·{Ν-[(第三丁氧羰基）曱基]-N-((S)-2-羥基-丙基）-胺基}-乙氧基）-7 -甲氧基-喹唑啉。將該反應混合物迴流約3小時，再加入另一等份量之曱磺酸並繼續迴流至反應完全為止。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相以硫酸鎂乾燥並於真空中蒸發。將燒瓶中之殘留物與二乙醚一起攪拌並抽氣過濾。可獲得呈白色固體狀之標題化合物。 -44- 200404547 (39) 發明說明續頁;

產量：280毫克（理論值之85%)，熔點：190°C 質譜（ESI·) : m/z = 485，487[Μ_ΗΓ 下列化合物之獲得係類似實例7 : 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧基-嗎福啉-4 -基）-乙氧基]-7 -甲氧基-喹唑啉 (該反應係於溶於乙腈之三氟醋酸内進行）

熔點：212-213°C 質譜（ESI + ) : m/z = 461，463[M + H] + 實例8 4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基]-6·({4-[Ν-(2 -甲氧基-乙基）-N-甲基-胺基]-1-氧基-2-丁烯-1_基}胺基）·7-環丙基甲氧基-喹口坐口林

將4.70毫升草醯氯逐滴加入溶於60毫升氯化甲烷之4.50 公克溴巴豆油酸溶液中。再加入一滴Ν，Ν-二甲基甲醯胺。約30分鐘後，氣體生成終止並將反應混合物於旋轉蒸發器中蒸發。將該粗氯化溴巴豆油酸溶於30毫升氯化甲烷中且於冰浴中冷卻時逐滴加入溶於150毫升四氫呋喃之7.00公克4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-胺基-7-環丙基甲氧基-喳唑琳及1 0.2 0毫升H u n i g驗溶液。於冰浴冷卻時將反應混合物攪拌約1.5小時並再於周圍溫度下攪拌兩小時。再加入5.20 公克N-(2-曱氧基-乙基）-N -甲基-胺並將該反應混合物於周圍溫度下攪拌過夜。以氯化甲烷將之稀釋並以水徹底洗滌。將有機相以硫酸鎂乾燥並蒸發。將粗產物藉由矽膠管 -45 - 200404547 發明說明績頁 (40) 柱，先以乙酸乙酯再以乙酸乙酯/甲醇（19: 1)作為溶離液進行層析純化。產量：5.07公克（理論值之51%)，質譜（ESI·): m/z = 512，514[Μ-ΗΓ

Rf值：0.25(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) 下列化合物之獲得係類似實例8 ·· (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環戊基氧基-峻.唑淋質譜（ESI·): m/z = 482，484[Μ-Η；Γ

Rf值：0.11(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9: 1) (2) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙- (2-甲氧基 -乙基）-胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-p奎吐琳質譜（ESI·)·· m/z = 532[M-H]·

Rf值：0.4(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) (3) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-({4-[Ν·(2 -甲氧基-乙基）-Ν -乙基-胺基]-1 -氧基-2 - 丁締-1 -基}胺基）-7 -移·丙基曱氧基-峻也4木質譜（ESI·): m/z = 502[M-H]_

Rf值·· 0.20(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) (4) 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-6-({4-[Ν·(2-甲氧基-乙基）-Ν -曱基-胺基]-1-氧基-2-丁晞- l- 基}胺基）-7 -環丙基曱氧基-p奎也p林 -46- 200404547 發明說明續頁; (41) 質譜（ESI-): m/z = 488[M-H]-

Rf值·· 0.25(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) (5) 4-[(R)-(l -苯基·乙基）胺基]-6·({4-[Ν-(四氫哌喃-4-基）-Ν -曱基-胺基]-1 -氧基-2 - 丁烯-1 -基}胺基）-7 -環丙基甲氧基-ρ奎唑17林質譜（ESI_): m/z = 514[M-H]_

Rf值：0.1 5(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1)

(6) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基，胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基）-p奎峻琳質譜（ESI + )·· m/z = 486，488[M + H] + (7) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁烯-1_基]-胺基}-7-((S)·四氫呋喃-3-基氧基）-P奎U坐P林質譜（ESI + ) : m/z = 486，488[M + H] +

Rf值：0.45(矽膠，氯化甲烷/甲醇=5: 1) (8) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-( {4-[N-(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]-1-氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環戊氧基奎唆琳質譜（ESI + ): m/z = 528，530[M + H] +

Rf值：0.25(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9: 1) (9) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4·(Ν-環丙基-N-甲基-胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基}-7-環戊氧基唑琳 -47- 200404547 ^42) 發明說明績頁>

質譜（ESI-): m/z = 508，510[M-H]-熔點：140°C (10) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基卜7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-峻峻琳質譜（ESI + ): m/z = 500，502[M + H] +

熔點：110- 112°C (11) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]-胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉質譜（ESI + ): m/z = 500，502[M + H] +

Rf值·· 0.23(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水= 90: 10 ·· 0.1) 圖示之簡要說明：圖1顯示嗜中性顆粒球之煙謗導性蓄積之抑制。圖2顯示老鼠耳中之酵母多醣謗導性嗜中性白血球流之抑制。 -48-

Claims

200404547 拾、申請專利範圍 1 . 一種通式（I)之峻峻p林之用途

X

A—B—C——(CH2)n—D

，⑴ 其中 X代表被氰基取代之氮原子或碳原子， Ra代表氫原子或CN4-烷基， Rb代表苯基、芊基或1-苯基乙基基團，其中苯基核心可於各情況下被R1及R2基取代，而 R1及R2，其可相同或不同，於各情況下代表氫、氟、氯、溴或磁原子， Cy烷基、羥基、Cy烷氧基、C3_6-環烷基、C4_6-環烷氧基、C2_5-烯基或C2_5-炔基，芳基、芳氧基、芳甲基或芳甲氧基， C3_5-烯氧基或C3_5-炔氧基，當多重键結與氧原子分開時， Ci_4"坑基氧硫基、燒基亞續酿基、基橫酿基、C μ -坑基橫§盈氧基、三氟甲基氧硫基、三氟甲基亞磺醯基或三氟甲基磺醯基，被1至3個氟原子取代之甲基或甲氧基， 200404547 申請專利範圍續頁被1至5個氟原子取代之乙基或乙氧基，氰或硝基或視需要被一或兩個C 烷基取代之胺基，而該取代基可相同或不同， A代表氧原子或視需要被CU4-烷基取代之亞胺基， B代表键結、談基或績SS基， C代表亞甲基、伸乙基或伸乙烯基， η代表數字0或1其中之一， D代表胺基、Cm-烷胺基、C3_5-環烷胺基或二-(Cm-烷基）-胺基或二-(C3_5-環烷基）-胺基，其中該烷基及環烷基部分可相同或不同， C2_4-烷胺基，其中位於胺基之氮原子之万，7或（5位置之烷基部份被R3基團取代，而 R3代表羥基、Cy-烷氧基、C!.3-烷氧羰基、胺基、 Cy烷胺基或二-(Cy-烷基）-胺基，視需要被一或兩個甲基取代之4-至7-員伸烷亞胺基或視需要被一或兩個甲基取代之6-至7-員伸烷亞胺基，於各情況中，位置4之亞甲基被氧或硫原子，被亞磺醯基、磺醯基、亞胺基或-烷基亞胺基置換， N-(Ci-4 -坑基）-N-(C2-4-fe基）_胺基，其中位於胺基之氮原子之/3 ，T或5位置之烷基部份可視需要被R3基團取代，其中之R3係如上述定義，二-(C2_4-烷基）_胺基，於各情況中，位於胺基之氮原子 200404547 申請專利範圍續頁之/5 ，τ或5位置之兩個C2_4-燒基部份被R3基團取代，其中之R3係如上述定義， C 3 _ 7 -壤坑胺基或C 3 _ 7 -壤说基-C 1 _ 3 - 胺基’於各情況中，其氮原子可被另4-烷基所取代，胺基或cN4-烷胺基，於各情況中，其氮原子係被四氫吱喃-3 -基、四氫旅喃-3 -基、四氫旅喃-4-基、四氫吱喃甲基、1 -(四氫吱喃-3 -基）-喊啶-4-基、1 -(四氫味喃-3 -基）-17瓜淀-4-基、1-(四氯旅喃-4·基）-17辰淀-4-基、3-卩比咯啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-六氫-氮雜萆基或視需要被1至3個Ci-4-烷基取代之4-六氫-氮雜萆基基團所取代，視需要被1至4個CN2-烷基取代之4-至7·員伸烷胺基，其可於環碳原子或其中烷基處被R3基團取代，而R3係如上述定義，被四氫呋喃基、四氫喊喃基或四氫呋喃曱基取代之哌啶基團，視需要被1或2個（^_2-烷基取代之6-至7-員伸烷胺基，於各情況中，位置4處之亞甲基係被氧或硫原子，被R4 基團取代之亞胺基團，被亞磺醯基或磺醯基所置換，而 R4代表氫原子、Cy烷基、2·甲氧基-乙基，3-曱氧基·丙基’ C 3 - 7 -雄燒基、C 3 - 7 -雄·燒基-C 1 _ 4 -坑基、四鼠咬喃-3 -基、四氫旅喃-3 -基、四氫喊喃-4 -基、四氫 17夫喃甲基、甲酿基、Ci-41燒談基、C 1 _ 4 -紀績酿基、 200404547 申請專利範圍續頁1 胺基羰基、CN4-烷胺基羰基或二- (Ci.4-烷基）-胺基羰基基團，嗎福啉基或2-氧基-嗎福啉-4·基基團，其可被甲基、乙基或C^-烷氧甲基基團取代，咪唑基團，其視需要被1至3個甲基取代， C5_7-環烷基，其中亞甲基係代換成氧或硫原子，被R4 基團取代之亞胺基團，亞磺醯基或磺醯基團，而R4係如上述定義，羥基或4-烷氧基團，或亦可為氫原子，倘若η係為數字0，且 Re代表氫原子，CN4-烷氧基-Cm-烷氧基、Cm-烷氧基、¢4-7-¾燒氧或匚3_7-環虎基Cufe氧基團，於各情況中，環烷基部份可被Cb3-烷基、羥基、CL4-烷氧基、胺基、Ci_4-烷胺基、二-(Cw烷基-胺基，p比咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、六氫吡畊基、N^C^-烷基）-六氫吡畊基、羥基- C〗_2烷基、Cm-烷氧基-(：丨_2-烷基、胺基 -c 1 _ 2 -燒基、C 1 _ 4 *坑胺基-C 1 _ 2 -坑基、二-(C 1 _ 4 燒基）-胺基-C 1 · 2 -燒基、p比洛淀-C 1 _ 2 - fe基、p展淀-C 1.2 -燒基、嗎福淋- Ci_2-坑基、六氮p比口井-Ci_2-fe基或N-(Ci_2*燒基）-六氫吡畊基-Ch 2-烷基基團，而前述之單一取代之環烷基部分可進一步被CY3-烷基基團取代，或 3-吡咯啶氧基、2-吡咯啶基- CN4-烷氧基、3-吡咯啶基 •Ci_4-坑氧基、3-旅咬氧基、4-p瓜咬氧基、2-喊淀基- Ci_4_ 燒氧基、3-峰淀基-C ^4-燒氧基、4·味症基-Cm-燒氧 200404547 申請專利範圍續頁〕基、3-六氫-氮雜萆氧基、4-六氫-氮雜萆氧基、2-六氫 -氮雜革基- Ci_4-烷氧基、3-六氫-氮雜萆基- C〗"-烷氧基或4-六氫-氮雜革基- 烷氧基，於各情況中，環氮原子係被R4基團取代，而R4係如上述定義，六氫吡畊或同六氫吡畊基團，其位置4被R6-Cy-烷基、R6_CO、伸烷基-CO、（R^NR^-Cw伸烷基 -CO、rM-Cw伸烷基-CO、Rk-Cw伸烷基-CO、 1178〇-(：1_4-伸烷基-(：0或1178 02-(：1_4-伸烷基-(：〇基團取代，其中 R5代表氫原子或Chf烷基基團， R6代表2-氧基·四氫吱喃基、2_氧基-四氫喊喃基、2· 氧基-1，4-二4燒基或2-氧基- 4-(C!.4-烷基）-嗎福p林基團，其視需要被一或二個C ^ 2-燒基基團取代且 R7代表2-氧基-四氫呋喃-3 -基、2 -氧基·四氫呋喃-4-基、2 -氧基-四氫喊喃-3-基、2 -氧基·四氫旅喃-4-基或2-氧基-四氫哌喃-5-基基團，其視需要被一或二個 -烷基基團取代，嗎福淋- Ci. 4-燒氧基或2-氧基-嗎福琳-4-基- Ci. 6-燒氧基基團，其可被1或2個甲基或乙基基團取代，或四氮p夫喃-3-基氧基、四氮喊喃-3-基氧基、四氯17瓜喃-4-基氧基、四氫17夫喃甲氧基或四氮旅喃甲氧基基團，上述基團定義中述及之芳基部分係指苯基基團，其於各情況中，可被R8單一取代，被R9單一或二或三取代或被R8單一取代並額外被R9單一或二取代，而該取代 200404547 申請專利範圍績頁基可為相同或不同，而 R8代表氰基、羧基、Cm-烷氧羰基、胺羰基、Cn 烷基-胺羰基、二-烷基）-胺羰基、Cw烷基氧硫基、CN4烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、羥基、Cw 烷基磺醯氧基、三氟甲氧基、硝基、胺基、C μ烷胺基、二-(C^烷基）-胺基、CN4烷基羰基胺基、N-fw 燒基）-C 1 _ 4 -燒基談基胺基、C 1 _ 4燒基橫驢胺基、 N-(Ci-4燒基基-續酿胺基、胺基石夤酿基、Ci_4 烷基胺基磺醯基或二-(C^烷基）-胺基磺醯基基團或羰基基團，其被5-至7-員環伸烷亞胺基團取代，而上述各情況中之6-至7-員環伸烷亞胺基團之位置4 之伸烷基基團可置換為氧或硫原子、亞磺醯基、磺醯基、亞胺基或N-(CN4烷基）-亞胺基團，且 R9代表氟、氯、溴或換原子、基、三氣甲基或 C N4烷氧基團，化合物 (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-二甲基胺基-環己基）胺基]密淀并[5,4-d]喃咬， (2) 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-6-(4-羥基苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶， (3) 4·{[(3 -氯-4-(3 -氟-4 -苄氧基）·苯基）胺基]-6·(5-{[(2 -甲橫S&基-乙基）胺基]甲基}-咬喃-2-基）ρ奎吐啉或 Cetuximab C225、Trastuzumab，ABX-EGF，Mab ICR-62 和 200404547 申請專利範圍續頁 EGFR-反義抗體，其互變異構物（tautomer)，立體異構物或鹽以製備用以預防或治療與發炎有關之氣道或肺部疾病之醫藥組合物。 2.根據申請專利範圍第1項之通式（I)之喳唑啉之用途，其中 X代表被氰基取代之氮原子或碳原子， Ra代表氫原子或Cy烷基， Rb代表苯基、芊基或1-苯基乙基基團，其中苯基核心可於各情況下被R1及R2基取代，而 R1及R2，其可相同或不同，於各情況下代表氫、氟、氯或溴原子， Cm-烷基、羥基、Cy烷氧基、C3_6-環烷基、C4_6-環燒氧基、C2_5 -键婦基或C2_5-块基’ 甲基、三氟甲基或甲氧基基團， A代表氧原子或視需要被CN4-烷基取代之亞胺基， B代表键結或羰基， C代表亞甲基、伸乙基或伸乙晞基， η代表數字0或1其中之一， D代表二- 烷基）-胺基基團，其中該烷基部分可相同或不同， n-(cN4-烷基）-N-(C2_4-烷基）-胺基，其中位於胺基之氮原子之/3 ，r或5位置之烷基部份可視需要被R3基團取代，而 200404547 申請專射挺圍讀頁 R3代表羥基、Ci_3-烷氧基、Cy烷氧羰基、胺基、 CN4-烷胺基或二-(CN4-烷基胺基，叶匕p各淀基、旅淀基或嗎福p林基，二-(c2_4-烷基）-胺基，於各情況中，位於胺基之氮原子之/3 ，τ或δ位置之兩個C2_4-烷基部份被R3基團取代，其中之R3係如上述定義， C3_5-環烷胺基或C3_5-環烷基-Cbr烷胺基，於各情況中，其氮原子可被另Cm-烷基所取代， Ci-4-烷胺基，其中氮原子係被四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-3-基、四氫喊喃-4-基、四氫吱喃甲基、1-(四氫吱喃-3-基）-喊症-4-基、1-(四氫喊喃-3-基）-♦淀-4-基或 1-(四氫♦喃-4-基）-喊淀-4-基所取代，視需要被1至2個甲基取代之5-至7-員伸烷亞胺基，其可於環碳原子或其中一個甲基處被R3基團取代，而R3係如上述定義，被四氫呋喃基、四氫哌喃基或四氫呋喃甲基取代之哌淀基團，視需要被1或2個甲基取代之哌啶基團，其中位置4處之亞曱基係被氧或硫原子，被R4基團取代之亞胺基團，被亞磺醯基或磺醯基所取代，而 R4代表氫原子、Cw烷基、2-甲氧基-乙基，3-甲氧基-丙基’ ¢3-6-¾燒基、C3-6-^坑基- Ci_3_燒基、四氮呋喃-3-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫呋喃甲基、Cb 3-烷羰基、Cb 3-烷磺醯基、胺基羰基、申請專利範圍續頁 CN3-烷胺基羰基或二-烷基）-胺基羰基基團，嗎福p林基或2-氧基-嗎福琳-4-基基團，其可被甲基、乙基或C N3-烷氧甲基基團取代， C5_6-環烷基，其中亞甲基係置換成氧或硫原子，被R4 基團取代之亞胺基團，亞磺醯基或磺醯基團，而R4係如上述定義，羥基或Chr烷氧基團，或亦可為氫原子，倘若η係為數字0，且 Re代表氫原子，Cy烷氧基-Cm-烷氧基、Cm-烷氧基、C4.7-環烷氧或C3_7-環烷基-CN4-烷氧基團，於各情況中，環烷基部份可被Cio-烷基或Cio-烷氧基取代， 3 - 7比p各淀氧基、2 - ?比p各淀基-C ! _ 3 -燒氧基、3 -说p各淀基 -Ci_3-燒氧基、3-口瓜咬氧基、4 -喊淀氧基、2-喊咬基- Cn 烷氧基、3-哌啶基-C!.3-烷氧基或4-哌啶基-C^-烷氧基，於各情況中，環氮原子係被R4基團取代，而R4係如上述定義，六氫吡畊或同六氫吡畊基團，其位置4被烷基、R6-CO或rZ-Cw伸烷基-C0基團取代，其中 R6代表2-氧基-四氫呋喃基、2-氧基-四氫哌喃基、2-氧基-1，4-二吟烷基或2-氧基- ‘（Cm-烷基）-嗎福啉基團，其視需要被一或二個C卜2-燒基基團取代，嗎福淋- Ci_4-坑氧基或2 -氧基-嗎福淋-4-基- Ci_6·坑氧基基團，其可被1或2個甲基或乙基基團取代，或四氫吱喃-3-基氧基、四氫♦喃-3-基氧基、四氫喊喃-4- 200404547 申請專利範圍續頁:丨基氧基、四氫呔喃甲氧基或四氫哌喃甲氧基基團’或化合物 (1) 4-[(3·氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-二甲基胺基β環己基）胺基]-嘧啶并[5，4 - d ]嘧啶， (2) · 4-[(R)-(卜苯基乙基）胺基]-6-(4 -羥基苯基）-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶， (3) 4-{[(3 -氯 -氟芊氧基）-苯基）胺基] {[(2-甲績酿基"乙基）胺基]曱基卜咬喃-基）p套口坐啉或 Cetuximab C225、Trastuzumab，ABX-EGF，Mab ICR-62 和 EGFR_反義抗體’ 其互變異構物（tautomer)，立體異構物或鹽。 3 .根據申請專利範圍弟1項之通式（I)之。奎P坐11林之用途’其中 X代表被氰基取代之氮原子或碳原子， Ra代表氫原子’ 以代表苯基或卜苯基乙基基團’其中苯基核心可於各情況下被R1及r2基取代’而 R1及R2，其可相同或不同，於各情況下代表氫、氟、氯或溴原子’ Ci_4-燒基、C2-5-細基或C2-5-块基’ A代表氧原子或亞胺基團’ B代表键結或羧基’ c代表亞f基、伸乙基或伸乙晞基， 200404547 申請專利範圍續頁 η代表數字0或1其中之一， D代表二- (C^4-烷基）-胺基基團，其中該烷基部分可相同或不同，甲胺基或乙胺基基團，於各情況中，其氮原子係被2-甲氧乙基、四氫吱喃-3 -基、四氫旅喃-4-基、四氫呋喃 -2-基甲基、環丙基或環丙基甲基基團取代，〜（(：1_4-烷基）-^^((：2_4-烷基）-胺基，其中位於胺基之氮原子之冷，7或5位置之烷基部份可視需要被R3基團取代，而 R3代表Cw烷氧基或<3丨-3-烷氧羰基，雙-(2-曱氧乙基）-胺基基團，嗎福啉基或2-氧基-嗎福啉-4-基基團，其視需要被甲基或甲氧甲基基團取代，羥基或Ci-4-烷氧基團，或亦可為氯原子’倘若η係為數字0，且 Re代表氫原子，Cn燒氧基-Cn燒氧基、Cn燒氧基、C4_7-環烷氧或C3.7-環烷基-Cy烷氧基團，於各情況中，環烷基部份可被CN3-烷基或Cbp烷氧基取代， 3-吡咯啶氧基、2-吡咯啶基- CL3-烷氧基、3-吡咯啶基 -烷氧基、3-哌啶氧基、4-哌啶氧基、2-哌啶基-Ci.3-烷氧基、3-哌啶基-C^-烷氧基或4-哌啶基烷氧基，於各情況中，環氮原子係被R4基團取代，而R4係如上述定義，六氫p比畊或同六氫p比畊基團，其位置4被R6-CN4-燒 200404547 申請專利範圍續頁基、R6-C〇或RtCM-伸烷基-CO基團取代，其中 R6代表2 -氧基-四氮吃喃基、2-氧基-四氮旅喃基、2-氧基-1,4-二4烷基或2-氧基- 4-(C N4-烷基）-嗎福4基團，其視需要被一或二個C N2-烷基基團取代，

嗎福4 -Cy燒氧基或2-氧基-嗎福琳-4-基-Cn燒氧基基團，其可被1或2個甲基或乙基基團取代，或四氫咬喃-3-基氧基、四氫p辰喃-3-基氧基、四氫旅喃-4-基氧基、四氫呋喃曱氧基或四氫哌喃甲氧基基團，或化合物 (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4·二甲基胺基-環己基）胺基]-嘧啶并[5，4 - d ]嘧啶， (2) 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-6-(4-羥基苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶， (3) 4-{[(3 -氯-4-(3 -氟-4-卞氧基）-苯基）胺基]-6-(5-{[(2 -曱磺醯基·乙基）胺基]曱基卜呋喃-2-基）喹唑

口林或 Cetuximab C225、Trastuzumab，ABX-EGF，Mab ICR-62 和 EGFR·反義抗體，其互變異構物（tautomer)，立體異構物或鹽。 4.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之通式（I)之p奎咬啉之用途，其特徵為該喳唑啉係選自： (1) 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2·氧基- 四氫呋喃-5-基）-羰基]-六氫吡畊-1-基}-乙氧基）-6 -[(乙稀基黢基）胺基]-峡吐4木， -12 - 200404547 申請專利範園續頁 (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧基-嗎福啉-4-基）-乙氧基]-6-[(乙晞基羰基）胺基]-卩奎口坐p林， (3) 4-[(3 -鼠-4-氟-本基）胺基]-7-[4-((R)-6 -曱基-2 -氧基-嗎福啉-4 -基）-丁氧基]-6 -[(乙烯基羰基）胺基]- 口套口全口林，

(4) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧基-嗎福啉-4 -基）-丁氧基]-6 -[(乙晞基羰基）胺基]- 卩套口坐口林， (5) 4-[(3 -鼠-4-氣-本基）胺基]-7-[4-(2,2-二甲基-6-氧基-嗎福啉-4 -基）-丁氧基]-6 -[(乙埽基羰基）胺基]- 口奎口坐口林， (6) 4-[(3-氣-4-氣苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福淋-4-基）-1_ 氧基-2 - 丁晞-1 -基]-胺基} - 7 -環丙基曱氧基-喹唑 p林，

(7) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二乙基胺基）-1-氧基-2-丁婦-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基- 卩奎哇口林， (8) 4-[(3 -氯-4·氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環丙基曱氧基- p奎口坐口林， (9) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基）-乙基]-N-[(乙氧羰基）甲基]胺基}-1-氧基-2-丁晞-1-基）胺基]-7-環丙基甲氧基-喹唑啉， -13 - 200404547 申請專利範圍續頁 (10) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基- 口奎口坐口林， (1 1) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基卜7-環戊氧基-喹唑口林，

(12) 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -曱基-2-氧基嗎福啉-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁晞-1 -基]胺基}·_ 7 - 環丙基甲氧基-峻峻琳， (13) 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-({4-[雙-(2-甲氧乙基）-胺基]-1-氧基-2-丁婦- l- 基}胺基）-7-環丙基曱氧基-峻峻淋， (14) 4-[(3 -鼠-4 -氣-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -曱基-2-氧基-嗎福淋-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁烯-1 -基]胺基}-7-[(8)-(四氯咬喃-3-基）氧基]-峻。坐琳’

(15) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧甲基 -6 -氧i基·嗎福p林-4-基）-1_氧基-2 - 丁婦-1-基]胺基} - 7 -環丙基甲氧基-p奎峻4木， (16) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-[2-((S)-6-甲基-2-氧基-嗎福p林-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-峻峻p林， (17) 4-[(3-鼠-4-氣私基）胺基]-6_({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N -甲基-胺基]-1-氧基-2 -丁蹄- l- 基}胺基）-7-環丙基甲氧基-峻吐11林， (18) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν·二甲基胺 -14- 200404547 申請專利範圍續頁：基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基卜7-環戊氧基-喳唑口林， (19) 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-{[4-((S)-2-甲氧甲基）-6 -氧基-嗎福淋-4-基]-1-氧基-2-丁婦-1-基}胺基} - 7 -環丙基甲氧基-喳唑啉，

(20) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-雙-(2 -甲乳基-乙基）-胺基）-1-氧基-2-丁細-1-基]胺基}-7_ 環丙基曱氧基-4峻淋， (21) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2 -曱氧基-乙基）-N-乙基-胺基]-1-氧基-2 - 丁烯-1·基}胺基）-7 -環丙基甲氧基-p奎峻淋， (22) 4-[(R)-(l·苯基-乙基）胺基]-6-({4-[Ν-(2·曱氧基-乙基）-Ν-曱基-胺基]-1-氧基-2 - 丁晞-1-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喳唑啉，

(23) 4-[(R)-(l-冬基-乙基）胺基]-6-({4-[Ν·(四氮17辰喃 -4-基）-Ν-甲基·胺基]-1-氧基-2· 丁晞-1·基}胺基）-7 -環丙基甲氧基-ρ奎咬4木， (24) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4·(Ν，Ν-二甲基胺基）-1-氧基-2 -丁知-1-基]胺基}-7-((R)-四氯咬喃 -3 -基氧基）-p奎嗅4， (25) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2 -丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃 -3 -基氧基）-峻吐p林， (26) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]·6-({4-[Ν-(2 -甲氧基-乙 -15- 200404547 申請專利範圍續頁j 基）-N -甲基-胺基]-1-氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7- 環戊氧基-喹唑啉， (27) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基）-1-氧基-2-丁埽-1-基]胺基}-7 -環戊氧基- 卩奎口坐口林，

(2 8)4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基·2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃 -2 -基）甲氧基]-峻峻淋， (29) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃 -2 -基）甲氧基]-p奎也淋， (30) 4-[(3 -鼠-4 -氣-苯基）胺基]-6-[(4-二甲基胺基-壤己基）胺基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶， (3 1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[3 ·(嗎福啉-4-基）-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，

(32) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基-乙氧基）-峻峻p林， (33) 4-[(3 -氣-4-氣苯基）胺基]·7-[3-(嗎福淋-4 -基）-丙氧基]-6-[(乙晞基-羰基）胺基]-喹唑啉， (34) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-(4-羥基-苯基）-7Η-吡咯并[2,3-d]-嘧啶， (3 5) 3·氰基-4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁歸Γ-1-基]胺基}-7 -乙氧基- 口查口坐口林， -16- 200404547 申請專利丧圍續頁 (3 6) 4-{[3-氯- 4-(3-氟-苄氧基）-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-曱橫SS基-乙基）胺基]曱基} - p夫喃-2 -基）-p奎唆琳， (37) Cetuximab， (3 8) Trastuzumab， (39) ABX-EGF， (40) Mab ICR-62， (41) 反義 EGFR 及其鹽。 5.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之通式⑴之喳唑淋之用途’其特徵為該喹唑啉係選自： (1) 4-[(3-氯 _4_氟 _苯基）胺基]_7_(2_{4-[(3)_(2_氧基· 四氯味喃-5-基）-羰基]-六氫吡畊-^基卜乙氧基）6 [(乙埽基羰基）胺基]_ ρ奎吱琳， (2) 4[(3氯·4_氟_苯基）胺基]_7_[2·((3)_卜甲基-a·氧基-馬細啉·4_基）·乙氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]- 峻口坐啦， (3) 4 [(3氯、4 一氟一苯基）胺基卜(⑻冬甲基冬氧基-嗎細啉基卜丁氧基卜6-[(乙烯基羰基）胺基]- 口奎口坐ρ林， 4 [(3 氯_4·氟-苯基）胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧、、田休-4 -基）-丁氧基]-6 -[(乙烯基羰基）胺基]_ 峻也啦， ()[(3氯-氟·苯基）胺基]-7-[4-(2,2-二甲基-6-氧基_嗎福啉·4_基）_丁氧基]-6-[(乙埽基羰基）胺基]_ -17-

200404547 口奎峻琳， (6) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]-胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑淋， (7) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二乙基胺基）-1-氧基-2-丁蹄-1-基]-胺基}-7 -ί哀丙基甲氧基· 口奎口坐琳， (8) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]-胺基}-7-環丙基甲氧基- 口奎口圭淋， (9) 4-[(3 -氣-4 -氣未基）胺基]-6-[(4-{N-[2-(乙氣談基）-乙基][(乙氧羰基）-甲基]胺基}-1-氧基- 2-丁晞-1 -基）胺基]-7 -環丙基甲氧基-喹唑啉， (10) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2 -丁婦-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基- α奎口全p 林， (11) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2-丁婦-1-基]胺基卜7-環戊氧基-喹唑淋， (12) 4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -甲基-2-氧基嗎福啉-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁晞-1 -基]胺基} - 7 -環丙基甲氧基-喳唑啉， (13) 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-({4-[雙-(2-甲氧乙基）-胺基]-1-氧基-2-丁烯- l- 基}胺基）-7-環丙基甲 200404547

氧基-峻也淋， (14) 4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6 -甲基-2-氧基-嗎福17林-4 -基）-1-氧基-2 -丁婦-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基）氧基]-喹唑啉， (15) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧甲基 -6 -氧基-嗎福林-4 -基）-1 -氧基-2 - 丁婦-1 -基]胺基} - 7 -環丙基甲氧基-喹唑啉，

(16) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[2-((S)-6 -甲基-2-氧基-嗎福淋-4 -基）-乙氧基]-7 -甲氧基-π奎吐淋， (17) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基-乙基）-N-甲基-胺基]-1-氧基-2 -丁缔- l- 基}胺基）-7 -環丙基甲氧基-喹唑啉， (18)4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(沐1二甲基胺基）-1-氧基-2-丁埽-1-基]胺基卜7-環戊氧基-喹唑口林，

(19) 4-[(3 -鼠-4 -氟-私基）胺基]-6-{[4-((S)-2 -甲氧甲基）-6 -氧基-嗎福p林-4-基]-1-氧基-2 - 丁細 -1 -基}胺基} - 7 -環丙基甲氧基-喳唑啉， (20) 4-[(11)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(>^，1雙_(2-甲氧基-乙基）-胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-峻σ坐12林， (21) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[Ν-(2 -甲氧基-乙基）-Ν-乙基-胺基]-1-氧基-2 - 丁缔- l- 基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉， -19- 200404547 申請專利範圍續頁： (22) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-({4_[N-(2 -曱氧基-乙基）-N-甲基-胺基]-1-氧基-2 - 丁晞-1-基}胺基）-7 -環丙基甲氧基-喳唑啉， (23) 4_[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃 -4 -基）-N-甲基-胺基]-1·氧基-2 - 丁晞- l-基}胺基）-7 -環丙基甲氧基-喳唑啉，

(24) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4_(N，N-二曱基胺基）-1-氧基-2_ 丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃 -3 -基氧基）-p奎也p林， (25) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N -二曱基胺基）-1-氧基-2-丁晞-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃 -3 -基氧基）-p奎峻淋， (26) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2 -甲氧基-乙基）-N -甲基-胺基]-1-氧基-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環戊氧基-4峻p林，

(27) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N -甲基-胺基）-1-氧基-2-丁晞-1·基]胺基}-7 -環戊氧基- 口套口坐口林， (28) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6_{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃 -2 -基）甲氧基]-p奎咬淋， (29) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N -二甲基胺基）-1·氧基-2-丁晞-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃 -2-基）甲氧基]-喳唑啉， -20- 200404547 申請專利範圍續頁 (3 0) 4-[(3 -氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-[(4-二甲基胺基-環己基）胺基]密淀并[5,4-d]p密咬， (3 1) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎福啉-4-基）-丙氧基]-7 -甲氧基-峻峻p林，及其鹽。 6.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之通式（I)之喹唑 4木之用途，其特徵為該p奎吐琳係選自：

(1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧基-嗎福琳-4-基）-丁氧1基]-6-[(乙蹄基談基）胺基]* 口奎口坐口林， (2) 4-[(3 -鼠-4 -氣-豕基）胺基]-7-[4-((S)-6_ 甲基-2 -乳基-嗎福啉-4-基）-丁氧基]-6-[(乙晞基羰基）胺基]- 口奎口圭淋，

(3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧基-四氫呋喃-5-基）-羰基]-六氬吡畊-1-基}-乙氧基）-6 -[(乙婦基談基）胺基]-p奎η坐淋， (4) 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]-7-[2-((S)-6_ 曱基-2-氧基-嗎福淋-4 -基）-乙乳基]-6 -[(乙缔基談基）胺基]_ 口奎口坐口林， (5) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基）-乙基]-N-[(乙氧羰基）甲基]胺基}-1-氧基-2-丁烯-1 -基）胺基]-7 -環丙基甲氧基-喳唑啉， (6) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基- -21 - 200404547 申請專利範圍續頁 p奎峻琳，及 (7) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-[3-(嗎福啉-4·基）-丙氧基]-7 -甲氧基-喹唑啉及其鹽。 7. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其特徵係為其包含治療上及下呼吸器官或腸。 8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其特徵係為該疾病為 COPD、慢性鼻竇炎、氣喘、囊性纖維化、克隆氏症 (Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎或腸息肉。 9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其特徵係為該疾病為 COPD、氣喘或囊性纖維化。 -22-