EP1828189A1 - Substituierte pteridine zur behandlung von entz]ndlichen erkrankungen - Google Patents

Substituierte pteridine zur behandlung von entz]ndlichen erkrankungen

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EP1828189A1
EP1828189A1 EP05813409A EP05813409A EP1828189A1 EP 1828189 A1 EP1828189 A1 EP 1828189A1 EP 05813409 A EP05813409 A EP 05813409A EP 05813409 A EP05813409 A EP 05813409A EP 1828189 A1 EP1828189 A1 EP 1828189A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
group
nitrogen
compounds
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05813409A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Domnic Martyres
Juergen Mack
Horst Dollinger
Peter Nickolaus
Birgit Jung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1828189A1 publication Critical patent/EP1828189A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to novel pteridines which are suitable for the treatment of respiratory or gastrointestinal complaints or diseases,
  • Pteridines are known as drugs with antiproliferative action from the prior art. Merz et al. describe in the Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4733-4743 the preparation of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and derivatives thereof, which are free of positional isomers. It has been shown that the compounds produced can inhibit the growth of tumor cells. In DE 3540952 2-piperazino-pteridines are described, which are substituted in the 6-position with a halogen atom selected from a fluorine, chlorine or bromine atom. These compounds were shown to inhibit the activity of tumor cells and human platelets in vitro.
  • DE 3323932 discloses 2-piperazino-pteridines which carry in the 4-position a dialkylamino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or 1-oxidothiomorpholino group. These compounds were shown to inhibit the activity of tumor cells and human platelets in vitro.
  • pteridines are described with a large number of administrat ⁇ different substituents in the 2-, 4-, 6- and 7-position, wherein compounds having a 2-piperazino group on the pteridine skeleton are suitable as inhibitors for tumor growth and antithrombotic have metastasis-inhibiting properties.
  • Tri- and tetrasubstituted pteridine derivatives are disclosed in US Pat. No.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which are suitable for the prevention or treatment of respiratory or gastrointestinal complaints or diseases, inflammatory diseases of the joints, the skin or the eyes, disorders of the peripheral or central nervous system, or cancers, in particular those compounds characterized by less side effects, especially emesis and nausea.
  • R 1 is a saturated or unsaturated, five-, six- or seven-membered heterocyclic ring which may contain one nitrogen atom and one further atom selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen;
  • R 2 is a five, six or seven membered heterocyclic ring
  • Nitrogen atom and another atom selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen may contain;
  • R 3 is a group of the formula 1a, wherein
  • A is a monocyclic heterocyclic ring or a bicyclic ring optionally containing one or more heteroatoms; X NR 3 2 , 0, S;
  • R 3 1 are each independently of one another C 1-4 -alkyl, aryl, COOR 3 1 1 , CONR 3 1 1 R 3 1 2 , CN, NR 3 1 1 R 3 1 2 , NHCOR 3 1 1 , OR 3 1 1 , OC 1-4 -haloalkyl, SO 2 R 3 1 1 , SO 2 NH 2 ,
  • Halogen C 1-6 haloalkyl, C 1- 6 alkyl-CONH 2, OC 1-6 alkyl-NH 2, OC 3-6 cycloalkyl, OC 1-4 alkylene-C 3-6 - cycloalkyl;
  • R 3 is 1 H, C 1-4 alkyl; R 3 1 2 H, C 1-4 alkyl; or
  • R 3 1 forms together with two atoms of A a 5 or 6-membered carbocyclic ring or a 5 or 6-membered heterocyclic ring which may contain one or more oxygen or nitrogen atoms;
  • R 32 is H 1 C 1-6 alkyl
  • R 33 are each, independently of one another, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyl-OH, C 3-6 -cycloalkyl,
  • R 1 is a saturated or unsaturated, five- or six-membered heterocyclic ring which may contain one nitrogen atom and one further atom selected from the group consisting of nitrogen and sulfur;
  • R 2 is a five- or six-membered heterocyclic ring which may contain one or two nitrogen atoms;
  • R 1 is a saturated or unsaturated, five- or six-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom and optionally one further sulfur atom;
  • R 2 is a six-membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
  • R 3 is a group of formula 1a wherein
  • A is a monocyclic heterocyclic ring or a bicyclic ring optionally containing one, two or three heteroatoms; X NR 3 2 , 0, S;
  • R 3 1 are each independently of one another C 1-4 -alkyl, aryl, COOR 3.1 .1 , CONR 3 1 1 R 3 1 2 , CN, NR 3 1 1 R 3 1 2 , NHCOR 3 1 1 , OR 3 1 1 , OC 1-4 haloalkyl, SO 2 R 3 1 1, SO 2 NH 2, halogen, C 1 _ 6 haloalkyl, C 1 _ 6 alkyl-CONH 2, O-C 1 _ 6 alkyl-NH 2, OC 3 -6- cycloalkyl, OC 1 -4 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl;
  • R 3 is 1 H, C 1-4 alkyl; R 3 1 2 H, C 1-4 alkyl;
  • R 33 are each independently C 1-e alkyl, C1-6 alkyl-OH, C 3-6 cycloalkyl,
  • R 3 is a group of the general formula 1 a, in which
  • A is a five, six or seven membered heterocyclic, aromatic or nonaromatic ring, or an aromatic or nonaromatic bicyclic ring consisting of eight, nine or ten atoms, optionally containing one, two or three heteroatoms;
  • R 3 1 are each independently of one another C 1-4 -alkyl, aryl, COOR 3 1 1 , CONR 3 1 1 R 3 1 2 , CN, NR 3 1 1 R 3 1 2 , NHCOR 3 1 1 , OR 3 1 1 , OC 1-4 haloalkyl, SO 2 R 3 1 1 , SO 2 NH 2 , halogen;
  • R 3 1 1 H, C 1-6 alkyl
  • R 3 1 2 H, C 1-6 alkyl
  • R 32 is H, C 1-6 alkyl
  • R 33 are each independently C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-OH, C 3 - 6 -cycloalkyl, O- C 1-6 -alkyl, COOH, COO-C 1- ⁇ alkyl, CONH 2 ;
  • R 33 together with one or two carbon atoms of Y forms a carbocyclic ring having 3, 5 or 6 carbon atoms
  • R 3 is a group of the general formula 1 a, in which
  • A is a five, six or seven membered heterocyclic, aromatic or nonaromatic ring containing one, two or three heteroatoms independently of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; or an aromatic or nonaromatic bicyclic ring consisting of eight, nine or ten atoms optionally containing one, two or three heteroatoms independently of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R 3 1 are each independently of one another C 1-4 -alkyl, aryl, COOH, C 1-4
  • R 32 is H, C 1-4 alkyl
  • R 33 is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl-OH, C 3 - 6 cycloalkyl, OC 1-4 alkyl, COOH
  • R 3 is a group of general formula 1a wherein
  • A is a five, six or seven membered heterocyclic aromatic ring containing one, two or three heteroatoms independently of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; or an aromatic or nonaromatic bicyclic ring consisting of eight, nine or ten atoms optionally containing one, two or three heteroatoms independently of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R 3 1 are each independently of one another methyl, ethyl, propyl, Ph, COOH,
  • R 33 is H, methyl, ethyl, propyl, butyl, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, C (CH 2 ) 2 OH,
  • R 3 is a group of general formula 1a wherein A contains a five, six or seven membered heterocyclic aromatic ring containing one, two or three heteroatoms independently of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; or an aromatic or non-aromatic bicyclic ring consisting of eight, nine or ten atoms, optionally one, two or three
  • Heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R 3 1 are each independently methyl, / so-propyl, terf-butyl
  • R 33 is H, methyl, / so-propyl, tert-butyl, cyclopropyl, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH,
  • R 3 is a group of the general formula 1 a, in which
  • A is a five, six or seven membered heterocyclic aromatic ring containing one, two or three heteroatoms independently of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; or an aromatic or nonaromatic bicyclic ring consisting of eight, nine or ten atoms optionally containing one, two or three heteroatoms independently of one another selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R 3 1 is methyl, / so-propyl, tert-butyl; R32 H, methyl; R 33 H, methyl;
  • R 3 is a group of general formula 1 a, wherein A is a five- or six-membered heterocyclic aromatic ring containing one or two heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; or an aromatic or nonaromatic bicyclic ring consisting of nine or ten atoms, optionally containing one or two heteroatoms, independently of one another, selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;
  • R 3 1 is methyl, R 32 is H, R 3 is 3 H,
  • R 3 is a group of general formula 1 a, wherein
  • YC 1-2 -alkylene optionally substituted with one or more R 3 3 m 0, 1, 2;
  • R 3 1 methyl, R 3 2 H, R 3 3 H, and pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof.
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • each hydrogen atom can be removed from the substituent and the valence liberated thereby serves as a binding site to the remainder of a molecule.
  • VI may have the meaning of 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI and benzyl.
  • pharmacologically acceptable acid addition salts are meant for example those salts which are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydro Oxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate.
  • C 1-6 -alkyl (including those which are part of other groups) is understood to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 by the term "C 1-4 -alkyl” 4 carbon atoms understood. Preference is given to alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, / so-pentyl, neo-pentyl or hexyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.
  • C 1-4 -alkylene (including those which are part of other radicals) are understood as meaning branched and unbranched alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • propylene and butylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propyl also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • C 3-6 -cycloalkyl means cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. So far not otherwise described, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Halogen is in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • C 1-6 haloalkyl (including those which are part of other radicals) is understood to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which are substituted by one or more halogen atoms.
  • C 1-4 -alkyl is meant branched and unbranched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms which are substituted by one or more halogen atoms.
  • Preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. For example: CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 CF 3 .
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6 or 10 carbon atoms. For example: phenyl or naphthyl, more preferably aryl is phenyl. Unless otherwise stated, the aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, / so-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocyclic rings or “Het” are meant five-, six- or seven-membered, saturated or unsaturated heterocyclic rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, in which case the ring via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom to be linked to the molecule.
  • heterocyclic rings examples include:
  • a heterocyclic ring may be provided with a keto group. As an example for this are called.
  • bicyclic rings eight-, nine- or ten-membered bicyclic rings which may optionally contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the ring may be linked to the molecule via a carbon atom of the ring or, if present, via a nitrogen atom of the ring.
  • An example of a bicyclic ring is given by:
  • bicyclic ring which may contain one or more, preferably one, two or three, heteroatoms are called pyrrolizine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzothiazole, Benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine,
  • the compounds according to the invention can be prepared by methods known per se from the literature, as described, for example, in DE 3540952. In addition, the following two-step method is applied to the compound 5 shown below.
  • Example 28 i-Thiophen-3-yl-cyclopropanol: 1.37 ml (10.00 mmol) of ethylthiophene-3-carboxylate and 0.29 ml (1.00 mmol) of titanium tetra-isopropyloxide are placed in 5 ml of diethyl ether , 21, 20 ml (21, 20 mmol) of ethyl magnesium bromide (Grignard reagent in tetrahydrofuran) in 15 ml of diethyl ether added dropwise within 1 hour, the temperature of 2O 0 C should not exceed. The reaction mixture is stirred for 1.5 hours, then hydrolyzed with 10% sulfuric acid. The aqueous phase is extracted with diethyl ether, the combined organic phases are dried and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography. Yield: 0.330 g (24% of theory)
  • EXAMPLE 30 i -Furan-2-yl-cyclopropanol: 2.50 g (17.66 mmol) of furan-2-carbocyclic ethyl ester and 0.52 ml (1.77 mmol) of titanium tetra-isopropyloxide are dissolved in 56 ml of diethyl ether submitted, 12.48 ml (37.44 mmol) of ethyl magnesium bromide (Grignard reagent in tetrahydrofuran) in 28 ml of diethyl ether added dropwise within 1 hour, the temperature of 2O 0 C should not exceed.
  • Example 31 1-thiophen-2-yl-cyclopropanol: 2.00 ml (14.88 mmol) of ethylthiophene-2-carboxylate and 0.44 ml (1.45 mmol) of titanium tetra-isopropyloxide are introduced in 56 ml of diethyl ether, 10.51 ml (31. 54 mmol) of ethylmagnesum bromide (Grignard reagent in tetrahydrofuran) in 28 ml of diethyl ether are added dropwise within 1 hour, during which the temperature should not exceed 20.degree. The reaction mixture is stirred for 1.5 hours, then hydrolyzed with 180 ml of 10% sulfuric acid.
  • Precursors for the synthesis of the compounds of formula 1 according to the invention are generally available commercially. However, the precursor for preparing the compound 17 must be provided separately.
  • Precursor for compound 17 thiazol-2-yl-methanol: 0.20 ml (2.28 mmol) of 2-thiazole-carboxaldehyde are initially charged at room temperature in 10 ml of ethanol, 172 mg (4.55 mmol) of sodium borohydride are added and then 16 Stirred under reflux for hours. Then the reaction mixture is evaporated, the residue extracted with water and ethyl acetate. The water phase is saturated with sodium chloride, again with
  • the compounds of formula 1 are characterized by a variety of possible applications in the therapeutic field. Worth mentioning are those applications for which the compounds of formula 1 according to the invention can preferably be used as a PDE4 inhibitor due to their pharmaceutical activity. Examples include his respiratory or gastrointestinal diseases or disorders, inflammatory diseases of the joints, the skin or the eyes, cancers, as well as diseases of the peripheral or central nervous system. Preference is given here to the prevention and treatment of respiratory or lung diseases, which are associated with increased mucus production, inflammation and / or obstructive diseases of the respiratory tract.
  • Examples include his, acute, allergic or chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cough, pulmonary emphysema, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, chronic rhinitis or sinusitis, asthma, alveolitis, farmers ' disease, hyperrespiratory airways, infectious bronchitis or pneumonitis, pediatric asthma, bronchiectasis, pulmonary fibrosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), bronchial edema, pulmonary edema, bronchitis, pneumonia or interstitial pneumonia caused by various causes such as aspiration, inhalation of toxic gases or bronchitis, pneumonia or interstitial pneumonia caused by heart failure, Radiation, chemotherapy cystic fibrosis or cystic fibrosis, alphal-antitrypsin deficiency.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cough pulmonary em
  • inflammatory diseases of the gastrointestinal tract examples of this are its called, acute or chronic inflammatory changes in gallbladder inflammation, Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory pseudopolyps, juvenile polyps, colitis cystica profunda, pneumatosis cystoides intestinales, diseases of the bile ducts and gallbladder, e.g. Gallstones and conglomerates for the treatment of inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis or inflammatory diseases of the skin and eyes.
  • gliomas such as oligodendroglioma and glioblastoma.
  • diseases of the peripheral or central nervous system examples include depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety states, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis, or acute and chronic pain conditions Injuries to the brain caused by stroke, hypoxia or traumatic brain injury.
  • the present invention relates to the use of compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the upper and lower respiratory organs, including the lung, such as allergic rhinitis, chronic rhinitis, bronchiectasis, cystic fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, fibrosing alveolitis, COPD, chronic bronchitis, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis, especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • the compounds of formula 1 for the treatment of inflammatory and obstructive diseases such as COPD, chronic bronchitis, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis, especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • COPD inflammatory and obstructive diseases
  • chronic bronchitis chronic sinusitis
  • asthma Crohn's disease
  • ulcerative colitis especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • the compounds of formula 1 for the treatment of diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain as well as brain damage caused by stroke, hypoxia or craniocerebral trauma.
  • diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain as well as brain damage caused by stroke, hypoxia or craniocerebral trauma.
  • An outstanding aspect of the present invention is the reduced profile of side effects.
  • this is understood as being able to administer a dose of a pharmaceutical composition without inducing vomiting in the patient, preferably nausea, particularly preferably malaise.
  • administration of a therapeutically effective amount of substance without inducing emesis or nausea is at any stage of the disease process.
  • the compounds of the formula 1 can be used alone or in combination with other active compounds of the formula 1 according to the invention. If appropriate, the compounds of the formula 1 can also be used in combination with other pharmaceutically active compounds.
  • Preferred active substances are those which are selected, for example, from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, further PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines, PAF antagonists and PI3 Kinase inhibitors or two or three combinations thereof, such as combinations of betamimetics with corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists,
  • a further aspect of the invention is medicaments for the treatment of respiratory diseases which contain one or more of the abovementioned pteridines of the formula 1 which are used in combination with one or more additional active substances selected from the group of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PI3-kinase inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines or PAF antagonists, preferably betamimetics, anticholinergics or corticosteroids are used together or sequentially, for simultaneous, sequential or separate administration.
  • additional active substances selected from the group of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PI3-kinase inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines or PAF antagonists, preferably betamimetics, anticholinergics or corticosteroids are used together or sequentially, for simultaneous, sequential or separate administration.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50% by weight of the total composition, ie in amounts sufficient to achieve the dosage range given below.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
  • the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • pharmaceutical formulations are preferably characterized by the content of one or more compounds of formula 1 according to the above preferred embodiments.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract.
  • a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent for example flavorings, such as vanillin or orange extract.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • adjuvants there may be mentioned, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), excipients such as e.g.
  • paraffins e.g., petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g., peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols e.g., ethanol or glycerin
  • excipients such as e.g.
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg fumed silica and silicates
  • sugars eg pipe, milk and dextrose
  • emulsifiers eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants eg Magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate.
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • the compounds of the formula 1 are administered by inhalation, it being particularly preferred if the administration is carried out once or twice daily.
  • the compounds of formula 1 must be provided in inhaled dosage forms.
  • Inhalable forms of administration include inhalable powders, propellant-containing metered dose inhalers or propellant-free inhalable solutions Consider, which may be present in admixture with conventional physiologically acceptable excipients.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the administration forms which can be used in the context of the present invention will be described in detail in the following part of the description.
  • the following physiologically acceptable excipients may be used to prepare the inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, Mannitol, XyNt), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • mono- or disaccharides are used, wherein the use of lactose or glucose, in particular, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred.
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • Process for the preparation of the inhalable powders according to the invention by grinding and
  • Propellant-containing inhalation aerosols The propellant-containing aerosols which can be used in the context of the use according to the invention
  • Inhalation aerosols may contain 1 in propellant gas or in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art.
  • Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and hydrogen halides such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellant gases are fluorinated alkane derivatives selected from TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,3,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.
  • the under the Propellant-containing inhalable aerosols which can be used according to the invention may also contain further constituents, such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH-adjusting agents. All of these ingredients are known in the art.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions.
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the solutions or suspensions are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids.
  • acids selected from inorganic or organic acids can be used. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • organic acids examples include ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of said acids may also be employed, particularly in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, e.g. as flavorants, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions which can be used in the context of the inventive use.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives is meant in this context any pharmacologically acceptable substance which is not an active ingredient but which can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation.
  • auxiliaries and additives include, for example, surfactants such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives that ensure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • ready-to-use packs of a medicament for the treatment of respiratory disorders including an enclosed description containing, for example, the words respiratory disease, COPD or asthma, a pteridine and one or more combination partners selected from the group described above, are provided.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Pteridine, die geeignet sind zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen beinhalten.

Description

SUBSTITUIERTE PTERIDINE ZUR BEHANDLUNG VON ENTZÜNDLICHEN ERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft neue Pteridine, die geeignet sind zur Behandlung von • Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen,
• entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen,
• Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder
• Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.
STAND DER TECHNIK
Pteridine sind als Wirkstoffe mit antiproliferativer Wirkung aus dem Stand der Technik bekannt. Merz et al. beschreiben im Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41 , 4733-4743 die Herstellung von 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4- pyrrolidinopteridin und Derivaten davon, welche frei von Stellungsisomeren sind. Es wurde gezeigt, dass die hergestellten Verbindungen das Wachstum von Tumorzellen hemmen können. In der DE 3540952 werden 2-Piperazino-pteridine beschrieben, die in der 6-Stellung mit einem Halogenatom, ausgewählt aus einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, substituiert sind. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. Die DE 3323932 offenbart 2-Piperazino- pteridine, die in der 4-Stellung eine Dialkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1 -Oxidothiomorpholinogruppe tragen. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. In der DE 3445298 werden Pteridine mit einer großen Anzahl an unter¬ schiedlichen Substituenten in der 2-, 4-, 6- und 7-Stellung beschrieben, wobei sich Verbindungen mit einer 2-Piperazinogruppe am Pteridingerüst als Hemmstoffe für das Tumorwachstum eignen sowie antithrombotische und metastasenhemmende Eigenschaften aufweisen. In der US 2,940,972 werden tri- und tetrasubstituierte Pteridinderivate offenbart, wobei allgemein Angaben gemacht werden, dass diese Pteridine wertvolle pharmakologische Eigenschaften, nämlich coronarerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wirkungen aufweisen. Die aus dem Stand der Technik bekannten Phosphodiesterase 4 Inhibitoren sind bekannt dafür Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auszulösen (Doherty, 1999,Curr. Op. Chem. Biol., Aug. 3, (4):466-73). Die in dieser Erfindung benannten Substanzen sind besonders bevorzugt zur Behandlung der genannten Erkrankungen geeignet, da sie in einem Tiermodell für Übelkeit und Erbrechen (S. Murinus, Yamamoto K. et al., Physiol. Behav., 2004, Oct. 30, 83(1 ), 151 -6) diese Nebenwirkungen nicht auslösen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es neue Verbindungen bereit zu stellen, die geeignet sind zur Vorbeugung oder Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems, oder Krebserkrankungen, insbesondere solche Verbindungen, die durch geringere Nebenwirkungen, insbesondere Emesis und Nausea, gekennzeichnet sind.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass Pteridine der Formel I geeignet sind zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel 1
worin
R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoff atom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
R2 ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein
Stickstoff atom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
R3 eine Gruppe der Formel 1a, worin
A ein monocyclischer, heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer Ring der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält; X NR3 2, 0, S;
Y C1-4-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 , 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOR3 1 1 , CONR3 1 1 R3 1 2, CN, NR3 1 1R3 1 2, NHCOR3 1 1, OR3 1 1, O-C1-4-Haloalkyl, SO2R3 1 1, SO2NH2,
Halogen, C1-6-Haloalkyl, C1-6-alkyl-CONH2, O- C1-6-alkyl-NH2, O-C3-6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl ;
R3 1 1 H, C1-4-Alkyl; R3 1 2 H, C1-4-Alkyl; oder
R3 1 bildet gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome enthalten kann;
R32 H1 C1-6-Alkyl;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl,
C3-6-Cycloalkyl-OH, O- C1-6-Alkyl, COOH, COO- C1-6-Alkyl, CONH2; R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoff atom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann;
R2 ein fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Schwefelatom enthält;
R2 ein sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der zwei Stickstoffatome enthält;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 eine Gruppe der Formel 1a, worin
A ein monocyclischer, heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer Ring der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome enthält; X NR3 2, 0, S;
Y C1-4-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 , 2; R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOR3.1 .1 , CONR3 1 1 R3 1 2, CN, NR3 1 1 R3 1 2, NHCOR3 1 1 , OR3 1 1 , O-C1-4-Haloalkyl, SO2R3 1 1 , SO2NH2, Halogen, C1_6-Haloalkyl, C1_6-alkyl-CONH2, O-C1_6-alkyl-NH2, O-C3-6-Cycloalkyl, O-C 1 -4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl;
R3 1 1 H, C1-4-Alkyl; R3 1 2 H, C1-4-Alkyl;
R3 2 H, C1-6-Alkyl;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-e-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl,
C3-6-Cycloalkyl-OH, O- C1-6-Alkyl, COOH, COO- C1-6-Alkyl, CONH2; R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1 a, worin
A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer oder nichtaromatischer Ring, oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome enthält;
X NR3 2, O, S;
Y C1-4-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 oder 2; R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOR3 1 1 , CONR3 1 1 R3 1 2, CN, NR3 1 1R3 1 2, NHCOR3 1 1, OR3 1 1, O-C1-4-Haloalkyl, SO2R3 1 1, SO2NH2, Halogen;
R3 1 1 H, C1-6-Alkyl;
R3 1 2 H, C1-6-Alkyl;
R32 H, C1-6-Alkyl;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl, O- C1-6-Alkyl, COOH, COO-C1-β-Alkyl, CONH2;
R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1 a, worin
A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer oder nichtaromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
X NR32, O, S;
Y C1_2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m O, 1 oder 2; R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOH, C1-4
CONH2, CN, NH2, NHC0- C1-4-Alkyl, OH, O-C1-4-Alkyl, O-C1-4-Haloalkyl,
SO2-C1-4-AIkyl1 SO2NH2, Halogen; R32 H, C1-4-Alkyl; R33 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl-OH, C3-6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkyl, COOH,
COO-C1-4-Alkyl, CONH2; R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin
A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
X NR3 2, O, S;
Y C1_2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m O, 1 oder 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Ph, COOH,
COOMe, CONH2, CN, NH2, NHCOMe, OH, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, SO2Me, SO2NH2, F, Cl, Br; R32 H1 C1-4-Alkyl;
R33 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH2)2OH,
Cyclopropyl, COOH, COOMe, COOEt, COOPr CONH2, OMe, OEt, OPr; R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei
Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
X NR3 2, O, S; Y C1_2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m O, 1 oder 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander Methyl, /so-Propyl, terf-Butyl;
OMe, OEt, F, Cl, Br, CN, R32 H;
R33 H, Methyl, /so-Propyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, CH2OH, CH2CH2OH,
C(CH2)2OH, COOH, COOMe, CONH2, OMe, bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1 a, worin
A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
X NR3 2, O, S;
Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 oder 2;
R3 1 Methyl, /so-Propyl, tert-Butyl; R32 H, Methyl; R33 H, Methyl;
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel 1 a, worin A ein fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein oder zwei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
X NR3 2, 0; Y C1-2-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0 ,1 , 2;
R3 1 Methyl, R32 H, R3 3 H,
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel 1 a, worin
A Thiophenyl, Furanyl, Pyrazol, Pyridinyl, Isoxazol, Thiazol, Benzimidazol,
Benzo[b]thiophen, 2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin, 1 ,2,3,4-Tetra- hydronaphthalin, Oxazol; X NR3 2, 0;
Y C1-2-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R3 3 m 0 ,1 , 2;
R3 1 Methyl, R3 2 H, R3 3 H, bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Insbesondere bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
VERWENDETE BEGIFFE UND DEFINITIONEN
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (I), 4-Piperidinyl (II), 2-ToIyI (IM), 3-ToIyI (IV) und 4-ToIyI (V) wie folgt dargestellt:
Befindet sich in der Strukturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungsstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel VI die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben.
Unter pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden beispielsweise diejenigen Salze verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydro- Oxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat.
Unter dem Begriff " C1-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n- Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.
Unter dem Begriff " C1-4-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1 -Methylethylen, Butylen, 1 -Methylpropylen, 1 ,1 -Dimethylethylen oder 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1 -Methylethylen und Butylen umfasst 1 -Methylpropylen, 1 ,1 - Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Sollte die Kohlenstoff kette mit einem Rest substituiert sein, der gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen der Alkylenkette einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, so sind damit folgende Beispiele der Ringe umfasst:
Unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso- Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter dem Begriff "C1-6-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Het" werden fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoff atom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe, werden genannt:
Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ringe mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.
oder ein bicyclischer Ring der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält
Unter dem Begriff "bicyclische Ringe" werden acht-, neun- oder zehngliedrige, bicyclische Ringe verstanden, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können. Der Ring kann dabei über ein Kohlenstoffatom des Rings oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom des Rings mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiel für einen bicyclischen Ring werden genannt:
Als Beispiel für einen bicyclischen Ring, der ein oder mehrere, bevorzugt ein, zwei oder drei, Heteroatome enthalten kann werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin,
BEISPIELE
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie zum Beispiel in DE 3540952 beschrieben sind. Darüber hinaus wird die im Folgenden aufgeführte zwei-stufige Methode für die unten gezeigte Verbindung 5 angewendet.
Verbindung 5 - Stufe 1 : 0,093 ml (0,986 mmol) Thiophenmethanol und 55 mg (1 ,375 mmol) Natriumhydrid werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf O0 C abgekühlt und 300 mg (0,985 mmol) 2,6,7- Trichloro-4-pyrrolidin-1 -yl-pteridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 327 mg (= 87% d. Th.)
Verbindung 5 - Alternative Stufe 1 : 8,21 ml (16,42 mmol) 2 M Lithiumdiisopropylamid- lösung werden in 100 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, 1 ,55 ml (16,44 mmol) Thiophen- methanol zugegeben. Es wird 0,1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf -1 O0 C gekühlt. 5,00 g (16,42 mmol) 2, 6,7-Trichloro-4-pyrrolidin-1 -yl-pteridin werden zugegeben, dann 2 Stunden bei dieser Temperatur und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0,5 eq Thiophenmethanolat (Deprotonieren mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran) wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 800 ml Wasser versetzt, das
Tetrahydrofuran abdestilliert. Der wässrige Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und aus Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 1 ,82 g (= 29% d. Th.)
Verbindung 5 - Stufe 2: 347 mg (0,908 mmol) 2,6-Dichlor-4-pyrrolidin-1 -yl-7-(thiophen-3- ylmethoxy)-pteridin werden in 20 ml Dioxan gelöst, 0,225 ml (1 ,29 mmol) Diisopropylethylamin und 280 mg (3,25 mmol) Piperazin, gelöst in Dioxan, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 8O0 C gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 163 mg (= 42% d. Th.)
BEISPIEL 28: i -Thiophen-3-yl-cyclopropanol: 1 ,37 ml (10,00 mmol) Ethylthiophen-3- carboxylat und 0,29 ml (1 ,00 mmol)Titan-tetra-isopropyloxid werden in 5 ml Diethylether vorgelegt, 21 ,20 ml (21 ,20 mmol) Ethylmagnesiumbromid (Grignardreagenz in Tetrahydrofuran) in 15 ml Diethylether innerhalb 1 Stunde zugetropft, wobei die Temperatur 2O0 C nicht übersteigen sollte. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 Stunden gerührt, dann mit 10%iger Schwefelsäure hydrolysiert. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,330 g (24% d. Th.)
BEISPIEL 30: i -Furan-2-yl-cyclopropanol: 2,50 g (17,66 mmol) Furan-2-carbocylic ethylester und 0,52 ml (1 ,77 mmol) Titan-tetra-isopropyloxid werden in 56 ml Diethylether vorgelegt, 12,48 ml (37,44 mmol) Ethylmagnesiumbromid (Grignardreagenz in Tetrahydrofuran) in 28 ml Diethylether innerhalb 1 Stunde zugetropft, wobei die Temperatur 2O0 C nicht übersteigen sollte. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 Stunden gerührt, dann mit 180 ml 10%iger Schwefelsäure hydrolysiert. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,650 g (30% d. Th.)
BEISPIEL 31 : 1 -Thiophen-2-yl-cyclopropanol: 2,00 ml (14,88 mmol) Ethylthiophen-2- carboxylat und 0,44ml (1 ,45 mmol) Titan-tetra-isopropyloxid werden in 56 ml Diethylether vorgelegt, 10,51 ml (31 ,54 mmol) Ethylmagnesumbromid (Grignardreagenz in Tetrahydrofuran) in 28 ml Diethylether innerhalb 1 Stunde zugetropft, wobei die Temperatur 20° C nicht übersteigen sollte. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 Stunden gerührt, dann mit 180 ml 10%iger Schwefelsäure hydrolysiert. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,300 g (14 % d. Th.) BEISPIEL 33: i -Furan-3-yl-cyclopropanol: 2,50 g (17,84 mmol) Furan-3-carboxylic ethylester und 0,53ml (1 ,82 mmol) Titan-tetra-isopropyloxid werden in 56 ml Diethylether vorgelegt, 12,61 ml (37,82 mmol) Ethylmagnesumbromid (Grignardreagenz in Tetrahydrofuran) in 28 ml Diethylether innerhalb 1 Stunde zugetropft, wobei die Temperatur 2Oº C nicht übersteigen sollte. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 Stunden gerührt, dann mit 180 ml 10%iger Schwefelsäure hydrolysiert. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1 ,05 g (47 % d. Th.)
BEISPIEL 24: Thiazol-2-yl-methanol: 0,20 ml (2,28 mmol) 2-Thiazolecarboxaldehyd werden in 10 ml Ethanol vorgelegt, 0,172 g (4,55 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen werden mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die daraus resultierende organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 0,146 g (= 56% d. Th.)
BEISPIEL 34: lsoxazol-3-yl-methanol: 0,039 g (1 ,03 mmol) Natriumborhydrid werden in 4 ml Tetrahydrofuran und 0,13 ml Methanol gelöst, unter Eiskühlung bei 0°-5° C eine Lösung aus 0,100 g (1 ,03 mmol) lsoxazole-3-carbaldehyd in 6 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natiumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 0,110 g (>100% d. Th.)
VORSTUFEN
Vorstufen zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 sind im allgemeinen kommerziell erhältlich. Die Vorstufe zur Herstellung der Verbindung 17 muss jedoch gesondert bereit gestellt werden. Vorstufe für Verbindung 17: Thiazol-2-yl-methanol: 0,20 ml (2,28 mmol) 2-Thiazol- carboxaldehyd werden bei Raumtemperatur in 10 ml Ethanol vorgelegt, 172 mg (4,55 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und dann 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die Wasserphase wird mit Natriumchlorid gesättigt, erneut mit
Ethylacetat extrahiert. Die daraus resultierende organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 146 mg (= 56% d. Th.)
Im Folgenden sind beispielhaft Verbindungen zusammengefasst, die nach einem der oben gezeigten Synthesewege dargestellt werden können.
INDIKATIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-Inhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seinen Atemwegs- oder gastrointestinalen Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, Farmers' Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiectasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem, Lungenödem, Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose oder Mukoviszidose, alphal -Antitrypsin-Mangel.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute oder chronische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen, Colitis cystica profunda, Pneumatosis cystoides intestinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür seinen genannt alle Formen von akuten und chronischen Leukämien wie, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.
Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn- Trauma.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Ein herausragender Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das reduzierte Profil an Nebenwirkungen. Darunter wird im Rahmen der Erfindung verstanden, eine Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten Erbrechen, bevorzugt Übelkeit, besonders bevorzugt Unwohlsein auszulösen. Höchst bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmengen, ohne Emesis oder Nausea auszulösen, in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs.
KOMBINATIONEN Die Verbindungen der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharma¬ kologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weitere PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon, wie beispielsweise Kombinationen von - Betamimetika mit Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten,
Anticholinergika mit Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
Corticosteroiden mit PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten - PDE4-Inhibitoren mit EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten
EGFR-Hemmern mit LTD4-Antagonisten.
Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der o.g. Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung.
DARREICHUNGSFORMEN
Einen weiteren Aspekt der Erfindung bilden Medikamente zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die eines oder mehrere der oben genannten Pteridine der Formel 1 enthalten, das in Kombination mit einem oder mehreren zusätzliche Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroide, PI3- Kinase Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmer, Dopamin-Agonisten, H1 - Antihistaminika oder PAF-Antagonisten, bevorzugt Betamimetika, Anticholinergika oder Corticosteroide zusammen oder nacheinander, zur simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung, eingesetzt werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmack-Aufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel 1 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Inhalationspulver Sind die Verbindungen der Formel 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen
Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, XyNt), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und
Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Treibgashaltige Inhalationsaerosole Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen
Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlen- Wasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Treibgasfreie Inhalationslösungen
Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel 1 erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungs¬ stoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
Für die oben beschriebenen Behandlungsformen werden gebrauchsfertige Packungen eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung, welche beispielsweise die Worte Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthalten, ein Pteridin und ein oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der oben beschriebenen Gruppe, bereit gestellt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
Verbindungen der Formel 1 ,
worin
R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
R2 ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
R3 eine Gruppe der Formel 1 a,
worin
A ein monocyclischer, heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer Ring der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält; X NR3 2, 0, S;
Y C1-4-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 , 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOR3 1 1 , CONR3 1 1R3 1 2, CN, NR3 1 1R3 1 2, NHCOR3 1 1, OR3 1 1,
O- C1-4-Haloalkyl, SO2R3 1 1, SO2NH2, Halogen, C1-6-Haloalkyl, C1-6-alkyl-CONH2, O-C1-6-alkyl-NH2, O-C3-6-Cycloalkyl, O- C1-4-Alkylen- C3-6-cycloalkyl ;
R3 1 1 H, C1-4-Alkyl; R3 1 2 H, C1-4-Alkyl; oder
R3 1 bildet gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen hetero- cyclischen Ring der ein oder mehrere Sauerstoff- oder
Stickstoffatome enthalten kann;
R32 H, C1-6-Alkyl;
R33 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, C1-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-OH, O-C1-6-Alkyl, COOH, COO-C1-6-Alkyl, CONH2;
R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
2. Verbindungen der Formel 1 , nach Anspruch 1 , worin
R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann;
R2 ein fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere,
Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
3. Verbindungen der Formel 1 , nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoff atom und gegebenenfalls ein weiteres Schwefelatom enthält;
R2 ein sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der zwei Stickstoffatome enthält;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
4. Verbindungen der Formel 1 , nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1a, worin
A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer oder nichtaromatischer Ring, oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome enthält;
X NR3 2, O, S;
Y C1-4-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 oder 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander Ci_4-Alkyl, Aryl, COOR3 1 1 , CONR3 1 1R3 1 2, CN, NR3 1 1R3 1 2, NHCOR3 1 1, OR3 1 1, O-C1-4-Haloalkyl, SO2R3 1 1, SO2NH2, Halogen;
R3 1 1 H, C1-6-Alkyl;
R3 1 2 H, C1-6-Alkyl;
R3.2 H, C1-6-Alkyl; R33 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH,
C3-6-Cycloalkyl, O-C1-6-Alkyl, COOH, COO-C1-6-Alkyl, CONH2;
R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Verbindungen der Formel 1 , nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1 a, worin
A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer oder nichtaromatischer Ring, der ein, zwei oder drei
Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
X NR3 2, 0, S;
Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m O, 1 oder 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl, Aryl, COOH, COO-C1-4-Alkyl, CONH2, CN, NH2, NHCO-C1-4-Alkyl, OH,
O-C1-4-Alkyl, O-C1-4-Haloalkyl, SO2-C1-4-Alkyl, SO2NH2, Halogen; R32 H, C1-4-Alkyl; R33 H, C1-4-Alkyl, d_4-Alkyl-0H, C3-6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkyl, COOH,
COO- C1-4-Alkyl, CONH2; R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3,
5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
6. Verbindungen der Formel 1 , nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1 a, worin
A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
X NR32, O, S;
Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 oder 2;
R3 1 jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Ph, COOH, COOMe, CONH2, CN, NH2, NHCOMe, OH, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, SO2Me, SO2NH2, F, Cl, Br;
R32 H, C1-4-Alkyl;
R33 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH2)2OH,
Cyclopropyl, COOH, COOMe, COOEt, COOPr, CONH2, OMe, OEt, OPr; R33 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
7. Verbindungen der Formel 1 , nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
R3 ist eine Gruppe der allgemeinen Formel 1 a, worin
A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;
X NR3 2, O, S;
Y C1-2-Alkylen, substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0, 1 oder 2;
R3 1 Methyl, iso-Propyl, tert-Butyl;
R32 H, Methyl; R33 H, Methyl;
bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
8. Verbindungen der Formel 1 , nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel 1 a, worin
A Thiophenyl, Furanyl, Pyrazol, Pyridinyl, Isoxazol, Thiazol,
Benzimidazol, Benzo[b]thiophen, 2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Oxazol;
X NR3 2, 0;
Y C1-2-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R33 m 0 ,1 , 2;
R3 1 Methyl, R32 H, R33 H,
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere,
Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Arzneimittel.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die sich durch Inhibition des PDE4-Enzyms behandeln lassen.
11. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, die mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und / oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen.
13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.
14. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikament zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.
15. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische
Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
16. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebserkrankungen wie akuten und chronischen Leukämien, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie
Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.
17. Verwendung, nach einem der Ansprüche 9 bis 16, wobei Nebenwirkungen der Behandlung reduziert sind.
18. Verwendung, nach einem der Ansprüche 9 bis 16, wobei die reduzierten Nebenwirkungen ausgewählt aus der Gruppe Emesis und Nausea sind.
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