KR20070090975A - 염증성 질환 치료용 치환된 프테리딘 - Google Patents

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유에르겐 막
호르스트 돌린거
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페터 니콜라우스
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 호흡관 또는 위장 징후 또는 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 말초 또는 중추 신경계의 질환 또는 암의 치료에 적합한, 신규의 프테리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
프테리딘, 염증성 질환, 폐쇄성 질환, 신경계 질환, 암

Description

염증성 질환 치료용 치환된 프테리딘{SUBSTITUTED PTERIDINES FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은
· 호흡 또는 위장 징후 또는 질환,
· 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환,
· 말초 또는 중추 신경계의 질환 또는
· 암의 치료에 적합한 신규의 프테리딘 뿐 아니라 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
프테리딘은 선행 기술로부터 항증식성 활성을 가진 활성 물질로 공지되어 있다. Merz 등은 문헌[참조: the Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4733-4743]에 7-벤질아미노-6-클로로-2-피페라지노-4-피롤리디노프테리딘 및 위치 이성질체로부터 유리된 이의 유도체의 제조 방법을 기재한다. 제조된 화합물은 종양 세포의 성장을 억제할 수 있다고 알려져왔다. DE 3540952는 불소, 염소 또는 브롬으로부터 선택된 할로겐 원자에 의해 6 위치가 치환된 2-피페라지노-프테리딘을 기재하고 있다. 이러한 화합물이 생체 외의 종양 세포 및 사람 혈소판의 활성을 억 제할 수 있는 것으로 알려져왔다. DE 3323932는 4 위치에 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 1-옥시도티오모르폴리노 그룹을 갖는 2-피페라지노-프테리딘 기재하고 있다. 이러한 화합물이 생체 외의 종양 세포 및 사람 혈소판의 활성을 억제할 수 있는 것으로 알려져왔다. DE 3445298은 2, 4, 6 및 7 위치에 많은 다른 치환체를 갖는 프테리딘을 기재하고 있고, 여기서 프테리딘 골격에 2-피페라지노 그룹을 갖는 화합물은 종양 성장의 억제제로서 유용할 뿐 아니라 항혈전 및 전이 억제 특성을 갖는다. US 2,940,972는 3치환 및 4치환된 프테리딘 유도체를 기재하고 있고, 여기서 이러한 프테리딘이 중요한 약학적 특징, 즉 심장 동맥 지연, 진정, 해열 및 진통 효과를 갖는다고 일반적으로 언급되어 있다.
선행 기술로부터 공지된 포스포디에스테라제 4 억제제는 오심 및 구토와 같은 부작용을 유발하는 것으로 공지되어 있다(Doherty, 1999, Curr. Op. Chem. Biol., Aug. 3, (4):466-73). 본 발명에 언급된 물질은 이들이 동물 모델에서 오심 및 구토의 부작용을 일으키지 않기 때문에, 특히 바람직하게는 상술한 질환의 치료에 적합하다(S. Murinus, Yamamoto K. et al., Physiol. Behav., 2004, Oct. 30, 83(1), 151-6).
본 발명의 목적은 호흡 또는 위장 징후 또는 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 말초 또는 중추 신경계의 질환 또는 암의 예방 및 치료에 적합한 신규의 화합물, 특히 부작용, 특히 구토 및 오심의 감소를 특징으로 하는 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도 화학식 1의 프테리딘은 염증성 질환의 치료에 적합한 것으로 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 따라서 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007047457659-PCT00001
상기 화학식 1에서,
R1은 질소 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 선택된 다른 원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 환을 나타내고;
R2는 질소 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 선택된 다른 원자를 포함할 수 있는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 환을 나타내고;
R3는 화학식 1a의 그룹을 나타내고,
Figure 112007047457659-PCT00002
상기 화학식 1a에서,
A는 1개 이상의 이종 원자를 임의로 포함하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환 또는 바이사이클릭 환을 나타내고;
X는 NR3 .2, O, S를 나타내고;
Y는 1개 이상의 R3 .3으로 치환된 C1 -4-알킬렌을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3 . 1는 각각 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴, COOR3 .1.1, CONR3 .1.1R3 .1.2, CN, NR3.1.1R3.1.2, NHCOR3 .1.1, OR3 .1.1, O-C1 -4-할로알킬, SO2R3 .1.1, SO2NH2, 할로겐, C1 -6-할로알킬, C1 -6-알킬-CONH2, O-C1 -6-알킬-NH2 , O-C3 -6-사이클로알킬, O-C1 -4-알킬렌-C3 -6-사이클로알킬을 나타내고;
R3 .1.1은 H, C1 -4-알킬을 나타내고;
R3 .1.2는 H, C1 -4-알킬을 나타내고; 또는
R3 .1은 A의 두 개의 원자와 함께, 1개 이상의 산소 또는 질소 원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환 또는 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3 .2는 H, C1 -6-알킬을 나타내고;
R3 . 3는 각각 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-OH, C3 -6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-OH, O-C1 -6-알킬, COOH, COO-C1 -6-알킬, CONH2를 나타내고;
R3 . 3는 Y의 1 또는 2개의 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성한다.
상기 화학식 1에서,
R1은 질소 원자 및 질소 및 황으로부터 선택된 다른 원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 나타내고;
R2는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 나타내는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 1에서,
R1은 질소 원자 및 임의로 추가의 황 원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 나타내고;
R2는 두 개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로사이클릭 환인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 1에서,
R3는 화학식 1a의 그룹을 나타내고, 여기서
A는 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 임의로 포함하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환 또는 바이사이클릭 환을 나타내고;
X는 NR3 .2, O, S을 나타내고;
Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -4-알킬렌을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3 . 1는 각각 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴, COOR3 .1.1, CONR3 .1.1R3 .1.2, CN, NR3.1.1R3.1.2, NHCOR3 .1.1, OR3 .1.1, O-C1 -4-할로알킬, SO2R3 .1.1, SO2NH2, 할로겐, C1 -6-할로알킬, C1 -6-알킬-CONH2, O-C1 -6-알킬-NH2, O-C3 -6-사이클로알킬, O-C1 -4-알킬렌-C3 -6-사이클로알킬을 나타내고;
R3 .1. 1는 H, C1 -4-알킬을 나타내고;
R3 .1.2는 H, C1 -4-알킬을 나타내고;
R3 .2는 H, C1 -6-알킬을 나타내고;
R3 . 3는 각각 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-OH, C3 -6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-OH, O-C1 -6-알킬, COOH, COO-C1 -6-알킬, CONH2를 나타내고;
R3 . 3는 Y의 1 또는 2개의 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 1에서
R3는 화학식 1a의 그룹이고, 여기서
A는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭, 방향족 또는 비방향족 환, 또는
1, 2 또는 3개의 이종 원자를 임의로 포함하는 8, 9 또는 10 개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족, 바이사이클릭 환이고;
X는 NR3 .2, O, S를 나타내고;
Y는 1개 이상의 R3 .3으로 치환된 C1 -4-알킬렌을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3 . 1는 각각 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴, COOR3 .1.1, CONR3 .1.1R3 .1.2, CN, NR3.1.1R3.1.2, NHCOR3 .1.1, OR3 .1.1, O-C1 -4-할로알킬, SO2R3 .1.1, SO2NH2, 할로겐을 나타내고;
R3 .1. 1는 H, C1 -6-알킬을 나타내고;
R3 .1.2는 H, C1 -6-알킬을 나타내고;
R3 .2는 H, C1 -6-알킬을 나타내고;
R3 .3은 각각 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-OH, C3 -6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, COOH, COO-C1 -6-알킬, CONH2을 나타내고;
R3 .3은 Y의 1 또는 2개 이상의 탄소 원자와 함께, 3, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 1에서
R3는 화학식 1a의 그룹이고, 여기서
A는 서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함하는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭, 방향족 또는 비방향족환; 또는
서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 임의로 포함하는 8, 9 또는 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족, 바이사이클릭 환이고;
X는 NR3 .2, O, S를 나타내고;
Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -2-알킬렌을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3 .1은 각각 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴, COOH, COO-C1 -4-알킬, CONH2, CN, NH2, NHCO-C1 -4-알킬, OH, O-C1 -4-알킬, O-C1 -4-할로알킬, SO2-C1 -4-알킬, SO2NH2, 할로겐을 나타내고;
R3 .2는 H, C1 -4-알킬을 나타내고;
R3 .3은 H, C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-OH, C3 -6-사이클로알킬, O-C1 -4-알킬, COOH, COO-C1-4-알킬, CONH2를 나타내고;
R3 .3은 Y의 1 또는 2개 이상의 탄소 원자와 함께, 3, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 1에서
R3은 화학식 1a의 그룹이고, 여기서
A는 서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함하는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 방향족 환; 또는
서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 임의로 포함하는 8, 9 또는 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족, 바이사이클릭 환이고;
X는 NR3 .2, O, S를 나타내고;;
Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -2-알킬렌을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3 . 1는 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, Ph, COOH, COOMe, CONH2, CN, NH2, NHCOMe, OH, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, SO2Me, SO2NH2, F, Cl, Br을 나타내고;
R3 .2는 H, C1 -4-알킬을 나타내고;
R3 . 3는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH2)2OH, 사이클로프로필, COOH, COOMe, COOEt, COOPr, CONH2, OMe, OEt, OPr을 나타내고;
R3 . 3는 Y의 1 또는 2개 이상의 탄소 원자와 함께, 3, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물이 바람 직하다.
상기 화학식 1에서.
R3는 화학식 1a의 그룹이고,여기서
A는 서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함하는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭, 방향족 환; 또는
서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 임의로 포함하는 8, 9 또는 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족, 바이사이클릭 환이고;
X는 NR3 .2, O, S를 나타내고;
Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -2-알킬렌을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3 . 1는 각각 서로 독립적으로 메틸, 이소-프로필, 3급-부틸, OMe, OEt, F, Cl, Br, CN을 나타내고;
R3 .2는 H를 나타내고;
R3 . 3는 H, 메틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 사이클로프로필, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH2)2OH, COOH, COOMe, CONH2, OMe를 나타내는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합 물이 바람직하다.
상기 화학식 1에서
R3는 화학식 1a의 그룹이고,여기서
A는 서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함하는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭, 방향족 환; 또는
서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 임의로 포함하는 8, 9 또는 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족, 바이사이클릭 환이고;
X는 NR3 .2, O, S를 나타내고;
Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -2-알킬렌을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 . 1는 메틸, 이소-프로필, 3급-부틸을 나타내고;
R3 .2는 H, 메틸을 나타내고;
R3 . 3는 H, 메틸을 나타내는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 1에서
R3는 화학식 1a의 그룹이고,여기서
A는 서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 방향족 환; 또는
서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 이종 원자를 임의로 포함하는 9 또는 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족, 바이사이클릭 환이고;
X는 NR3 .2, O를 나타내고;
Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -2-알킬렌을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3 . 1는 메틸을 나타내고,
R3 .2는 H를 나타내고,
R3 . 3는 H를 나타내는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 1에서
R3는 화학식 1a의 그룹이고,여기서
A는 티오페닐, 퓨라닐, 피라졸, 피리디닐, 이속사졸, 티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조[b]티오핀, 2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈 렌, 옥사졸을 나타내고;
X는 NR3 .2, O를 나타내고;
Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -2-알킬렌을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R3 . 1는 메틸을 나타내고,
R3 .2는 H를 나타내고,
R3 . 3는 H를 나타내는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물에서,
R3는
Figure 112007047457659-PCT00003
Figure 112007047457659-PCT00004
로부터 선택된 그룹인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물이 바람직하다.
사용된 용어 및 정의
본 발명의 범주 내에서, 가능한 치환체를 정의할 때, 이는 또한 구조식의 형태로 나타낼 수 있다. 치환체의 구조식 내의 별표(*)는 분자의 나머지 부분에의 결합 자리로 해석된다. 따라서, 예를 들어, N-피페리디닐(I), 4-피페리디닐(II), 2-톨릴(III), 3-톨릴(IV) 및 4-톨릴(V) 그룹이 다음과 같이 나타난다:
Figure 112007047457659-PCT00005
치환체의 구조식에 별표(*)가 없는 경우, 각각의 수소 원자가 치환체로부터 제거되고 이에 따라 비어있는 원자가는 분자의 나머지 부분에의 결합 자리로 작용할 수 있다. 따라서, 예를 들어, VI는 2-톨릴, 3-톨릴, 4-톨릴 및 벤질을 나타낼 수 있다.
Figure 112007047457659-PCT00006
약학적으로 허용되는 산 부가 염은 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 하이드로술페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄술포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔술포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로술페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄술포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
용어 "C1 -6-알킬" (다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미하고 "C1 -4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이 선호된다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실을 포함한다. 다음의 약어는 임의로 또한 상술한 그룹에 사용될 수 있다: Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, 등. 다른 언급이 없으면, 정의 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실은 문제의 그룹의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
용어 "C1 -4-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬렌 그룹이다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다. 다른 언급이 없으면, 정의 프로필렌 및 부틸렌은 동일한 탄소 수를 갖는 문제의 그룹의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다. 탄소 쇄가 알킬렌 쇄의 1개 또는 2개의 탄소 원자와 함께 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성할 경우, 이에 따라 다음이 환의 예로 포함될 수 있다:
Figure 112007047457659-PCT00007
용어 "C3 -6-사이클로알킬" (다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 포함한다. 다른 언급이 없으면, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다.
본 발명의 범주 내의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 반대의 언급이 없으면, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐으로 간주된다.
용어 "C1 -6-할로알킬" (다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미하고, 이는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된다. 용어 "C1 -4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미하고, 이는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이 바람직하다. 예는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3를 포함한다.
용어 "아릴" (다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환 시스템을 의미한다. 예는 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐인 아릴 그룹을 포함한다. 다른 언급이 없으면, 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤트(het)"는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함할 수 있는 5, 6 또는 7원 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환을 의미하고, 환은 탄소 원자, 또는 가능하다면 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 다음은 5, 6 또는 7원, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 예이다:
Figure 112007047457659-PCT00008
.
다른 언급이 없으면, 헤테로사이클릭 환은 케토 그룹과 함께 제공될 수 있다. 이의 예는
Figure 112007047457659-PCT00009
또는 하나 이상의 이종 원자를 임의로 포함하는 바이사이클릭 환을 포함한다.
용어 "바이사이클릭 환"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 임의로 포함할 수 있는 8, 9 또는 10원 바이사이클릭 환을 의미한다. 환은 환의 탄소 원자 또는 가능하다면 환의 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 다음은 바이사이클릭 환의 예이다:
Figure 112007047457659-PCT00010
.
다음은 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하는 바이사이클릭 환의 예로 언급될 수 있다: 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,
Figure 112007047457659-PCT00011
.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 DE 3540952에 기재된 바와 같이 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 하기에 기재된 2단계 방법을 사용하여 후술한 화합물 5를 제조한다.
화합물 5 - 단계 1: 0.093 ml(0.986 mmol) 티오핀메탄올 및 55 mg(1.375 mmol) 수소화 나트륨을 5 ml의 테트라하이드로퓨란에 넣고 대기 온도에서 0.5 시간 동안 교반한다. 이후 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 300 mg(0.985 mmol) 2,6,7-트리스클로로-4-피롤리딘-1-일-프테리딘을 첨가한다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이후 물과 합하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다.
수율: 327 mg (= 이론값의 87%)
화합물 5 - 대체 단계 1: 8.21 ml(16.42 mmol) 2 M 리튬 디이소프로필아마이드 용액을 100 ml의 테트라하이드로퓨란에 넣고 1.55 ml(16.44 mmol) 티오핀메탄올을 첨가한다. 혼합물을 대기 온도에서 0.1시간 동안 교반하고, -10 ℃로 냉각시킨다. 5.00 g(16.42 mmol) 2,6,7-트리스클로로-4-피롤리딘-1-일-프테리딘을 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안, 대기 온도에서 16시간 동안 교반한다. 추가의 0.5 당량의 티오핀 메톡사이드(테트라하이드로퓨란에서의 리튬 디이소프로필아마이드로의 탈수소화)의 첨가 후 혼합물을 대기 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이후 반응 혼합물을 800 ml의 물과 합하고 테트라하이드로퓨란을 증발시킨다. 수성 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 9:1로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고 디에틸 에테르로부터 결정화시킨다. 수율: 1.82 g (= 이론값의 29%)
화합물 5 - 단계 2: 347 mg(0.908 mmol) 2,6-디클로로-4-피롤리딘-1-일-7-( 티오핀-3-일메톡시)-프테리딘을 20 ml 디옥산에 용해시키고, 디옥산에 용해된 0.225 ml(1.29 mmol) 디이소프로필에틸아민 및 280 mg(3.25 mmol) 피페라진을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80 ℃에서 교반하고, 증발시켜 농축시킨다. 잔류 물을 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 163 mg (= 이론값의 42%)
실시예 28: 1-티오핀-3-일-사이클로프로판올: 1.37 ml(10.00 mmol) 에틸티오핀-3-카복실레이트 및 0.29 ml(1.00 mmol)티타늄 4급-이소프로필옥사이드를 5 ml 디에틸 에테르에 넣고, 15 ml 디에틸 에테르 내의 21.20 ml(21.20 mmol) 에틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 내의 그리냐르 시약(Grignard reagent))를 1시간 이내에 적가하고, 이 때 온도는 20 ℃ 이상으로 상승되면 안된다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 10 % 황산으로 가수분해한다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합해진 유기상을 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.330 g (이론값의 24%)
실시예 30: 1-퓨란-2-일-사이클로프로판올: 2.50 g(17.66 mmol) 퓨란-2-카보사이클릭 에틸에스테르 및 0.52 ml(1.77 mmol) 티타늄 4급-이소프로필옥사이드를 56 ml 디에틸 에테르에 넣고, 28 ml 디에틸 에테르 내의 12.48 ml(37.44 mmol) 에틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 내의 그리냐르 시약)를 1시간 이내에 적가하고, 이 때 온도는 20 ℃ 이상으로 상승되면 안된다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 180 ml 10 % 황산으로 가수분해한다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합해진 유기상을 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 크로 마토그래피로 정제한다. 수율: 0.650 g (이론값의 30%)
실시예 31: 1-티오핀-2-일-사이클로프로판올: 2.00 ml(14.88 mmol) 에틸티오핀-2-카복실레이트 및 0.44ml(1.45 mmol) 티타늄 4급-이소프로필옥사이드를 56 ml 디에틸 에테르에 넣고, 28 ml 디에틸 에테르 내의 10.51 ml(31.54 mmol) 에틸 마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 내의 그리냐르 시약) 1시간 이내에 적가하고, 이 때 온도는 20 ℃ 이상으로 상승되면 안된다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 180 ml 10 % 황산으로 가수분해한다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합해진 유기상을 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 0.300 g (이론값의 14 %)
실시예 33: 1-퓨란-3-일-사이클로프로판올: 2.50 g(17.84 mmol) 에틸 퓨란-3-카복실레이트 및 0.53ml(1.82 mmol) 티타늄 4급-이소프로필옥사이드를 56 ml 디에틸 에테르에 넣고, 28 ml 디에틸 에테르 내의 12.61 ml(37.82 mmol) 에틸 마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 내의 그리냐르 시약)를 1시간 이내에 적가하고, 이 때 온도는 20 ℃ 이상으로 상승되면 안된다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 180 ml 10 % 황산으로 가수분해한다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합해진 유기상을 건조시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 크로 마토그래피로 정제한다. 수율: 1.05 g (이론값의 47 %)
실시예 24: 티아졸-2-일-메탄올: 0.20 ml(2.28 mmol) 2-티아졸카복스알데히드를 10 ml의 에탄올에 넣고, 0.172 g(4.55 mmol) 수소화붕소 나트륨을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 환류시키고, 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척한다. 합해진 수성상을 염화 나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성되는 유기상을 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다.
수율: 0.146 g (= 이론값의 56%)
실시예 34: 이속사졸-3-일-메탄올: 0.039 g(1.03 mmol) 수소화붕소 나트륨을 4 ml의 테트라하이드로퓨란 및 0.13 ml의 메탄올에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 0-5 ℃에서 6 ml 테트라하이드로퓨란 내의 0.100 g(1.03 mmol) 이속사졸-3-카브알데히드 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 대기 온도에서 교반하고, 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다. 수율: 0.110 g (이론값의 >100% )
전구체
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 합성하는 전구체는 통상적으로 시판된 다. 그러나, 화합물 17의 제조를 위한 전구체는 특별히 제조되어야 한다.
화합물 17의 전구체: 티아졸-2-일-메탄올: 0.20 ml(2.28 mmol) 2-티아졸카복사알데히드를 대기 온도에서 10 ml의 에탄올에 넣고, 172 mg(4.55 mmol) 수소화붕소 나트륨을 첨가하고 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 환류시킨다. 이후 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성상을 염화 나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성되는 유기상을 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다. 수율: 146 mg (= 이론값의 56%)
실시예로서 언급된 하기 다수의 화합물을 상기 약술된 합성 방법 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007047457659-PCT00012
Figure 112007047457659-PCT00013
Figure 112007047457659-PCT00014
Figure 112007047457659-PCT00015
Figure 112007047457659-PCT00016
적용
밟혀진 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 이의 치료 분야에서의 넓은 범주의 적용 범위에 의해 특징지어진다. 특히 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 이들의 PDE4 억제제로서 약제학적 효능에 따라 적합하게 적용된다. 이의 예로는 호흡 또는 위장 질환 또는 징후, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암 및 또한 말초 및 중추 신경계의 질환이 포함된다.
특히 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 기도의 증가된 점액 생성, 염증 및/또는 폐쇄성 질환을 수반하는 기도 및 폐 질환의 예방 및 치료에 적용된다. 이의 예로는 급성, 알레르기성 또는 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 기침, 폐기종, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염 또는 부비동염(sinusitis), 만성 비염 또는 부비동염, 천식, 폐포염(alveolitis), 농부증(Farmer´s disease), 과다 반응성(hyperreactive) 기도, 감염성 기관지염(infectious bronchitis) 또는 폐렴, 소아 천식, 기관지 확장증, 폐 섬유증, ARDS(급성 성인 호흡 곤란 증후군), 기관지 부종, 폐부종, 예를 들어, 독성 가스의 흡인, 흡입과 같은 다양한 원인에 의한, 기관지염 또는 간질성 폐렴 또는 폐 섬유증, 또는, 심장 질환, 방사선 조사, 화학 요법, 낭성 섬유증 또는 뮤코비시도시스(mucoviscidosis), 또는 알파1-항트립신 결핍의 결과인 기관지염, 폐렴 또는 간질성 폐렴이 포함된다.
특히 본 발명의 화합물은 또한 염증성 위장 질환의 치료에 적용된다. 이의 예로는 담낭 염증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 가폴립(inflammatory pseudopolyps), 소아 폴립, 심재성 낭성 대장염(colitis cystica profunda), 창자벽 공기낭증(pneumatosis cystoides interstinales)에서의 급성 또는 만성 염증성 변화, 쓸개관 및 쓸개 담낭의 질환, 예를 들어, 담석 및 응괴, 류마티스 관절염과 같은 관절의 염증성 질환 또는 피부 및 눈의 염증성 질환의 치료가 포함된다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 암의 치료에 또한 적용된다. 이의 예로는 급성 림프 및 급성 골수성 백혈병, 만성 림프 및 만성 골수성 백혈병과 같은 급성 및 만성 백혈병, 및 뼈육종과 같은 골 종양 및 희소돌기 아교세포종(oligodendroglioma) 및 아교모세포종(glioblastoma)과 같은 신경아교종의 모든 유형의 모든 형태가 포함된다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 말초 또는 중추 신경계 질환의 예방 및 치료에 또한 적용된다. 이의 예로는 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신 분열병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경화증 또는 급성 및 만성 통증뿐만 아니라 뇌졸중, 저산소증 또는 두개뇌 종양에 의해 유발된 뇌의 손상이 포함된다.
특히 바람직하게는 본 발명은 예를 들어 알레르기성 비염, 만성 비염, 기관지확장증, 낭성 섬유증, 특발성 폐섬유증, 섬유성 폐포염(fibrosing alveolitis), COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식과 같은, 폐를 포함한 하기도 및 상기도의 염증성 또는 폐쇄성 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하는 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물을 COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식과 같은 염증성 및 폐쇄성 질환의 치료에 사용하는 것이 가장 바람직하다.
화학식 1의 화합물을 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신 분열병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경화증 또는 급성 및 만성 통증뿐만 아니라 뇌졸중, 저산소증 또는 두개뇌 종양에 의해 유발된 뇌의 손상과 같은 말초 및 중추 신경계의 질환의 치료에 사용되는 것이 또한 바람직하다.
본 발명의 우수한 양상은 부작용이 감소된다는 점이다. 이는, 본 발명의 범주 내에서, 환자에게 구토, 바람직하게는 오심, 가장 바람직하게는 권태감을 유발시키지 않는 약제학적 조성물의 용량을 투여할 수 있다는 것을 의미한다. 질환의 모든 단계에서, 구토 또는 오심을 유발하지 않는 치료적으로 효과적인 양의 물질을 투여할 수 있는 것이 특히 바람직하다.
배합물
화학식 1의 화합물은 이들 단독으로 또는 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 요구되는 경우 화학식 1의 화합물은 또한 다른 약학적 활성 물질과의 배합물로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 예를 들어 베타미메틱(betamimetics), 항콜린제(anticholinergics), 코르티코스테로이드, 다른 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제로부터 선택된 활성 물질 또는 예를 들어
- 베타미메틱과 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제,
- 항콜린제와 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제,
- 코르티코스테로이드와 PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제
- PDE4-억제제와 EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제
- EGFR-억제제와 LTD4-길항제
의 배합물과 같은 이의 이중 또는 삼중 배합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 각각 상술한 화합물의 범주 중 하나로부터 선택된, 세 가지 활성 물질의 배합물을 또한 포함한다.
제형
다른 양상에서 본 발명은 하나 이상의 상술한 화학식 1의 프테리딘을 포함하는, 호흡 징후의 치료용 약제에 관한 것이고, 이는 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PI3-키나제 억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민제 또는 PAF-길항제, 바람직하게는 베타미메틱, 항콜린제 또는 코르티코스테로이드로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 활성 물질과의 배합물로 함께 또는 연속적으로, 동시에, 순차적으로 또는 분리된 투여로 사용된다.
투여에 적절한 형태는 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 흡입 가능한 파우더 또는 에어로졸이다. 각각의 경우 약제학적으로 효율적인 화합물(들)의 함량은 전제 조성물의 0.1 내지 90 중량 %, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량 %의 범주, 즉 이후에 특정될 투여 범위에 도달하기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
제제는 정제의 형태로, 파우더로, 캡슐(예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐) 내의 파우더로, 용액 또는 현탁액으로 경구적으로 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여시 활성 물질 배합물은 파우더, 수성 또는 수성-에탄올성 용액으로, 또는 분사제 가스 제형으로 주어질 수 있다.
따라서, 바람직하게는, 약제학적 제제는 바람직한 상기 양태에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 함량에 의해 특징지어진다.
화학식 1의 화합물이 경구적으로 투여되는 것이 특히 바람직하고, 이들이 1일 1회 또는 2회 투여되는 것이 또한 특히 바람직하다. 적합한 정제는 예를 들어, 활성 물질(들)을 공지된 첨가제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 락토오즈와 같은 비활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출 지연용 약제와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 정제는 또한 몇 개의 층을 포함할 수 있다.
코팅된 정제는 예를 들어 콜리돈(collidone) 또는 셸락(shellac), 아라비아 고무, 탈크, 티타늄 디옥사이드 또는 당과 같은 정제 코팅에 통상적으로 사용되는 물질이 있는 정제와 유사하게 제조되는 코팅 핵(coating cores)에 의해 적절히 제조될 수 있다. 지연된 방출 또는 부적합성의 예방을 위해 핵은 또한 많은 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게 정제 코팅은 아마도 정제를 위해 상술한 첨가제를 사용하여, 지연된 방출을 위해 많은 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽은 추가적으로 사카린(saccharine), 시클라메이트(cyclamate), 글리세롤 또는 당과 같은 감미료 및 향미 증진제(flavour enhancer), 예를 들어 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 조미료를 함유할 수 있다. 이들은 또한 소듐 카복시메틸 셀룰로오즈와 같은 현탁 보조제 또는 농축제, 예를 들어 지방산 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물과 같은 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유할 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐은 예를 들어 활성 물질을 락토오즈 또는 소르비톨과 같은 비활성 담체와 혼합하고 이들을 젤 라틴 캡슐로 포장하여 제조될 수 있다.
적합한 좌제는 예를 들어 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 같은, 이러한 목적을 위해 제공된 담체를 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용되는 첨가제는 예를 들어, 물, 파라핀(예를 들어, 석유 유분)과 같은 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 또는 참깨 오일), 1가 또는 다가 알코올 (예를 들어, 에탄올 또는 글리세롤), 예를 들어, 천연 무기 파우더(예를 들어, 카올린, 점토, 탈크, 석회분말(chalk)), 합성 무기 파우더(예를 들어, 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예를 들어, 사탕 수수, 락토오즈 및 글루코즈), 유화제(예를 들어, 리그닌(lignin), 사용된(spent) 아황산염 액, 메틸셀룰로오즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 술페이트)와 같은 담체를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해 정제는 물론, 상술한 담체 이외에 소듐 시트레이트, 탄산 칼슘 및 인산 이칼슘과 같은 첨가제와 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 다양한 첨가제를 함께 함유할 수 있다. 더욱이, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 동시에 정제 과정을 위해 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우 활성 물질이 상술한 첨가제 이외에 다양한 향미 증진제 또는 착색제와 함께 결합될 수 있다.
화학식 1의 화합물이 흡입에 의해 의해 투여되는 것이 또한 바람직하고, 특히 이들이 1일에 1회 또는 2회 투여되는 것이 바람직하다. 이러한 목적을 위해, 화학식 1의 화합물은 흡입에 적합한 형태로 사용가능하도록 만들어져야 한다. 흡입 가능한 제제는 흡입가능한 파우더, 분사제-함유 계량 에어로졸 또는 분사제 비함유 흡입가능한 용액을 포함할 수 있고, 이는 임의로 통상적인 생리학적으로 허용되는 첨가제와 혼합되어 존재한다.
본 발명의 범주 내에서, 용어 분사제 비함유 흡입가능한 용액은 또한 농축액 또는 살균의 즉시 사용가능한 흡입 가능한 용액을 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 제제는 명세서 다음 부분에 보다 상세하게 기재되어있다.
흡입가능한 파우더
화학식 1의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 첨가제와 혼합되어 존재하는 경우, 다음의 생리학적으로 허용되는 첨가제가 본 발명에 따른 흡입가능한 파우더를 제조하는 데에 사용될 수 있다: 모노사카라이드(예를 들어, 글루코즈 또는 아라비노즈), 디사카라이드(예를 들어, 락토오즈, 사카로즈, 말토오즈), 올리고- 및 폴리사카라이드(예를 들어, 덱스트란), 폴리알코올(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들어, 염화 나트륨, 탄산 칼슘) 또는 이러한 첨가제 각각의 혼합물. 바람직하게는, 모노- 또는 디사카라이드가 사용되고, 락토오즈 또는 글루코즈의 사용이 바람직하고, 특히, 그러나 배타적이지는 않게, 이들의 수화물의 형태가 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해서, 락토오즈가 특히 첨가제로 바람직하고, 락토오즈 모노하이드레이트가 가장 특히 바람직하다. 분쇄 및 미분 및 최종적으로 성분을 함께 혼합하는 것에 의한 본 발명에 따른 흡입 가능한 파우더의 제조는 선행 기술로부터 공지되어 있다.
분사제-함유 흡입가능한 에어로졸
본 발명에 따라 사용될 수 있는 분사제-함유 흡입가능한 에어로졸은 추진제 기체에 용해된 또는 분산된 형태로의 화학식 1의 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 흡입 에어로졸을 제조하는데에 사용되는 추진제 가스는 선행 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 추진제 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화된 유도체와 같은 할로탄화수소로부터 선택된다. 상술한 추진제 가스는 이들 단독으로 또는 이들의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 가스는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이의 혼합물로부터 선택된 불소화된 알칸 유도체이다. 본 발명에 따른 용도의 범주 내에 사용되는 추진제 유도 흡입 에어로졸은 또한 공용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 다른 성분을 포함할 수 있다. 모든 이러한 성분이 기술 분야에 공지되어 있다.
분사제 비함유 흡입가능한 용액
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 분사제 비함유 흡입가능한 용액 및 흡입가능한 현탁액을 제조하는데에 사용된다. 이러한 목적을 위해 사용되는 용매는 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용액을 포함한다. 용액은 물 단독 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절된다. pH는 무기 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절될 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 이미 하나의 활성 물질과 산 부가 염을 형성한 산을 사용하는 것이 또한 가능하다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 요구되는 경우, 상기 산의 혼합물이 예를 들어 시트르산 또는 아스코르브산과 같이 특히 산성화 특성 이외에 조미료, 항산화제 또는 착화제 같은 다른 특성을 갖는 산의 경우에도 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, pH를 조절하기 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
공용매 및/또는 다른 첨가제가 본 발명에 따른 목적에 사용되는 분사제 비함유 흡입가능한 용액에 첨가될 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹, 예를 들어, 알코올 - 특히 이소프로필 알코올, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유하는 것이다. 본원의 용어 첨가제 및 부가제는 활성 물질이 아니지만 약제학적으로 적합한 용매에서 활성 물질 제형의 정성적 특성을 향상시키기 위해 활성 물질 또는 물질들과 함께 제형화될 수 있는 임의의 약학적으로 허용되는 물질을 나타낸다. 바람직하게는, 이들 물질은 약학적 효과를 갖지 않거나 또는 요구되는 치료와 관련하여, 분명하거 나 적어도 바람직한 효과가 없다. 첨가제 및 부가제는, 예를 들어, 콩 레시틴(soya lecithin)과 같은 계면활성제, 올레산, 폴리소르베이트와 같은 소르비탄 에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정화제, 착화제, 완성된 약학적 제형의 껍질의 수명을 보장하거나 연장시키는 산화제 및/또는 방부제, 감미료, 비타민 및/또는 기술 분야에 공지된 다른 부가제를 포함한다. 부가제는 또한 등장성 약제로서의 염화 나트륨과 같은 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 첨가제는 아스코르브산과 같은 항산화제, 예를 들어, pH를 조절하는데 사용되지 않았다고 가정한 경우, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체 내에 존재하는 유사한 비타민 또는 프로비타민을 포함한다. 방부제가 병원체에 의한 오염으로부터 제형을 보호하는데 사용될 수 있다. 적합한 방부제는 기술 분야에 공지된 것들, 특히 선행 기술로부터 공지된 농도의 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 소듐 벤조에이트와 같은 벤조에이트이다.
상술한 치료 형태를 위해, 예를 들어 호흡기 질환, COPD 또는 천식과 같은 단어를 포함하는 동봉된 설명서, 프테리딘 및 상술힌 것들로부터 선택된 하나 이상의 배합물 짝을 포함하는 호흡 징후의 치료를 위한 즉시 사용가능한 약제 포장이 제공된다.

Claims (18)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물.
    화학식 1
    Figure 112007047457659-PCT00017
    상기 화학식 1에서,
    R1은 질소 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 선택된 다른 원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 환을 나타내고;
    R2는 질소 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 선택된 다른 원자를 포함할 수 있는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 환을 나타내고;
    R3는 화학식 1a의 그룹을 나타내고,
    화학식 1a
    Figure 112007047457659-PCT00018
    상기 화학식 1a에서,
    A는 1개 이상의 이종 원자를 임의로 포함하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환 또는 바이사이클릭 환을 나타내고;
    X는 NR3 .2, O, S를 나타내고;
    Y는 1개 이상의 R3 .3으로 치환된 C1 -4-알킬렌을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R3 . 1는 각각 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴, COOR3 .1.1, CONR3 .1.1R3 .1.2, CN, NR3.1.1R3.1.2, NHCOR3 .1.1, OR3 .1.1, O-C1 -4-할로알킬, SO2R3 .1.1, SO2NH2, 할로겐, C1 -6-할로알킬, C1 -6-알킬-CONH2, O-C1 -6-알킬-NH2 , O-C3 -6-사이클로알킬, O-C1 -4-알킬렌-C3 -6-사이클로알킬을 나타내고;
    R3 .1.1은 H, C1 -4-알킬을 나타내고;
    R3 .1.2는 H, C1 -4-알킬을 나타내고; 또는
    R3 .1은 A의 두 개의 원자와 함께, 1개 이상의 산소 또는 질소 원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환 또는 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R3 .2는 H, C1 -6-알킬을 나타내고;
    R3 . 3는 각각 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-OH, C3 -6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-OH, O-C1 -6-알킬, COOH, COO-C1 -6-알킬, CONH2를 나타내고;
    R3 . 3는 Y의 1 또는 2개의 탄소 원자와 함께, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 질소 원자 및 질소 및 황으로부터 선택된 다른 원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 나타내고;
    R2는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 나타내는 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 질소 원자 및 임의로 추가의 황 원자를 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 나타내고;
    R2는 두 개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로사이클릭 환을 나타내는 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이 성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 화학식 1a의 그룹이고, 여기서
    A는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭, 방향족 또는 비방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 임의로 포함하는 8, 9 또는 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족, 바이사이클릭 환을 나타내고;
    X는 NR3 .2, O, S을 나타내고;
    Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -4-알킬렌을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R3.1는 각각 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 아릴, COOR3.1.1, CONR3.1.1R3.1.2, CN, NR3.1.1R3.1.2, NHCOR3 .1.1, OR3 .1.1, O-C1 -4-할로알킬, SO2R3 .1.1, SO2NH2, 할로겐을 나타내고;
    R3.1.1는 H, C1-6-알킬을 나타내고;
    R3 .1.2는 H, C1 -6-알킬을 나타내고;
    R3 .2는 H, C1 -6-알킬을 나타내고;
    R3 .3은 각각 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-OH, C3 -6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, COOH, COO-C1 -6-알킬, CONH2을 나타내고;
    R3 .3은 Y의 1 또는 2개의 탄소 원자와 함께, 3, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 화학식 1a의 그룹이고, 여기서
    A는 서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함하는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭, 방향족 또는 비방향족환; 또는
    서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 임의로 포함하는 8, 9 또는 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족, 바이사이클릭 환이고;
    X는 NR3 .2, O, S를 나타내고;
    Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -2-알킬렌을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R3 .1은 각각 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 아릴, COOH, COO-C1 -4-알킬, CONH2, CN, NH2, NHCO-C1 -4-알킬, OH, O-C1 -4-알킬, O-C1 -4-할로알킬, SO2-C1 -4-알킬, SO2NH2, 할로겐을 나타내고;
    R3 .2는 H, C1 -4-알킬을 나타내고;
    R3 .3은 H, C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-OH, C3 -6-사이클로알킬, O-C1 -4-알킬, COOH, COO-C1-4-알킬, CONH2를 나타내고;
    R3 .3은 Y의 1 또는 2개의 탄소 원자와 함께, 3, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 화학식 1a의 그룹이고, 여기서
    A는 서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함하는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 방향족 환; 또는
    서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 임의로 포함하는 8, 9 또는 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족, 바이사이클릭 환이고;
    X는 NR3 .2, O, S를 나타내고;;
    Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -2-알킬렌을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R3 . 1는 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, Ph, COOH, COOMe, CONH2, CN, NH2, NHCOMe, OH, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, SO2Me, SO2NH2, F, Cl, Br을 나타내고;
    R3 .2는 H, C1 -4-알킬을 나타내고;
    R3 . 3는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH2)2OH, 사이클로프로필, COOH, COOMe, COOEt, COOPr, CONH2, OMe, OEt, OPr을 나타내고;
    R3 . 3는 Y의 1 또는 2개의 탄소 원자와 함께, 3, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 화학식 1a의 그룹이고,여기서
    A는 서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함하는 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릭 방향족 환; 또는
    서로 독립적이고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 임의로 포함하는 8, 9 또는 10개의 원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족, 바이사이클릭 환이고;
    X는 NR3 .2, O, S를 나타내고;
    Y는 1개 이상의 R3 . 3로 치환된 C1 -2-알킬렌을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R3 . 1는 메틸, 이소-프로필, 3급-부틸을 나타내고;
    R3 .2는 H, 메틸을 나타내고;
    R3 . 3는 H, 메틸을 나타내는 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 화학식 1a의 그룹이고,여기서
    A는 티오페닐, 퓨라닐, 피라졸, 피리디닐, 이속사졸, 티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조[b]티오핀, 2,3-디하이드로벤조[1,4]다이옥신, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈 렌, 옥사졸을 나타내고;
    X는 NR3 .2, O를 나타내고;
    Y는 1개 이상의 R3 . 3로 임의로 치환된 C1 -2-알킬렌을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R3 . 1는 메틸을 나타내고,
    R3 .2는 H를 나타내고,
    R3 . 3는 H를 나타내는 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물로서의 화합물.
  10. PDE4 효소를 억제하여 치료될 수 있는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 호흡 또는 위장 징후 또는 질환, 및 또한 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암 뿐만 아니라 말초 또는 중추 신경계의 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 기도의 증가된 점액 생성, 염증 및/또는 폐쇄성 질환을 수반하는 호흡기 또는 폐 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 염증성 위장관 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염과 같은 염증성 및 폐쇄성 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신 분열병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경화증 또는 급성 및 만성 통증뿐만 아니라 뇌졸중, 저산소증 또는 두개뇌 종양에 의해 유발된 뇌의 손상과 같은 말초 및 중추 신경계의 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 급성 및 만성 백혈병, 급성 림프 및 급성 골수성 백혈병, 만성 림프 및 만성 골수성 백혈병과 같은 암, 및 뼈육종과 같은 골 종양 및 희소돌기 아교세포종 및 아교모세포종과 같은 신경아교종의 모든 유형의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료의 부작용이 감소된 용도.
  18. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 감소된 부작용이 구토 및 오심 중에서 선택되는 용도.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004057595A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057645A1 (de) * 2004-11-29 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
US20060198891A1 (en) 2004-11-29 2006-09-07 Francois Ravenelle Solid formulations of liquid biologically active agents
DE102004057594A1 (de) * 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
JP5440934B2 (ja) * 2006-05-24 2014-03-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換プテリジン
CA2654498A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-21 Avigen, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-.alpha.]pyridine compounds and their methods of use
US11485787B2 (en) * 2014-02-05 2022-11-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate RGMb-neogenin-BMP signaling and methods of use thereof
CN111278442B (zh) 2017-10-23 2023-06-06 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗进行性纤维化间质性肺病(pf-ild)的活性剂的新组合
CN113876761B (zh) * 2020-07-01 2022-12-20 广州华真医药科技有限公司 磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91在制备抗骨肉瘤药物中的应用
TW202339731A (zh) 2021-12-09 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療進行性纖維化間質性肺病之新穎口服醫藥組合物及劑量療法
US20230190754A1 (en) 2021-12-09 2023-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic combinations for the treatment of Progressive Fibrosing interstitial lung diseases
WO2024068386A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions with a pde4b-inhibitor

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2940972A (en) * 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
DE3323932A1 (de) 1983-07-02 1985-01-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4560685A (en) * 1984-06-18 1985-12-24 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Piperazino-pteridines useful as antithrombotics and antimetastatics
DE3445298A1 (de) 1984-12-12 1986-06-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
DE3540952C2 (de) 1985-11-19 1997-08-14 Thomae Gmbh Dr K 2-Piperazino-pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU770551B2 (en) 1998-12-28 2004-02-26 4-Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
GB0101577D0 (en) * 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10202468A1 (de) * 2002-01-23 2004-09-30 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE102004057595A1 (de) * 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057645A1 (de) * 2004-11-29 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057594A1 (de) * 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen

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