DE102005036216A1 - Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung der chronischen Rhinosinusitis - Google Patents

Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung der chronischen Rhinosinusitis Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von ausgewählten EGFR-Kinase-Inhibitoren, insbesondere von ausgewählten Chinazolinen, Chinolinen und Pyrimido-pyrimidinen, zur Behandlung nasaler Polyposis und der chronischen Rhinosinusitis.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von ausgewählten EGFR Kinase Inhibitoren, insbesondere von ausgewählten Chinazolinen, Chinolinen und Pyrimido-pyrimidinen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung, insbesondere zur Behandlung von nasaler Polyposis, der Rhinosinusitis, insbesondere der chronischen Rhinosinusitis. Tautomere, Racemate, Stereoisomere, z.B. Enantiomere oder Diastereomere, Solvate bzw. Hydrate, Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, der ausgewählten EGFR Kinase Inhibitoren sind ebenso Gegenstand der erfindungsgemäßen Verwendung.
  • Patienten mit einer chronischen Rhinosinusitis leiden an einer verringerten Lebensqualität und dieses Krankheitsbild ist oft mit anderen schwerwiegenden Krankheiten wie beispielsweise Asthma, Ekzeme und Ohrenentzündungen (otitis media) verbunden. Nasale Polyposis ist in vielen Fällen die Ursache für Rhinosinusitis und chronische Rhinosinusitis. Nasale Polypen können beispielsweise durch eine allergische Rhinitis, akute und chronische Rhinitis oder durch virale oder bakterielle Infektionen; durch Reizstoffe, Nebel und Dämpfe entstehen.
  • Überraschenderweise führen die ausgewählten EGFR Kinase Inhibitoren zu einer Verkleinerung (Abschwellen) von vergrößerten nasalen Polypen und sind somit zur Behandlung der nasalen Polyposis und/oder chronischer Rhinosinusitis sowie präventiv zur Verhinderung von Rezidiven nach konventioneller Therapie, etwa operativer Polypektomie, geeignet.
  • Zur erfindungsgemäßen Verwendung kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen 1.a bis 1.j und 1.1 bis 1.101 zum Einsatz:
    • (1.a) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • (1.b) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • (1.c) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • (1.d) 4-((3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • (1.e) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • (1.f) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.g) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.h) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.i) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.j) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
    • (1.1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • (1.5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
    • (1.7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.10) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • (1.11) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.12) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.14) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • (1.15) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
    • (1.16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
    • (1.17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • (1.18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • (1.19) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • (1.20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • (1.21) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
    • (1.22) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
    • (1.23) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
    • (1.24) 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
    • (1.25) 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-(pyridin-2-yl-methoxy)-phenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
    • (1.26) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonylethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin,
    • (1.27) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • (1.29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • (1.30) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
    • (1.31) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.32) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • (1.33) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • (1.34) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.35) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.36) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.37) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.38) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.39) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.40) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.41) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.42) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.43) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yl-oxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.44) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
    • (1.45) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
    • (1.46) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
    • (1.47) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.48) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.49) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.50) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin,
    • (1.51) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin,
    • (1.52) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.53) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.54) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
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    • (1.56) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.57) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.58) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
    • (1.59) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
    • (1.60) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
    • (1.61) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.62) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.63) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.64) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.65) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.66) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.67) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.68) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
    • (1.69) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.70) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.71) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.72) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
    • (1.73) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.74) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.75) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.76) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.77) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.78) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.79) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.80) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.81) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]-hept5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.82) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.83) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.84) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.85) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.86) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-ami no)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.87) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.88) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.89) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.90) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.91) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.92) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.93) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.94) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
    • (1.95) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.96) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.97) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.98) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methylcarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.99) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-dimethylaminoacetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.100) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(dimethylamino)carbonylmethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
    • (1.101) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-chinazolin,
    oder deren Salze.
  • Die Verbindungen sind als solche aus dem Stand der Technik bekannt, deren Herstellung ist beispielsweise in folgenden Druckschriften beschrieben:
    WO 96/30347; WO 97/02266; WO 97/32880, WO 99/35146; WO 00/31048; WO 00/51991, WO 00/78735; WO 01/34574; WO 01/61816; WO 01/77104; WO 02/18351; WO 02/18370, WO 02/18372; WO 02/18373; WO 02/18375, WO 02/18376; WO 02/50043; WO 03/082290; Cancer Research 2004, 64:11 (3958–3965); Am J Health-Syst Pharm 2000, 57(15), 2063–2076; Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309–318; WO 98/50433; und WO 95/20045.
  • In allen Ausführungsformen oder Aspekten der Erfindung sind die EGFR Kinase Inhibitoren 1.1 bis 1.101 bevorzugt, insbesondere die EGFR Kinase Inhibitoren
    1.1, 1.4, 1.6, 1.8, 1.9, 1.14, 1.17, 1.19, 1.21, 1.23, 1.24, 1.27, 1.28, 1.30, 1.34, 1.35, 1.37, 1.38, 1.40, 1.42, 1.43, 1.44, 1.48, 1.52, 1.55, 1.57, 1.59, 1.60, 1.63, 1.64, 1.66, 1.67, 1.69, 1.70, 1.71, 1.72, 1.78, 1.82, 1.83, 1.84, 1.88, 1.90, 1.91, 1.94 und 1.95
    oder deren Salze.
  • Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Gruppe 1 sind beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonate, Hydronitrat, Hydromaleinate, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrate, Hydrolactate, Hydrooxalate, Hydrosuccinate, Hydrobenzoate und Hydro-p-toluolsulfonate.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Vorbeugung oder/und Behandlung der chronischen Rhinosinusitis, der nasalen Polyposis sowie der chronischen Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis, vorzugsweise der chronischen Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer der vorstehend genannten Verbindungen (1.a) bis (1.j) oder (1.1) bis (1.101) oder gegebenenfalls eines deren physiologisch verträglichen Salze an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf. Die Verbindungen werden in einer geeigneten Arzneimittelform verabreicht, vorzugsweise in einer für die nasale Anwendung geeigneten Zubereitung, beispielsweise in Form einer Lösung, einer Suspension, eines Aerosols oder eines Pulvers. Bevorzugt ist die Monotherapie, ferner bevorzugt ist das Verfahren zur Behandlung.
  • Unter dem Ausdruck "Vorbeugung", "Prävention" oder "vorbeugende Behandlung" ist eine Behandlung zum Zweck der Reduktion des Risikos zu verstehen, eine der genannten Indikationen zu entwickeln, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für diese Indikationen, bei bereits bestehender Vorgeschichte bzw. entsprechender Anamnese, beispielsweise bei Patienten nach bereits erfolgter konventioneller Therapie, etwa operativer Polypektomie. Statistisch nachweisbar ist der Erfolg der präventiven Behandlung durch Reduktion des Auftretens der betreffenden Indikationen in einer entsprechenden Risikopatientenpopulation im Vergleich mit einer Risikopatientenpopulation ohne vorbeugende Behandlung.
  • Unter dem Ausdruck "Behandlung" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustands zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustands zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die genannten Verbindungen in Dosierungen von 0.001–500 mg pro Anwendung, vorzugsweise bei 0.01–50 mg, insbesondere bevorzugt 0.02 bis 10 mg eingesetzt, wobei die Gabe zweckmäßigerweise 1 bis 3 mal täglich erfolgt.
  • Die nasale Applikation der Wirkstoffe kann beispielsweise durch Darreichung von Nasentropfen oder, unter Verwendung bekannter Dosiersysteme, in Form von Nasalspray (Lösung oder Suspension), aus wässrigen Lösungen oder Suspensionen als Aerosol oder mittels Pulver für die intranasale Deposition erfolgen.
  • Ein Teil der Wirkstoffe 1.a–1.j und 1.1–1.101 enthält eine hydrolyseempfindliche Ester- oder Lactongruppe. Zweckmäßigerweise werden für diese Verbindungen im wesentlichen wasserfreie Darreichungs- und Applikationsformen gewählt. In diesen Fällen erfolgt die nasale Verabreichung bevorzugt als Pulver für die intranasale Deposition.
  • Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren Pulverformulierungen für die nasale Applikation können den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten, vorzugsweise physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten.
  • Die bei Nasalpulvern zur Verwendung kommenden Hilfsstoffe sind Träger (die einen fein mikronisierten Wirkstoff transportieren), Gelbildner (die den Abtransport des Wirkstoffs aus der Nasenhöhle verlangsamen), Füllstoffe (um niedrig dosierte Wirkstoffe auf ein handhabbares Volumen zu bringen) oder Enhancer (die die Resorption des Wirkstoffs verbessern), wobei ein Hilfsstoff auch mehrere Funktionen zugleich erfüllen kann.
  • Als Träger kommen beispielsweise die folgenden Hilfsstoffe, einschließlich deren Mischungen, in Frage (wobei ein Teil dieser Träger gleichzeitig eine Wirkung als Enhancer aufweist):
    Cellulose oder deren -ester- und -etherderivate: mikrokristalline Cellulose, mikrofeine Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose;
    Disaccharide wie Lactose oder Lactosemonohydrat, Saccharose, Maltose;
    Stärke: Stärke-Mikropartikel, quervernetzte Stärke, (quervernetzte) Stärkederivate; Oligo- und Polysaccharide wie Dextran-Mikropartikel (Sephadex®); Cyclodextrine, beispielsweise β-Cyclodextrin oder Dimethyl-β-Cyclodextrin; (quervernetztes) Polyvinylpyrollidon; Gelatine, Chitin, Chitosan, Tragantgummi, Polyacrylate, Alginsäure, Polyethylenglycole (Mol. gewicht ca. 1000–8000 Da).
  • Je nach ihren Eigenschaften kommen als Enhancer für die jeweiligen Formulierungswege beispielsweise die folgenden Hilfsstoffe, einschließlich deren Mischungen, in Frage:
    Tenside: nicht-ionische, ionische und amphotere Tenside, beispielsweise Polyoxyethylene-9-laurylether, Poloxamer 407, Brij 35, Brij 96, Polysorbat 80, Sojabohnen-Sterylglucosid (soybean-derived sterylglucoside);
    Gallensalze bzw. -derivate, beispielsweise Na-deoxycholat, Na-glycocholat, Natriumtauro-24,25-dihydrofusidat (Sodium-tauro-24,25-dihydrofusidate [STDHF]);
    Fettsäure-Derivate, beispielsweise Ölsäure, Lauroylcarnitine, Acylcarnitin, Palmitoyl-DL-carnitine;
    Phospholipide, beispielsweise Didecanoyl-L-alpha-phosphatidylcholin, Dimyristoylphosphatidylglycerol, Lysophosphatidylcholin, semisynthetische Lysophosphatidylcholin-Varianten, Dipalmitoyl-phosphatidlycholin;
    Cyclodextrine und -derivate, beispielsweise α-, β- oder γ-Cyclodextrin, Dimethyl-β-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin;
    Chitosan und -derivate, beispielsweise Poly-L-arginin-Chitosan, Hyaluronan Chitosan;
    Diethylaminoethyl-Dextran, Glycyrrhetinic acid, EDTA, Hyaluronsäureester.
  • Als spezielle Hilfsstoffe kommen in Frage:
    Mucolytika, beispielsweise N-Acetylcystein oder Ambroxol, zur Herabsetzung der Viskosität des Mucus, wodurch die Diffusion und Resorption des Wirkstoffs verbessert werden können (beschrieben in WO 04078211);
    Weitere, in Frage kommende Hilfsstoffe sind:
    humanes Serum Albumin, Polyalkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol, Xylit), Trehalose, Aminosäuren, Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Casein, Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander.
  • Die für die nasale Deposition geeigneten Partikelgrößen des Wirkstoffs sowie gegebenfalls verwendeter Hilfsstoffe sind im Stand der Technik beschrieben, ebenso geeignete Techniken zur Einstellung entsprechender Partikelgrößenverteilungen, etwa durch Vermahlung, Mikronisierung oder durch Sprühtrocknung. Nur exemplarisch seien in diesem Zusammenhang folgende Dokumente genannt: EP 1124544 ; US 2005019411 ; EP 1 036 562 ; WO 95/05805; Farmacopea Europea, III Edition 1997, Paragraph 2.9.18., Seite 143. Angaben zu Partikelgrößen oder Partikelgrößeverteilungen beziehen sich, sofern nichts anderes angegeben ist, immer auf den aerodynamischen Durchmesser, bestimmt für Partikelgrößen kleiner oder gleich 10 μm mittels Kaskadenimpaktor, für Partikelgrößen größer 10 μm mittels Laserbeugung. Beide Bestimmungsmethoden sind im Stand der Technik beschrieben. Für die nasale Deposition geeignete Partikelgrößen (aerodynamischer Durchmesser) liegen im Bereich zwischen etwa 10 und 200 μm. Bei Partikelgrößen unterhalb 10 μm, insbesondere unterhalb etwa 5 μm, werden die Teilchen inhalierbar und gelangen in die Lunge.
  • In geeigneten Nasal-Pulvern besitzen die Hilfsstoffe eine durchschnittliche Partikelgröße von bis zu 350 μm, vorzugsweise zwischen 10 und 150 μm, besonders bevorzugt zwischen 15 and 80 μm. Der Wirkstoff wird mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,1 bis 200 μm, vorzugsweise 5 bis 25 μm, besonders bevorzugt 10 bis 25 μm, dem Hilfsstoff beigemischt. Wirkstoff mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,1 bis 5 μm wird mit einem Träger, der ein für die nasale Deposition geeignetes Partikelgrößenspektrum aufweist, formuliert. Wirkstoff mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 5 bis 10 μm wird vorzugsweise, jedoch nicht zwingend, mit einem Träger, der ein für die nasale Deposition geeignetes Partikelgrößenspektrum aufweist, formuliert. Die Pulver können z.B. aus Kapseln mit geeigneten, im Stand der Technik beschriebenen Inhalatoren appliziert werden.
  • Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Aerosole können den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Aerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben.
  • Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Aerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
  • Erfolgt die nasale Applikation des erfindungsgemäßen Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Lösungen oder Suspensionen kommen als Lösungs- oder Suspendiermittel wässrige, ölige oder alkoholische, beispielsweise ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Ebenso können sterile wässrige Lösungen der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze zum Einsatz kommen. Des weiteren kommen Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe in wässrigem Propylenglykol, in Sesam- oder Erdnussöl in Betracht. Wässrige Lösungen sollten nötigenfalls auf geeignete Weise gepuffert und der flüssige Verdünner beispielsweise mit genügend Salz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Abhängig vom Stabilitätsoptimum und der Verträglichkeit können die den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination enthaltenden Lösungen oder Suspensionen mit geeigneten physiologisch verträglichen Säuren oder Basen auf einen pH-Wert von 2 bis 9, bevorzugt von 2 bis 7, insbesondere 2 bis 5 eingestellt werden. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen 1 und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf, insbesondere können sie zur Behandlung der nasalen Polyposis, der Rhinosinusitis, vorzugsweise der chronischen Rhinosinusitis oder der chronischen Rhinosinusitis mit nasaler Poyposis eingesetzt werden.
  • Beispielsweise wurden die Verbindungen
    1.a, 1.b, 1.c, 1.d, 1.e, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.27, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33, 1.34 und 1.94.
    als nasale Formulierungen für eine topische Applikation zubereitet.
    •
  • Beispiele für Formulierungen
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne den Gegenstand der Erfindung zu beschränken. Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen von Verbindungen der Gruppe 1 können auch dem Stand der Technik entnommen werden, beispielsweise den vorstehend genannten Druckschriften.
  • Die in den Beispiele 1 bis 5 und 7 beschriebenen Formulierungen enthalten einen beliebigen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe 1. Die Formulierung des Beispiels 6 enthält einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe 1, der keine hydrolyseempfindliche Gruppe, etwa eine Ester- oder Lactongruppe, besitzt. A) Pulver für die intranasale Applikation: Beispiel 1:
    Figure 00150001
    Beispiel 2:
    Figure 00150002
    Figure 00160001
    Beispiel 3:
    Figure 00160002
    Beispiel 4:
    Figure 00160003
    Beispiel 5:
    Figure 00160004
  • Allgemeine Angaben zu den Beispielen 1 bis 5:
  • Der Wirkstoff und der gegebenenfalls vorhanden Hilfsstoff (Lactosemonohydrat) werden, sofern erforderlich, jeweils mittels konventioneller Techniken mikronisiert, gegebenenfalls sphäronisiert und gesiebt, und gegebenenfalls anschließend im gewünschten Mengenverhältnis gemischt. Für den Wirkstoff wird eine zwischen 5 und 200 μm liegende durchschnittliche Partikelgröße (aerodynamischer Durchmesser) eingestellt, beispielsweise im Bereich zwischen 10 bis 25 μm, die durchschnittliche Partikelgröße des Hilfsstoffs wird zweckmäßigerweise im Bereich 10 bis 350 μm gewählt, beispielsweise zwischen 15 bis 80 μm. B) Lösungen für die intranasale Applikation: Beispiel 6 Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
    Wirkstoff 1.0 mg (bezogen auf die freie Base)
    Natriumchlorid q.s. zur Isotonisierung
    Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
    Dinatriumedetat 0.05 mg
    Wasser gereinigt ad 0.1 ml
  • Herstellungsverfahren:
  • Der Wirkstoff in Form eines physiologisch verträglichen Salzes und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt. Beispiel 7 Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
    Wirkstoff 1.0 mg (bezogen auf die freie Base)
    Sesamöl ad 0.1 ml
  • Herstellungsverfahren:
  • Der Wirkstoff wird in Sesamöl gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Claims (17)

  1. Verwendung von Verbindungen 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen 1.a bis 1.j und 1.1 bis 1.101 (1.a) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, (1.b) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, (1.c) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, (1.d) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, (1.e) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, (1.f) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxycarbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.g) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.h) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.i) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.j) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-dimethylamino-cyclohexyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, (1.1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, (1.5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, (1.7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, (1.9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.10) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, (1.11) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.12) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.14) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (1.15) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, (1.16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, (1.17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, (1.18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, (1.19) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, (1.20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, (1.21) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, (1.22) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, (1.23) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, (1.24) 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, (1.25) 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-(pyridin-2-yl-methoxy)-phenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, (1.26) 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonylethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, (1.27) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, (1.28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, (1.29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, (1.30) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-l-yl]amino}-chinazolin, (1.31) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, (1.32) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, (1.33) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, (1.34) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.35) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, (1.36) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.37) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.38) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.39) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.40) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.41) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.42) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.43) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, (1.44) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, (1.45) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, (1.46) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, (1.47) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.48) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.49) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.50) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin, (1.51) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, (1.52) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.53) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.54) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.55) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.56) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.57) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.58) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, (1.59) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, (1.60) 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4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, (1.78) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.79) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.80) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.81) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]-hept5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.82) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.83) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.84) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.85) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.86) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, (1.87) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, (1.88) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.89) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, (1.90) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.91) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.92) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.93) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.94) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, (1.95) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.96) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.97) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.98) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methylcarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.99) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-dimethylaminoacetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, (1.100) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(dimethylamino)carbonylmethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, (1.101) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-chinazolin, deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze, zur Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung oder Behandlung einer Indikation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronischer Rhinosinusitis, nasaler Polyposis und der chronischen Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis.
  2. Verwendung einer der Verbindungen 1.1, 1.4, 1.6, 1.8, 1.9, 1.14, 1.17, 1.19, 1.21, 1.23, 1.24, 1.27, 1.28, 1.30, 1.34, 1.35, 1.37, 1.38, 1.40, 1.42, 1.43, 44, 1.48, 1.52, 1.55, 1.57, 1.59, 1.60, 1.63, 1.64, 1.66, 1.67, 1.69, 1.70, 1.71, 1.72, 1.78, 1.82, 1.83, 1.84, 1.88, 1.90, 1.91, 1.94 und 1.95, deren Tautomere, deren Stereoisomere oder deren Salze, gemäß Anspruch 1.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikation chronische Rhinosinusitis ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikation nasale Polyposis ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikation chronische Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Medikament zur Vorbeugung handelt.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Medikament zur Behandlung handelt.
  8. Verwendung eine der in Anspruch 1 oder 2 genannten Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes, um vergrößerte nasale Polypen zu verkleinern.
  9. Verwendung einer der in Anspruch 1 oder 2 genannten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die nasale Anwendung.
  10. Arzneimittel in Form eines Pulvers für die nasale Applikation enthaltend mindestens eine der in Anspruch 1 genannten Verbindungen mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich zwischen etwa 0,1 und 200 μm und optional einen oder mehrere Hilfsstoffe.
  11. Arzneimittel für die nasale Applikation in Form einer Suspension enthaltend mindestens eine der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, ein Suspensionmittel und optional einen oder mehrere Hilfsstoffe.
  12. Arzneimittel für die nasale Applikation in Form einer Lösung enthaltend mindestens eine der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, mindestens ein Lösungsmittel und optional einen oder mehrere Hilfsstoffe.
  13. Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung einer Indikation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronischer Rhinosinusitis, nasaler Polyposis und der chronischen Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer der in Anspruch 1 oder 2 genannten Verbindungen oder eines deren physiologisch verträglichen Salze an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikation chronische Rhinosinusitis ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikation nasale Polyposis ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikation chronische Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis ist.
  17. Verfahren zur Verkleinerung vergrößerter Nasenpolypen umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer der in Anspruch 1 oder 2 genannten Verbindungen oder eines deren physiologisch verträglichen Salze an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
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