KR20070108889A - 만성 비부비동염 치료용 티로신 키나제 억제제의 용도 - Google Patents

만성 비부비동염 치료용 티로신 키나제 억제제의 용도 Download PDF

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KR20070108889A
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 선택된 EGFR 키나제 억제제, 특히 선택된 퀴나졸린, 퀴놀린 및 피리미도피리미딘의 비용종 및 만성 비부비동염 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
EGFR 키나제 억제제, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리미도피리미딘, 비용종, 만성 비부비동염.

Description

만성 비부비동염 치료용 티로신 키나제 억제제의 용도{USE OF TYROSINE KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC RHINOSINUSITIS}
본 발명은 예방 및 치료, 특히 비용종(nasal polyposis), 비부비동염(rhinosinusitis), 특히 만성 비부비동염 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 선택된 EGFR 키나제 억제제, 특히 선택된 퀴나졸린, 퀴놀린 및 피리미도-피리미딘의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 선택된 EGFR 키나제 억제제의 호변체, 라세미체, 입체이성질체, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 용매 또는 수화물, 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기를 갖는 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
만성 비부비동염 환자는 삶의 질의 저하로 고통받고 이러한 증후군은 종종 예를 들어 천식, 습진 및 귀 감염(중이염)과 같은 다른 심각한 병과 관련되어 있다. 비용종은 많은 경우 비부비동염 및 만성 비부비동염의 원인이다. 비용종은 예를 들어 알러지성 비염, 급성 및 만성 비염 또는 바이러스성 또는 세균성 감염; 자극제, 안개 및 증기에 의해 야기될 수 있다.
놀랍게도 선택된 EGFR 키나제 억제제는 확대된 비용종의 크기를 감소(수축)시키고 따라서 비용종 및/또는 만성 비부비동염의 치료에 적합할 뿐 아니라 수술적 용종절제술(polypectomy)과 같은 통상적인 치료 후의 재발을 예방하는 예방 능력을 갖는다.
본 발명의 목적을 위해, 예를 들어, 화합물 1.a 내지 1.j 및 1.1 내지 1.101 중에서 선택된 다음의 화합물 또는 이의 염을 사용할 수 있다:
( 1.a ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로퓨란-5-일)-카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
( 1.b ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
( 1.c ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
( 1.d ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
( 1.e ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
( 1.f ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린,
( 1.g ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.h ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.i ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((S)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.j ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(4-디메틸아미노-사이클로헥실)아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘,
( 1.1 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.2 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.3 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.4 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
( 1.5 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.6 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로퓨란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
( 1.7 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.8 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.9 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.10 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
( 1.11 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.12 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.13 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.14 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
( 1.15 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-퀴나졸린,
( 1.16 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-퀴나졸린,
( 1.17 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
( 1.18 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
( 1.19 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
( 1.20 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
( 1.21 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
( 1.22 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린,
( 1.23 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
( 1.24 ) 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,
( 1.25 ) 3-시아노-4-[(3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡시)-페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디-메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,
( 1.26 ) 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄술포닐-에틸)아미노]메틸}-퓨란-2-일)퀴나졸린,
( 1.27 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.28 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
( 1.29 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
( 1.30 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린,
( 1.31 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.32 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
( 1.33 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
( 1.34 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.35 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.36 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.37 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄술포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.38 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.39 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.40 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.41 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.42 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.43 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일-옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.44 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
( 1.45 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린,
( 1.46 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
( 1.47 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)술포닐-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.48 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.49 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)술포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.50 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린,
( 1.51 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄-술포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린,
( 1.52 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.53 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.54 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.55 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.56 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)술포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.57 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄술포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.58 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
( 1.59 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
( 1.60 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
( 1.61 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.62 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.63 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.64 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.65 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)-카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.66 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.67 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.68 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
( 1.69 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.70 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.71 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.72 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
( 1.73 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.74 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.75 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.76 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.77 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.78 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.79 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.80 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.81 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]-헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.82 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.83 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.84 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.85 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.86 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄술포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.87 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.88 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 ,
( 1.89 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄술포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.90 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 ,
( 1.91 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.92 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소-3-메틸-이미다졸리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.93 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.94 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
( 1.95 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
( 1.96 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
(1.97) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
(1.98) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
(1.99) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-디메틸아미노아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
(1.100) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카보닐메틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
(1.101) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린.
종래 기술로부터 원래 공지된 화합물 및 이의 제조가 예를 들어 다음의 문헌에 기재되어 있다:
WO 96/30347; WO 97/02266; WO 97/32880, WO 99/35146; WO 00/31048; WO 00/51991, WO 00/78735; WO 01/34574; WO 01/61816; WO 01/77104; WO 02/18351; WO 02/18370, WO 02/18372; WO 02/18373; WO 02/18375, WO 02/18376; WO 02/50043; WO 03/082290; Cancer Research 2004, 64:11 (3958-3965); Am J Health-Syst Pharm 2000, 57(15), 2063-2076; Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309-318; WO 98/50433; 및 WO 95/20045.
본 발명의 모든 양태 또는 양상에서 EGFR 키나제 억제제 1.1 내지 1.101 , 특히 EGFR 키나제 억제제
1.1 , 1.4 , 1.6 , 1.8 , 1.9 , 1.14 , 1.17 , 1.19 , 1.21 , 1.23 , 1.24 , 1.27 , 1.28 , 1.30 , 1.34 , 1.35 , 1.37 , 1.38 , 1.40 , 1.42 , 1.43 , 1.44 , 1.48 , 1.52 , 1.55 , 1.57 , 1.59 , 1.60 , 1.63 , 1.64 , 1.66 , 1.67 , 1.69 , 1.70 , 1.71 , 1.72 , 1.78 , 1.82 , 1.83 , 1.84 , 1.88 , 1.90 , 1.91 , 1.94 및 1.95 또는 이의 염이 바람직하다.
그룹 1 의 화합물의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염은 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 하이드로술페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄술포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레네이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로락테이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔술포네이트이다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 상술한 화합물 (1.a) 내지 (1.i) 또는 (1.1) 내지 (1.101) 또는 임의로 이의 생리학적으로 허용되는 염 중 하나의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여, 만성 비부비동염, 비용종 및 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 바람직하게는 비용종을 동반한 만성 비부비동염을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 화합물을 적합한 약제학적 형태, 바람직하게는 코 투여에 적합한 제제, 예를 들어 용액, 현탁액, 에어로졸 또는 파우더의 형태로 투여한다. 이는 바람직하게는 단일 요법으로 사용하고 방법은 또한 바람직하게는 치료 방법이다.
용어 "예방" 또는 "예방적 치료"는 특히 이러한 징후의 증가된 위험이 있는 환자에서의 상술한 상태 중 하나가 발병할 위험을 감소시키는 목적을 위한 치료를 의미하고, 여기에 예를 들어 이미 통상의 치료, 예를 들어 수술 용종 절제술을 받은 환자에서의 이미 존재하는 내력 또는 상응하는 병력이 존재한다. 위험이 있는 예방적 치료를 받지 않은 환자수와 비교하여, 위험이 있는 상응하는 환자수에서의 본원의 징후의 발생을 감소시키는 예방적 치료의 성공은 통계학적으로 증명할 수 있다.
용어 "치료"는 한편으로는 질환의 증상을 완화시키는 징후적인(경감시키는) 치료 및 다른 한편으로는 징후의 임시의 또는 치료적인 치료를 포함하는, 명백한 급성 또는 만성 징후를 갖는 환자의 치료학적 치료를 의미하고, 이는 징후의 특성 또는 심각성에 따라 병리학적 상태를 중단시키고, 병리학적 상태의 중증도를 감소시키고, 또는 병리학적 상태의 진행을 지연시키는 목적을 갖는다.
본 발명에 따른 방법에서 상술한 화합물을 투여 당 0.001-500 mg, 바람직하게는 0.01-50 mg, 특히 바람직하게는 0.02 내지 10 mg의 복용량으로, 편의상 1일당 1 내지 3회 사용한다.
활성 물질의 코 투여를 예를 들어 코 점적약에 의해 또는 공지된 투여 시스템을 사용하여, 코 분사(용액 또는 현탁액)의 형태로, 에어로졸로서 수성 용액 또는 현탁액으로부터 또는 코 내 침전용 파우더에 의해 수행할 수 있다.
몇몇 활성 물질 1.a - 1.j 및 1.1 - 1.101은 가수분해 민감성 에스테르 또는 락톤 그룹을 함유한다. 편의상, 실질적으로 무수 제형 및 제제를 이러한 화합물을 위해 선택한다. 이러한 경우 화합물을 바람직하게는 코 내 축적용 파우더로 코의 경로를 통해 투여한다.
본 발명에 따른 용도의 범주 내의 코 투여에 사용할 수 있는 파우더 제형은 활성 물질 또는 활성 물질 배합물을 이들 자체로 또는 적합한, 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다.
코용 파우더에 사용되는 부형제는 담체(미세하게 미분된 활성 물질을 운반한다), 겔화제(비강으로부터 활성 물질의 제거를 늦춘다), 충전제(저용량 활성 물질을 다루기 쉬운 부피로 부피를 증가시킨다) 또는 활성제(활성 물질의 흡수를 향상시킨다)이고, 이 때 부형제는 또한 동시에 많은 기능을 수행할 수 있다.
담체의 예에는 다음의 부형제가 이의 혼합물을 포함하여 포함된다(이들 담체의 몇몇은 동시에 활성제로서 작용한다):
셀룰로즈 또는 이의 에스테르 및 에테르 유도체: 미정질 셀룰로즈, 초미립 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈;
락토즈 또는 락토즈 1수화물, 수크로즈 및 말토즈와 같은 이당류;
전분: 전분 극미립자, 가교 전분, (가교된) 전분 유도체;
덱스트란 극미립자(Sephadex®)와 같은 올리고당 및 다당류
사이클로덱스트린, 예를 들어 β-사이클로덱스트린 또는 디메틸-β-사이클로덱스트린; (가교된)폴리비닐피롤리돈; 젤라틴, 키틴, 키토산, 트라가칸트 고무, 폴리아크릴레이트, 알긴산, 폴리에틸렌글리콜(분자량 약 1000-8000 Da).
이의 특성에 따라, 이의 혼합물을 포함하는 예를 들어 다음의 부형제를 다양한 제형을 위한 활성제로 사용할 수 있다:
계면활성제: 비이온성, 이온성 및 양쪽성 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-라우릴에테르, Poloxamer 407, Brij 35, Brij 96, 폴리소르베이트 80, 대두-유래 스테릴글루코사이드;
담즙 염 또는 유도체, 예를 들어 Na-디옥시콜레이트, Na-글리코콜레이트, 나트륨타우로-24,25-디하이드로푸시데이트(나트륨-타우로-24,25-디하이드로푸시데이트[STDHF]);
지방산 유도체, 예를 들어 올레산, 라우로일카르니틴, 아실카르니틴, 팔미토일 DL-카르니틴;
인지질, 예를 들어 디데카노일-L-알파-포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딜콜린, 반합성 리소포스파티딜콜린 변형체, 디팔미토일-포스파티딜콜린;
사이클로덱스트린 및 유도체, 예를 들어 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린;
키토산 및 유도체, 예를 들어 폴리-L-아르기닌-키토산, 히알루로난 키토산;
디에틸아미노에틸-덱스트란, 글리시르헤틴산, EDTA, 히알루론산 에스테르.
특정 부형제의 예에는 점액의 점성을 감소시켜, 활성 물질의 확산 및 흡수를 향상시키기 위한 점액 용해제(mucolytics), 예를 들어 N-아세틸시스테인 또는 암부록솔(WO 04078211에 기재)이 포함된다.
본원의 다른 부형제는 사람 혈청 알부민, 다가알코올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨), 트레할로즈, 아미노산, 단당류(예를 들어, 글루코즈 또는 아라비노즈), 카세인, 염(예를 들어, 염화 나트륨, 탄산 칼슘) 또는 이들 부형제간의 혼합물이다.
코 축적에 적합한 활성 물질 및 이의 임의의 부형제의 입자 크기가 선행 기술에 기재되어 있고, 이는 요구되는 입자 크기 분포에 이르기 위한 적합한 방법으로, 예를 들어 분쇄, 미분화 또는 분사-건조에 의한 것이다. 단지 예시로서 다음의 문헌이 본문에 언급된다: EP 1124544; US 2005019411; EP 1 036 562; WO 95/05805; 문헌[Farmacopea Europa, III Edition 1997, Paragraph 2.9.18., page 143]. 입자 크기 또는 입자 크기 분포의 세부사항은 다른 언급이 없는 한, 공기 역학 직경으로, 10 ㎛ 이하의 입자 크기에 대해서는 다단 충격기(cascade impactor)에 의해, 또한 10 ㎛ 초과의 입자 크기에 대해서는 레이저 회절에 의해 측정한다. 두 가지 측정 방법 모두 종래 기술에 기재되어 있다. 코 축적에 적합한 입자 크기(공기 역학 직경)은 약 10 내지 200 ㎛ 범주 내이다. 10 ㎛ 이하, 특히 약 5 ㎛ 이하의 입자 크기로, 입자가 흡입 가능하고 폐를 통과한다.
적합한 코용 파우더에서 부형제는 350 ㎛까지, 바람직하게는 10 내지 150 ㎛, 특히 바람직하게는 15 내지 80 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는다. 활성 물질을 0.1 내지 200 ㎛, 바람직하게는 5 내지 25 ㎛, 특히 바람직하게는 10 내지 25 ㎛의 평균 입자 크기로 부형제에 첨가한다. 0.1 내지 5 ㎛의 평균 입자 크기의 활성 물질을 코 축적에 적합한 입자 크기 스펙트럼을 갖는 담체와 함께 제형화한다. 바람직하게는, 그러나 필수적이지는 않게, 5 내지 10 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 활성 물질을 코 축적에 적합한 입자 크기 스펙트럼을 갖는 담체와 함께 제형화한다. 파우더를 예를 들어 종래 기술에 기재된 적합한 흡입제를 사용하여 캡슐로부터 투여할 수 있다.
본 발명의 목적에 사용될 수 있는 추진 기체를 함유하는 에어로졸은 추진 기체에 또는 분산된 형태에 용해된 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유할 수 있다. 에어로졸을 제조하기 위해 사용할 수 있는 추진 기체는 종래 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 추진 기체를 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소, 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 플루오르화된 유도체와 같은 할로겐화탄화수소로부터 선택할 수 있다. 상술한 추진 기체를 이들 자체로 또는 함께 혼합하여 사용할 수 있다. 특히 바람직한 추진 기체는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 할로겐화된 알칸 유도체이다.
추진-유도 흡입 에어로졸은 또한 공용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 다른 성분을 또한 함유할 수 있다. 모든 이러한 성분이 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물이 추진제가 없는 용액 또는 현탁액의 형태로 투여되는 경우, 수성, 유성 또는 알코올성 용액, 예를 들어 에탄올성 용액을 용매 또는 현탁제로 사용하는 것이 가능하다. 용매는 물 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 유사하게, 상응하는 약제학적으로 허용되는 염의 무균 수성 용액을 사용할 수 있다. 또한 수성 프로필렌글리콜 내, 또는 참깨 또는 땅콩 오일 내의 활성 물질의 용액 또는 현탁액이 가능하다. 수성 용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고 액체 희석제는 예를 들어 충분한 염 또는 글루코즈로 등장성으로 만들어야 한다. 최적의 안정성 및 융화성에 따라 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 용액 또는 현탁액을 적합한 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로 pH 2 내지 9, 바람직하게는 2 내지 7, 특히 2 내지 5로 조절할 수 있다. 이러한 pH는 무기 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 질산, 황산 및/또는 인산이다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 유기 산 중에서 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 요구되는 경우, 상기 산의 혼합물을 특히 산성화 특성 이외에 다른 특성, 예를 들어 시트르산 또는 아스코르브산과 같이 항산화제 또는 착화제의 특성을 갖는 산의 경우에 또한 사용할 수 있다. 적합한 염기에는 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 아르기닌, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 포함된다.
본원에 이미 상술한 바와 같이 화합물 1 및 이의 염은 중요한 특성을 갖고 특히 비용종, 비부비동염, 바람직하게는 만성 비부비동염 또는 비용종을 동반한 만성 비부비동염의 치료에 사용할 수 있다.
예를 들어 화합물 1.a, 1.b, 1.c, 1.d, 1.e, 1.5, 1.6 , 1.7, 1.8 , 1.27 , 1.30 , 1.31 , 1.32 , 1.33 , 1.34 및 1.94 를 국부 투여용 코 제형으로 제조할 수 있다.
제형의 예
다음의 실시예는 본 발명의 대상을 제한하지 않고 본 발명을 설명한다. 그룹 1 의 화합물의 약제학적 제형의 예는 또한 종래 기술, 예를 들어 상술한 명세서에서 찾을 수 있다.
실시예 1 내지 5 및 7에 기재된 제형은 그룹 1로부터 선택된 임의의 목적하는 활성 물질을 함유한다. 실시예 6의 제형은 그룹 1로부터 선택된 활성 물질을 함유하고, 이는 예를 들어 에스테르 또는 락톤 그룹과 같은 가수분해 민감성 그룹을 갖지 않는다.
A) 코 내 투여용 파우더
실시예 1:
성분 캡슐 당 ㎍
활성 물질 150
락토즈 12300
합계 12450
실시예 2:
성분 캡슐 당 ㎍
활성 물질 1500
락토즈 12200
합계 13700
실시예 3:
성분 캡슐 당 ㎍
활성 물질 5000
락토즈 15000
합계 20000
실시예 4:
성분 캡슐 당 ㎍
활성 물질 7500
락토즈 20000
합계 27500
실시예 5:
성분 캡슐 당 ㎍
활성 물질 7500
합계 7500
실시예 1 내지 5에 관한 일반 정보:
활성 물질 및 부형제(사용되는 경우)(락토즈 1수화물)를 필요한 경우, 각각의 경우 통상의 방법에 의해 미분화하고, 임의로 구형화(spheronised)하고 선별한 후, 임의로 목적하는 혼합 비율로 혼합한다. 활성 물질에 대해 5 내지 200 ㎛(공기 역학 직경), 예를 들어 10 내지 25 ㎛의 범주 내의 평균 입자 크기가 선택되고, 이 때 부형제의 평균 입자 크기는 편의상 10 내지 350 ㎛, 예를 들어 15 내지 80 ㎛의 범주 내에서 선택된다.
B) 코 내 투여용 용액
실시예 6
1 mg의 활성 물질을 함유하는 코용 분사
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조성물:
활성 물질 1.0 mg (유리 염기에 대해)
염화 나트륨 등장성으로 만들기 위한 충분량
염화 벤즈알코늄 0.025 mg
에데테이트 2나트륨 0.05 mg
정제된 물을 첨가하여 0.1 ml로 한다.
제조 방법:
생리학적으로 허용되는 염 및 부형제 형태의 활성 물질을 물에 용해시키고 해당 용기로 옮긴다.
실시예 7
1 mg의 활성 물질을 갖는 코 분사
-----------------------------------------------------------------------
조성물:
활성 물질 1.0 mg (유리 염기에 대해)
참깨 오일을 첨가하여 0.1 ml로 한다.
제조 방법:
활성 물질을 참깨 오일에 용해시키고 해당 용기로 옮긴다.

Claims (17)

  1. 하기 화합물 1.a 내지 1.j 및 1.1 내지 1.101의 화합물
    ( 1.a ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S)-(2-옥소-테트라하이드로퓨란-5-일)-카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
    ( 1.b ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
    ( 1.c ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
    ( 1.d ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
    ( 1.e ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
    ( 1.f ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.g ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.h ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시에틸)- 아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.i ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((S)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.j ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[(4-디메틸아미노-사이클로헥실)아미노]-피리미도[5,4-d]피리미딘,
    ( 1.1 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.2 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.3 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.4 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
    ( 1.5 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.6 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로퓨란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
    ( 1.7 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메 틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.8 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.9 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.10 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
    ( 1.11 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.12 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.13 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.14 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.15 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-퀴나졸린,
    ( 1.16 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-퀴나졸린,
    ( 1.17 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
    ( 1.18 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
    ( 1.19 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
    ( 1.20 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
    ( 1.21 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
    ( 1.22 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린,
    ( 1.23 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    ( 1.24 ) 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,
    ( 1.25 ) 3-시아노-4-[(3-클로로-4-(피리딘-2-일-메톡시)-페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디-메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,
    ( 1.26 ) 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄술포닐-에틸)아미노]메틸}-퓨란-2-일)퀴나졸린,
    ( 1.27 ) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.28 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
    ( 1.29 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
    ( 1.30 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린,
    ( 1.31 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.32 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
    ( 1.33 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
    ( 1.34 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴 린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.35 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.36 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.37 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄술포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.38 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.39 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.40 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.41 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.42 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.43 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일-옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.44 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란- 4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
    ( 1.45 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린,
    ( 1.46 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
    ( 1.47 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)술포닐-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.48 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.49 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)술포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.50 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린,
    ( 1.51 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄-술포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린,
    ( 1.52 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.53 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.54 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라 하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.55 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.56 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)술포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.57 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄술포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.58 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,
    ( 1.59 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
    ( 1.60 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
    ( 1.61 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.62 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.63 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.64 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.65 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)-카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.66 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.67 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.68 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
    ( 1.69 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.70 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.71 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.72 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,
    ( 1.73 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카 보닐-피페리딘-4-일-옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.74 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.75 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.76 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.77 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.78 ) 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.79 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.80 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.81 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]-헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.82 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.83 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.84 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.85 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.86 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄술포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.87 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.88 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 ,
    ( 1.89 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄술포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.90 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 ,
    ( 1.91 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.92 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소-3-메틸-이미다졸리딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.93 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일)-에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.94 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
    ( 1.95 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    ( 1.96 ) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    (1.97) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    (1.98) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    (1.99) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-디메틸아미노아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,
    (1.100) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카보닐메틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,
    (1.101) 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린
    중에서 선택된 화합물 1 , 이의 호변체, 입체이성질체 또는 염의 만성 비부비동염, 비용종 및 비용종을 동반한 만성 비부비동염 중에서 선택된 징후의 예방 또 는 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    화합물 1.1 , 1.4 , 1.6 , 1.8 , 1.9 , 1.14 , 1.17 , 1.19 , 1.21 , 1.23 , 1.24 , 1.27 , 1.28 , 1.30 , 1.34 , 1.35 , 1.37 , 1.38 , 1.40 , 1.42 , 1.43 , 1.44 , 1.48 , 1.52 , 1.55 , 1.57 , 1.59 , 1.60 , 1.63 , 1.64 , 1.66 , 1.67 , 1.69 , 1.70 , 1.71 , 1.72 , 1.78 , 1.82 , 1.83 , 1.84 , 1.88 , 1.90 , 1.91 , 1.94 및 1.95 , 이의 호변체, 입체이성질체 또는 염의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 징후가 만성 비부비동염임을 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 징후가 비용종임을 특징으로 하는 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 징후가 비용종을 동반한 만성 비부비동염임을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 예방에 사용되는 약제에 관한 것임을 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용되는 약제에 관한 것임을 특징으로 하는 용도.
  8. 제1항 또는 제2항에 열거된 화합물 중 하나의 화합물의 확대된 비용종의 수축을 위한 약제를 제조하는 용도.
  9. 제1항 또는 제2항에 열거된 화합물 중 하나의 화합물의 코 투여용 약제학적 조성물을 제조하는 용도.
  10. 평균 입자 크기가 약 0.1 내지 200 ㎛의 범주 내인 제1항의 화합물 중 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 부형제를 함유하는 파우더 형태의 코 투여용 약제학적 조성물.
  11. 제1항의 화합물 중 하나 이상의 화합물, 현탁제 및 임의로 하나 이상의 부형제를 함유하는 현탁액 형태의 코 투여용 약제학적 조성물.
  12. 제1항의 화합물 중 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 용매 및 임의로 하나 이상의 부형제를 함유하는 용액 형태의 코 투여용 약제학적 조성물.
  13. 유효량의 제1항 또는 제2항에 열거된 화합물 중 하나 이상 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 중 하나를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 만성 비부비동염, 비용종 및 비용종을 동반한 만성 비부비동염 중에서 선택된 징후를 예방 또는 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 징후가 만성 비부비동염임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 징후가 비용종임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 징후가 비용종을 동반한 비부비동염임을 특징으로 하는 방법.
  17. 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 중 하나 이상 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 중 하나를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 확대된 비용종을 수축시키는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009092052A2 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating polyps
WO2010026029A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of quinazoline derivatives for the treatment of viral diseases
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CN104844580B (zh) * 2015-04-17 2017-10-20 中国药科大学 嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
US20170007704A1 (en) * 2015-07-09 2017-01-12 David Ram Carrier and pharmaceutical compositions for intrasinal delivery and uses thereof
PE20191303A1 (es) 2016-11-17 2019-09-23 Univ Texas Compuestos con actividad antitumoral contra celulas cancerosas que tienen mutaciones en el exon 20 de egfr o her2
RU2646806C1 (ru) * 2017-05-05 2018-03-07 Дмитрий Александрович Щербаков Способ лечения хронического полипозного риносинусита

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
IL164167A0 (en) * 2002-03-30 2005-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma 4-(N-phenylamino)-quinazolines/ quinolines as tyrosine kinase inhibitors
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220057993A (ko) 2020-10-30 2022-05-09 오창민 코막힘, 콧물 등 알레르기 비염을 포함한 부비동 질환의 증상 개선을 위한 식품 조성물

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