EP1441721A2 - Verwendung von endothelin-rezeptor-antagonisten zur behandlung von tumorerkrankungen - Google Patents

Verwendung von endothelin-rezeptor-antagonisten zur behandlung von tumorerkrankungen

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Publication number
EP1441721A2
EP1441721A2 EP02802624A EP02802624A EP1441721A2 EP 1441721 A2 EP1441721 A2 EP 1441721A2 EP 02802624 A EP02802624 A EP 02802624A EP 02802624 A EP02802624 A EP 02802624A EP 1441721 A2 EP1441721 A2 EP 1441721A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
benzothiadiazol
methoxyphenyl
furan
hydroxy
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02802624A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mathias Osswald
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christiane Amendt
Matthias Grell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of EP1441721A2 publication Critical patent/EP1441721A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to the use of endothelin receptor agonists selected from the group
  • R 1 , R 2 , R 3 are missing independently of one another, H, Hai, A, CF 3 , N0 2 , NR 4 R 5 , CN, COOR 4 , NHCOR 4 ,
  • R 4 , R 5 each independently of one another H or A, together also -CH 2 - (CH 2 ) n -CH 2 -,
  • X is a saturated, fully or partially unsaturated 3 to
  • Atoms can be replaced by N and / or 1 to 2 C atoms by 1-2 0 and / or 1-2 S atoms, but at most up to 3 C atoms are replaced and additionally one or two - or triple
  • Groups and 1-7 H atoms can be replaced by F,
  • R J Ar, R 4 , R 4 ' each independently of one another are H, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or benzyl,
  • Ar is phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R 5 , R 6 or R 7 or an unsubstituted or mono- or disubstituted by R 5 or R 6 in the phenyl moiety
  • R 5 , R 6 , R 7 each independently of one another R 4 , OR 4 , shark, CF 3 , OCF 3) OCHF 2 , OCH 2 F, N0 2 , NR 4 R 4 ', NHCOR 4 , CN, NHS0 2 R 4 , COOR 4 , COR 4 , CONHS0 2 R 8 , 0 (CH 2 ) n R 2 , OPh, 0 (CH 2 ) n OR 4 or S (0) m R 4 ,
  • R 8 unsubstituted or single, double or triple by A
  • R ⁇ , R 6 ' each independently of one another H, alkyl with 1 to 6
  • R 10 or R 11 substituted phenyl or unsubstituted naphthyl or one unsubstituted or mono- or disubstituted in the phenyl part by R 9 or R 10
  • R, R ⁇ 10, ⁇ R11 each independently of one another R, O vRr ⁇ 6, Hai, CF 3) OCF 3 , OCHF 2 , OCH 2 F, N0 2 , NR 6 R 6 ', NHCOR 6 , CN, NHS0 2 R 6 , COOR 6 , COR 6 , CONHS0 2 Ar, 0 (CH 2 ) n R 2 0 (CH 2 ) n OR 6 or S (0) m R 6 ,
  • X is 0 or S, m is 0, 1 or 2, n is 1 or 2, and their salts;
  • R ö Ar or OAr Ar unsubstituted or single, double or triple by R 9 ,
  • R 10 or R 11 substituted phenyl or unsubstituted naphthyl or one unsubstituted or mono- or disubstituted in the phenyl part by R 9 or R 10
  • R 9 , R 10 , R 11 each independently of one another R, OR, Hai, CF 3 ,
  • R d CN, COOH, COOA, CONHS0 2 R or 1 H-tetrazol-5-yl, R 4 , R 4 ' each independently of one another H, A or unsubstituted or simply substituted by alkoxy phenyl or benzyl
  • R 6 unsubstituted or one, two or three times by A
  • a alkyl with 1 -6 C atoms, in which one or two CH 2 groups are represented by O or S atoms or by -CR 4 CR 4 '-
  • Groups and also 1-7 H atoms can be replaced by F or benzyl, Ar unsubstituted or one, two or three times by A,
  • OR 4 NH 2 , NHA, NA 2 , N0 2 , CN, Hai, NHCOR 4 , NHS0 2 R 4 , COOR 4 , COR 4 , CONHS0 2 R 6 , 0 (CH 2 ) n R 3 , OPh, 0 ( CH 2 ) n OR 4 or S (0) m R 4 substituted phenyl or naphthyl,
  • X is 0 or S, m is 0, 1 or 2, n is 1 or 2, and their salts;
  • R 1 H shark, OH, OA, A, alkylene-OA, N0 2 , NH 2 , NHAcyl, S0 2 NH 2 , S0 3 -A, S0 2 NHA, CN or formyl,
  • R 3 , R 5 , R 6 each independently of one another H, Hai, OH, OA,
  • R 3 and R 6 together also -0-CH 2 -0-, -0-CH 2 -CH 2 -0-, -0-CH 2 -CH 2 -, -O-CF ⁇ -O- or -0- CF 2 -CF 2 -0-,
  • R is phenyl unsubstituted or mono- or polysubstituted by R 3 and / or R 6 , alkyl having 1-6 C atoms, Hal is fluorine, chlorine, bromine or iodine, n is 1 or 2, and their salts;
  • R 1 H shark, OH, OA, A, alkylene-OA, N0 2 , NH 2 , NHAcyl,
  • R 2 , R 3 , R 4 each independently an unsubstituted or one or more times by shark, OH, OA,
  • R 2 additionally denotes A or cycloalkyl
  • R a is an unsubstituted or singly or multiply by shark, OH, OA, A, SA, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NHAcyl, NHS0 2 A, NAS0 2 A, NH (CO) NH 2 , NH ( CO) NHA, formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA 2 , N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, 0 (CH 2 ) n COOA, 0 (CH 2 ) n COOH, 0 (CH 2 ) n OH, 0 (CH 2 ) n OA, CH 2 OH, CH 2 OA, COOH, COOA, CH 2 COOH or CH 2 COOA substituted phenyl group, alkyl with 1 -6 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms or by -
  • R 6 and R 6 ' are each independently of one another H, F or A,
  • 5 m denotes 1 or 2, or a tautomeric ring-closed form, and also the (E) isomers and the salts of all isomers;
  • R, R, R are missing independently of one another, H, Hai, A, CF 3) N0 2 , NR 4 R 5 , CN, COOR 4 or NHCOR 4 ,
  • R, R each independently of one another H or A, or together also -CH 2 - (CH 2 ) n -CH 2 -, 30 R 6 is an unsubstituted or one, two or three times by R 7 , R 8 and / or R 9 substituted phenyl radical, benzothiadiazol-5-yl or benzoxadiazol-5-yl radical,
  • R 7 , R 8 , R 9 each independently of one another A, OA, CN, COOH,
  • R 1 Ar, R 2 H unsubstituted or single, double or triple
  • R 3 , R 3 ' each independently of one another H, alkyl with 1-6 C-
  • R 7 or R 8 substituted phenyl or an unsubstituted or in the phenyl part simply substituted by R 6
  • R 6 , R 6 ' each independently of one another R 3 , OR 3 or shark, R 7 R 3 , OR 3 , shark, N0 2 , NH 2 , NHR 3 , NR 3 R 3 ', NHCOR 3 ,
  • Ph is phenyl, m is 0 or 1, n is 1 or 2, and their salts;
  • R unsubstituted or one, two or three times by R 3 ,
  • R 4 or R 5 substituted phenyl or unsubstituted or simply substituted by R 2 2,1,3-benzothidiazolyl,
  • R 1 A in which 1-7 H atoms can be replaced by F
  • R 2 A, F, Cl, Br or -OA, R 3 , R 4 , R 5 each independently of one another A, -OA, -SA,
  • R 3 and R 4 together also mean -0-CH 2 -0- and A alkyl having 1 -7 C atoms, and their salts;
  • R 1 H shark, OH, OA, A, alkylene-OA, N0 2) NH 2 , NHAcyl, S0 2 NH 2 , S0 3 -A, S0 2 NHA, CN or formyl,
  • R 2, R 3, R 4 are each independently an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R 7 phenyl group, wherein R 2 is additionally A or cycloalkyl, a
  • R 3 or R 4 is an unsubstituted or R 8 radical which is mono- or polysubstituted by R 7 ,
  • Groups and / or 1-7 H atoms can be replaced by F,
  • R 'Hai OH, OA, O-alkylene-R 5 , A, SA, S-OA, S0 2 A, S-
  • R 1 H shark, OH, OA, A, N0 2 , NH 2 , NHA, NAA ', NHCOR 4 ,
  • R 2 , R 2 ' are each independently A, (CH 2 ) n Ar, (CH 2 ) n Het, CH 2 COAr, CH 2 COHet or OAr,
  • R 2 ' additionally also H
  • R 3 COOR 4 , CN, 1 H-tetrazol-5-yl or CONHS0 2 R 5 ,
  • RR 44 ,, RR 44 ' each independently of one another H or A,
  • R 6 is phenyl or naphthyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, NH 2 , NHA, NAA ', N0 2 , CN or shark,
  • R 7 , R 7 each independently of one another H or alkyl with 1-6 C-
  • Atoms in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms or by -CR 7 CR 7 groups and / or 1-7 H atoms by F, or benzyl,
  • NHCOR 6 NHS0 2 R 4 , NHS0 2 R 6 , COOR 4 , OPh, CONH 2) CONHA, CONAA ', COR 4 , CONHS0 2 R 4 , CONHS0 2 R 6 , 0 (CH 2 ) n COOR 4 , 0 ( CH 2 ) n OR 4 , S0 3 H, S0 2 NR 4 R 4 ', S (0) m R 6 or S (0) m R 4 substituted phenyl or
  • Shark is fluorine, chlorine, bromine or iodine, m is 0, 1 or 2 and n is 1 or 2, where, if R 2 is CH 2 COAr and R 2 ' H, R 3 is not COOA, and the salts thereof;
  • R 1 is an unsubstituted or simply substituted in the phenyl part by R 7
  • R 2 A Ar- (CH 2 ) m , cycloalkyl- (CH 2 ) m , Het- (CH 2 ) m or R - (CH 2 ) m , R 3 , R 3 'each independently of one another OR 4 , NHS0 2 R 5 , NH 2 ,
  • NHA or NAA ', R 3 and R 3 ' together also -O-, thereby forming a cyclic anhydride, R 4 , R 4 'each independently of one another H or A, R 5 A or Ar,
  • R 6 unsubstituted or one, two or three times by A
  • R 7 A COOR 4 , CN, 1 H-tetrazol-5-yl, CONHS0 2 R 5 , shark, OR 4 ,
  • A, A 'each independently of one another alkyl having 1 -6 C atoms, in which one or two CH 2 groups by O or S atoms or by -CR 8 CR 8' groups and / or 1-7 H- Atoms can be replaced by F, or benzyl, Ar unsubstituted or one, two or three times by A,
  • X, Y are each independently O or S,
  • R 1 H shark, OH, OA, A, alkylene-OA, N0 2 , NH 2 , NHAcyl,
  • NH (CO) NHR 5 NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH 2 R 5 , NHS0 2 CH 2 R 5 , NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA 2 , 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, 0 (CH 2 ) n COOA, 0 (CH 2 ) n COOH, 0 (CH 2 ) n OH,
  • R 2 additionally denotes A or cycloalkyl
  • R is an unsubstituted or one or more sharks
  • Cycloalkyl in which 1-2 carbon atoms can be replaced by N, O and / or S, R 9 is phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by shark,
  • Naphthyl, A-0-C ( 0) - or shark, shark fluorine, chlorine, bromine or iodine, n represents 0, 1 or 2 and m 1 or 2, and their salts;
  • X NR 3 O or S, R 2,1, 3-benzothiadiazol-4- or 5-yl or 2,1-benzoisothiazol-5- or 6-yl, unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 and / or R 2 ', or unsubstituted or mono- , phenyl which is substituted twice or three times by R and / or R 2 ' , R 1 H or A,
  • R 2 , R 2 ' each independently of one another H, A, OH, OA, shark, OCF 3 , OCHF 2 , -O-CO-A, -O-alkylene-COOR 1 ,
  • R 4 each independently of one another H, A, OH, OA, shark,
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 each independently of one another H, Hai, A, OA or R 4 ,
  • R s and R 5 ' each independently of one another H, F or A,
  • Hai is fluorine, chlorine, bromine or iodine, n is 0, 1 or 2, or a tautomeric ring-closed form, and also the (E) isomers and the salts of all isomers, for the manufacture of a medicament for inhibiting the growth of neoplastic cells.
  • Tumor treatment is e.g. in WO 99/06397, WO 98/57933 or WO
  • the object of the invention was to provide new uses of medicaments in the form of pharmaceutical preparations which have better properties than known medicaments which can be used for the same purposes.
  • the compounds show, among other things, a high affinity for the endothelin subreceptors ET A and ET B.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. They can also be used as intermediates for the production of further active pharmaceutical ingredients.
  • Neoplastic cells are understood to mean cancer cells. Endothelin has a role in the following types of cancer:
  • patients with metastatic prostate cancer have higher ET-1 plasma levels
  • ET 1 stimulates proliferation of various prostate cancer cell lines
  • ET-1 stimulates osteoblasts (Nelson JB et al. Nature Medicine 1/9 944-949,
  • ET-1 stimulates bone formation in an osteoblat tumor model
  • ET-1 influences the metastasis formation of prostate cancer.
  • Atrasentan Abbott, Endothelin A receptor antagonist
  • Ovarian cancer Ovarian cancer:
  • ET-1 stimulates proliferation of primary ovarian cancer cells
  • BQ123 selective endothelin A receptor antagonist
  • ET-1 protects ovarian cancer cells from apoptosis. This can be done through BQ123
  • ET-1 stimulates the proliferation of colon cancer cell lines. This can be done by
  • BQ123 and BQ610 selective endothelin A receptor antagonists
  • ET-1 is overexpressed in tumors from colon cancer patients.
  • BQ123 selective endothelin A receptor antagonist
  • BQ123 inhibits metastasis formation in a rat metastasis model (Asham E et al. British Journal of Cancer 81/11, 1759-1763, 2001). Cervical carcinoma:
  • HPV positive cervical carcinomas express ET-1 and overexpress endothelin A receptor.
  • ET-1 stimulates tumor cell proliferation. This can be inhibited by BQ123. (Venuti A et al., FASEB 14/14, 2279-2283, 2000)
  • the endothelin B receptor plays a role in melanoma: Melanoma cells overexpress endothelin B receptor.
  • Ro 61-612 / 001 an endothelin A and endothelin B receptor antagonist inhibits the proliferation of pancreatic tumor cells (ASPC-1) in vivo
  • the invention preferably relates to the use of endothelin receptor antagonists selected from the group
  • the invention relates in particular to the use of endothelin receptor antagonists selected from the group
  • endothelin receptor antagonists which have a high affinity for the ET A receptor is particularly preferred.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formulas I and of the preferred compounds described above and their physiologically acceptable salts and / or solvates for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cancer.
  • the invention further relates to the use of the compounds mentioned, the cancers being selected from the group prostate cancer, ovarian cancer, colon cancer, cervical cancer, melanoma, pancreatic cancer.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and the preferred compounds described above, and their physiologically acceptable salts and / or solvates for
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and the preferred compounds described above, and their physiologically acceptable salts and / or solvates for
  • Precancerogenic damage means e.g. benign
  • Precancerogenic damage includes in particular those in US
  • Cell growth such as benign prostatic hyperplasia, new rod-general diseases, e.g. Parkinson,
  • Autoimmune diseases including multiple sclerosis and rheumatoid arthritis or infectious diseases such as AIDS.
  • the compounds of the formula I modulate apoptosis and are used in the treatment or prophylaxis of cancer.
  • the invention thus relates to the use of those described
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formulas I and the preferred compounds described above and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and with the new ones
  • Benzyl alcohols alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate,
  • Gelatin carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc,
  • Vaseline Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or contain several other active ingredients, for example one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or contain several other active ingredients, for example one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays.
  • the substances are generally preferably used in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg
  • Dosage unit administered is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the specific ones used
  • connection age, body weight, general state of health, gender, diet, time and route of administration, excretion rate, drug combination and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.

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Abstract

Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen.

Description

Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Endothelin-Rezeptor- An agonisten ausgewählt aus der Gruppe
a) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, worin 1 oder 2 CH durch
N ersetzt ist (sind),
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch H,
Hai, A, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Ph, OPh, N0 )
NR4R5, NHCOR4, CF3, OCF3, CN, OR4, COOR4,
(CH )nCOOR4, (CH2)n NR4R5, -N=C=0 oder NHCONR4R5 substituiertes Ph oder Naphthyl,
R1, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hai, A, CF3, N02, NR4R5, CN, COOR4, NHCOR4,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A, zusammen auch -CH2-(CH2)n -CH2-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ph Phenyl,
X O oder S,
Hai F, Cl, Br oder I, n 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Salze;
die in EP 0758650 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin
X eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis
4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-
Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1-2 0- und/oder 1-2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache
Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A, R8 und/oder NR4R4' auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein kann,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR4=CR4-
Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R1 H oder A, R2 COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl oder CONHS02R8,
RJ Ar, R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R5, R6 oder R7 substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R5 oder R6 substituierte
- Gruppe,
R5, R6, R7 jeweils unabhängig voneinander R4, OR4, Hai, CF3, OCF3) OCHF2, OCH2F, N02, NR4R4', NHCOR4, CN, NHS02R4, COOR4, COR4, CONHS02R8, 0(CH2)nR2, OPh, 0(CH2)nOR4 oder S(0)mR4,
R8 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR1, NR4R4' oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
E CH2 oder 0,
D Carbonyl oder [C(R4R4')]nι
Hai F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze;
die in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin -Y-Z- -NR7-CO-, -N=C(OR7)- oder -N=CR8-,
R1 Ar, R2 COOR6, CN, 1H-tetrazol-5-yl oder CONHS02Ar, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, S(0)mR6, Hai,
N02, NR6R6', NHCOR6, NHS02R6, OCOR6, COOR6 oder CN,
Rδ, R6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6
C-Atomen, oder Phenyl,
R7 (CH2)nAr, R8 Ar oder OAr, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R9,
R10 oder R11 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte - Gruppe,
R , R ι10 , π R11 jeweils unabhängig voneinander R , O vRrι6, Hai, CF3) OCF3, OCHF2, OCH2F, N02, NR6R6', NHCOR6, CN, NHS02R6, COOR6, COR6, CONHS02Ar, 0(CH2)nR2 0(CH2)nOR6 oder S(0)mR6,
E CH2, S oder 0,
D Carbonyl oder [C(R6R£ 5')]n,
Hai F, Cl, Br oder l,
X 0 oder S, m 0, 1 oder 2, n 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze;
die in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin -Y-Z- -NR7-CO-, -N=C(OR7)- oder -N=CR8-, R1 Ar,
COOR6, (CH2)nCOOR6, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl oder
CONHS02Ar,
R , R >44, E R>5° jeweils unabhängig voneinander RD, ORD, S(0)mR , Hai,
N02, NR6R6', NHCOR6, NHS02R6, OCOR6, COR6, COOR6 oder CN, wobei R3 und R4 zusammen auc eine 0(CH2)nO-Gruppe darstellen können, R6, R6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6
C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
R' (CH2)nAr,
Rö Ar oder OAr, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R9,
R10 oder R11 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyciohexadienylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte
- Gruppe,
R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander R , OR , Hai, CF3,
OCF3, OCHF2, OCH2F, N02, NR6R6', NHCOR6, CN,
NHS02R6, COOR6, CORβ, CONHS02Ar, 0(CH2)nR2,
0(CH2)nOR6 oder S(0)mR6,
E CH2, S oder O,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]n,
X O oder S,
Hai F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Salze; die in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin Y -C(R4R4)-C(R4R4)-, -CR4=CR4- oder -C(R4R4)-S-, R1 Het, Ar, R3 oder R4, R2 Ar oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hai, NHCOR4, NHS02R4, COOR4, COR4, QONHS02Re 0(CH2)nR3, OPh, 0(CH2)nOR4 oder S(0)mR4 substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch. A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hai, NHCOR4, NHS02R4, COOR4, COR4, CONHS02R6, 0(CH2)nR3, OPh, 0(CH2)nOR4 oder S(0)mR4 substituierte
- Gruppe,
Rd CN, COOH, COOA, CONHS02R oder 1 H-Tetrazol-5-yl, R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein- , zwei- oder dreifach durch A,
OR5, NH2, NHA, NA2, N02, CN oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
A Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR4=CR4'-
Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können oder Benzyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR4, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hai, NHCOR4, NHS02R4, COOR4, COR4, CONHS02R6, 0(CH2)nR3, OPh, 0(CH2)nOR4 oder S(0)mR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubsti- tuiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, R3, NH2, NHA, NA2, CN, N02 und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
D Carbonyl oder [C(R4R4')]n
E CH2, S oder O,
Hai F, Cl, Br oder l,
X 0 oder S, m 0, 1 oder 2, n 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze;
die in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen der Formel worin
X O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, N02, NH2, NHAcyl, S02NH2, S03-A, S02NHA, CN oder Formyl,
R H oder A,
R3, R5, R6, jeweils unabhängig voneinander H, Hai, OH, OA,
R7, R8 O-Alkylen-R4, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHS02A, NHS02R4, NAS02A, NAS02-R4, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR4, NHCOOR4, NHCOOBenzyl, NHS02Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOR2, 0(CH2)nOR2, CH2OH oder CH2OA,
R3 und R6 zusammen auch -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -O-CF≥-O- oder -0-CF2-CF2-0-,
R unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R3 und/oder R6 substituiertes Phenyl, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Hal Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze;
die in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin
X O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, N02, NH2, NHAcyl,
S02NH2, S03-A, S02NHA, CN oder Formyl,
R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai, OH, OA,
O-AIkylen-R5, A, S-A, SOA, S02A, SOR5, S02R5, N02,
NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHS02A, NHS02R5, NAS02A, NAS02-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHS02CH2R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2,1- Piperidinyl-CO-NH, 1 -Pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH, 0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
- Gruppe, wobei
R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
Ra eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai, OH, OA, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHS02A, NAS02A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH, 0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe, Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]m, E CH2, S oder O, Y O oder S,
R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 1 oder 2 und
5 m 1 oder 2 bedeutet, oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
10 h) die in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH _ durch N ersetzt sein können,
Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R6 substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, C 1 2 *
R , R , R jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hai, A, CF3) N02, NR4R5, CN, COOR4 oder NHCOR4,
4 5
R , R jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH2-(CH2)n-CH2-, 30 R6 einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R7, R8 und/oder R9 substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
R7, R8, R9 jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH,
COOA, Hai, Formyl, -CO-A, R7 und R8 zusammen auch ob
-0-(CH2)m-0-, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
X 0 oder S,
Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH2)n-, -CH=CH-, -(CH2)n-,
-CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO- , -O-CONH-,
-CO-O- oder -O-CO-,
Hai F, Cl, Br oder l, m 1 oder 2 und n 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Salze;
i) die in DE 19609597 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin Ar einfach durch NH2, NHA oder NA2 substituiertes
Naphthyl und A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, bedeuten, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze;
j) die in DE 19612101 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin -Y-Z- -NR4-CO oder -N=CR -,
R1 Ar, R2 H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
OR3 oder Hai substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3,
OR3 oder Hai substituiertes (CH2)mPh oder
(CH2)m-cycloalkyl,
R3, R3' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Benzyl,
R" CH2Ar,
Rö OCH2Ar, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R6,
R7 oder R8 substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R6 substituierte
- Gruppe oder eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R6 substituierte
- Gruppe,
E CH2 oder O,
D Carbonyl oder (CH2)n,
E und D zusammen auch CH=CR9,
R6, R6' jeweils unabhängig voneinander R3, OR3 oder Hai, R7 R3, OR3, Hai, N02, NH2, NHR3, NR3R3', NHCOR3,
COOR3, 0(CH2)nR3 oder 0(CH2)nOR3, R8 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3,
ORύ, Hai, N02, NH2, NHRD, NR δ°ιR-,6°', NHCOR0 oder
COOR3 substituiertes Ph,
R9 H, OH, CH2OH oder COOR3
Hai F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl, m 0 oder 1 , n 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze;
die in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin
R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3,
R4 oder R5 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R2 substituiertes 2,1 ,3-Benzothia- diazolyl,
R1 A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
-S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Thienyl,
R2 A, F, Cl, Br oder -O-A, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A,
-O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH, R3 und R4 zusammen auch -0-CH2-0- und A Alkyl mit 1 -7 C-Atomen, bedeutet, sowie ihre Salze;
die in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen der Formel
R
worin
X O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, N02) NH2, NHAcyl, S02NH2, S03-A, S02NHA, CN oder Formyl,
R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierte Phenylgruppe, wobei R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet, eine
- Gruppe,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R ,
R3 oder R4 einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierten Rest R8 bedeutet,
Rö eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai,
OH, OA, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl,
NHS02A, NAS02A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl,
NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2,
N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH,
0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH,
0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA,
CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6-
Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]m,
E CH2, S oder O, Y O oder S, R6 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R' Hai, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, S02A, S-
OR5, S02R5, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHS02A, NHS02R5, NAS02A, NAS02-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHS02CH2R5, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA2,1-Piperidinyl-CO-NH, 1- Pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOA, 0(CH2)πCOOH, 0(CH2)nOH, 0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH≥COOA,
Re 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder
eine Gruppe,
G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, 0 oder S,
L -CH=, -CH=CH- oder -CH2-CH2-CH2-,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 0, 1 oder 2 und m 1 oder 2 bedeutet, oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
die in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin X O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, N02, NH2, NHA, NAA', NHCOR4,
NHCOR6, NHS02R4, NHS02R6, S(0)mR6, S03H, S02NR4R4' oder Formyl,
R2, R2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, CH2COAr, CH2COHet oder OAr,
R2' zusätzlich auch H,
R3 COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl oder CONHS02R5,
RR44,, RR44' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH2, NHA, NAA', N02, CN oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R7, R7 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C-
Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 -6 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR7=CR7-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NAA', N02, CN, Hai, NHCOR4,
NHCOR6, NHS02R4, NHS02R6, COOR4, OPh, CONH2) CONHA, CONAA', COR4, CONHS02R4, CONHS02R6, 0(CH2)nCOOR4, 0(CH2)nOR4, S03H, S02NR4R4', S(0)mR6 oder S(0)mR4 substituiertes Phenyl oder
Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, R3, NH2, NHA, NAA', N02 und/oder =0 substituiert sein kann, Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, m 0, 1 oder 2 und n 1 oder 2 bedeuten, wobei, sofern R2 CH2COAr und R2' H ist, R3 nicht COOA bedeutet, sowie deren Salze;
die in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
R1 eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R7 substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R7 substituierte
- Gruppe,
R2 A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m oder R -(CH2)m, R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHS02R5, NH2,
NHA oder NAA', R3 und R3' zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder A, R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
NH2, NHA, NAA', N02, CN oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R7 A, COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl, CONHS02R5, Hai, OR4,
N02, NH2, NHA, NAA', NHCOR4, NHCOR6, NHS02R4,
NHS02R6, S(0) R4, S(0)kR6, S02NR4R4' oder Formyl, R8, R8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1 -6 C
Atomen, E CH2 oder 0,
D Carbonyl oder (CR4R4')n,
E und D zusammen auch CR4=R4', X S oder O,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR8=CR8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR4, NH2, NHA, NAA', N02, CN, Hai, NHCOR4, NHCOR6, NHS02R4, NHS02R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA,
CONAA', COR4, CONHS02R4, CONHS02R6,
O(CH2)nCO0R4, 0(CH2)nOR4, S02NR4R4', S(0)kR6 oder
S(0)kR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, COOR , CN,
1 H-Tetrazol-5-yl, CONHS02R5, NH2, NHA, NAA1, N02 und/oder =0 substituiert sein kann,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, k 0, 1 oder 2 m 0, 1 oder 2 und n 1 oder 2 bedeuten, sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
die in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen der Formel I
R
worin
X, Y jeweils unabhängig voneinander O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, N02, NH2, NHAcyl,
S02NH2, S02-A, S02NHA, CN oder Formyl, R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, S02A, S-OR5, S02R5, N02, NH2, NHA, NA2j NHAcyl, NHS02A, NHS02R5, NAS02A, NAS02-R5, NH(CO)NH2) NH(CO)NHA, Formyl,
NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHS02CH2R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2,1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH,
0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
eine
- Gruppe, wobei
R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
R eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai,
OH, OA, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHS02A, NAS02A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH,
0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH, 0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, D Carbonyl oder [C(R6R6')]m,
E CH2, S oder O,
R6 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F oder A, R7 -0-C(=Y)-NH-R8,
R8 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R9 substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-2 C- Atome durch O und/oder S ersetzt sein können und/oder durch =0 substituiert sein können, oder
Cycloalkyl, worin 1-2 C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können, R9 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Naphthyl, A-0-C(=0)- oder Hai, Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 0, 1 oder 2 und m 1 oder 2 bedeutet, sowie deren Salze;
die in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X N-R3, O oder S, R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 und/oder R2' substituiertes 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R und/oder R2' substituiertes Phenyl, R1 H oder A,
R2, R2' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai, OCF3, OCHF2, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR1,
-0-alkylen-CH2-OR1, oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes OCH2-Phenyl oder
-O-CO-Phenyl, R2 und R2' zusammen auch -OCH20-, -OCH2CH20- oder
-OCH2CH2-, R3 H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes alkylen-Phenyl, R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai,
COOR1 oder CH2OR1, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, bedeuten, sowie ihre Salze;
die in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin
X O oder S,
R1 H, Hai, OA or A,
R2, R3, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OA oder R4,
R4 0-(CH2)n-Cy, Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch
-CR5=CR5'-Gruppen und /oder 1-7 H-Atome durch
F ersetzt sein können, Rs und R5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 0, 1 oder 2 bedeutet, oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
Die Verwendung anderer Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur
Tumorbehandlung ist z.B. in der WO 99/06397, WO 98/57933 oder WO
96/06095 beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verwendungen von Arzneimitteln in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwendbare Arzneimittel.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die oben beschriebenen Verbindungen der Formeln I zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet sind.
Die oben beschriebenen Verbindungen der Formeln I und ihre Salze zeigen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Die Verbindungen zeigen u.a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z.B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91., 1994, 8052-8056.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
Unter neoplastischen Zellen werden Krebszellen verstanden. Endothelin spielt eine Rolle bei folgenden Krebsarten:
Prostatakrebs:
Prostatakrebszellen sekretieren Endothelin 1 , Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs haben höhere ET-1 Plasmalevel, ET 1 stimuliert Proliferation von verschiedenen Prostatakrebs-Zellinien, ET-1 stimuliert Osteoblasten, (Nelson JB et al. Nature Medicine 1/9 944-949,
1995) ET-1 stimuliert Knochenbildung in einem Osteoblatentumor-Model, ET-1 beeinflusst die Metastasenbildung von Prostatakrebs. (Nelson JB et al., Urology 53/5, 1064-1069, 1999) Atrasentan (Abbott, Endothelin A Rezeptor-Antagonist) inhibiert das Wachstum von verschiedenen Prostatakrebs-Zellinien in vitro (Nelson JB et al. Cancer Research 56, 663-668, 1996) Ovarialkarzinom:
Expression von Endothelin 1 und Endothelin-A-Rezeptor (ETAR) in Ovarialkarzinomen, ET-1 stimuliert Proliferation von primären Ovarialkarzinomzellen, BQ123 (selektiver Endothelin A-Rezeptor- Antagonist) inhibiert die Proliferation der Tumorzellen. (Bagnato A et al. Cancer Res 59, 720-727, 1999). Expression von ET1 and ETAR in Ovarialkarzinomen (Salani D et al. American Journal of Pathology 157/5, 1537-1547, 2000)
ET-1 schützt Ovarialkarzinomzellen vor Apoptose. Dies kann durch BQ123
(selektiver Endothelin A-Rezeptor-Antagonist) aufgehoben werden. (Del
Bufalo D et al., Molecular Pharmacology 61/3, 524532, 2002)
Darmkrebs:
Überexpression von ETAR in Darmtumoren (Ali H et al., Journal of
Cardiovascular Pharmacology 36 S1 S69-S71 , 2000)
ET-1 stimuliert die Proliferation von Darmkrebs-Zellinien. Dies kann durch
BQ123 und BQ610 (selektive Endothelin A-Rezeptor-Antagonisten) inhibiert werden. (Ali H et al. Gut 47, 685-688, 2000) ET-1 ist in Tumoren von Darmkrebs-Patienten überexprimiert. BQ123 (selektiver Endothelin A-Rezeptor-Antagonist) inhibiert Metastasenbildung in einem Ratten-Metastasenmodell (Asham E et al. Britisch Journal of Cancer 81/11 , 1759-1763, 2001) Zervixkarzinoma:
HPV positive Zervixkarzinome exprimieren ET-1 und überexprimieren Endothelin A-Rezeptor. ET-1 stimuliert Proliferation der Tumorzellen. Dies kann durch BQ123 inhibiert werden. (Venuti A et al., FASEB 14/14, 2279- 2283, 2000)
Melanoma:
In Melanomen spielt eher der Endothelin B-Rezeptor eine Rolle: Melanomazellen überexprimieren Endothelin B Rezeptor.
Bosetan ein Endothelin A- und Endothelin B -Rezeptor Antagonist inhibiert die Proliferation von Melanoma-Zellen in vitro (AACR Abstract No.
358, 2002).
Pankreas:
Ro 61-612/001 ein Endothelin A- und Endothelin B -Rezeptor Antagonist inhibiert die Proliferation von Pancreas-Tumor-Zellen (ASPC-1) in vivo
(AACR Abstract No. 3365, 2000, kein Paper publiziert bisher)
In v/Vo-Versuch:
Testung der Substanz in einer Ovarialkarzinom-Zellinie analog zu AACR- Abstract No. 2075, 2000: Rosano L et al., Inhibition of tumor growth and angiogenesis by ABT 627 an endothelin receptor A antagonist in ovarian carcinoma xenografts.
Die Wirkung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von
Krebs kann auch nach der von Shichiri et al. in J. Clin. Invest. 87, 1867
(1991) beschriebenen Methode bestimmt werden. Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Verwendung von Endothelin- Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
i) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen a) 5-Brom-2-ethyl-N-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid; b) 2,5-Dichlor-N-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsuifonamid; c) 5-Brom-2-propyl-N-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfon- amid; d) 5-Dimethylamino-N-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-naphthalin- sulfonamid; e) 5-Dimethylamino-N-[6-methyl-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)]- naphthalinsulfonamid; f) 5-Dimethylamino-N-[4-brom-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)]- naphthalinsulfonamid; g) 5-Dimethylamino-N-(2,1 ,3-benzothiadiazol-4-yl)-naphthalin- sulfonamid; h) 5-Dimethylamino-N-([1,2,5]-oxadiazole-[3,4-b]-pyridin-6-yl)- naphthalinsulfonamid; i) 5-Dimethylamino-N-(1 ,2,5-benzoxadiazol-5-yl)-1 -naphthalin- sulfonamid; j) 5-Dimethylamino-N-(6-Brom-7-methyl-1 ,2,5-benzoxadiazol-5-yl)- 1-naphthalinsulfonamid; k) 2-Phenyl-N-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
ii) die in EP 0758650 beschriebenen Verbindungen a) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-essigsäure; b) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-N-(4-tert.-butylphenylsulfonyl)-acetamid; c) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxoisoindol-5- yIoxy)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; d) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(7-propylchinolin-8-yloxy)- essigsäure; e) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(7-propylchinolin-8-yloxy)-N-(4- tert.-butylphenylsulfonyl)-acetamid; f) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-propylindol-7-yloxy)- essigsäure; g) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1 -methyl-2-propylbenzimidazol-4- yloxy)-essigsäure;
iii) die in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen a) 1 ,2-Dihydro-1 -(2-methoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxo- benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure; b) 2-(2-Methoxybenzyloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-benzofuro[3,2-b]- pyridin-3-carbonsäure; c) 4-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(2-methoxybenzyl)-2- oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure; d) 2-(2-Methoxy-phenoxy)-4-(4-methoxyphenyl)-benzofuro[3,2-b]- pyridin-3-carbonsäure; e) 4-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(2-methoxybenzyl)-2- oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)-benzofuro[3,2-b]pyridin; f) 1 ,2-Dihydro-1-(2,3-methylendioxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)- 2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure; g) 1 ,2-Dihydro-1 -(2,3-methylendioxybenzyl)-7-methyl-4-(4-trifluor- methoxyphenyl)-2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure; h) 1 ,2-Dihydro-1 -(2,3-methylendioxybenzyl)-7-methyl-4-(4- methoxyphenyl)-2-oxo-benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbon- säure; i) 1 ,2-Dihydro-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-methyl)-4-(4-methoxy- phenyl)-2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
iv) die in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen a) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- oxochinoün-3-carbonsäure; b) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(4-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-carbonsäure; c) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(3,4-methylendioxy- benzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure; d) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yi)-1 ,2-dihydro-1 -(2-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-essigsäure; e) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(3,4-methylendioxy- benzyl)-2-oxochinolin-3-essigsäure; f) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-6-ethoxy-1 -(2- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure; g) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-6-ethoxy-1 -(4- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure; h) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-6-ethoxy-1 -(6-chlor-3,4- methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure; i) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-6-ethoxy-1 -(3,4- methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure; j) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-6-ethoxy-1 -(3- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
die in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen a) 2-(1 ,3-BenzodioxoI-5-yl)-2-(2,3-dihydro-4,6-dimethyl-pyridazin-3- on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; b) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid; c) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-teträhydro- pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsu!fonyl)-acetamid; d) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid; e) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methyl-6-phenyl-2,3-dihydro- pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; f) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yI)-2-(5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H-
3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3-yl)-N-(4-isopropylphenyl- sulfonyl)-acetamid;
vi) die in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen a) 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- 5-propoxy-indol-2-carbonsäure; b) 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäure; c) 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure; d) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-ethoxy- indoI-2-carbonsäure; e) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure; f) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)- 5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure;
vii) die in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-4-(4-methoxyρhenyl)-4- oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-4-(1 ,4-benzodioxan-6- yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(1 ,4- benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-4-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(1 ,3- benzodioxol-5-yi)-4-oxo-2-butensäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-fluor-4- methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-[(7-methoxy-1 ,3-benzodioxol-5- yl)-methyl]-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methylthiobenzyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-benzyloxy-4-methoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5- ylmethyI)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methylpropyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5 H-f u ran-2-on ;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-tert.-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyi)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-trifluormethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-pentyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hexyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-phenoxybenzyl)-5-hydroxy-5-
(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4,5-dimethoxy-3-isopropoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hyd roxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5 H-f u ran-2-on ;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2- on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-benzyloxy-2-methoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-triethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yi)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yI)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-benzyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-propoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-isopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hexyloxybenzyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-methoxy-5-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-benzyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-5-ethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxycarbonyl-benzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isobutoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-3-(7-methoxy-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadjazol-5-yl)-3-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxy- benzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxy- benzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxy- benzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazoi-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
viii) die in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen a) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
b) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
c) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
d) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen;
ix) die in DE 19609597 beschriebenen Verbindungen a) N-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-isopropylamino-1- naphthalinsulfonamid; b) N-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-propylamino-1- naphthalinsulfonamid; c) N-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-methylamino-1- naphthalinsulfonamid; d) N-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-ethylamino-1 - naphthalinsulfonamid; e) N-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-butylamino-1 - naphthalinsulfonamid; die in DE 19612101 beschriebenen Verbindungen a) 4-(4-Methoxyphenyl)-1 ,6-dihydro-1 -(2-methoxybenzyI)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure; b) 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1 ,6-dihydro-1 -(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure; c) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1 ,6-dihydro-1 -(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure; d) 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1 ,6-dihydro-1 -(2-methoxy- benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure; e) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1 ,6-dihydro-1 -(5- benzothiadiazolyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure; f) 4-(4-Methoxyphenyl)-1 ,6-dihydro-1 -(5-benzothiadiazolyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
die in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen a) 4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -benzyl-3-butyl-1 H- pyrazol-5-carbonsäure; b) 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-methoxy-benzyl)-3- butyl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure; c) 4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1 -(3-methoxy- benzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure; d) 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4- methoxy-benzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure; e) 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2,4-dimethoxy- benzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure; f) 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-methoxy-benzyl)-3- phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure; g) 4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-methoxy-benzyl)-3- (2-thienyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure; h) 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-methoxy-benzyl)-3- cyclohexyl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure; i) 4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-carboxymethoxy-4- methoxy-benzyl)-3-propoxy-1 H-pyrazol-5-carbonsäure;
xii) die in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen a) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; b) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)- 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; c) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-
5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; d) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan- 2-on; e) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5- benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on; f) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
xiii) die in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen a) 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butansäure; b) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-essigsäure; c) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)- essigsäure; d) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)- N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; e) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxybenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; f) 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxybenzyl)- essigsäure; g) 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butansäure;
xiv) die in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen a) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-bem- steinsäure; b) 2,3-Bis-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure; c) 2,3-Bis-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure-N,N-dibutyl- monoamid; d) 2,3-Bis-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäureanhydrid; e) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid;
xv) die in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen
[3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]- essigsäureethylester;
[3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- (3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]- essigsäureethylester;
N-1-Naphthylethyl-[3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5- trimethoxybenzyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl]- carbaminsäureester;
2-[3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- 5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]-3- methy l-butte rsäu reethylester; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-fluor-4-methoxybenzoyl)-
4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-but-2-ensäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-f luor- 4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-[(7-methoxy-1 ,3-benzodioxol-
5-yl)-methyl]-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methylthiobenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-benzyloxy-4- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5- ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methylpropyl)-5-hydroxy-
5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-BenzothiadiazoI-5-yl)-4-(4-tert.-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyI)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-trifluormethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-pentyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hexyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-phenoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4,5-dimethoxy-3-isopropoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isoprop- oxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyρhenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yI)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-benzyloxy-2- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yI)-4-(3,4,5-triethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-hydroxy-4- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-benzyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-propoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-isopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yI)-4-(4-hexyloxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1 ,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-methoxy-5-butoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-benzyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-5-ethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxycarbonyl-benzyl)-
5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethöxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isobutoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(7-methoxy-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
sowie die offenkettigen Tautomeren;
xvi) die in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen a) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure; b) 3-(2-Methoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; c) 3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; d) 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure; e) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; f) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8- thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; g) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; h) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure; i) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure;
xvii) die in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen a) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; b) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure; c) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-
2-on; d) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on; e) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on; f) 3-(7-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)- 5H-furan-2-on; sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
a) 5-Dimethylamino-N-(2,1 ,3-benzothiadiazoi-5-yl)-naphthalin- sulfonamid; b) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-fluor-4-methoxybenzoyl)-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-but-2-ensäure;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
Zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen, sowie zur Behandlung von Tumorerkrankung ist die Verwendung solcher Endothelin- Rezeptor-Antagonisten besonders bevorzugt, die eine hohe Affinität zum ETA-Rezeptor aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und der oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der genannten Verbindungen, wobei die Krebserkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe Prostatakrebs, Ovarialkarzinom, Darmkrebs, Zervixkarzinoma, Melanoma, Pankreaskrebs. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I und der oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neoplastischer
Schädigungen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I und der oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung präcancerogener
Schädigungen. Unter präcancerogenen Schädigungen versteht man z.B. gutartige
Wucherungen im Darm, die zu Darmkrebs führen können.
Unter präcancerogenen Schädigungen werden insbesondere die in US
5,948,911 in Spalte 4, Zeilen 49-60 genannten Läsionen verstanden.
Unregelmäßigkeiten der Apoptose (Zelltod) spielen eine Rolle bei der
Bildung präcancerogener Schädigungen.
Auch ist bekannt, daß die Regulierung von Apoptose bei Krankheiten eine wichtige Rolle spielt, die im Zusammenhang mit einem abnormalen
Zellwachstum stehen, wie z.B. gutartige Prostatahyperplasie, neu rodegenerative Erkrankungen, wie z.B. Parkinson,
Autoimmunkrankheiten einschließlich Multiple Sklerose und rheumatoide Arthrithis oder Infektionskrankheiten wie AIDS.
Die Verbindungen der Formeln I, modulieren Apoptose und finden Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung der beschriebenen
Verbindungen der Formeln I und der oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Regulierung von Apoptose in menschlichen Zellen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und der oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro
Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen
Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
a) den in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, worin 1 oder 2 CH durch N ersetzt ist (sind),
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch H,
Hai, A, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Ph, OPh, N02, NR4R5, NHCOR4, CF3, OCF3, CN, OR4, COOR4, (CH2)nCOOR4, (CH2)n NR4R5, -N=C=0 oder NHCONR4R5 substituiertes Ph oder Naphthyl, R1, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hai, A, CF3,
N02, NR4R5, CN, COOR4, NHCOR4,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A, zusammen auch -CH2-(CH2)n -CH2-, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ph Phenyl,
X O oder S,
Hai F, Cl, Br oder I, n 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Salze; b) den in EP 0758650 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis
4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-
Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1-2 O- und/oder 1-2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache
Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A, R8 und/oder NR4R4' auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein kann,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR4=CR4'-
Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R1 H oder A, R2 COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl oder CONHS02R8, R3 Ar, R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6
C-Atomen oder Benzyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R , R6 oder R7 substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R5 oder R6 substituierte
- Gruppe,
R5, R6, R7 jeweils unabhängig voneinander R4, OR4, Hai, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, N02, NR4R4', NHCOR4, CN, NHS02R4, COOR4, COR4, CONHS02R8, 0(CH2)nR2, OPh, 0(CH2)nOR4 oder S(0)mR4,
R8 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR1, NR4R4' oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
E CH2 oder 0,
D Carbonyl oder [C(R4 R4')]n
Hai F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze;
c) den in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-Y-Z- -NR7-CO-, -N=C(OR7)- oder -N=CR8-,
R1 Ar,
R2 COOR6, CN, 1H-tetrazol-5-yl oder CONHSO≥Ar,
R3, R4, Rε jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, S(0)mRδ, Hai,
N02, NR6R6', NHCOR6, NHS02R6, OCOR6, COOR6 oder CN,
R6, R6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6
C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
(CH2)nAr,
Rö Ar oder OAr, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R9,
R10 oder R11 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte
- Gruppe,
R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander R6, OR , Hai, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, N02, NR6R6', NHCOR6, CN, NHS02R6, COOR6, COR6, CONHS02Ar, 0(CH2)nR2, 0(CH2)nOR6 oder S(0)mR6,
E CH2, S oder O, D Carbonyl oder [C(R6Re
Hai F, Cl, Br oder I,
X 0 oder S, m 0, 1 oder 2, n 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze;
d) den in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin -Y-Z- -NR7-CO-, -N=C(OR7)- oder -N=CR8-, R1 Ar, R2 COOR6, (CH2)nCOOR8, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl oder
CONHS02Ar,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, S(0)mR6, Hai,
N02, NR6R6', NHCOR6, NHS02R6, OCOR6, COR6,
COOR6 oder CN, wobei R3 und R4 zusammen auch eine 0(CH2)nO-Gruppe darstellen können,
R6, R6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6
C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
R7 (CH2)nAr,
R 8 Ar oder OAr, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R9,
R10 oder R11 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R oder R 10 substituierte
- Gruppe,
R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, Hai, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, N02, NR6R6', NHCOR6, CN, NHS02R6, COOR6, COR6, CONHS02Ar, 0(CH2)nR2, 0(CH2)nOR6 oder S(0)mR6,
E CH2, S oder O,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]n,
X O oder S,
Hai F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Salze;
e) den in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen der Formel I worin R1 Het, Ar, R3 oder R4, R2 Ar oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, N02, CN,
Hai, NHCOR4, NHSO≥R4, COOR4, COR4, CONHS02R6,
0 0((CCHH22))nnRR33,, C OPh, 0(CH2)nOR4 oder S(0)mR4 substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hai, NHCOR4, NHS02R4, COOR4, COR4, CONHSO≥R6, 0(CH2)nR3, OPh, 0(CH2)nOR4 oder S(0)mR4 substituierte
- Gruppe,
R3 CN, COOH, COOA, CONHS02R5 oder 1 H-Tetrazol-5-yl, R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes
Phenyl oder Benzyl R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein- , zwei- oder dreifach durch A,
OR5, NH2, NHA, NA2, N02, CN oder Hai substituiertes
Phenyl oder Naphthyl, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR4=CR4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können oder Benzyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hai, NHCOR4,
NHS02R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, 0(CH2)nR3,
OPh, 0(CH )nOR4 oder S(0)mR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubsti- tuiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, R3,
NH2, NHA, NA2, CN, N02 und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
D Carbonyl oder [C(R4R^ %,
E CH2, S oder O,
Hai F, Cl, Br oder l,
X O oder S, m 0, 1 oder 2, n 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze;
f) den in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen der Formel worin
X 0 oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, N02, NH2, NHAcyl, S02NH2, S03-A, S02NHA, CN oder Formyl,
R H oder A,
R3, R°, Rc jeweils unabhängig voneinander H, Hai, OH, OA,
R7, R8 O-Alkylen-R4, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHS02A, NHS02R4, NASO≥A, NAS02-R4, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR4, NHCOOR4, NHCOOBenzyl, NHS02Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOR2, 0(CH2)nOR2, CH2OH oder CH2OA,
Rö und R' 6 zusammen auch -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -0-CF2-0- oder -0-CF2-CF2-0-,
R4 unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R3 und/oder R6 substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze;
g) den in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen der Formel I
R
N
X
N
R ' worin
X O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, N02, NH2, NHAcyl, S02NH2, S03-A, S02NHA, CN oder Formyl,
R2, R3, RA jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, SOA, S02A, SOR5, S02R5, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHS02A, NHS02R5, NAS02A, NAS0 -R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHS02CH2R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2,1- Piperidinyl-CO-NH, 1 -Pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH, 0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
eine
- Gruppe, wobei
R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet, eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai, OH, OA, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHS02A, NAS02A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH, 0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl E CH2, S oder O, Y O oder S, R6 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 1 oder 2 und m 1 oder 2 bedeutet, oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
h) den in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können, Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R6 substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen,
1 2 3
R , R , R jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hai, A, CF3, N02, NR4R5, CN, COOR4 oder NHCOR4,
4 5
R , R jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH2-(CH2)n-CH2-,
R6 einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R7, R8 und/oder R9 substituierten Phenylrest,
BenzothiadiazoI-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
R7, R8, R9 jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH,
COOA, Hai, Formyl, -CO-A, R7 und R8 zusammen auch
-0-(CH2)m-0-,
Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, X 0 oder S, z -CO-, -CONH-, -CO-(CH2)r r, -CH=CH- ■, -(CH2)n-,
-CONHCO-, -NHCONH-, ■ -NHCOO- , -O-CONH-,
-CO-O- oder -O-CO-,
Hai F, Cl, Br oder l, m 1 oder 2 und n 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Salze;
i) den in DE 19609597 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
Ar einfach durch NH2, NHA oder NA2 substituiertes
Naphthyl und A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, bedeuten, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze;
j) den in DE 19612101 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin -Y-Z- -NR4-CO oder -N=CR5-,
R1 Ar, R2 H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
OR3 oder Hai substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3,
OR3 oder Hai substituiertes (CH2)mPh oder
(CH2)m-cycloalkyl,
R3, R3' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Benzyl,
R4 CH2Ar, R5 OCH2Ar, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R6,
R7 oder R8 substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R6 substituierte
- Gruppe oder eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R6 substituierte
- Gruppe,
E CH2 oder O,
D Carbonyl oder (CH2)n,
E und D zusammen auch CH=CR9,
R6, R6 jeweils unabhängig voneinander R3, OR3 oder Hai, R7 R3, OR3, Hai, N02, NH2, NHR3, NR3R3', NHCOR3,
COOR3, 0(CH2)nR3 oder 0(CH2)nOR3, R8 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3,
OR3, Hai, N02, NH2, NHR6, NR6R6', NHCOR3 oder
COOR3 substituiertes Ph,
R9 H, OH, CH2OH oder COOR3,
Hai F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl, m O odeM , n 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze;
k) den in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3,
R4 oder R5 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R2 substituiertes 2,1 ,3-Benzothia- diazolyl,
R1 A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
-S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Thienyl,
R2 A, F, Cl, Br oder -O-A, R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A,
-O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH, R3 und R4 zusammen auch -0-CH2-0- und A Alkyl mit 1-7 C-Atomen, bedeutet, sowie ihre Salze;
I) den in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen der Formel
N
X
N
R 1 worin
X O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, N02, NH2, NHAcyl, S02NH2, S03-A, S02NHA, CN oder Formyl,
R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierte Phenylgruppe, wobei R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
- Gruppe,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R ,
R3 oder R4 einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierten Rest R8 bedeutet,
Rö eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai,
OH, OA, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl,
NHS02A, NAS02A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl,
NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2,
N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH,
0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH,
0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA,
CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6'-
Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]m,
E CH2, S oder O,
Y O oder S,
R6 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R7 Hai, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, S02A, S-
OR5, S02R5, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHS02A, NHS02R5, NAS02A, NAS02-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHS02CH2R5, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA2,1-Piperidinyl-CO-NH, 1- Pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH, 0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA,
Rö 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder
eine Gruppe,
G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
L -CH=, -CH=CH- oder -CH2-CH2-CH2-,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 0, 1 oder 2 und m 1 oder 2 bedeutet, oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
m) den in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin X O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, N02, NH2, NHA, NAA', NHCOR4,
NHCOR6, NHS02R4, NHS02R6, S(0)mR6, S03H, S02NR4R4' oder Formyl,
R2, R2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH2)nAr, (CH2)nHet,
CH2COAr, CH2COHet oder OAr,
R2' zusätzlich auch H,
R3 COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl oder CONHS02R5, R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
NH2, NHA, NAA', N02, CN oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R7, R7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1 -6 C-
Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch 0- oder S-Atome oder durch -CR7=CR7 -Gruppen und/oder 1 -7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NAA', N02, CN, Hai, NHCOR4,
NHCOR6, NHS02R4, NHS02R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR4, CONHS02R4, CONHS02R6, 0(CH2)nCOOR4, 0(CH2)nOR4, S03H, S02NR4R4', S(0)mR6 oder S(0)mR4 substituiertes Phenyl oder
Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, R3, NH2, NHA, NAA', N02 und/oder =0 substituiert sein kann, Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, m 0, 1 oder 2 und n 1 oder 2 bedeuten, wobei, sofern R2 CH2COAr und R2' H ist, R3 nicht COOA bedeutet, sowie deren Salze;
n) den in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
R1 eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R7 substituierte
- Gruppe oder
eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R7 substituierte
- Gruppe,
R A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m oder R -(CH2)m, R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHS02R5, NH2,
NHA oder NAA', R3 und R3' zusammen auch -0-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend, R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder A, R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
NH2, NHA, NAA', N02, CN oder Hai substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R7 A, COOR4, CN, 1 H-Tetrazol-5-yl, CONHS02R5, Hai, OR4,
N02, NH2, NHA, NAA', NHCOR4, NHCOR6, NHS02R4,
NHS02R6, S(0)kR4, S(0)kR6, S02NR4R4' oder Formyl, R8, R8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C
Atomen, E CH2 oder O,
D Carbonyl oder (CR4R4')n,
E und D zusammen auch CR4=R4',
X S oder O,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR8=CR8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Benzyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR4, NH2, NHA, NAA', N02, CN, Hai, NHCOR4, NHCOR6, NHSO≥R4, NHS02R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA,
CONAA', COR4, CONHS02R4, CONHS02R6, 0(CH2)nCOOR4, 0(CH2)nOR4, S02NR4R4', S(0)kR6 oder S(0)kR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder
S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, COOR4, CN,
1 H-Tetrazol-5-yl, CONHS02R5, NH2, NHA, NAA', N02 und/oder =0 substituiert sein kann,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, k 0, 1 oder 2 m 0, 1 oder 2 und n 1 oder 2 bedeuten, sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
o) den in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen der Formel
R
worin
χ, γ jeweils unabhängig voneinander O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, N02, NH2, NHAcyl,
S02NH2, S02-A, S02NHA, CN oder Formyl, R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, S02A, S-OR5, S02R5, N02, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHS02A, NHS02R5, NAS02A, NAS02-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl,
NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHS02CH2R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2,1- Piperidinyl-CO-NH, 1 -Pyrrolidinyl-CONH, 0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH,
0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH COOA substituierte Phenylgruppe,
- Gruppe, wobei
R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet, R5 eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hai,
OH, OA, A, S-A, N02) NH2, NHA, NA2, NHAcyl,
NHS02A, NASO2A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl,
NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2) N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH,
0(CH2)nCOOA, 0(CH2)nCOOH, 0(CH2)nOH,
0(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA,
CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, D Carbonyl oder [C(R6R6')]m,
E CH2, S oder O,
R6 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F oder A, R7 -0-C(=Y)-NH-R8,
R8 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R9 substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-2 C- Atome durch O und/oder S ersetzt sein können und/oder durch =0 substituiert sein können, oder
Cycloalkyl, worin 1-2 C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
R9 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl,
Naphthyl, A-0-C(=0)- oder Hai, Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 0, 1 oder 2 und m 1 oder 2 bedeutet, sowie deren Salze;
p) den in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X N-R3, O oder S, R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 und/oder R2' substituiertes 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder ? unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R und/oder R2' substituiertes Phenyl, R1 H oder A,
R2, R2' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai, OCF3, OCHF2, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR1,
-0-alkylen-CH2-OR1, oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes OCH2-Phenyl oder
-O-CO-Phenyl, R2 und R2' zusammen auch -OCH20-, -0CH2CH2O- oder
-OCH2CH2-, R3 H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes alkylen-Phenyl, R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hai,
COOR1 oder CH2OR1, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, bedeuten, sowie ihre Salze;
q) den in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
X O oder S,
R1 H, Hai, OA or A,
R2, R3, R5, Re jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OA oder R4,
R4 -0-(CH2)n-Cy, Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, A Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch
-CR5=CR5'-Gruppen und /oder 1-7 H-Atome durch
F ersetzt sein können,
Rb und Rü jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder lod, n 0, 1 oder 2 bedeutet, oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
2. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
i) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen a) 5-Brom-2-ethyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid; 0 b) 2,5-Dichlor-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid; c) 5-Brom-2-propyl-N-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfon- amid; d) 5-Dimethylamino-N-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-naphthalin- 5 sulfonamid; e) 5-Dimethylamino-N-[6-methyl-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)]- naphthalinsulfonamid; f) 5-Dimethylamino-N-[4-brom-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)]- naphthalinsulfonamid; 0 g) 5-Dimethylamino-N-(2,1 ,3-benzothiadiazol-4-yl)-naphthalin- sulfonamid; h) 5-Dimethylamino-N-([1,2,5]-oxadiazole-[3,4-b]-pyridin-6-yl)- naphthalinsulfonamid; 5 i) 5-Dimethylamino-N-(1 ,2,5-benzoxadiazol-5-yl)-1 -naphthalinsulfonamid; j) 5-Dimethylamino-N-(6-Brom-7-methyl-1 ,2,5-benzoxadiazol-5-yl)- 1 -naphthalinsulfonamid; Q k) 2-Phenyl-N-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
ii) die in EP 0758650 beschriebenen Verbindungen a) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-essigsäure; 5 b) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-N-(4-tert.-butylphenylsulfonyl)-acetamid; c) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; d) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(7-propylchinolin-8-yloxy)- essigsäure; e) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(7-propylchinolin-8-yloxy)-N-(4- tert.-butylphenylsulfonyl)-acetamid; f) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-propyIindol-7-yloxy)- essigsäure; g) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-methyl-2-propylbenzimidazol-4- yloxy)-essigsäure;
iii) die in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen a) 1 ,2-Dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxo- benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure; b) 2-(2-Methoxybenzyloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-benzofuro[3,2-b]- pyridin-3-carbonsäure; c) 4-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(2-methoxybenzyl)-2- oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure; d) 2-(2-Methoxy-phenoxy)-4-(4-methoxyphenyl)-benzofuro[3,2-bj- pyridin-3-carbonsäure; e) 4-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(2-methoxybenzyl)-2- oxo-3-(1 H-tetrazol-5-yl)-benzofuro[3,2-b]pyridin; f) 1 ,2-Dihydro-1 -(2,3-methylendioxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)- 2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure; g) 1 ,2-Dihydro-1 -(2,3-methylendioxybenzyl)-7-methyl-4-(4-trifluor- methoxyphenyl)-2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure; h) 1 ,2-Dihydro-1-(2,3-methylendioxybenzyl)-7-methyl-4-(4- methoxyphenyl)-2-oxo-benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbon- säure; i) 1 ,2-Dihydro-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-methyl)-4-(4-methoxy- phenyl)-2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure; iv) die in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen a) 4-(1 ,3-BenzodioxoI-5-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(2-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-carbonsäure; b) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(4-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-carbonsäure; c) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(3,4-methylendioxy- benzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure; d) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(2-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-essigsäure; e) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-1 -(3,4-methylendioxy- benzyl)-2-oxochinolin-3-essigsäure; f) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-6-ethoxy-1 -(2- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure; g) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-6-ethoxy-1 -(4- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure; h) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-6-ethoxy-1 -(δ-chlor-3,4- methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure; i) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-6-ethoxy-1 -(3,4- methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure; j) 4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 ,2-dihydro-6-ethoxy-1 -(3- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
v) die in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen a) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(2,3-dihydro-4,6-dimethyl-pyridazin-3- on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; b) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(4-methoxyphenyϊ)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid; c) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro- pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; d) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid; e) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methyl-6-phenyl-2,3-dihydro- pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; f) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H- 3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on-3-yl)-N-(4-isopropylphenyl- sulfonyl)-acetamid;
vi) die in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen a) 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yimethyl)-
5-propoxy-indol-2-carbonsäure; b) 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäure; c) 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure; d) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-ethoxy- indol-2-carbonsäure; e) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure; f) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)- 5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure;
vii) die in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4- oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-4-(1 ,4-benzodioxan-6- yI)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(1 ,4- benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(1 ,3- benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-fluor-4- methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-[(7-methoxy-1 ,3-benzodioxol-5- yl)-methyl]-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hyd roxy-5-(2-methoxyphenyi)-5 H-f u ran-2-on ;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methylthiobenzyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-benzyloxy-4-methoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5- ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methylpropyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-tert.-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-y!)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-trif luormethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-pentyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hexyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-phenoxybenzyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4,5-dimethoxy-3-isopropoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2- on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-benzyloxy-2-methoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-triethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-benzyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-propoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-isopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hexyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-
(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-methoxy-5-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-benzyloxy- benzyi)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazof-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-5-ethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxycarbonyl-benzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-4-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isobutoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yImethyl)-3-(7-methoxy-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxy- benzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxy- benzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxy- benzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
viii) die in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen a) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
b) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
c) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
d) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen;
ix) die in DE 19609597 beschriebenen Verbindungen a) N-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-isopropylamino-1 - naphthalinsulfonamid; b) N-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-propylamino-1- naphthalinsulfonamid; c) N-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-methylamino-1 - naphthalinsulfonamid; d) N-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-ethylamino-1 - naphthalinsulfonamid; e) N-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-butylamino-1 - naphthalinsulfonamid;
die in DE 19612101 beschriebenen Verbindungen a) 4-(4-Methoxyphenyl)-1 ,6~dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure; b) 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1 ,6-dihydro-1 -(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure; c) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1 ,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure; d) 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1 ,6-dihydro-1 -(2-methoxy- benzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure; e) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1 ,6-dihydro-1 -(5- benzothiadiazolyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure; f) 4-(4-Methoxyphenyl)-1 ,6-dihydro-1 -(5-benzothiadiazolyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
die in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen a) 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -benzyl-3-butyl-1 H- pyrazol-5-carbonsäure; b) 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-methoxy-benzyl)-3- butyl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure; c) 4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1 -(3-methoxy- benzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure; d) 4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-carboxymethoxy-4- methoxy-benzyl)-3-butyl-1 H-ρyrazol-5-carbonsäure; e) 4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2,4-dimethoxy- benzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure; f) 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure; g) 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-methoxy-benzyl)-3-
(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure; h) 4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-methoxy-benzyl)-3- cyc!ohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure; i) 4-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(2-carboxymethoxy-4- methoxy-benzyl)-3-propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
xii) die in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen a) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; b) 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)-
4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; c) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy-
5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; d) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan- 2-on; e) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1 ,5- benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on; f) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
xiü) die in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen a) 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butansäure; b) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-essigsäure; c) 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)- essigsäure; d) 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)-
N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; e) 2-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxybenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid; f) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxybenzyl)- essigsäure; g) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butansäure;
xiv) die in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen a) 2-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-bem- steinsäure; b) 2,3-Bis-(1 ,3-benzodioxol-5-y!)-maleinsäure; c) 2,3-Bis-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure-N,N-dibutyl- monoamid; d) 2,3-Bis-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäureanhydrid; e) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid;
xv) die in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen
[3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yI)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]- essigsäureethylester;
[3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- (3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]- essigsäureethylester; N-1 -Naphthylethyl-[3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5- trimethoxybenzyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl]- carbaminsäureester;
2-[3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yI)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- 5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]-3- methyl-buttersäureethylester;
2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-f luor-4-methoxybenzoyl)- 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-but-2-ensäure;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-f luor- 4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-[(7-methoxy-1 ,3-benzodioxol-
5-yl)-rηethyl]-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methylthiobenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-benzyloxy-4- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5- ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methylpropyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-tert.-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-trifluormethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-pentyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hexyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-phenoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4,5-dimethoxy-3-isopropoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5-methoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isoprop- oxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-BenzothiadiazoI-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-benzyloxy-2- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyI)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-triethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 I3-Benzothiadiazol-5-yI)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-hydroxy-4- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyI)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4,5-trimethoxybenzyi)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hyd roxy-5-(3-f I uor-4-isopropoxypheny l)-5 H-f u ran-2-on ;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-benzyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-propoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-isopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hexyloxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-methoxy-5-butoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyρhenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-benzyloxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-5-ethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxycarbonyl-benzyl)-
5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on; 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-4-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isobutoxy- benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
4-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(7-methoxy-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
sowie die offenkettigen Tautomeren;
xvi) die in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen a) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure; b) 3-(2-Methoxybenzyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; c) 3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1 -(4-methoxyρhenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; d) 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure; e) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; f) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-8- thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; g) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza- cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure; h) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- säure; i) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1 -(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbon- saure;
xvii) die in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen a) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; b) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure; c) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan- 2-on; d) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on; e) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on; f) 3-(7-Methyl-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-
3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)- 5H-furan-2-on;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
0 3. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
a) 5-Dimethylamino-N-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl)-naphthalin- 5 sulfonamid; b) 2-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-f luor-4-methoxybenzoyl)-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-but-2-ensäure;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate 0 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
4. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie in Anspruch 5 1, 2 oder 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
Q 5. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie in Anspruch 1 , 2 oder 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung präcancerogener Schädigungen.
5
6. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie in Anspruch 1 , 2 oder 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Regulierung von Apoptose in menschlichen Zellen.
7. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Krebserkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe
Prostatakrebs, Ovarialkarzinom, Darmkrebs, Zervixkarzinoma, Melanoma, Pankreaskrebs.
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