EP0487673A1 - Neue xanthinderivate - Google Patents

Neue xanthinderivate

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Publication number
EP0487673A1
EP0487673A1 EP91910772A EP91910772A EP0487673A1 EP 0487673 A1 EP0487673 A1 EP 0487673A1 EP 91910772 A EP91910772 A EP 91910772A EP 91910772 A EP91910772 A EP 91910772A EP 0487673 A1 EP0487673 A1 EP 0487673A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
general formula
group
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP91910772A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrike Küfner-Mühl
Werner Stransky
Karl-Heinz Weber
Helmut Ensinger
Franz Josef Kuhn
Günter Schingnitz
Erich Lehr
Gerhard Walther
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP0487673A1 publication Critical patent/EP0487673A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/01—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics
    • C04B35/10—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics based on aluminium oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/01—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics
    • C04B35/46—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics based on titanium oxides or titanates
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F05—INDEXING SCHEMES RELATING TO ENGINES OR PUMPS IN VARIOUS SUBCLASSES OF CLASSES F01-F04
    • F05C—INDEXING SCHEME RELATING TO MATERIALS, MATERIAL PROPERTIES OR MATERIAL CHARACTERISTICS FOR MACHINES, ENGINES OR PUMPS OTHER THAN NON-POSITIVE-DISPLACEMENT MACHINES OR ENGINES
    • F05C2201/00—Metals
    • F05C2201/02—Light metals
    • F05C2201/021—Aluminium

Definitions

  • the invention relates to new xanthine derivatives, processes for their preparation and their use as
  • the new compounds correspond to the general formula I.
  • NC 1 -C 4 alkyl may contain, the
  • Heterocycle can carry one of the following radicals, C 1 to C 6 , preferably C 1 -C 4 alkyl,
  • OR 4 , OR 7 ; O, - (CH 2 ) 1-4 OR 4 ,
  • R 3 is a monosaccharide, preferably a radical of
  • R H, alkyl, OR 4 , OR 7 , CH 2 OR 4 ,
  • R 3 is an optionally substituted C 4 -C 8 , preferably C 5 or C 6 cycloalkane,
  • C 1 - C 6 - preferably C 1 - C 4 alkyl
  • Phenyl optionally substituted aralkyl, NR 5 R 6 , COO R 4 , CON R 5 R 6 , OR 4 , SR 4 ,
  • R 3 is a ketal of the general formula
  • A oxygen or sulfur
  • m + n 2, 3, 4, 5 or 6,
  • R a C 1 - C 4 alkyl
  • R b can be C 1 -C 4 alkyl, or R a and R b together form a C 2 or
  • C 3 alkylene bridge which may be mono- or disubstituted by C 1 - C 5 alkyl, C 1 - C 5 alkyloxycarbonyl or Hydroxy-C 1 -C 4 alkyl, preferably hydroxymethyl, is substituted, the carbocyclic ring of the ketal may be substituted by one or more of the following radicals: C 1 - C 6 -, preferably C 1 - C 4 alkyl, C 3 - C 6 -, preferably C 3 - or C 4 -alkenyl, C 3 - C 6 -, preferably C 3 - or C 4 -alkynyl, C 1 - C 4 -alkylidene, phenyl, substituted phenyl, optionally substituted aralkyl, NR 5 R 6 ,
  • R 3 is a radical of the general formula
  • substituted C 3 -C 6 cycloalkyl may be substituted
  • R 3 is a radical of the general formula
  • A O, CH 2 , -CH 2 -CH 2 -, wherein the ring system is optionally substituted by one or more C 1 -C 6 - preferred
  • OR 4 , OR 7 , SR 4 , O, CH 2 OR 4 , CH 2 OR 7 ,
  • R 3 preferably a radical of the general formula
  • R 4 is hydrogen, C 1 - C 8 -, preferably C 1 -
  • C 4 alkyl optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted C 1 - C 4 alkylphenyl, C 3 - C 8 -, preferably C 3 or C 4 alkenyl, optionally
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 -, preferred
  • R 6 is hydrogen, an alkyl group with 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms,
  • Heteroatom from the group oxygen, sulfur or nitrogen can contain, which
  • Nitrogen atom can be substituted by the radical R 4 ;
  • R 7 is linked via the carbonyl function
  • R 8 is hydrogen, O, -Cg-, preferred
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 -, preferred
  • 5- or 6-membered carbocyclic ring can mean as a racemate, as an optically active compound, as pure diastereomers or as
  • Diastereomer mixture as well as, where appropriate, their pharmacologically acceptable
  • Preferred compounds of general formula I are those in which
  • R 1 is an alkyl group having 3 to 4 carbon atoms, a propenyl group or a propargyl group;
  • R 2 is an alkyl group having 3 to 4 carbon atoms, a propenyl group or a propargyl group;
  • R 3 is an N-linked saturated 5- or
  • 6-membered ring which may optionally contain oxygen or sulfur as a further heteroatom - preferably selected from the group pyrrolidine, piperidine, horpholine,
  • R 3 is a 2,3,4-trihydroxy-tetrahydrofuran-5-yl, a 2,3,4,5-tetrahydroxy-tetrahydropyran-6-yl, a 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-tetrahydropyran-6 -yl,
  • R 3 is a cyclopentane or cyclohexane or
  • Cyclohexanones which are substituted one or more times by C 1 - C 4 alkyl, C 3 - or C 4 alkenyl, C 3 - or
  • R 4 can be hydrogen, methyl, ethyl or propyl
  • R 3 is a bicyclo [3.3.0] octane or oxa- or
  • OR 4 O, OR 7 ;
  • R 4 is hydrogen, an alkyl group with 1 to 3
  • R 5 is hydrogen, an alkyl group with 1 to 3
  • R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl,
  • R 7 prolinoyl, CO- (CH 2 ) 0-3 -CH 3 , benzoyl
  • optically active compounds can mean, and optionally their optically active compounds as well as their
  • Alkyl, alkenyl or alkynyl groups can be branched or unbranched. As alkyl groups
  • decanyl examples of longer-chain alkyl radicals called decanyl, ündecanyl, dodecanyl and tridecanyl and their isomers.
  • alkenyl residues are allyl (provided they do not form enamines), propenyl,
  • Suitable substituents are, for example, hydroxy, halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), nitro, cyano, amino, C 1 -C 4 -alkyl or. C 1 - C 4 dialkylamino, SH, SC 1 -C 4 alkyl
  • substituted alkyl groups include CF 3 , hydroxymethyl, hydroxyethyl,
  • Cycloalkyl radicals are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which can be substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms or halogen.
  • aryl stands for an aromatic ring system with up to 10, preferably 6-10, carbon atoms, which may be used as
  • C 1 - C 4 alkyl can contain and is optionally substituted by C 1 - C 4 alkyl, halogen, hydroxy, nitro, C 1 -C 4 alkoxy,
  • Amino, C 1 -C 4 alkylamino and / or C 1 -C 4 dialkylamino may be substituted, the preferred aryl radical is phenyl.
  • Phenyl groups can be preferred one or more times by alkyl having 1 to 4 carbon atoms - preferably methyl, by alkoxy having 1 to 4 carbon atoms
  • Methoxy, hydroxy, and / or halogen - such as fluorine, chlorine or bromine - trifluoromethyl, halogen - preferably chlorine or bromine, CN, NO 2 , cyano, COH, COOH, COOC 1 -C 4 alkyl, CONH 2 , CON (C 1 -C 4 alkyl) 2 ,
  • Aralkyl stands for a linked by C 1 -C 6
  • Aryl group preferably phenyl.
  • substituted phenyl are: 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-bromophenyl,
  • Formula NR R may be mentioned: pyrrole, pyrroline,
  • heterocyclic radicals which can be linked via a carbon atom are examples of heterocyclic radicals which can be linked via a carbon atom.
  • heterocyclic residues which have an N atom
  • pyrrolidine may be linked and contain a nitrogen atom
  • pyrrolidine may be linked and contain a nitrogen atom
  • piperidine may be linked and contain a nitrogen atom
  • morpholine may be linked and contain a nitrogen atom
  • thiomorpholine may be linked and contain a nitrogen atom
  • heterocycles mentioned also being C 1 -C 4 -alkyl
  • Naturally occurring amino acids include, for example, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamine, histidine, arginine, lysine.
  • the definition - (CH 2 ) 1-4 also includes branched
  • Bridge elements such as -CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -,
  • O means an oxygen atom linked via a double bond.
  • Patent application 374 808 are more similar to xanthines
  • Adenosine antagonists in particular, they have high affinity for the A. receptor and high selectivity for this receptor subtype.
  • Such substances are for the symptomatic
  • the high receptor affinity should allow therapy with low doses, so that hardly with
  • Blockage of adenosine receptors can be attributed. Likewise, due to the high
  • adenosine antagonists described could be useful for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Parkinson's traumatic CNS damage, post stroke neurological deficit, respiratory depression
  • the compounds of the invention can be prepared by analogy methods known per se.
  • Tetrahydrofurans or tetrahydropyrans substituted several times with hydroxyl, alkoxy or acyloxy groups
  • Carboxylic acid which can be used in the xanthine synthesis according to the general regulations. If benzyl groups are chosen for the alkylation, these can be removed hydrogenolytically from the finished xanthine and the free hydroxyl functions can be acylated.
  • Carrying acyloxymethylene residues is obtained from suitably protected halogenoses in which the halogen atom is substituted in the 1-position by cyanide and this is then converted into a dithioacetate via the thioimidate.
  • halogenoses in which the halogen atom is substituted in the 1-position by cyanide and this is then converted into a dithioacetate via the thioimidate.
  • Such compounds directly yield xanthines in the reaction with 5.6-diamino-1,3-dialkyluracilene (see, for example, Carbohydrate Research 153, 271-283 (1986)), in which, after the protective groups have been split off, the
  • Hydroxy groups can be acylated in the usual way.
  • Heterocyclic radicals R 3 which are linked to the xanthine via a nitrogen atom, are obtained by using the corresponding N-formyl heterocycles
  • N-formyl compounds can be purchased or can be obtained from commercially available free bases
  • Formic acid and acetic anhydride can be produced (see e.g. Organic Synthesis III, 813).
  • A O, S, CH 2 , NC 1 -C 6 alkyl
  • Xanthine derivatives are based on 2- or
  • 3-Oxocycloalkan-1-carboxylic acid esters prepared by protecting the keto function as ethylene ketal, saponifying the ester and reacting the resulting carboxylic acid according to the general procedure.
  • the ketal function can then be split acidic.
  • the released ketone can - e.g. with complex hydrides - reduced to alcohol and this can be acylated according to the respective requirements.
  • the OH group can be configured by Mitsunobu reaction with benzoic acid and hydrolysis or reductive cleavage of the benzoate
  • the keto function can then, as under 4.
  • n 1, 2, 3, 4, 5
  • R alkyl
  • Double bond and / or obtained by the method described in 4. Double bond and / or obtained by the method described in 4..
  • Carboxylic acids in protected form. After acidic cleavage of the protective group, the hydroxy function is blocked with the t-butyldimethylsilyl protective group and then the xanthine is built up using the general method. Desilylation with fluoride leads to alcohol, which can be alkylated, acylated or oxidized to ketone. This can be followed by further subsequent reactions as described under 4.
  • Cyclopentane or cyclohexane units functionalized multiple times with hydroxyl, alkoxy or acyloxy groups and optionally with additional C substituents can be prepared from carbohydrates in a variety of ways. As an example here is J. Org. Chem. 54.
  • aldehydes which are analogous to Tetrahedron Lett. 30, 2465 (1989) from the t-leucine t-butyl ester imines of
  • n 2, 3, 4, 5, 6
  • R alkyl, alkenyl, aryl
  • R ' alkyl, alkenyl, benzyl 10)
  • Xanthine derivative in which the double bond can be cis-hydroxylated by oxidation with N-methylmorpholine-N-oxide / osmium tetroxide or converted to trans-diol by epoxidation with peracids and hydrolysis of the epoxide.
  • the hydroxy groups can then be acylated; in the implementation with
  • n-Dicarboxylic acid chlorides form cyclic diesters, with ketones cyclic ketanes are obtained.
  • R, R ' H, alkyl, cycloalkyl or R 8 , R 9 together form
  • the ketal carbon atom has a 5- or 6-ring 11
  • Cycloalkenones are obtained by DIBAH reduction of the ketone to alcohol and subsequent ones
  • Pulegonic acid (5-methyl-2- (2-propylidene) -1-cyclopentanecarboxylic acid) can be obtained by
  • 1-Alkyl or 1-arylcycloalkane carboxylic acids can be purchased commercially or according to regulations known in the literature, e.g. according to Liebigs Ann. Chem.,
  • the monothioketal is synthesized with 1,2-dimercaptoethane.
  • the second keto function is converted to the carboxylic acid, which reacts to the xanthine according to the general instructions.
  • Follow-up reactions on the keto group can be carried out as described under 4. The separation of isomers is achieved by chromatography.
  • Keto group with 1,2-dimercaptoethane to form the dithioketal after analogous xanthine synthesis, the two ketal protective groups can be split off independently of one another (the ketal with acid, the thioketal by treatment with mercury salts) and the free keto group in each case - as described under 4
  • Double bond and saponification of the esters give rise to further bicyclic carboxylic acid units which can be converted to xanthines according to the general instructions. Splitting off the protective groups by customary methods allows the alcohol functions to be released.
  • Regulation Xanthine can be synthesized.
  • the double bond can then, as under 19.
  • Alcohol which can subsequently be alkylated or acylated.
  • a solution of 8.0 g (0.020 mol) of 7-benzyl-8- (3-oxocyclopentyl) -1.3-dipropylpurine-2,6-dione in 70 ml of absolute tetrahydrofuran is then added dropwise at the same temperature. It is stirred for 2 hours at -70 ° C and then for 2 hours at -30 ° C, then carefully mixed with water at -30 ° C.
  • tert-butanol added.
  • the mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours, then allowed to warm to room temperature over a period of 4 hours, 150 mg of sodium bisulfite, about 5 g of diatomaceous earth and 15 ml of water are added in succession and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solids are filtered off and the acetone is distilled off.
  • Ratio 90 10 chromatographed on silica gel and the product triturated with ether and then recrystallized from ethanol.
  • Trifluoroacetic acid added. The mixture is stirred at 40 ° C. for 6 hours, then a further 0.43 g are added
  • Ratio 95: 5 can be cleaned. The two isomers can be separated.
  • the polar isomer has a melting point of 230-232 ° C.
  • the non-polar isomer melts at 177 - 179 ° C.
  • the diastereomers of 8- (7-oxo-cis-bicyclo [3.3.0] octan-3-yl) -1,3-dipropyl-7H-purine-2,6-dione prepared according to Example 14 can be reduced separately.
  • the ketone with mp. 162 - 163 ° C then leads to the alcohol with mp. 177 - 179 ° C
  • the ketone with mp. 206 ° gives the alcohol with mp. 230 - 232 ° C.
  • Lithium aluminum hydride in ether gives the isomeric product with an inverted alcohol configuration from the polar alcohol with mp 230-232 ° C
  • Tetrahydrofuran is added dropwise at -72 ° C to 9.49 ml
  • Tetrahydrofuran too.
  • the mixture is stirred 2.5 hours at -70 ° C, 1 hour at -70 to -60 ° C, 1.5 hours at -30 ⁇ C and 30 minutes at -30 to -10 ° C after.
  • Tetrahydrofuran dissolved and mixed with 35 ml of water. The mixture is heated to 50 ° C. and 2.34 g are added
  • the ethanol is distilled off at a bath temperature of 30 ° C. and the aqueous solution is extracted with ethyl acetate.
  • the aqueous phase is acidified to a pH of 6 with ice cooling and extracted with dichloromethane, which combined
  • the title compound is obtained in accordance with the general instructions and purified by recrystallization from ethanol.
  • the title compound is obtained in the form of colorless crystals in a yield of 17% of theory. Th. Of mp. 215-216 ° C.
  • the title compound is prepared according to the general procedure and purified by chromatography on silica gel with a mixture of dichloromethane and methanol in a ratio of 99: 1.
  • the carboxylic acid comes with eguimolar amounts
  • Ice cooling is acidified and shaken out with dichloromethane. The neutral washed, combined organic extracts are dried and concentrated and the product by chromatography or
  • Active ingredients optionally also in combination with other pharmacologically active ingredients
  • Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be made, for example, by mixing the active ingredient or ingredients with known ones
  • Diluents such as calcium carbonate
  • Disintegrants such as corn starch or alginic acid
  • Binders such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as
  • Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be coated by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in coated tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc,
  • Titanium dioxide or sugar.
  • Drage cover to achieve a depot effect consist of several layers, the above in the
  • Sweeteners such as saccharin, cyclamate, glycerin or Sugar and a taste-improving agent, for example flavorings such as vanillin or orange extract,
  • suspending agents or thickeners such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as
  • the one or more active ingredients respectively
  • Capsules containing active ingredient combinations can be produced, for example, by the
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the finely ground active ingredient part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and
  • Polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which
  • Sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate mix and compress the mixture into tablets of a suitable size.

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Description

Neue Xanthinderivate
Die Erfindung betrifft neue Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als
Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
worin
R1
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;
R2
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;
R3
einen N-verknüpften gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus, der als weitere
Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder einen substituierten Stickstoff, bevorzugt
N-C1-C4-Alkyl, enthalten kann, wobei der
Heterocyclus einen der folgenden Reste tragen kann, C1 bis C6, bevorzugt C1-C4-Alkyl,
OR4, OR7; = O, -(CH2)1-4OR4,
-(CH2)1 4OR7;
R3 ein Monosaccharid, bevorzugt einen Rest der
Formel
worin
R = H, Alkyl, OR4, OR7, CH2OR4,
CH2OR7, = 0,
A - O, S, CH2, N-C1-C6-Alkyl,
n, m = 1, 2, 3, 4 und n + m = 3, 4, 5 bedeuten, gegebenenfalls substituierten
Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring mit einem, bevorzugt mehreren Resten aus der Gruppe OR4, bevorzugt OH, OR7, (CH2)1 4OR4
oder (CH2)1-4O R7, bevorzugt CH2OH;
R3 ein gegebenenfalls substituierter C4 - C8-, bevorzugt C5 oder C6-Cycloalkan-,
Cycloalkanon- oder Cycloalkanolrest,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch C1 - C6-, bevorzugt C1 - C4-Alkyl,
C3 - C6-, bevorzugt C3- oder C4-Alkenyl,
C3 - C8-, bevorzugt C3- oder C4-Alkinyl,
C1 - C4-Alkyliden, Phenyl, substituiertes
Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, N R5 R6, COO R4, CON R5 R6, O R4, S R4,
OR7, -(CH2)1-4CONR5R6,
C1-C4-Alkyl-S-R4, C1 - C4-Alkyl-OR4,
bevorzugt CH2OR 4, C, - C.-Alkyl-OR7,
bevorzugt CH2OR 7, C. - C4-Alkyl-COOR4,
bevorzugt CH2-COOR4, -(CH2)1_4-NR5R6,
NHR7, -(CH2)1-4-NHR7, bevorzugt
NHCO-C1-C6-Alkyl, und/oder gegebenenfalls substituiertes C3-C6-Cycloalkyl;
R3 ein Ketal der allgemeinen Formel
worin A Sauerstoff oder Schwefel, m, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, m+n = 2, 3, 4, 5 oder 6,
Ra C1 - C4-Alkyl,
Rb C1 - C4-Alkyl bedeuten können, oder Ra und Rb bilden zusammen eine C2 oder
C3-Alkylenbrücke, die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C1 - C5-Alkyl, C1 - C5-Alkyloxycarbonyl oder Hydroxy-C1-C4-Alkyl, bevorzugt Hydroxymethyl, substituiert ist, wobei der carbocyclische Ring des Ketals durch einen oder mehrerender nachfolgenden Reste substituiert sein kann: C1 - C6-, bevorzugt C1 - C4-Alkyl, C3 - C6-, bevorzugt C3- oder C4-Alkenyl, C3 - C6-, bevorzugt C3- oder C4-Alkinyl, C1 - C4-Alkyliden, Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, NR 5R6,
COOR4, CONR5R6, OR4, SR4, OR7,
-(CH2)1 4CONR5R6, C1-C4-Alkyl-S-R4,
C1 - C4-Alkyl-OR , bevorzugt CH2O R4,
C1 - C4-Alkyl-OR 7, bevorzugt CH2OR7,
C1 - C4-Alkyl-COOR , bevorzugt
CH2-COOR4, -(CH2)1 4-NR5R6, NHR7,
-(CH2)1-4-NHR , bevorzugt
NHCO-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
R3 einen Rest der allgemeinen Formel
worin
A = CH2, O, S; n, m = 0, 1, 2, 3 oder 4 und n + m 2, 3, oder 4 bedeuten können und einer oder beide Ringe ein- oder mehrfach durch O R4, C1 - C6-, bevorzugt C1 - C4-Alkyl, C3 - C6-, bevorzugt C3- oder C4-Alkenyl, C3 - C6-, bevorzugt C3- oder C4-Alkinyl, C1 - C4-Alkyliden, Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, NR 5R6,
COOR4, CONR5R6, OR4, SR4, OR7,
-(CH2)1-4-NR5R6,
-(CH2)1-4CONR5R6, C1-C4-Alkyl-S-R4, C1 - C4-Alkyl-OR , = O, bevorzugt
CH2OR 4, C1 - C4-Alkyl-OR7, bevorzugt
CH2OR , C1 - C4-Alkyl-COOR , bevorzugt
CH2-COOR4, NHR7, bevorzugt
NHCO-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiertes C3-C6-Cycloalkyl substituiert sein kann;
R3 einen Rest der allgemeinen Formel
mit A=O, CH2, -CH2-CH2-, wobei das Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere C1-C6 - bevorzugt
C1-C4-Alkyl, C2-C6 - bevorzugt C2 und
C3-Alkenyl, C2-C6 - bevorzugt C2 und
C3-Alkinyl, NR5R , COOR4, CONR5R6,
OR4, OR7, SR4, = O, CH2OR4, CH2OR7,
CH2COOR4, CH2CONR5R6;
R3 bevorzugt einen Rest der allgemeinen Formel
R4 Wasserstoff, C1 - C8-, bevorzugt C1 -
C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3 - C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C1 - C4-Alkylphenyl, C3 - C8-, bevorzugt C3 oder C4-Alkenyl, gegebenenfalls
substituiertes Aralkyl;
R5 Wasserstoff, C1-C6-, bevorzugt
C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3 - C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls
substituiertes Aralkyl;
R6 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 -, bevorzugt 1 bis 4 - Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, einen Rest der allgemeinen Formel
-(CH-) -NR5R5 (R5 gleich oder
verschieden), -(CH2)n-CN, -(CH2)n-O R4,
-(CH2)n-OR7, -(CH2)n-NHR7 mit n = 2,
3, 4, 5, 6, 7 oder 8, oder R 5 und R6 bilden zusammen einen
gegebenenfalls substituierten, bevorzugt durch C1 bis C4 Alkyl substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, der ein weiteres
Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei das
Stickstoffiatom durch den Rest R4 substituiert sein kann;
R7 ein über die Carbonylfunktion verknüpfter
Aminosäurerest einer natürlich vorkommenden
Aminosäure, CO-C1-C13-Alkyl, bevorzugt
CO-C2-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
CO-C1-C13-Alkylphenyl; R8 Wasserstoff, O,-Cg-, bevorzugt
C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls
substituiertes Aralkyl;
R9 Wasserstoff, C1-C6-, bevorzugt
C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls
substituiertes Aralkyl; oder R 8 und R9 bilden zusammen mit der
CH2-Gruppe einen gegebenenfalls substituierten
5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring, bedeuten können, als Racemat, als optisch aktive Verbindung, als reine Diastereomere oder als
Diastereomerengemisch wie auch gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenkliche
Säureadditonssalze.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin
R1 eine Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Propenylgruppe oder eine Propargylgruppe;
R2 eine Alkylgruppe mit 3 bis 4. Kohlenstoffatomen, eine Propenylgruppe oder eine Propargylgruppe;
R3 ein N-verknüpfter gesättigter 5- oder
6-gliedriger Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann - bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Horpholin,
Thiomorpholin, Pyrrolidinon - der einen oder mehrere der folgenden Reste tragen kann
C1 - C4-Alkyl, OR4, OR7, =O;
R3 ein 2,3,4-Trihydroxy-tetrahydrofuran-5-yl, ein 2,3,4,5-Tetrahydroxy-tetrahydropyran-6-yl, ein 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-tetrahydropyran- 6-yl,
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan oder
Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder
Cyclohexanon oder Cyclohexanol oder ein
Ethylenketal des Cyclopentanons oder des
Cyclohexanons, die ein- oder mehrfach durch C1 - C4-Alkyl, C3- oder C4-Alkenyl, C3- oder
C4-Alkinyl, C1-C3-Alkyliden, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, OR 4, OR7,
CH2-COOR4, CH2OR7, NR5R6, COOR4,
CONR5R6, NHR7, CH,OR4 substituiert sein
können, wobei R 4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können;
R3 Norbonan oder Norbonen, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptan oder -hepten, 3-Oxo-2.7-dioxatricyclo- [4.2.1.04.8]nonan, gegebenenfalls substituiert durch CH3, OR4, OR7;
R3 ein Bicyclo[3.3.0]octan oder Oxa- bzw.
Thiabicyclo[3.3.0]octan, gegebenenfalls
substituiert durch OR 4, =O, OR7; R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Benzyl,
R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen;
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl,
-(CH2)nNH2, (CH2)n-CN, (CH2)n -OR4,
(CH2)n-OR7, (CH2)nNR5R5,
(CH2)nNHR7, (n=2-8);
R7 Prolinoyl, CO-(CH2)0-3-CH3, Benzoyl
bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren optisch aktive Verbindungen wie auch deren
Säureadditionssalze.
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen können verzweigt oder unverzweigt sein. Als Alkylgruppen werden
beispielsweise - auch als Bestandteile anderer
Substituenten - Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, iso-Hexyl und als
Beispiele für längerkettige Alkylreste Dekanyl, ündecanyl, Dodecanyl und Tridecanyl sowie deren Isomere genannt. Als Alkenylreste werden beispielsweise Allyl (soweit sie keine Enamine bilden), Propenyl,
iso-Propenyl, Butenyl und iso-Butenyl genannt.
(Et=Ethyl).
Alkyl, Alkenyl- und Alkinylgruppen wie sie
erfindungsgemäß definiert sind, können ein- oder mehrfach substituiert sein. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Hydroxy, Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Nitro, Cyano, Amino, C1 - C4-Alkyl-bzw. C1 - C4-Dialkylamino, SH, S-C1-C4-Alkyl
und Cyclopropyl. Als Beispiele für substitierte Alkylgruppen werden genannt CF3, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl,
Cyanomethyl, Benzyl, Ethylphenyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl.
Als Cycloalkylreste werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert sein können. Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit bis zu 10, bevorzugt 6 - 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls als
Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
enthalten kann und das gegebenenfalls durch C1 - C4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-C4-Alkoxy,
Amino, C1 - C4-Alkylamino und/oder C1 -C4-Dialkylamino substituiert sein kann, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Ein Benzylrest wie auch eine
Phenylgruppe können ein oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl-, durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt
Methoxy-, Hydroxy, und/oder Halogen - wie z.B. Fluor, Chlor oder Brom - Trifluormethyl, Halogen - bevorzugt Chlor oder Brom, CN, NO2, Cyano, COH, COOH, COOC1 -C4-Alkyl, CONH2, CON(C1 - C4-Alkyl)2,
Cyclopropyl, Amino, C1-C4-Alkylamino,
C1-C4-Dialkylamino, Hydroxymethyl,
SO2-C1-C4-Alkyl, SO2-C1-C4, Hydroxyalkyl,
Hydroxy, SH, S-C1-C4-Alkyl, substituiert sein.
Aralkyl steht für eine durch C1-C6 verknüpfte
Arylgruppe, bevorzugt Phenyl. Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt: 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Fluormethyl,
2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl,
2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylpheny1, 2-Methoxypheny1,
4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl,
3,4,5-Trimethoxyphenyl,
2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl,
3,4, 5-Trimethoxybenzy1, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl.
Als Beispiele für cyclische Reste der allgemeinen
Formel NR R seien genannt: Pyrrol, Pyrrolin,
Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C1 - C4 Alkyl einoder mehrfach substituiert - Piperazin,
N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin,
N-(n-Propyl)-piperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Iraidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können.
Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise
Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran,
2-Hydroxymethylfuran, Tetrahydrofuranon,
γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Tetrahydropyran genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben, substituiert sein kann. Als heterocyclische Reste, die über ein N-Atom
verknüpft sein können und ein Stickstoffatom enthalten, werden beispielsweise genannt: Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyrrolidinon, - wobei die genannten Heterocyclen auch durch C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy, OR4, oder = O substituiert sein
können.
Als Beispiele für natürlich vorkommende Aminosäuren gelten beispielsweise Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Methionin, Glycin, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Histidin, Arginin, Lysin.
Bezüglich der Definition der Monosaccharide wird auf "Beyer, Lehrbuch der organischen Chemie, 21. Auflage" verwiesen.
Die Definition -(CH2)1-4 υmfaßt auch verzweigte
Brückenglieder, wie z.B. -CH2-CH(CH3)-CH2-,
"O" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom.
Aus der nicht vorveröffentlichten europäischen
Patentanmeldung 374 808 sind Xanthine ähnlicher
Struktur bekannt, die zum Teil disclaimt werden müssen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind
Adenosinantagonisten; sie besitzen insbesondere hohe Affinität zum A.-Rezeptor und hohe Selektivität für diesen Rezeptor-Subtyp. So weist beispielsweise das 8-(3.4-cis-Dihydroxycyclopentyl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion eine A.-Rezeptoraffinität von K. = 14 nMol und das 8-(7-Oxo-cis-bicyclo[3.3.0]octan-3-yl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion (Beispiel 14) einen Wert von 3,9 nMol auf.
Die Substanzen antagonisieren in Hippocampusschnitten die Adenosin-induzierte Unterdrückung des Summenspikes nach elektrischer Stimulation. In vivo kann im Gehirn der Ratte ein erhöhter Acetylcholingehalt festgestellt werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß die
beschriebenen Xanthinderivate die natürliche
Zellaktivität cholinerger Neurone im Gehirn verstärken und sich somit als funktioneile Cholinomimetika mit zentralem Angriff erweisen. EEG-Unter suchungen an Katzen zeigen eine deutliche Vigilanzsteigerung an.
Derartige Substanzen sind für die symptomatische
Therapie degenerativer Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z.B. Dementia senilis und Morbus Alzheimer von großem Interesse.
Die hohe Rezeptoraffinität sollte es erlauben, mit niedrigen Dosen zu therapieren, so daß kaum mit
Nebenwirkungen zu rechnen ist, die nicht auf die
Blockade von Adenosinrezeptoren zurückzuführen sind. Gleichermaßen sollten aufgrund der hohen
A.-Selektivität der Verbindungen A2-abhängige
Nebeneffekte ausbleiben. Über ihre Verwendung als Gerontopsychopharmaka und Nootropica hinaus könnten die beschriebenen Adenosinantagonisten zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen von Nutzen sein.
Weitere mögliche Indikationen sind degenerative
Erkrankungen wie z.B. Organisches Hirnsyndrom,
Parkinson, traumatische ZNS-Schädigungen, post stroke neurological deficit, respiratory depression
(intoxication, post op) frühkindliches Hirntrauma, Dyslexie. Weiterhin sollten sich die Substanzen zur Behandlung von neurologischen Defiziten, z.B. nach traumatischer Hirnverletzung, oder nach Schlaganfällen eignen.
Die pharmakologische Ergebnisse basieren auf den in den nachfolgenden Literaturzitaten angegebenen
Untersuchungsmethoden. Lohse M.J., V. Lenschow and U. Schwabe (1984) Mol. Pharmacol. 26, 1-9 (1984);
Virus, M.R., T. Baglajewski and M. Radulovacki (1984) Neurobiology of Agineg 5, 61-62;
Daly, J.W., W. Padgett, M.T. Shamin, P. Butts-Lamb and J. Waters (1985) J. Med. Chem. 28, 487-492 (1985); Bruns, R.F., G.H. Lu and T.A. Pugsley (1986) Mol.
Pharmacol. 29, 331-346
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Analogieverfahren hergestellt werden.
Darstellung der Verbindungen
Im allgemeinen werden 8-substituierte
1.3-Dialkylxanthine durch Umsetzung von
1.3-Dialkyl-5.6-diaminouracilen mit Aldehyden oder Carbonsäuren oder durch Umsetzung von
1.3-Dialkyl-6-amino-5-nitrosouracilen mit Aldehyden in Gegenwart von Dirnethylhydrazin erhalten.
5.6-Diamino-1.3-dimethyluracil ist käuflich; mit anderen Resten substituierte Derivate werden durch Reaktion des entsprechenden Dialkylharnstoffs mit Cyanessigsäure, nachfolgende Nitrosierung und
gegebenenfalls Hydrierung oder Reduktion mit Dithionit zum Diamin hergestellt (J. Org. Chem. 16, 1879 (1951) und Can. J. Chem. 46, 3413 (1968)).
Alle Carbonsäuren oder Aldehyde, die zur Umsetzung mit den 5.6-Diamino-1.3-dialkyluracilen benötigt werden, können im Handel erworben, nach literaturbekannten Verfahren hergestellt bzw. durch einfache, jedem
Chemiker geläufige Methoden aus literaturbekannten Vorläufern synthetisiert werden. Einzelne Beispiele sind in den folgenden Abschnitten angegeben. Weitere Synthesen sind in der europäischen Patentanmeldung 374 808 beschrieben, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
1)
Mehrfach mit Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituierte Tetrahydrofurane oder Tetrahydropyrane
3
als Reste R werden aus geeigneten
Kohlenhydratderivaten erhalten, bei denen nach üblichen
Methoden die primäre Hydroxygruppe trityliert wird und die verbleibenden Alkoholfunktionen alkyliert werden.
Die saure Hydrolyse des Tritylethers und Oxidation des
Alkohols, beispielsweise mit Pyridiniumdichromat in
Dimethylformamid, führt zu der entsprechenden
Carbonsäure, die nach den allgemeinen Vorschriften in die Xanthinsynthese eingesetzt werden können. Wählt man bei der Alkylierung Benzylgruppen, so können diese vom fertigen Xanthin hydrogenolytisch entfernt und die freien Hydroxyfunktionen acyliert werden.
2)
Tetrahydrofurane bzw. Tetrahydropyrane, die neben
Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen auch
Hydroxymethylen-, Alkoxymethylen- oder
Acyloxymethylenreste tragen, erhält man aus geeignet geschützten Halogenosen, bei denen das Halogenatom in 1-Position durch Cyanid substituiert und dieses dann über das Thioimidat in ein Dithioacetat umgewandelt wird. Derartige Verbindungen ergeben bei der Umsetzung mit 5.6-Diamino-1.3-dialkyluracilen direkt Xanthine (s. z. Carbohydrate Research 153., 271-283 (1986)), bei denen nach Abspaltung der Schutzgruppen die
Hydroxygruppen auf übliche Weise acyliert werden können.
3)
Heterocyclische Reste R 3, die über ein Stickstoffatom mit dem Xanthin verknüpft sind, erhält man, indem man die entsprechenden N-Formylheterocyclen mit
6-Amino-1.3-dialkyl-5-nitrosouracilen unter Zusatz von
POCl3 umsetzt (s. auch J. Chem. Soc, Chem.Com. 1972,
606). Die benötigten N-Formylverbindungen können käuflich erworben oder aus käuflichen freien Basen mit
Ameisensäure und Acetanhydrid hergestellt werden (s. z.B. Organic Synthese III, 813).
Org. Syn. III, 813 J. Chem. Soc, Chem. Com. 1972. 606
R = H, Alkyl, OR4, OR7, CH2OR4, CH2OR7, = O
A = O, S, CH2, N-C1-C6-Alkyl,
n, m = 1, 2, 3, 4 und n + m = 3, 4, 5 4)
8-(2- oder 3-Oxocycloalkyl)-substituierte
Xanthinderivate werden ausgehend von 2- oder
3-Oxocycloalkan-1-carbonsäureestern hergestellt, indem man die Ketofunktion als Ethylenketal schützt, den Ester verseift und die entstandene Carbonsäure nach der allgemeinen Vorschrift umsetzt. Die Ketalfunktion kann danach sauer gespalten werden. Das freigesetzte Keton kann - z.B. mit komplexen Hydriden - zum Alkohol reduziert und dieser nach den jeweiligen Erfodernissen acyliert werden. Die Konfiguration der OH-Gruppe läßt sich durch Mitsunobu-Reaktion mit Benzoesäure und Hydrolyse oder reduktive Spaltung des Benzoats
invertieren. Über das Oxim sind durch Hydrierung Amine zugänglich, die alkyliert oder acyliert werden können. Weiterhin kann man - nach Schützen des 7-N-Atoms im Xanthin durch Benzylierung - die Ketone mit dem
Lithiumsalz des 2-Trimethylsilyl-1.3-dithians zum
Ketendithioacetal umwandeln, aus dem sich- z.B. durch Behandlung mit Quecksilber- oder Kupfersalzen - Carbonsäure- oder Esterfunktionen freisetzen lassen. (z.B. analog Tetrahedron Lett. 29 , 1493 (1988) bzw. J. Chem. Res. (S) 1989. 320). Durch Reduktion der Ester erhält man primäre Alkohole, die alkyliert und acyliert werden können. Die Carbonsäuren ergeben bei der
Umsetzung mit geeigneten Aminen die entsprechenden Amidderivate. Die 7-N-Benzylgruppe wird nach beendeter Funktionalisierung des in 8-Stellung befindlichen
Restes hydrogenolytisch wieder abgespalten.
5)
2-Alkyl-3-oxocycloalkylreste führt man in die
8-Stellung der Xanthine ein, indem man - nach J. Org. Chem. 54, 5003 (1989) - Cycloalkenone mit dem
Lithiumsalz des Methoxy-phenylthio-trimethylsilylmethans in Gegenwart des gewünschten
Alkylhalogenids zur Reaktion bringt, das Reaktionsprodukt desilyliert und durch oxidative
Hydrolyse die entsprechende Carbonsäure herstellt;
diese wird entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt, die-Ketofunktion kann dann, wie unter 4.
beschrieben, verschiedenen Folgereaktionen unterzogen werden.
J. Org. Chem.54, 5003 (1989)
n = 1, 2, 3, 4, 5
R = Alkyl
Einen Spezialfall bildet die Herstellung von
2-Methyl-3-oxo-5-(2-propenyl)carbonsäure, die - entsprechend Heterocycles 26, 1491 (1987) - aus Carvon erfolgt. Nach Umsetzung zum Xanthin nach der
allgemeinen Methode werden Folgeverbindungen durch
Hydrierung oder Hydroborierung/Oxidation der
Doppelbindung und/oder nach den unter 4. beschriebenen Verfahren erhalten.
6)
Die für die Synthese von 8-(5-Alkyl- oder 5-Aryl)-3- oxocyclopentylxanthinderivaten benötigten Carbonsäuren stellt man entsprechend Liebigs Ann. Chem. 728. 21 (1969) her. Die weitere Funktionalisierung erfolgt, wie unter 4. beschrieben.
Liebigs Ann. Chem. 728, 21 (1969)
7)
Zur Synthese von 1-Alkyl-2-Hydroxycycloalkan-1-carbonsäuren geht man analog Helv. Chim. Acta 22, 690 (1989) von den entsprechenden 2-Oxocycloalkancarbonsäureestern aus, die nach Hefe-Reduktion, Ringschluß mit
t-Butyraldehyd und Alkylierung die benötigten
Carbonsäuren in geschützter Form ergeben. Nach saurer Abspaltung der Schutzgruppe wird die Hydroxyfunktion mit der t-Butyldimethylsilyl -Schutzgruppe blockiert und dann nach der allgemeinen Methode das Xanthin aufgebaut. Desilylierung mit Fluorid führt zum Alkohol, der alkyliert, acyliert oder zum Keton oxidiert werden kann. Daran können sich weitere Folgereaktionen wie unter 4. beschrieben - anschließen.
8)
Mehrfach mit Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen sowie gegebenenfalls zusätzlichen C-Substituenten funktionalisierte Cyclopentan- oder Cyclohexanbausteine lassen sich auf vielfältige Weise aus Kohlenhydraten herstellen. Als ein Beispiel sei hier J. Org. Chem. 54.
2268 (1989) genannt.
9)
Der Zugang zu l-Alkyl-2-alkyl- oder
l-Alkyl-2-arylcycloalkan-l-carbonsäuren eröffnet sich über Aldehyde, die analog Tetrahedron Lett. 30, 2465 (1989) aus den t-Leucin-t-butylesteriminen der
entsprechenden 1-Cycloalkencarboxaldehyde hergestellt und entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt werden können.
n = 2, 3, 4, 5, 6
R = Alkyl, Alkenyl, Aryl
R' = Alkyl, Alkenyl, Benzyl 10)
Ausgehend von 3-Cyclopenten-1-carbonsäure (J.Heterocycl. Chem. 26, 451 (1989)) erhält man nach der allgemeinen Vorschrift das entsprechende
Xanthinderivat, bei dem die Doppelbindung durch Oxidation mit N-Methylmorpholin-N-Oxid/Osmiumtetroxid cis-hydroxyliert oder durch Epoxidation mit Persäuren und Hydrolyse des Epoxids zum trans-Diol umgewandelt werden kann. Die Hydroxygruppen können dann acyliert werden; bei der Umsetzung mit
l,n-Dicarbonsäurechloriden entstehen dabei cyclische Diester, mit Ketonen erhält man cyclische Ketane.
R, R' = H, Alkyl, Cycloalkyl oder R8, R9 bilden gemeinsam mit
dem Ketal-C-Atom einen 5- oder 6-Ring 11)
Aus Cycloalkenonen erhält man durch DIBAH-Reduktion des Ketons zum Alkohol und nachfolgende
Sharpless-Epoxidation des Allylalkohols ein
Hydroxyepoxid. Die anschließende Epoxidöffnung mit Trimethylsilylcyanid, Schutz oder Alkylierung der Hydroxyfunktionen und Verseifung des Nitrils führen zum entsprechenden Carbonsäurebaustein, der entsprechend der allgemeinen Vorschrift zum jeweiligen Xanthin umgesetzt wird. Nach Abspaltung der Schutzgruppen lassen sich die Alkoholgruppen wiederum acylieren.
12)
Pulegonsäure (5-Methyl-2-(2-propyliden)-1-cyclopentancarbonsäure) läßt sich auf dem Weg der
Favorski-ümlagerung aus Pulegondibromid herstellen (J. Org. Chem. 30, 41 (1964)) und nach der allgemeinen Vorschrift zum Xanthin umsetzen. Die Doppelbindung kann zum Propylrest hydriert oder ozonolytisch zum Keton gespalten werden, das den unter 4. beschriebenen
Folgereaktionen zugänglich ist.
13)
1-Alkyl- oder 1-Arylcycloalkancarbonsäuren können käuflich erworben werden oder nach literaturbekannten Vorschriften, z.B. entsprechend Liebigs Ann. Chem.,
618, 251, 261, 264, 266 (1952) oder Org. Synth. 46, 72 (1966), hergestellt und nach der allgemeinen Vorschrift zu Xanthinen umgewandelt werden .
2-Alkylcycloalkancarbonsäuren synthetisiert man
beispielsweise nach Liebigs Ann. Chem. 491, 189, 207 (1931) oder J. Am. Chem. Soc. 71, 81 (1949) bzw. J. Chem. Soc. 1949, 1011; die 2.5-Dialkyl-derivate erhalt man analog J. Am. Chem. Soc. 72, 256ff (1950);
2.3-Dialkyl-1-cyclopentancarbonsäuren werden
entsprechend Bull. Soc. Chim. Fr. 1958. 199ff
hergestellt.
14)
Die Synthese von 3-Oxa- bzw. 3-Thiabicyclo[3.3.0]octan-7-carbonsäure erfolgt ausgehend von der entsprechenden 7-0xo-Verbindung (s. Tetrahedron 40, 761 (1984) bzw. J. Org. Chem. 114. 177 (1984)) durch Umsetzung mit dem Lithiumsalz des 2-Trimethylsilyl-1.3-dithians zum entsprechenden Ketendithioacetal und Spaltung des
Acetals zur Carbonsäure (s. Abschnitt 4.). Analog der allgemeinen Vorschrift erhält man die jeweiligen
Xanthinderivate.
15)
Ausgehend von Bicyclo[3.3.0]octan-2.7-dion wird mit 1.2-Dimercaptoethan das Monothioketal synthetisiert. Die zweite Ketofunktion wird - wie oben beschrieben - zur Carbonsäure umgewandelt, die nach der allgemeinen Vorschrift zum Xanthin reagiert. Folgeumsetzungen an der Ketogruppe können wie unter 4. beschrieben durchgeführt werden. Die Trennung von Isomeren gelingt durch Chromatographie.
16)
Die Darstellung von 2-Ethoxycarbonyl-7.7-ethylen- dioxybicyclo[3.3.0]octan-3-on ist in Tetrahedron Lett. 1978. 3743, Tetrahedron Lett. 1979. 433 und J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1978. 1067 beschrieben. Die
Ketalisierung auch der zweiten Ketofunktion, anschließende Verseifung des Esters und Umsetzung analog der allgemeinen Vorschrift führt zum
entsprechenden Xanthinderivat, dessen freie Ketogruppen durch saure Hydrolyse erhalten werden können. Erfolgt dagegen der Schutz der zum Ester alpha-ständigen
Ketogruppe mit 1.2-Dimercaptoethan zum Dithioketal, kann man nach analog durchgeführter Xanthinsynthese die beiden Ketalschutzgruppen unabhängig voneinander abspalten (das Ketal mit Säure, das Thioketal durch Behandlung mit Quecksilbersalzen) und die jeweils freie Ketogruppe - wie unter 4. beschrieben - weiter
umwandeln. Zuletzt wird die Thioketalfunktion ebenfalls abgespalten.
17)
Gemäß J. Am. Chem. Soc. 111. 6691 (1989) erhält man die Ester weiterer Bicyclo[3.3.0.]octanone, Bicyclo[4.3.0] nonanone und Bicyclo[5.3.0]decanone, die teilweise noch mit mehreren geschützten Hydroxygruppen substituiert sind und in Konjugation zur Estergruppe eine
Doppelbindung besitzen. Nach Hydrierung dieser
Doppelbindung und Verseifung der Ester entstehen weitere bicyclische Carbonsäurebausteine, die nach der allgemeinen Vorschrift zu Xanthinen umgesetzt werden können. Abspaltung der Schutzgruppen nach üblichen Methoden erlaubt die Freisetzung der Alkoholfunktionen.
18)
Durch Cycloaddition von Cyclopentadien mit
2-Methylacrolein, Crotonaldehyd oder
2-Methylcrotonaldehyd ergeben sich substituierte
Norbornenaldehyde und daraus - entsprechend der
allgemeinen Vorschrift - 8-Norbornenyl-substiuierte Xanthine. Diese Cycloadditionen können auch in
Gegenwart optisch aktiver Lewissäurekatalysatoren durchgeführt werden (s. z.B. J. Org. Chem. 54, 1481 (1989)) und führen dann zu Produkten mit teilweise hohem Diastereomeren- und/oder Enantiomerenüberschuß. Durch Hydrierung der Doppelbindung erhält man
entsprechende Norbornanylderivate, cis-Dihydroxylierung der Doppelbindung mit N-Methylmorpholin-N-oxid/Osmiumtetroxid ergibt die entsprechenden cis-Diole, die - wie unter 10. beschrieben - weiter umgesetzt werden können. Epoxidierung der Doppelbindung und nucleophile Öffnung des Oxirans führen zu weiteren Substitutionsmustern.
19)
Aus Füran lassen sich durch Cycloaddition mit
Acrylsäureestern unter Lewissäure-Katalyse die
entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-5-ene herstellen, aus denen nach dem
Verseifen des Esters entsprechend der allgemeinen
Vorschrift Xanthine synthetisiert werden können. An der Doppelbindung lassen sich dann, wie unter 19.
beschrieben, weitere Folgereaktionen durchführen.
8-(7-Oxabicyclo[2.2.1] heptan-2-yl)xanthine stellt man zweckmäßigerweise in der Weise her, daß man bei
gleichem Vorgehen bereits vor der Verseifung der
Estergruppe die Doppelbindung hydriert. 20)
Bei der Cycloaddition von Fumarsauredichlorid mit Furan und basischer Hydrolyse des Rohproduktes entsteht
7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-endo-3-exo-dicarbonsäure. Durch Reaktion mit Ameisensäure/Wasserstoffperoxid erhält man daraus 9-exo-Hydroxy-3-oxo-2.7-dioxatricyclo [4.2.1.0 4,8]nonan-5-exo-carbonsäure; nach Silylierung der Alkoholfunktion mit t-Butyldimethylsilylchlorid kann der Carbonsäurebaustein zur Xanthinsynthese nach der allgemeinen Vorschrift eingesetzt werden.
Abspaltung der Silylgruppe mit Fluorid führt zum freien
Alkohol, der nachfolgend alkyliert oder acyliert werden kann.
Beispiel 1
8-(4-Morpholinyl)-1.3-diρropyl-7H-purin-2.6-dion
7.9 g (0.033 Mol) 6-Amino-5-nitroso-1.3-dipropyluracil und 5.0 g (0.049 Mol) N-Formylmorpholin werden in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Man tropft bei
Raumtemperatur 7.5 g (0.049 Mol) Phosphoroxychlorid zu, erwärmt eine Stunde auf Rückflußtemperatur und läßt das Gemisch ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das an der Oberfläche abgeschiedene Öl wird abgetrennt, in 50 ml Dichlormethan gelöst und zusammen mit der auf die Hälfte eingeengten restlichen Lösung auf Eis gegeben. Nach Neutralisation der wässerigen Phase wird die organische Phase abgetrennt, die wässerige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Aus den vereinigten
organischen Phasen erhält man nach Trocknen und
Einengen die Titelverbindung als kistallinen Rückstand, der aus Ethanol umkristallisiert wird.
Man erhält 1.7 g (16 % d.Th.) als farblose Kristalle vom Schrap.: 251-252°C.
Beispiel 2
7-Benzyl-8-(3-oxocyclopentyl)-1.3-dipropylpurin-2.6-dion
10.0 g (0.031 Mol) 8-(3-Oxocyclopentyl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion werden in 30 ml absolutem
Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 4.6 g
(0.033 Mol) Kaliumcarbonat 20 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Man tropft 5.7 g (0.033 Mol) Benzylbromid zu, rührt 40 Minuten nach und beendet die Reaktion durch Wasserzugabe. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit
Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten
organischen Phasen ergeben nach dem Trocknen und
Einengen einen öligen Rückstand, der an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 99 : 1 gereinigt und anschließend aus Ethanol
umkristallisiert wird.
Man erhält 9.4 g (73,3 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 145°C.
Beispiel 3
7-Benzyl-8-(3-(1.3-dithian-2-yliden)-cyclopentyl)-1.3-dipropylpurin-2.6-dion
Zu 4.0 g 2-Trimethylsilyl-1.3-dithian (0.021 Mol) in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -75°C
14.37 ml (0.023 Mol) einer 1.6 M Lösung von
Butyllithium in n-Hexan zu und rührt 30 Minuten bei -70°C nach. Anschließend wird bei derselben Temperatur eine Lösung von 8.0 g (0.020 Mol) 7-Benzyl-8-(3- oxocyclopentyl)-1.3- dipropylpurin-2.6-dion in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird 2 Stunden bei -70°C und anschließend 2 Stunden bei -30°C gerührt, dann bei -30°C vorsichtig mit Wasser versetzt. Die
Phasen werden getrennt, die organische Phase eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die Lösung getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan/Ethylacetat als
Elutionsmittel im Verhältnis 3 : 1. Man erhält 3.55 g (35.5 % d.Th.) der Titelverbindung als gelbliches Öl, das beim Stehenlassen
kristallisiert.
Beispiel 4
7-Benzyl-8-(3-methyloxycarbonyl-cyclopentyl)-1.3-dipropylpurin-2.6-dion
Zu einer Lösung von 1.1 g (2.2 mol) 7-Benzyl-8-(3-(1.3-dithian-2-yliden)-cyclopentyl)-1.3-dipropylpurin-2.6-dion in 30 ml Methanol und 6 ml Dichlormethan gibt man nacheinander 1.2 ml 6 N Salzsäure, 0.55 ml
Trifluoressigsäure und 2.38 g (8.8 mmol)
Quecksilber(II)-Chlorid. Die Mischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend über Celite abgesaugt. Das Filtrat versetzt man bei -5°C vorsichtig mit 90 mg Natriumborhydrid, rührt 30 Minuten bei 0°C nach, saugt über Celite ab und engt ein. Zur Reinigung wird der verbliebene Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 97 : 3 an
Kieselgel chromatographiert.
Man erhält 0.72 g (72 % d.Th.) der Titelverbindung als bräunliches Öl.
Beispiel 5
8-(3-Methyloxycarbonyl-cyclopentyl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion
2.29 g (5.1 mmol) 7-Benzyl-8-(3-methyloxycarbonyl-cyclopentyl)-1.3-dipropylpurin-2,6-dion werden in 40 ml Methanol unter Zusatz von 0.5 g trockenem
Pearlman-Katalysator bis zu Beendigung der Wasserstoffaufnähme bei 20°C und 5.0 bar hydriert. Nach Filtration über Kieselgur wird die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 1.54 g (83.2 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 188-194°C.
Beispiel 6
8-(3-Carboxycyclopentyl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion
1.41 g (3.9 mmol) 8-(3-Methyloxycarbonyl-cyclopentyl)- 1.3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion werden in 10 ml Ethanol und 1 ml Wasser suspendiert, mit 0.77 g Kaliumhydroxyd versetzt und 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 10°C wird der Ansatz angesäuert, die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und das Filtrat mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt; der Rückstand wird mit den abfiltrierten Kristallen vereinigt.
Man erhält auf diese Weise 1.27 g (93.4 % d.Th.) der Titelverbindung als beigefarbene Kristalle.
Beispiel 7
8-(3-(5-Cyanopentyl-amino-carbonyl)-cyclopentyl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion
Zu einer Suspension von 0.67 g (1.9 mmol) 8-(3-Carboxycyclopentyl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion in 20 ml Dichlormethan und 1 ml Tetrahydrofuran gibt man 0.3 g (1.9 mmol) Carbonyldiimidazol und rührt 35 Minuten bei Raumtemperatur nach. Nach Zugabe von 0.21 g (1.9 mmol) 6-Aminocapronitril rührt man weitere 24 Stunden, säuert an und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird eingeengt, der Rückstand in 5 %iger
Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und diese Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und
Einengen der organischen Extrakte erhält man die
Titelverbindung in Form von Kristallen, die nach Lösen und Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol im Verhältnis von 95 : 5
gereinigt werden.
Man erhält 0.67 g (79.8 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Beispiel 8
8-(3.4-cis-Dihydroxycyclopentyl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion
Eine Lösung von 800 mg (2.66 mmol) 8-(3-Cyclopentenyl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion in 200 ml einer Mischung aus Aceton und Wasser im Verhältnis 5 : 1 wird bei 0°C mit 330 mg (2.76 mmol) N-Methyl-morpholin-N-oxid und 2 ml einer 1 proz. Lösung von Osmiumtetroxyd in
tert.-Butanol versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 0°C, läßt den Ansatz dann innerhalb eines Zeitraumes von 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, versetzt nacheinander mit 150 mg Natriumhydrogensulfit, ca. 5 g Kieselgur und 15 ml Wasser und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Es wird von den Feststoffen abfiltriert und das Aceton abdestilliert. Die
Wasserphase wird gründlich mit Dichlormethan
ausgeschüttelt, dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand im Soxhlet-Extraktor mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt; der Rückstand wird mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol im
Verhältnis 90 : 10 an Kieselgel chromatographiert und das Produkt mit Ether verrieben und anschließend aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 190 mg (21 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 232-233°C.
Beispiel 9
7-Oxo-(spiro-(cis-bicyclo[3.3.0]octan)-3.2'- 1.3-dithiolan)
14.0 g (0.101 Mol) cis-Bicyclo[3.3.0]octan-3.7-dion, 8,54 ml (0.101 Mol) 1.2-Dimercaptoethan, 150 ml Toluol und 0.19 g p-Toluolsulfonsäure-Hydrat werden gemischt und 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man verdünnt mit 140 ml Toluol, wäscht die organische Phase zweimal mit 5 %iger Natriumbicarbonat-Lösung, trocknet und engt ein. Nach Chromatographie mit Dichlormethan an Kieselgel können 8.8 g Di-dithioketal isoliert werden. Die erneute Chromatographie des Restgemisches mit
Ethylacetat und Petrolether im Verhältnis 7 : 3 ergibt neben 1.65 g sauberer Ausgangsverbindung 5.83 g (27 % d.Th.) des gewünschten Mono-dithioketals als gelbliche Kristalle. Aus dem Di-dithioketal können durch
Behandlung mit Quecksilber(II)Chlorid - analog Beispiel 4 - nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 99 : 1 - weitere 2.03 g Mono-dithioketal gewonnen werden. Beispiel 10
7-(1.3-Dithian-2-yliden)-(spiro-(cis-bicyclo[3.3.0]-octan)-3.2'-1.3-dithiolan)
Analog Beispiel 3 werden 5.8 g (27 mmol)
7-Oxo-(spiro-(cis-bicyclo[3.3.0]octan)-3.2'-1.3-dithiol) in Tetrahydrofuran mit dem Lithiumsalz aus 5.39 g (28 mmol) 2-Trimethylsilyl-1.3-dithian und 18.77 ml einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan umgesetzt. Die Reinigung erfolgt an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit Dichlormethan als
Elutionsmittel. Das Produkt wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt.
Man erhält 2.57 g (30 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Beispiel 11
7-Methyloxycarbonyl-(spiro-(cis-bicyclo[3.3.0]octan)-3.2'-1.3-dithiolan)
2.0 g (6.32 mmol) 7-(1.3-Dithian-2-yliden)- (spiro-(cis-bicyclo[3.3.0]octan)-3,2'-l,3-dithiolan) werden analog Beispiel 4 mit Quecksilber(II)chlorid behandelt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 99 : 1 gereinigt.
Man erhält auf diese Weise 1.12 g (69 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle. Beispiel 12
7-Carboxy-(spiro-(cis-bicyclo[3.3.0]octan)-3,2-'
1,3-dithiolan)
1.27 g (4.9 mmol) 7-Methyloxycarbonyl-(spiro-(cis- bicyclo[3.3.0]octan)-3.2'-1.3-dithiolan) und 0.97 g (17.3 mmol) Kaliumhydroxyd werden mit 1.4 ml Wasser und 2.8 ml Ethanol 20 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 1,1 g (92 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle
Beispiel 13
8-[(Spiro-(cis-bicyclo[3.3.0]octan)-3.2'-(1,3-dithiolan))-7-yl]-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion
0.5 g (2.05 mmol) 7-Carboxy-(spiro-(cis-bicyclo[3.3.0]-octan)-3.2'-(1.3-dithiolan)) und 0.32 g (2.05 mmol) Carbonyldiimidazol werden zusammen mit 10 ml absolutem Dichlormethan 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von 0.47 g (2.05 mmol) 5.6-Diamino-1.3-dipropyluracil wird weitere 4.5 Stunden gerührt, eingeengt und der Rückstand in 10.3 ml Wasser
aufgenommen. Man gibt 0.66 g Calciumhydroxyd und 3 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 3 Stunden bei 80°C. Dann versetzt man mit 7.4 ml 50 %iger Natronlauge, rührt erneut 1 Stunde bei 80°C und läßt den Ansatz
anschließend abkühlen. Unter Eiskühlung wird das
Reaktionsgemisch neutralisiert und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95 : 5. Man erhält 0.51 g (57 % d.Th.) der
Titelverbindung.
Beispiel 14
8-(7-Oxo-cis-bicyclo[3.3.0]octan-3-yl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion
0.30 g (0.69 mmol) 8-[(Spiro-(cis-bicyclo[3.3.0]-octan)-3.2'-(1.3-dithiolan))-7-yl]-1.3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion werden in 7 ml Methanol und 3 ml Dichlormethan gelöst und nacheinander mit 0.29 ml 6 N Salzsäure,
0.39 g Quecksilber(IΙ)chlorid und 0.13 ml
Trifluoressigsäure versetzt. Der Ansatz wird 6 Stunden bei 40°C gerührt, dann gibt man weitere 0.43 g
Quecksilber(II)Chlorid zu und rührt 14 h bei 40°C nach. Die Suspension wird über Celite abgesaugt, der
Filterkuchen mit Methanol und Dichlormethan
nachgewaschen und das Filtrat bei 0°C mit 23 mg
Natriumborhydrid versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach erneuter Filtration über Celite wird das Filtrat
eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und
Methanol im Verhältnis 95 : 5 gereinigt.
Man erhält 230 mg (93.1 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 161-181°C.
Die Diastereomeren können durch Chromatographie mit Ethylacetat getrennt werden. Ihre Schmelzpunkte liegen bei 162 - 163°C und 206°C (Zersetzung). Beispiel 15
8-(7-Hydroxy-cis-bicyclo[3.3.0]octan-3-yl)-1,3-dipropyl- 7H-purin-2.6-dion
0.09 g (0.25 mmol) 8-(7-Oxo-cis-bicyclo[3.3.0]octan- 3-yl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion werden in 2 ml Ethanol suspendiert und bei 0°C nach Zugabe von 50 mg Natriumborhydrid 1 Stunde gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, auf 5 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert wird auf 2 eingestellt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Aus den getrockneten und eingeengten
organischen Extrakte erhält man ein kristallines
Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im
Verhältnis 95 : 5 gereinigt werden kann. Dabei gelingt die Trennung der beiden Isomeren.
Diese erhält man in einer Gesamtausbeute von 80 mg
(89 % d.Th.) als farblose Kristalle.
Das polare Isomere besitzt einen Schmp. von 230 - 232°C. Das unpolare Isomere schmilzt bei 177 - 179°C.
Alternativ können die nach Beispiel 14 hergestellten Diastereomeren des 8-(7-Oxo-cis-bicyclo[3.3.0]octan-3-yl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dions separat reduziert werden. Das Keton mit Fp. 162 - 163°C führt dann zum Alkohol mit Fp. 177 - 179°C, das Keton mit Fp. 206° ergibt den Alkohol mit Fp. 230 - 232°C.
Durch Mitsunobu-Reaktion mit Benzoesaure (entsprechend 0. Mitsunobu, Synthesis 1981. S. 1 ff) und
anschließende Reduktion des Benzoats mit
Lithiumaluminiumhydrid in Ether erhält man aus dem polaren Alkohol mit Fp. 230 - 232°C das isomere Prdukt mit invertierter Alkohol-Konfiguration
(Fp. 237 - 239°C). Beispiel 16
7-(1.3-Dithian-2-yliden)-3-oxabicyclo[3.3.0]octan
Zu einer Lösung von 2.41 ml (12.6 mmol)
2-Trimethylsilyl-1,3-dithian in 10 ml absolutem
Tetrahydrofuran tropft man bei -72°C 9.49 ml
(15.14 mol) einer 6 M Lösung von Butyllithium in n-Hexan, rührt 30 Minuten bei -70°C nach und tropft daraufhin eine Lösung von 1.54 g (12.17 mmol)
7-Oxo-3-oxabicyclo[3.3.0]octan in 8 ml absolutem
Tetrahydrofuran zu. Man rührt 2.5 Stunden bei -70°C, 1 Stunde bei -70 bis-60°C, 1.5 Stunden bei -30βC und 30 Minuten bei -30 bis -10°C nach. Nach Zugabe von 5 ml Wasser werden die Phasen getrennt und die organische Phase eingeengt. Den Rückstand nimmt man in
Dichlormethan auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird durch
Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis von 99 : 1 gereinigt.
Man erhält 1.3 g (47 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Beispiel 17
3-Oxabicyclo[3.3.0]octan-7-carbonsäuremethylester
2.15 g (9.46 mmol) 7-(1.3-Dithian-2-yliden)-3-oxabicyclo[3.3.0]octan werden - wie in Beispiel 3 beschrieben - mit Quecksilber(IΙ)chlorid behandelt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 97 : 3.
Man erhält 960 mg (60 % d.Th.) der Titelverbindung als hellgelbes Öl. Beispiel 18
3-Oxabicyclo[3.3.0]octan-7-carbonsäure
1.06 g (6.13 mmol) 3-Oxabicyclo[3.3.0]-7-carbonsäuremethylester werden in 1.6 ml Wasser und 3.2 ml Ethanol gelöst und mit 1.21 g (21.6 mmol) Kaliumhydroxyd versetzt. Man erhitzt 30 Minuten lang auf
Rückflußtemperatur, säuert bei 0°C auf einen pH-Wert von 4 an und extrahiert mit Dichlormethan. Trocknen und Einengen der vereinigten organischen Extrakte ergibt 0.62 g (65 % d.Th.) der Titelverbindung als
kristallines Produkt.
Beispiel 19
8-(3-Oxabicyclo[3.3.0]octan-7-yl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift
hergestellt und durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im
Verhältnis von 95 : 5 gereinigt und anschließend aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 0.64 g (47 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 226-230°C.
Beispiel 20
8-( (1S,2R,5R)-2-Methyl-3-oxo-5-iso-propenyl-cyclopent-1-yl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion
1.23 g (6.8 mmol) (1S,2R,5R)-2-Methyl-3-oxo-5-iso-propenyl-1-cyclopentancarbonsäure werden in 35 ml absolutem Dichlormethan zusammen mit 1.1 g (6.8 mmol) Carbonyldiimidazol 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 1.24 g (5.4 mmol) 5.6-Diamino-1.3-dipropyluracil zu, rührt erneut 4 Stunden und engt die Lösung anschließend ein. Der Rückstand wird über
Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95 : 5 filtriert, die
eingeengten Produktfraktionen werden mit 0.5 ml
Tetrahydrofuran angelöst und mit 35 ml Wasser versetzt. Man erhitzt die Mischung auf 50°C, gibt 2.34 g
Calciumhydroxyd zu, rührt 4 Stunden bei 80°C nach und läßt abkühlen. Nach Zugabe von 25.6 ml 50 %-iger
Natronlauge wird der Ansatz dann angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt; das erhaltene Öl wird durch Chromatographie an
Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95 : 5 gereinigt. Das Produkt wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Man erhält auf diese Weise Weise 600 mg (49 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 136-137°C; [α] D20 (1 %, Methanol) = -8.1° .
Beispiel 21
8-((5S)-5-endo-Methyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-en-5-yl)-1,3- dipropyl-7H-purin-2,6-dion
2.45 g (18.0 mmol) (5S)-5-endo-Methyl-bicyclo[2.2.1]- hept-2-en-5-carbaldehyd, 4.08 g (18 mmol) 5.6-Diamino1,3-dipropyluracil, 6.5 ml Eisessig und 58 ml absolutes Ethanol werden zusammen 4 Stunden bei Raumtemperatur, anschließend - nach Zugabe von Molekularsieb (0.3 nm) - 3 Stunden bei 50° C ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf gibt man 2.83 ml Diethylazodicarboxylat zu, rührt bei Raumtemperatur 1.5 Stunden nach und saugt darauf das Reaktionsgemisch ab. Das Filtrat wird
eingeengt und kristallisiert beim Stehenlassen. Der Kristallbrei wird mit Methanol verrieben und abgesaugt, das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im
Verhältnis 97 : 3 gereinigt.
Man erhält 2.22 g (36 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 133-135° C, [α] D20
(1 %, Methanol) = -30.1°. Analog führt der Einsatz von
(5R)-5-endo-Methyl-bicyclo[2.2.1]hept-2-en-carbaldehyd zum (R)-Enantiomeren der Titelverbindung.
Beispiel 22
8-(1-Phenyl-1-cyclopentyl-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion
2.5 g (13 mmol) 1-Phenyl-cyclopentancarbonsäure werden mit 2.1 g (13 mmol) Carbonyldiimidazol in 52 ml
absolutem Methylenchlorid 1 h bei Raumtemperatur
gerührt. Man gibt 3.0 g (13 mmol) 5.6-Diamino-1,3- dipropyluracil zu, rührt weitere 16 h und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird mit 65 ml H2O und
4.2 g Calciumhydroxyd versetzt und 30 Minuten bei 80°C gerührt. Zu der abgekühlten Mischung gibt man 46 ml 40 %ige Natronlauge und rührt erneut 1 Stunde bei 80°C. Unter Eiskühlung säuert man den Ansatz auf einen pH-Wert von 2 an und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung .erfolgt über eine
Kieselgelsäule mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 97 : 3, das Produkt wird aus einer Mischung aus Isopropylether und Ethanol
umkristallisiert.
Man erhält 600 mg (12 % d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 164 - 165°C.
Beispiel 23
7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäureethylester
Unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung versetzt man 10.0 g (0.147 Mol) Furan bei 10 - 20°C mit 6.5 g
(49 mmol) Alurainium(III)chlorid. Die Temperatur wird zwischen 15°C und 35°C gehalten, während man 15.0 g (0.147 Mol) Acrylsäuremethylester zutropft. Man rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur nach, versetzt unter Eiskühlung mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 99 : 1 als Elutionsmittel.
Man erhält 12.2 g (40 % d.Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl. Beispiel 24
7-Oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäureethylester
5.0 g (29.7 mmol) exo-7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2- carbonsäureethylester werden in 50 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 0.5 g Palladium auf Kohle (5%ig, E10N) bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme bei 30°C und 5 bar hydriert. Der Ansatz wird filtriert und eingeengt. Man erhält 4.5 g (89 % d.Th.) der
Titelverbindung als gelbes Öl.
Beispiel 25
7-Oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure
6.1 g (35.8 mmol) 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäureethylester werden in 15 ml Wasser und 30 ml Ethanol gelöst und vorsichtig mit 7.0 g (0.125 Mol) Kaliumhydroxyd versetzt. Man erwärmt die Mischung eine Stunde auf Rückflußtemperatur, destilliert das Ethanol ab, stellt die wäßrige Lösung sauer und extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Man erhält 5,0 g (98,2 % d.Th.) der Titelverbindung als gelbes, kristallisierendes Öl.
Beispiel 26
7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäure
3.0 g (17.8 mmol) 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäureethylester werden in 10 ml Wasser und 20 ml Ethanol suspendiert. Die Temperatur wird durch Eiskühlung unterhalb von 20°C gehalten, während man 3.5 g (62.3 mmol) Kaliumhydroxyd zugibt. Man rührt
2 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert das Ethanol bei 30°C Badtemperatur ab und extrahiert die wäßrige Lösung mit Ethylacetat. Die wäßrige Phase wird unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die vereinigten
organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,8 g (32 % d.Th.) der Titelverbindung als braunes Öl.
Beispiel 27
8-(2-exo-7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl)-1.3-dipropyl-7H-purin-2.6-dion
Die Titelverbindung wird entsprechend der allgemeinen Vorschrift erhalten und durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 17 % d. Th. vom Schmp. 215-216°C.
Beispiel 28
8-(exo-7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)-dipropyl- 7H-purin-2,6-dion
Die Titelverbindung wird entsprechend der allgemeinen Vorschrift hergestellt und durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 99 : 1 gereinigt. Durch
Flash-Chromatographie mit demselben Laufmittelgemisch wird nochmals nachgereinigt. Das Produkt wird mit Ether verrieben und abgesaugt. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle, die bei 160°C unter
Zersetzung schmelzen.
Zwischenverbindunσen:
7-Benzyl-Xanthine der allgemeinen Formel Ib - wie sie in Anspruch 8 und dem Syntheseschema auf Seite 24 definiert sind, sind wichtige Ausgangsverbindungen zur Herstellung pharmakologisch aktiver Xanthine der Formel I und werden als solche beansprucht.
Allgemeine Vorschrift zur Synthese von 8-substituierten Xanthinderivaten aus 5.6-Diamino-1.3-dialkyluracilen und Carbonsäuren:
Die Carbonsäure wird mit eguimolaren Mengen
Carbonyldiimidazol in absolutem Dichlormethan - gegebenenfalls unter Zusatz von absolutem
Tetrahydrofuran - 1 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man eine equimolare Mengen an
5,6-Diamino-1,3-dialkyluracil zu und rührt bei
Raumtemperatur 1 - 24 Stunden nach (DC-Kontrolle*). Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit der 4.5-fachen molaren Menge Calciumhydroxyd versetzt. Falls sich die Suspension nicht rühren läßt, gibt man etwas
Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird 1 bis 6 Stunden bei 80° C gerührt, abgekühlt und nach Zusatz der
30-fachen molaren Menge 50 %-iger Natronlauge erneut bei 80°C gerührt, bis das Dünnschichtchromatogramm die vollständige Umsetzung des Amids anzeigt. Unter
Eiskühlung wird angesäuert und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die neutral gewaschenen, vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt und das Produkt durch Chromatographie oder
Umkristallisieren gereinigt.
In Analogie zu den beschriebenen Beispielen können die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele hergestellt werden.
*DC = Dünnschichtchromatographie
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen
Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur
Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten
Hilfsstoffen, beispielsweise inerten
Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk,
Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur
Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren
Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den
Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein
Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt,
enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie
p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie
Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise
Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die
Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die
vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierunαsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die
Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet , knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu
Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und
Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches
getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die
Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

Claims

Patentansprüche
1. Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel
worin eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe mit 3 oder 4
Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe mit 3 oder 4
Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen; einen N-verknüpften gegebenenfalls substituierten gesättigten oder
ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus, der als weitere Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder einen substituierten Stickstoff, bevorzugt
N-C1-C4-Alkyl, enthalten kann, wobei der
Heterocyclus einen der folgenden Reste tragen kann, C1 bis C6, bevorzugt C1-C4-Alkyl,
OR4, OR7; = O, -(CH2)1-4OR4,
-(CH2)1-4OR7;
R3 ein Monosaccharid, bevorzugt einen Rest der
Formel
worin
R = H, Alkyl, OR4, OR7, CH2OR4,
CH2OR7, = O
A = O, S, CH2, N-C1-C6-Alkyl,
n, m = 1, 2, 3, 4 und n + m = 3, 4, 5 bedeuten, bevorzugt einen gegebenenfalls
substituierten Tetrahydrofuran- oder
Tetrahydropyranring mit einem, bevorzugt mehreren
Resten aus der Gruppe OR 4 bevorzugt OH, OR7,
(CH2)1-4OR4 oder (CH2)1-4OR7,
bevorzugt CH2OH;
R3 ein substituierter C4 - C8-, bevorzugt C5
oder C8-Cycloalkan-, Cycloalkanon- oder
Cycloalkanolrest, ein- oder mehrfach substituiert durch R3 ein Ketal der allgemeinen Formel
worin A Sauerstoff oder Schwefel, m, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, m+n = 2, 3, 4, 5 oder 6,
Ra C1 - C4-Alkyl,
Rb C1 - C4-Alkyl bedeuten können, oder Ra und Rb bilden zusammen eine C2 oder
C3-Alkylenbrücke, die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C1 - C5-Alkyl, C1 - C5-Alkyloxycarbonyl oder
Hydroxy-C1-C8-Alkyl, bevorzugt Hydroxymethyl substituiert ist, wobei der carbocyclische Ring des Ketals durch einen oder mehreren der
nachfolgenden Reste substituiert sein kann: C1 - C6-, bevorzugt C1 - C4-Alkyl, C3 - C6-, bevorzugt C3- oder C4-Alkenyl, C3 - C6-, bevorzugt C3- oder C4-Alkinyl, C1 - C4-Alkyliden, Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, N R5 R6, COOR4, CONR5R6, OR4, SR4, OR7,
-(CH2)1_4CONR5R6, C1-C4-Alkyl-S-R4,
C1 - C4-Alkyl-OR4, bevorzugt CH,OR4,
C1 - C4-Alkyl-OR 7, bevorzugt CH2OR7,
C1 - C4-Alkyl-COO R4, bevorzugt
CH2-COOR4, -(CH2)1_4-NR5R6, NHR7, -(CH2)1-4-NHR7, bevorzugt
NHCO-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiertes C3-C6-Cycloalkyl;
R3 einen Rest der allgemeinen Formel
worin
A = CH2, O, S; n, m = 0, 1, 2, 3 oder 4 und n + m 2, 3, oder 4 bedeuten können und einer oder beide Ringe ein- oder mehrfach durch O R4, C1 - C6-, bevorzugt C1 - C4-Alkyl, C3 -
C6-, bevorzugt C3- oder C4-Alkenyl, C3 -
C6-, bevorzugt C3- oder C4-Alkinyl, C1 - C4-Alkyliden, Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, N R5 R6,
COOR4, CONR5R6, OR4, SR4, OR7,
-(CH2)1_4-NR5R6,
-(CH2)1_4CONR5R6, C1-C4-Alkyl-S-R4,
C1 - C4-Alkyl-O R4, = O, bevorzugt
CH2OR4, C1 - C4-Alkyl-OR7, bevorzugt
CH2OR7, C1 - C4-Alkyl-COOR4, bevorzugt
CH2-COOR4, NHR , bevorzugt
NHCO-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiertes C3-C6-Cycloalkyl; R3 einen Rest der allgemeinen Formel
R3 einen Rest der Formel
mit A=O, CH2, -CH2-CH2-, wobei das
Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere C1-C8 - bevorzugt
C1-C4-Alkyl, C2-C8 - bevorzugt C2 und C3-Alkenyl, C2-C6 - bevorzugt C2 und C3-Alkinyl, NR5 R6, COOR4 , CONR5R6,
OR4, OR7, SR4, = O, CH2OR4, CH2OR7, CH2COOR4, CH2CONR5R6 bevorzugt einen Rest der allgemeinen Formel
Wasserstoff, C1 - C8-, bevorzugt C1 - C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3 - C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C1 - C4-Alkylphenyl, C3 - C6-, bevorzugt
C3 oder C4-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; R5 Wasserstoff, C1-C6-, bevorzugt
C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3 - C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls
substituiertes Aralkyl;
R6 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 -, bevorzugt 1 bis 4 - Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, einen Rest der allgemeinen Formel
-(CH2)n-NR5R5 (R5 gleich oder
verschieden), -(CH2)n-CN, -(CH2)n-OR4,
-(CH2)n-OR , -(CH2)n-NHR mit n = 2,
3, 4, 5, 6, 7 oder 8, oder R5 und R6 bilden zusammen einen
gegebenenfalls substituierten, bevorzugt durch C1 bis C4 Alkyl substituierten fünf-, sechsoder siebengliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei das
Stickstoffatom durch den Rest R4 substituiert sein kann;
R7 ein über die Carbonylfunktion verknüpfter
Aminosäurerest einer natürlich vorkommenden
Aminosäure, CO-C1-C13,-Alkyl, bevorzugt
CO-C2-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
CO-C1-C13-Alkylphenyl;
R8 Wasserstoff, C1-C8-, bevorzugt
C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
C 3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls
substituiertes Aralkyl; R9 Wasserstoff, C1-C6-, bevorzugt
C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls
substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl; oder R 8 und R9 bilden zusammen mit der CH2-Gruppe einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen
carbocyclischen Ring, bedeuten können, als Racemat, als optisch aktive Verbindung, als reine Diastereomere oder als
Diastereomerengemisch wie auch gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenkliche
Säureadditonssalze.
2) Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel I, worin
R1 eine Alkylgruppe mit 3 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Propenylgruppe oder eine Propargylgruppe;
R2 eine Alkylgruppe mit 3 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Propenylgruppe oder eine Propargylgruppe;
R3 ein N-verknüpfter gesättigter 5- oder
6-gliedriger Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder
Schwefel enthalten kann - bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin,
Pyrrolidinon - der einen oder mehrere der folgenden Reste tragen kann
C1 - C4-Alkyl, OR4, OR7, =O; R3 ein 2,3,4-Trihydroxy-tetrahydrofuran-5-yl, ein
2,3,4,5-Tetrahydroxy-tetrahydropyran-6-yl, ein
2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-tetrahydropyran- 6-yl,
R3 ein Cyclopentan oder Cyclohexan oder
Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder
Cyclohexanon oder Cyclohexanol oder ein
Ethylenketal des Cyclopentanons oder des
Cyclohexanons, die ein- oder mehrfach durch C1
- C4-Alkyl, C3- oder C4-Alkenyl, C3- oder
C4-Alkinyl, C1-C3-Alkyliden, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, OR 4, OR7,
CH2-COOR4, CH2OR7, NR5R6, COOR4,
CONR5R6, NHR7, CH2OR4 substituiert
sind, wobei R 4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder
Propyl bedeuten können;
R3 Norbonan oder Norbonen, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptan oder -hepten, 3-Oxo-2.7-dioxatricyclo- [4.2.1.0 4·8]nonan, gegebenenfalls substituiert durch CH3, OR4, OR7;
R3 ein Bicyclo[3.3.0]octan oder Oxa- bzw.
Thiabicyclo[3.3.0]octan, gegebenenfalls
substituiert durch OR4, =O oder OR7;
R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Benzyl, R 5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen; R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl,
-(CH2)nNH2, (CH2)n-CN, (CH2)n-OR
(CH2)n-OR7, (CH2)nNR5R5,
(CH2)nNHR7, (n=2-8);
Prolinoyl, CO-(CH2)0-3-CH3, Benzoyl bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren optisch aktive
Verbindungen wie auch deren Säureadditionssalze.
3) Verfahren zur Herstellung von Xanthinen der
allgemeinen Formel
worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 wie zuvor definiert sind. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R 3 CHO - worin R3 wie zuvor def :iiιniert ist, wobei funktionelle Gruppen in R3
gegebenenfalls geschützt werden müssen - umsetzt und anschließend mit
N,N-Dimethylhydrazin cyclisiert;
oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R 3CHO, R3COOH oder deren reaktivess Derivat
- wobei funktionelle Gruppen in R3
gegebenenfalls geschützt werden müssen - umsetzt und anschließend zu dem Xanthin der allgemeinen Formel I cyclisiert;
oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R 1, R2 und R3 wie zuvor definiert
sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert,
und anschließend eine nach a, b oder c
hergestellte Verbindung gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren in ihre Endverbindung überführt.
4) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 als Arzneimittel.
5) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung.
6) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als
Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
7) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäß Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen
pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet. 8) Neue Xanthine der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert und R3 ein Rest der Formel
worin
n = 2, 3, 4, 5; m = 0, 1
und n + m = 2, 3, 4, 5, 6
R = ein oder mehrere Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,
Alkylen mit bis zu 6, bevorzugt bis zu 4
Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, OR 4 , OR7,
CH2OR7, CH2OR4, CH2COOR4 bedeuten können, und R 4 und R7 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
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