EA023809B1 - Дейтерированные производные ксантина и их применение - Google Patents

Дейтерированные производные ксантина и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA023809B1
EA023809B1 EA201270339A EA201270339A EA023809B1 EA 023809 B1 EA023809 B1 EA 023809B1 EA 201270339 A EA201270339 A EA 201270339A EA 201270339 A EA201270339 A EA 201270339A EA 023809 B1 EA023809 B1 EA 023809B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
patient
disease
compounds
deuterium
Prior art date
Application number
EA201270339A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270339A1 (ru
Inventor
Роджер Д. Тунг
Джули Ф. Лыу
Скотт Л. Харбесон
Original Assignee
Консерт Фармасъютиклс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Консерт Фармасъютиклс Инк. filed Critical Консерт Фармасъютиклс Инк.
Publication of EA201270339A1 publication Critical patent/EA201270339A1/ru
Publication of EA023809B1 publication Critical patent/EA023809B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, которые являются дейтерированными производными ксантина и их фармацевтически приемлемыми солями. Более конкретно, данное изобретение относится к новым замещенным производным ксантина, которые являются производными пентоксифиллина. Кроме того, в данном изобретении предложены композиции, содержащие одно или несколько соединений данного изобретения и носитель, а также применение описанных соединений и композиций в способах лечения заболеваний и состояний, для которых пентоксифиллин и родственные соединения являются полезными.

Description

Данное изобретение испрашивает приоритет заявки США 12/873991, поданной 1 сентября 2010 г., и предварительной заявки на патент США 61/239342, поданной 2 сентября 2009 г., полное содержание которых включено здесь посредством отсылки.
Сведения о предшествующем уровне техники
Большое число современных лекарственных средств обладают слабыми свойствами всасывания, распределения, метаболизма и/или выведения (ΑΌΜΕ), которые препятствуют их широкому применению. Слабые свойства ΑΌΜΕ являются также главной причиной неудач кандидатных лекарственных средств во время клинических испытаний. Не смотря на то что технологии формулирования и стратегии пролекарств можно применять в некоторых случаях для улучшения некоторых свойств ΑΌΜΕ, эти подходы не решают внутренние проблемы ΑΌΜΕ, которые существуют для многих лекарственных средств, а также кандидатных лекарственных средств. Одной внутренней проблемой является быстрый метаболизм, который вызывает слишком быстрое выведение из организма ряда лекарственных препаратов, которые в противном случае были бы высокоэффективными для лечения заболевания. Возможным решением проблемы быстрого выведения лекарственного средства является частое дозирование или введение высоких доз для достижения достаточно высоких уровней лекарственного средства в плазме. Однако, это вносит в лечение ряд потенциальных проблем, таких как плохое соблюдение режима дозирования пациентом, побочные эффекты, которые становятся более сильными при более высоких дозах, а также увеличение стоимости лечения.
В некоторых исключительных случаях главное лекарственное средство, которое быстро выводится, вводится в сочетании с ингибитором метаболизма. Например, с классом лекарственных средств, ингибиторов протеазы, которые применяются для лечения ВИЧ-инфекции. Эти лекарственные средства, как правило, вводятся совместно с ритонавиром, ингибитором фермента СΥР3Α4 цитохрома Р450, ответственного за их метаболизм. Ритонавир сам по себе обладает побочными действиями и его добавляют к таблеткам, предназначенным для ВИЧ-пациентов, которые уже принимали комбинацию различных лекарственных препаратов. Аналогично, декстрометорфан, который подвергается быстрому метаболизму под действием фермента ί'ΎΡ2Ό6. был протестирован в комбинации с гуинидином, ингибитором ί'ΎΡ2Ό6. на лечение псевдобульбарного синдрома.
В большинстве случаев, комбинирование лекарственных средств с ингибиторами цитохрома Р450 не является удовлетворительной стратегией уменьшения выведения лекарственных веществ из организма. Ингибирование активности СУР-ферментов может нарушать метаболизм и выведение других лекарственных средств, метаболизированных этим же самым ферментом. Это может вызвать накопление в организме других лекарственных средств до токсических уровней.
Возможной перспективной стратегией, в случае, если она работает, для улучшения метаболических свойств лекарственных средств является модификация дейтерием. В этом подходе предприняты попытки замедлить СУР-опосредованный метаболизм лекарственного средства путем замены одного или нескольких атомов водорода атомами дейтерия. Дейтерий является безопасным, стабильным, нерадиоактивным изотопом водорода. Дейтерий образует более прочные связи с углеродом, чем водород. В исключительных случаях повышенная прочность связи, привнесенная дейтерием, может оказывать положительное влияние на свойства ΑΌΜΕ лекарственного средства, создавая потенциал для улучшения эффективности лекарственного средства, безопасности и переносимости. В то же время, так как размер и форма дейтерия в основном идентичны водороду, то замена водорода дейтерием не будет влиять на биохимическую активность и селективность лекарственного средства по сравнению с исходной структурной химической единицей, которая содержит только водород.
За последние 35 лет эффекты замещения дейтерием на скорость метаболизма были описаны для очень небольшого процента утвержденных лекарственных средств (см., например, В1аке Μ.Ι. е! а1., 1 РЬагт δοΐ, 1975, 64:367-91; Роз!ег Α.Β., Αάν Огнд Кек 1985, 14:1-40 (Ро8!ег); КизЬпег Ό.Ρ е! а1., Сап 1 Рйу81о1 РЬагтаео1 1999, 79-88; Икйег Μ.Β. е! а1., Сигг Ορίη Огнд Όίδοον Оеме1. 2006, 9:101-09 (РткНег)). Результаты были изменчивыми и непредсказуемыми. Для некоторых соединений дейтерирование вызывало уменьшенный метаболический клиренс ίη νί\Ό. Для других изменения в метаболизме не было. Еще другие демонстрировали уменьшенный метаболический клиренс. Изменчивость в эффектах дейтерия также привела экспертов к сомнению или отказу от модификации дейтерием как жизнеспособной стратегии дизайна лекарственного средства для ингибирования неблагоприятного метаболизма (см. РоЧег на с. 35 и Р18йег на с. 101).
Эффекты модификации дейтерием на метаболические свойства лекарственного средства являются непредсказуемыми даже в том случае, когда атомы дейтерия внедрены в известные участки метаболизма. Только путем фактического приготовления и тестирования дейтерированного лекарственного средства можно определить, отличается ли и каким образом отличается скорость метаболизма от его недейтерированного аналога. Много лекарственных средств имеют множество участков возможного метаболизма. Участок(ки), где требуется замещение дейтерием и степень дейтерирования, необходимая для того чтобы видеть действие на метаболизм, если таковой имеется, будут различными для каждого лекарственного средства.
- 1 023809
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются замещенными производными ксантина, и их фармацевтически приемлемым солям. Например, данное изобретение относится к новым замещенным производным ксантина, которые являются структурно родственными пентоксифиллину. Данное изобретение также предлагает композиции, содержащие одно или несколько соединений данного изобретения и носитель, и применение описанных соединений и композиций в способах лечения заболеваний и состояний, для которых пентоксифиллин и родственные соединения являются полезными.
Краткое описание фигур
На фиг. 1А и 1В показаны уровни в сыворотке соединения данного изобретения, пентоксифиллина и некоторых их соответствующих метаболитов у четырех отдельных собак после перорального введения комбинации пентоксифиллина и соединения изобретения.
На фиг. 2 показан период выработки конкретных метаболитов, измеренных в фиг. 3, после инкубирования различных соединений данного изобретения, пентоксифиллина, (8)-М1 и (К)-М1 с цельной кровью крыс.
На фиг. 3 показано относительное количество конкретных метаболитов, выработанных после инкубирования различных соединений данного изобретения, пентоксифиллина, (8)-М1 и (К)-М1 с цельной кровью крыс.
На фиг. 4 показан период выработки конкретных метаболитов, измеренных в фиг. 5, после инкубирования различных соединений данного изобретения, пентоксифиллина, (8)-М1 и (К)-М1 с микросомами печени человека.
На фиг. 5 показано относительное количество конкретных метаболитов, выработанных после инкубирования различных соединений данного изобретения, пентоксифиллина, (8)-М1 и (К)-М1 с микросомами печени человека.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Термин улучшение и лечение используются взаимозаменяемо и предусматривают как терапевтическое, так и профилактическое лечение. Оба термина означают уменьшение, суппрессию, смягчение, ослабление, купирование или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания (например, заболевания или нарушения, указанного здесь), уменьшение тяжести заболевания или улучшение симптомов, ассоциированных с заболеванием.
Заболевание означает любое состояние или нарушение, которое нарушает или препятствует нормальному функционированию клетки, ткани или органа.
Будет понятно, что некоторое изменение природного изотопного состава возникает в синтезированном соединении в зависимости от происхождения химических материалов, используемых при синтезе. Так, например, состав пентоксифиллина по своей природе содержит небольшие количества дейтерированных изотопологов. Концентрация природных стабильных изотопов водорода и углерода несмотря на эту изменчивость является незначительной и несущественной по сравнению со степенью замещения соединений данного изобретения стабильными изотопами (см., например, \Уайа Е. е! а1., 8с1кадаки. 1994, 66: 15; Оаппез Ε.Ζ. е! а1., СоТ.пл. Вюейет Рйу8ю1 Мо1 1п1едг РЬу8ю1, 1998, 119: 725). В соединении данного изобретения, когда конкретное положение обозначено как содержащее дейтерий, следует понимать, что распространенность дейтерия в этом положении значительно больше, чем природная распространенность дейтерия, которая составляет 0.015%. Как правило, положение, обозначенное как содержащее дейтерий, имеет минимальный фактор изотопного обогащения по меньшей мере 3340 (50.1% внедрения дейтерия) в каждом атоме, обозначенном как дейтерий в указанном соединении.
Используемый здесь термин фактор изотопного обогащения означает соотношение между изотопной распространенностью и природной изотопной распространенностью конкретного изотопа.
В других вариантах соединение данного изобретения имеет фактор изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52.5% внедрения дейтерия в каждый обозначенный дейтерием атом), по меньшей мере 4000 (60% внедрения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67.5% внедрения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% внедрения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82.5% внедрения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% внедрения дейтерия), по меньшей мере 6333.3 (95% внедрения дейтерия), по меньшей мере 6466.7 (97% внедрения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% внедрения дейтерия) или по меньшей мере 6633.3 (99.5% внедрения дейтерия).
В соединениях данного изобретения любой атом, специально не обозначенный как конкретный изотоп, означает присутствие любого стабильного изотопа этого атома. Если не указано иное, в случае, когда положение обозначено специально как Н или водород, положение следует понимать как содержащее водород в его природном изотопном составе. Также, если не указано иное, в случае, когда положение обозначено специально как Ό или дейтерий, положение следует понимать как содержащее дейтерий с распространенностью, которая по меньшей мере в 3340 раз больше, чем природная распространенность дейтерия, которая составляет 0.015% (т.е. по меньшей мере 50.1% внедрения дейтерия).
Термин изотопологи относится к веществам, молекулы которых отличаются от конкретного соединения данного изобретения только по их изотопному составу.
Термин соединение в отношении соединения данного изобретения относится к совокупности мо- 2 023809 лекул, имеющих идентичную химическую структуру, за исключением того, что могут существовать изотопные колебания между составляющими молекулу атомами. Таким образом, опытным специалистам в данной области будет понятно, что соединение, представленное конкретной химической структурой, содержащей обозначенные атомы дейтерия, будет также содержать меньшие количества изотопологов, содержащих атомы водорода в одном или нескольких обозначенных дейтерием положениях в этой структуре. Относительное количество таких изотопологов в соединении данного изобретения будет зависеть от ряда факторов, включая изотопную чистоту дейтерированных реагентов, используемых для приготовления соединения, и эффективности внедрения дейтерия на разных стадиях синтеза, используемых для приготовления соединения. Однако, как указано выше, относительное количество таких изотопологов ίη ΐοΐο будет меньше чем 49.9% соединения.
В изобретении также предложены соли соединений изобретения. Соль соединения данного изобретения образована между кислотой и основной группой соединения, такой как функциональная аминогруппа, или основанием и кислотной группой соединения, такой как карбоксильная функциональная группа. Согласно другому варианту соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый относится к компоненту, который в общепринятом в медицине понимании является подходящим для применения в контакте с тканями человека и других млекопитающих без вызывания неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и соответствует приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемая соль означает любую нетоксическую соль, которая при введении реципиенту может обеспечить, непосредственно или опосредованно, соединение данного изобретения. Фармацевтически приемлемый противоион представляет собой ионную часть соли, которая является нетоксичной при высвобождении из соли при введении реципиенту.
Кислоты, широко используемые для образования фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как сероводород, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, бивинная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, муравьиная кислота, глутаминовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и уксусная кислота, а также родственные неорганические и органические соли. Таким образом, такие фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, βгидроксибутират, глуколят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобные соли. В одном варианте фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот включают соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромисто-водородная кислота, и соли, образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота.
Изобретение также включает сольваты и гидраты соединения изобретения. Использующийся здесь термин гидрат означает соединение, которое, кроме того, содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами. Используемый здесь термин сольват означает соединение, которое, кроме того, включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, такого как вода, ацетон, этанол, метанол, дихлорметан, 2пропанол или подобного, связанного нековалентными межмолекулярными силами.
Должно быть понятно, что атом углерода, который несет заместители Υ1 и Υ2 в формулах А, А1, I и В, может быть хиральным в некоторых случаях (когда Υ1, Υ2 И К3 отличаются друг от друга), и в других случаях может быть ахиральным (когда по меньшей мере два из Υ1, Υ2 и К3 являются одинаковыми). Этот атом углерода (т.е. атом углерода, несущий Υ1 и Υ2) обозначен как * в формулах А, А1, I и В. Так, например, хиральные соединения данного изобретения могут существовать в виде индивидуальных энантиомеров или же в виде рацемических или скалемических смесей энантиомеров. Таким образом, соединение настоящего изобретения будет включать рацемические и скалемические энантиомерные смеси, а также индивидуальные соответствующие стереоизомеры, которые главным образом свободны от другого возможного стереоизомера. Используемый здесь термин по существу свободный от других стереоизомеров означает присутствие меньше чем 25% других стереоизомеров, предпочтительно меньше чем 10% других стереоизомеров, более предпочтительно меньше чем 5% других стереоизомеров и более всего предпочтительно меньше чем 2% других стереоизомеров или меньше чем Х% других стереоизомеров (где X представляет собой число от 0 до 100 включительно). Способы получения или синтеза ин- 3 023809 дивидуальных энантиомеров для данного соединения хорошо известны в данной области и могут применяться на практике для конечных соединений, или исходных материалов, или промежуточных соединений.
Если не указано иное, то в случае, когда описанное соединение названо или отражено структурой без указания стереохимии и имеет один или более хиральных центров, следует понимать, что оно представляет все возможные стереоизомеры соединения.
Используемый здесь термин стабильные соединения относится к соединениям, которые проявляют стабильность, достаточную для их получения, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени, для того чтобы быть эффективными для целей, подробно описанных здесь (например, формулирование в продукты лечебного назначения, промежуточные соединения для использования в приготовлении терапевтических соединений, изолируемые или хранящиеся промежуточные соединения, лечение заболевания или состояния, восприимчивого к терапевтическим агентам).
Ό относится к дейтерию. Стереоизомер относится как к энантиомерам, так и диастереомерам. Трет, 1 и ΐ, каждый, относится к третичному. ϋδ относится к Соединенным Штатам Америки.
Термин необязательно замещенный дейтерием означает, что один или более атомов водорода в указанной группе или соединении может быть заменен на соответствующее количество атомов дейтерия.
По всему описанию переменная может относиться к общему параметру (например, каждый К) или к конкретному параметру (например, К1, К2, К3 и др.). Если не указано иное, в случае, когда переменная относится к общему параметру, это означает включение всех определенных вариантов этой конкретной переменной.
Терапевтические соединения
Соединения, обозначенные как (К) или (δ), относятся к стереохимии углерода, несущего заместитель. Предполагается, что соединения, не имеющие такого обозначения, представляют рацемическую смесь энантиомеров.
Эти соединения включают дейтерированные аналоги пропентофиллина. Пропентофиллин исследовали на лечение болезни Альцгеймера, нейропатической боли, травматического повреждения мозга, дизурии, повреждения сетчатки или головки зрительного нерва и пептической язвы. Также проводили исследование на контроль внутриглазного давления, стабилизацию ауторегулирования церебрального кровотока и ингибирование эффектов реакции на аллотрансплантат. Настоящее изобретение предлагает соединение формулы С
или его фармацевтически приемлемую соль, где К1 выбран из -СН3 и -СЭ3; К2 выбран из -СН3 и -СЭ3; Υ2 представляет собой -ОН; и Υ1 представляет собой дейтерий или водород.
В одном варианте предложено соединение формулы С, где К1 представляет собой-СН3.
В одном варианте предложено соединение формулы С, где К1 представляет собой -СЭ3.
В одном варианте предложено соединение формулы С, где К2 представляет собой -СН3.
В одном варианте предложено соединение формулы С, где К2 представляет собой -СЭ3.
Эти соединения являются дейтерированными аналогами пентоксифиллина.
В одном варианте предложено соединение формулы С или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение имеет структуру
к2 .
В одном аспекте этого варианта Υ1 представляет собой дейтерий. В другом аспекте Υ1 представляет собой водород.
Примеры соединений формулы С включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
- 4 023809
«ПЮ С Η,
134(5) СО,
134(К) СО,
115(5) СН3
В настоящем изобретении также предложено соединение формулы Э
п2 ϋ
или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 выбран из -СН3 и -СЭ3; К2 выбран из -СН3 и -СЭ3; Υ2 представляет собой -ОН; и Υ1 представляет собой дейтерий или водород.
В одном варианте предложено соединение формулы ϋ, где К1 представляет собой-СН3.
В одном варианте предложено соединение формулы ϋ, где К1 представляет собой-СЭ3.
В одном варианте предложено соединение формулы ϋ, где К2 представляет собой-СН3.
В одном варианте предложено соединение формулы ϋ, где К2 представляет собой-СЭ3.
Эти соединения являются дейтерированными аналогами пентоксифиллина.
В одном варианте предложено соединение формулы ϋ или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение имеет структуру
В одном аспекте этого варианта Υ1 представляет собой дейтерий. В другом аспекте Υ представляет собой водород.
Примеры соединений формулы ϋ включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
434(К> Со3 434(5)
В другом наборе вариантов любой атом, не обозначенный как дейтерий в любом из вариантов, представленных выше, присутствует в его природном изотопном составе.
Синтез соединений этого изобретения может быть осуществлен специалистами среднего уровня в области химического синтеза. Соответствующие методики и промежуточные соединения раскрыты, например, в 8|0/Нако\'а 17 е! а1., Рагша!81уа (София, Болгария) 1988, 38(4): 1-5; Эау18 Р.Т е! а1., Хепойюйса, 1985, 15(12): 1001-10; Акдип Н. е! а1., I Рйагш 8с1, 2001, 26(2): 67-71; немецкая заявка на патент ϋϋ 274334; чешский патент С8 237719, С8 201558; публикация патента РСТ ^О 9531450 и в японской заявке на патент 4Р 58150594, ДР 58134092, 4Р 58038284, ДР 57200391, ДР 57098284, 4Р 57085387, 4Р 57062278, ,1Р 57080385, 4Р 57056481, 4Р 57024385, ДР 57011981, ДР 57024386, ДР 57024382, 4Р 56077279, ДР 56032477, ,1Р 56007785, ,1Р 56010188, ДР 56010187, ,1Р 55122779 и ДР 55076876.
Такие способы могут быть выполнены с использованием соответствующих дейтерированных и необязательно других содержащих изотопы реагентов и/или промежуточных соединений для синтеза соединений, представленных здесь, или стандартных протоколов синтеза, известных в данной области для введения изотопных атомов в химическую структуру.
Примеры синтеза
Способы синтеза соединений формулы I показаны на следующих схемах.
Схема 1А.Синтез соединений формулы I
- 5 023809
Как показано на схеме 1А, дейтерированное соединение 10 алкилировано дейтерированным промежуточным соединением 11 (где X представляет собой хлорид, бромид или иодид) в присутствии карбоната калия для получения соединений формулы I. Или же для получения соединений формулы I можно использовать гидроксид натрия в водном метаноле согласно способам американского патента 4289776.
Схема 1В. Приготовление соединений, в которых У1' ОН, из соединений формулы II * “ к1 _______„ НО У2 о к1
В3>+
МаВ(Уа)4
К’·
В2 в2
Как показано на схеме 1В, соединения формулы II можно использовать для приготовления соединений, в которых Υ1 представляет собой ОН. Так, например, соединения формулы II восстанавливали борогидридом натрия или бородейтеридом натрия (коммерчески доступный при 99 ат.% Ό) согласно общей методике Европейского патента 0330031 для получения соединений, в которых Υ представляет собой ОН и Υ2 представляет собой водород или дейтерий. Энантиомерные спиртовые продукты могут быть разделены, например, способом, описанным №ск1а88оп М. с1 а1., СЫгаШу, 2002, 14(8): 643-652. В альтернативном способе энзиматическое восстановление позволяет получить энантиомерно-обогащенный спиртовой продукт с помощью способов, описанных в Река1а Е. с1 а1., Лс1а Ро1ошае Ркагтасеийса, 2007, 64(2): 109-113 или в Река1а Е. с1 а1., Вю1еск 1, 2007, 2(4): 492-496.
Стереоселективное приготовление соединений, в которых Ο(Υ1)(Υ2) представляет собой С(Н)ОН или С(Э)ОН, из соответствующих соединений, в которых ΟΜχΥ2) представляет собой С=О, можно осуществить в присутствии кеторедуктазы или карбонилредуктазы. Соединения изобретения, в которых Ο(Υ1)(Υ2) представляет собой С(Н)ОН или С(Э)ОН. могут быть приготовлены стереоселективно из соответствующих соединений, в которых Ο^ΧΥ2) представляет собой С=О, путем обработки источником гидрида или источником дейтерида в присутствии кеторедуктазы или карбонилредуктазы при соответствующем рН с энантиомерным избытком по меньшей мере 80%. Кеторедуктаза или карбонилредуктаза, которая способствует образованию соединения, в котором стереохимией по С(Н)ОН или С(Э)ОН группе является (З), может быть, например, любой из ЛЬМЛС карбонилредуктаз СРЕЭ А131, СРЕЭ А801, СРЕЭ А901, СРЕЭ А251 или СРЕЭ А271 (каждая коммерчески доступна от компании АЬМАС Огоир Ыб., Сгащагоп, Епд1апб), любой из СОЭЕХ!З кеторедуктаз ΚΚΕΌ-119, ΚΡΕΌ-137, ΚΚΕΌ-148, ΚΚΕΌ169, ΚΚΕΌ-174, ΚКΕ^-NА^Н 101, ΚКΕ^-NА^Н 102, ΚКΕ^-NА^Н112 или ΚΚΕΌ- ЫАПН 126 (каждая коммерчески доступна от компании Собех18 Шс., РеФеооб СИу, СА) или δΥΝΤΌΡΕ кеторедуктаз ЕЗΚΚΕΌ-121, ΕЗ-ΚКΕ^-128, Е8-ТСКЕВ-130, Е8- ΚКΕ^-142, ЕЗ4СКЕВ-175, ЕЗ4СКЕВ-169 или ЕЗ4СКЕВ171 (каждая коммерчески доступна от компании Зупсоге ЬаЬ8, Шанхай, Китай). В одном аспекте фермент выбран из СКЕЭ А131, СКЕЭ А251, ΚКΕ^-NА^Н 101, ΚКΕ^-NА^Н 102, ΚКΕ^-NА^Н 112, ΚКΕ^-NА^Н 126, ΕЗ-ΚКΕ^-121, ЕЗ^КЕВ-^, ΕЗ-ΚКΕ^-130, ЕЗ^КЕВ-^, ЕЗ^КЕВ-^ или ЕЗК.РЕВ-171. В более конкретном аспекте фермент выбран из СКЕО А131, СКЕО А251 и 1<РЕВ^АВН 101. Кеторедуктаза или карбонилредуктаза, которая способствует образованию соединения, в котором стереохимия по С(Н)ОН или С(Э)ОН группе представляет собой (К), может быть, например, любой из ΚКΕ^-NА^Р-118, СКЕО А601^АВР, СКЕО А291^АВР, СКЕО А311^АВР. ΚКΕ^-NА^-110, ЕЗΚКΕ^-120, ΕЗ-ΚКΕ^-131, СКЕО А101^АВР.
Количество кеторедуктазы или карбонилредуктазы, которое использовали в реакции, изменялось от 0.05 до 10 мас.% как процент массы субстрата, например от 0.5 до 5 мас.%. В одном варианте количество фермента составляет от 1.0 до 2.0 мас.%. В более конкретном аспекте количество фермента составляет примерно 1.0 мас.%. Источником гидрида является соединение или смесь, которая способна обеспечить гидридный анион или синтон гидридного аниона. Источником дейтерида является соединение или смесь, которая способна обеспечить дейтеридный анион или синтон дейтеридного аниона. Источник гидрида или дейтерида содержит каталитический кофактор и необязательно регенерирующую кофактор систему. Каталитический кофактор, который использовали с кетонредуктазой или карбонилредуктазой в способе данного изобретения, выбран из ΝΆΌ, NА^Р. NА^Н. NА^РН. NА^2Н и NА^Р2Н. Выбор кофактора может быть сделан на основании (а) присутствия или отсутствия регенерирующей кофактор системы; (Ь) требования для гидрида в отношении источника дейтерида; и (с) соответствующего значения рН для выполнения способа настоящего изобретения, то есть параметров буфера, при которых поддерживается рН от 6.0 до 7.5 во время реакции. В одном варианте рН реакции поддерживали между 6.5 и 7.3. В другом варианте рН реакции поддерживали от 6.0 до 7.0. Как правило, прикапывание ΚОН применяется для поддержания требуемого рН, так как во время энзиматической реакции образуется кислота. В одном аспекте рН реакции поддерживается между 6.9 и 7.05. Способ может быть выполнен при температуре при- 6 023809 мерно от 20 до 37°С. В одном аспекте этого варианта температура составляет примерно от 29 до 32°С. Способ может быть выполнен в течение периода примерно от 12 до 24 ч. В одном варианте период времени составляет примерно от 24 до 40 ч. В одном варианте период времени составляет примерно от 40 до 72 ч. В одном варианте период времени является периодом, достаточным для присутствия менее чем примерно 5% начального количества соединения, в котором С(У1)СУ2) представляет собой С=О.
Синтез соединения 10.
При обращении к схеме 1А соединения, которые могут быть использованы в качестве соединения 10 для приготовления соединений формулы I, являются известными и включают, но без ограничения, следующие: теобромин (где К1 и К2 представляют собой СН3), который является коммерчески доступным. Изотопологи 10, где (а) К1 представляет собой -СИ3 и К2 представляет собой -СН3; (Ь) К1 представляет собой - СН3 и К2 представляет собой -СИ3; и (с) К1 и К2 представляют собой -СИ3, являются хорошо известными (см. Вепсйекгоии Υ. е! а1., 1 СЬгота!одг В., 1977, 688: 245; КЬоп В. е! а1., Со11 ΙΝ8ΕΡΜ, 1988, 164: 268; и Ногшпд Μ.Ο. е! а1., Ргос Ιη! СопГ 8!аЬ1е Но! 2пб, 1976, 41-54. 3-Метил-7-пропилксантин, где К1 представляет собой η-пропил и К2 представляет собой -СН3, является коммерчески доступным. Соединение 10, где К1 представляет собой СН2ОСН3 и К2 представляет собой СН3, является также известным (см. немецкую патентную заявку ΌΕ 3942872А1).
Схема 2. Синтез соединения 10
Синтез соединения 10 показан на схеме 2, начиная с коммерчески доступного №нитрозо-№ метилмочевины. Обработка дейтерированым соответствующим образом амином 12 в воде позволила получить Ν-алкилмочевину 13 согласно способам ВоМп ЕЬ. е! а1., СапаФап 1оигпа1 оГ Сйеш181гу, 1951, 29: 478-81. Мочевина 13 может быть обработана 2-цианоуксусной кислотой и уксусным ангидридом для получения производного цианоацетамида 14, которое обрабатывали сначала водным раствором №ЮН и затем водным раствором НС1 для получения циклизированного пиримидиндиона 15 согласно способам, описанным ИиЬеу Р.К. е! а1., 1пЛап 1оигпа1 оГ Не!егосусйс СЬет18!гу, 2005, 14(4): 301-306. Или же, цианоацетамид 14 можно обработать триметилсилилхлоридом и гексаметилдисилазаном для получения циклизированного продукта 15 способом, описанным Ри11е, Р е! а1., Не!егосус1е§, 2000, 53(2): 347-352.
Согласно способам, описанным Мег1о8 Μ. е! а1., Еигореап 1оигпа1 оГ Ме6юша1 Сйеш181гу, 1990, 25(8): 653-8, обработка пиримидиндиона 15 нитритом натрия в уксусной кислоте и затем гидроксидом аммония и дитионитом натрия позволила получить соединение 16, которое обрабатывали муравьиной кислотой для получения производного пурина 17. Согласно способам, описанным КуЬаг А. е! а1., в чешской патентной заявке С8 263595В1, алкилирование 17 соответствующим образом дейтерированным электрофилом 18 (X представляет собой хлоро, бромо или иодо) в присутствии карбоната калия и необязательно в присутствии добавок, таких как №-1Вг КВг, №Ι, ΚΙ или иод, позволило получить соединение 10.
При обращении к схеме 2 эффективные дейтерированные аминовые реагенты 12 включают, но без ограничения, коммерчески доступные соединения, такие как п-пропил-б7-амин или известные соединения, такие как 1-пропан- 1,1-б2-амин (Могй/ Р. е! а1., Огдашс Ма88 8рес!готе!гу, 1993, 28(3): 207-15). Эффективные дейтерированные мочевинные реагенты 13 могут включать, но без ограничения, коммерчески о о,с.. А 3 ν νη2 н
А, доступные соединения, такие как Ν-метил-^-мочевина или метилмочевина-б6 и
Эффективные дейтерированные электрофилы 18 могут включать, но без ограничения, коммерчески доступные соединения, такие как иодметан-б3, или бромметан-б3, или 1-бромпропан-б7, или 1бромпропан-1,1-б2, или известные соединения, такие как (хлорметокси-б2)-этан (Аййатк А.О., АО 2002059070А1) или бромметоксиметан-б2 (Уап бег Уекеп В.1. е! а1., 1оигпа1 оГ Катап 8рес1го5сору, 1992, 23(4): 205-23, или (бромметокси-б2)-метан-б3 (Уап бег Уекеп В.1. е! а1., 1оигпа1 оГ Катап 8рес1го5сору, 1992, 23(4): 205-23). Коммерчески доступные дейтерированные промежуточные соединения 12, 13 и 18, указанные выше, являются доступными с изотопной чистотой по меньшей мере 98 ат.% Ό.
Синтез промежуточного соединения 11а-б3 (см. схему 1А).
- 7 023809
Схема 3. Синтез промежуточного соединения 11а-б3
Подход к приготовлению соединения 11а-б3 (см. схему 1А) (где К3 представляет собой СЭ3; К4
К3 представляет собой СЭ3; К4 представляет собой -СО2(СН2)3-, и Υ1 и Υ2 взяты вместе для образования =0) показан на схеме 3. Так, например, метиллития добавляли в коммерчески доступный дельта-валеролактон 19 согласно способу 2Ьаид О. е! а1., Те!гаЬебгои, 2006, 62(50): 11627-11634 для получения кетона 20. Обработка 20 с помощью ТРЛ-й| (99 ат.% Ό) в Ό20 (99 ат.% Ό) в микроволновых условиях позволила получить дейтерированный кетон 21 согласно общей методике, описанной Робог-СкогЬа К, Те! ЬеН. 2002, 43: 3789-3792. Спиртовая группа в 21 превращалась в хлорид при обработке трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода с получением хлорида 11а-б5 согласно общим методикам, описанным С1етеп1, ЕЕ 0гд Вюто1 СЬет, 2003, 1: 1591-1597.
Схема 4. Синтез промежуточных соединений 11а-б9 и 11а-бц
На схеме 4 показан синтез соединения 11а-б9 и соединения 11а-бц. Так, например, коммерчески доступная 4-фенилмасляная кислота 22 может быть нагрета в Ό20 (99 ат.% Ό) в присутствии Ρά/С и газообразного водорода для получения дейтерированной кислоты 23 согласно общим методикам, описанным Екакц е! а1., СЬет Еиг ί, 2007, 13: 4052-4063. Добавление дейтерированного метиллития в присутствии триметилсилилхлорида позволило получить кетон 24 согласно общей методике, описанной Рог1а А. е! а1., I 0гд СЬет, 2005, 70(12): 4876-4878. Кетон 24 конвертировали в ацеталь 25 обработкой Ό2804 (99 ат.% Ό) и коммерчески доступным этиленгликолем-б2 (99 ат.% Ό). Обработка 25 при помощи ЫаЮ4 и КиС13 согласно общей методике, описанной Оат1ег Т-М. е! а1., Те!гаЬебгои: АкуттеЬу, 2007, 18(12): 1434-1442, позвоила получить карбоновую кислоту 26. Восстановление с помощью либо простого эфира Ь1А1Н4, либо Ь1АШ4 (98 ат.% Ό) позволило получить спирты (не показано), которые затем хлорировали с использованием либо оксихлорида фосфора, либо трифенилфосфина и Ν-хлорсукцинимида (ЫаШи 8.У. е! а1., Те! Ье!!, 2007, 48(13): 2279-2282) с последующим расщеплением ацеталей с помощью Ό2804 (НеаШсоск, СН е! а1., I 0гд СЬет, 1995, 60(8): 1120-30) с образованием хлоридов 11а-б9 и 11а-бц соответственно.
Схема 4а. Синтез промежуточных соединений 11Ь-(К)
Λ'γ2
В3 К4-ОВп
Н2. РЙ/С
Λ'γ2 рЛ 'Р4—С1
А® в3 в4—он
ЗОС12
28 11Ь-(Р)
Схема 4Ь. Синтез хлорида 11Ь-(8)
На схемах 4а и 4Ь показан синтез конкретных энантиомеров хлоридов 11Ь-(К) (где Υ1 представляет собой фтор; Υ2 выбран из водорода и дейтерия; и соединение находится в (К)-конфигурации) и 11Ь-(8) (где Υ1 представляет собой фтор; Υ2 выбран из водорода и дейтерия; и соединение находится в (8)конфигурации). На схеме 4а снимали защиту спирта 27, такого как известный [[[(5К)-5фторгексил]окси]метил]-бензол (заявка РСТ А02000031003), защищенного дейтерированным (или недейтерированным) бензилом, путем гидрирования в присутствии Ρά/С для получения спирта 28. Спирт хлорировали тионилхлоридом согласно общей методике, описанной Ьасаи О. е! а1., ί ЬаЬе1 СоТ.пл.б КабюрЬагт, 2005, 48(9): 635-643 для получения хлорида 11Ь-(К).
- 8 023809
На схеме 4Ь дейтерированный (или недейтерированный) спирт 29, такой как известный (8)-(+)-5фторгексанол (Юктеоко А. е! а1., Епаийотет, 2002, 7(1): 33-39), хлорировали для получения хлорида 11Ь(8).
Схема 5. Синтез промежуточных соединений 11с и 11е
На схеме 5 показан синтез других промежуточных соединений 11с и 11е. Так, например, согласно способам, описанным Ки1иет Апбг/е) е! а1., 1оитиа1 о£ Огдатс СНет151гу. 1988, 53(15): 3450-7 или Ьаткеи, 8Ό е! а1., 1оигиа1 о£ МеФс1па1 СЬет1к!гу, 1994, 37(15): 2343-51 соединения 30 или 31 (где X представляет собой галогенид) могут быть обработаны дейтерированным реактивом Гриньяра 32 для получения промежуточного соединения 11с, в котором К3 и Υ2 одинаковые, Υ1 представляет собой ОН, и X представляет собой галогенид. Обработка диэтиламиносернистым трифторидом (ΌΑ8Τ) в дихлорметане или толуоле позволила получить промежуточное соединение 11е, в котором К3 и Υ2 одинаковые, Υ1 представляет собой Р, и X представляет собой галогенид, согласно общей методике, описанной Катк! Ν.Α. е! а1., Отдайте Ьейеге, 2003, 5(25): 4839-4842 или Κίδο М. е! а1., СагЬоЬубга!е КекеагсЬ, 1988, 177: 51-67.
Коммерчески доступные галогениды могут быть использованы для приготовления соединений 11, как описано на схеме 5. Например, коммерчески доступный 5-хлорвалерилхлорид, или коммерчески доступный 5-бромвалерилхлорид, или коммерчески доступный этил 5-бромвалерат могут быть эффективными как реагенты 30 или 31. При повторном обращении к схеме 5 применение коммерчески доступного метил-б3-магния иодида в качестве реактива Гриньяра 32 позволило получить электрофил 11, где К3 и Υ2 одновременно представляют собой СЭ3.
Схема 6. Синтез промежуточного соединения 11е (Х=Вг)
На схеме 6 показан альтернативный синтез промежуточного соединения 11е, где К3 и Υ2 одинаковые и Х=Вг. Так, например, согласно методике, описанной Нек!ет ТВ. е! а1., 1оитиа1 о£ МеФс1па1 СЬет1к1ту, 2001, 44(7): 1099-1115, коммерчески доступный 4-хлор-1-бутанол защищали путем обработки 3,4-дигидро-2Н-пираном (ΌΗΡ) и камфорсульфоновой кислотой (С8А) для получения хлорида 33. Взаимодействие соответствующего реагента Гриньяра с магнием с последующим добавлением ацетона (Κ3=Υ2=ΟΠ3) или ацетона-б6 (Υ2=Κ3=ΟΟ3) позволило получить спирт 34. Фторирование трифторидом диэтиламиносерной кислоты (ΌΑ8Τ) в СН2С12 позволило получить фторид 35. Снятие защиты с помощью С8А в МеОН обеспечило получение спирта 36, и обработка Ν-бромсукцинимидом и трифенилфосфином позволила получить промежуточное соединение 11е.
Схема 7. Альтернативный синтез промежуточного соединения 11е (Х=Вг)
На схеме 7 показан синтез промежуточного соединения 11е, где К и Υ одинаковые и Х=Вг. Так, например, коммерчески доступный этиловый эфир 4-гидроксимасляной кислоты 37 обрабатывали ΌΗΡ и С8А или ΌΗΡ, ТкОН и пиридином для получения сложного эфира 38. Восстановление с помощью Ь1А1О4 позволило получить дейтерированный спирт 39, который обрабатывали либо трифенилфосфином в СС14 (8аЬЬЬа О. е! а1., Те1таЬебтои Ьейетк, 2006, (уо1ите ба!е 2007), 48(2): 313-315), либо метансульфонилхлоридом, хлоридом лития и 2,6-литидином в ΌΜΡ (В1а5/уко\\'5к1 С. е! а1., Огдатс Ьейетк, 2004, 6(21): 3771-3774) для получения хлорида 40. Согласно таким же способам, которые показаны на схеме 6, хлорид 40 может быть конвертирован в 11е.
Схема 8. Синтез промежуточного соединения 11е-б8 (Х=Вг) л
р>с 'СО2
ОзС-
ОС1, 2пС12
С ί ϋ2 ϋ2 р^т/сс/свг Оз Ог
11е-с/8
На схеме 8 показан синтез промежуточного соединения 11е-б8, где К3 и Υ2 одинаковые и Х=Вг. Так, например, коммерчески доступный ТНР-б8 41 может быть обработан ЭС1 и ΖηίΥ согласно общей мето- 9 023809 дике, описанной Уапд А. с1 а1., Ниадопд 5Ыкап, 2002, 16(3): 37-39, для получения известного хлорида 42 (А1кеп, КиФо1Г-С|е8Ьег1, ШО 2003080598А1). Согласно такому же способу, который показан на схеме 6, хлорид 42 может быть конвертирован в 11е-Ф8.
Схема 9. Синтез промежуточного соединения 11с-Ф8 (Х=Вг)
О г, - Р’МдХ у2
II ¢45] НоЛ Οί н,ся^''схх'ег -- в! 'с-с-с-с'&
□а 02 тис
0ζ О;
оЛС'сХ'с'Вг В2 Ог ч сн21ч2. ει2ο
ТМ5С1, МеОО □2 0г
11с-4,
На схеме 9 показан синтез промежуточного соединения 11с-Ф8, в котором К3 и Υ2 одинаковые и Х=Вг. Так, например, известную карбоновую кислоту 43 (коТ.пл.а-Кг/уппеп, Ь е1 а1, Ргос. Ιηΐ. СопГ. 51аЫе Ьок 2пФ, 1976, Меейпд Эа1е 1975, 574-8) обрабатывали диазометаном (согласно общей методике ОагпФо, ΝΜ е1 а1., Мо1еси1е8, 2006, 11(6): 435-443) или триметилсилилхлоридом и метанолом-ф (согласно общей методике Оои88теаи Т. е1 а1., 5уп1е11, 2004, (10): 1735-1738) для получения сложного метилового эфира 44. Как на схеме 5, обработка сложного эфира дейтерированным реактивом Гриньяра 45 позволила получить промежуточное соединение 11с-Ф8. Например, применение коммерчески доступного метил-Ф3иодида магния в качестве реактива Гриньяра 45 позволило получить 11с-Ф8, где К3 и Υ2 являются одновременно СО3.
Схема 10. Синтез промежуточного соединения 11с-Ф2
СВгй. РРИч,СНаС1а
Мр* («] ι МбС1.Е1/4. СНгС12 и исюмр
На схеме 10 показано приготовление 11с-Ф2, где К3 и Υ2 являются одинаковыми. Так, например, известный дейтерированный сложный эфир 46 (Ре1Фтап К.5. е1 а1., 1оигпа1 оГ Огдатс СНет181гу, 2000, 65(25): 8659-8668) обрабатывали тетрабромидом углерода и трифенилфосфином (Вгиескпег А.М. е1 а1., Еигореап 1оигпа1 оГ Огдатс Скет181гу, 2003, (18): 3555-3561) для получения сложного эфира 47, где X представляет собой бромид, или обрабатывали метансульфонилхлоридом и триэтиламином с последующим хлоридом лития и ΌΜΡ (5ад1 К. е1 а1., Вюогдатс & МеФ1ста1 Скет181гу, 2005, 13(5): 1487-1496) для получения сложного эфира 47, где X представляет собой хлорид. Так же, как на схеме 5, обработка сложного эфира 47 дейтерированным реактивом Гриньяра 48 позволила получить 11с-Ф2. Например, применение коммерчески доступного метил-Ф3-иодида магния в качестве реактива Гриньяра 48 позволило получить 11с-Ф2, где К3 и Υ2 являются одновременно СО3.
Дополнительные известные хлориды, которые могут быть использованы в качестве реагента 11 в схеме 1А, включают 1-хлор-5,5-дифлор-гексан (КуЬс/уп8к| Р.1. е1 а1., 1 МеФ Скет181гу, 2004, 47(1): 196209); 1-хлор-5-фторгексан (СЬатЬег8 Κ.Ό. е1 а1., ТейакеФгоп, 2006, 62(30): 7162-7167); 6-хлор-2-гексанол (Еигореап Ра1еп1 риЬНсайоп 0412596); (5)-6-хлор-2-гексанол (Кетап Е. е1 а1., 1 Ат СНет 5ос, 1986, 108(12): 3474-3480); коммерчески доступный (К)-6-хлор-2-гексанол; коммерчески доступный 6-хлор-2гексанон; известный 6-хлор-2-метилгексан-2-ол (Ки1пег А. е1 а1., Фоигпа1 оГ Огдатс СНет181гу, 1988, 53(15): 3450-7); известный 6-бром-2-метилгексан-2-ол (Ки1аег А. е1 а1., Фоигпа1 оГ Огдатс СНет181гу, 1988, 53(15): 3450-7); известный 1-бром-5-фтор-5-метилгексан (Не81ег ТВ. е1 а1., Фоигпа1 оГ МеФ1ста1 СНет181гу, 2001, 44(7): 1099-1115).
Схема 11. Синтез соединений формулы А1
На схеме 11 показан синтез соединения формулы А1. Так, например, соединение формулы Ι обрабатывали карбонатом калия в О2О для достижения реакции обмена водорода на дейтерий, которая позволила получить соединение формулы А1. Опытному специалисту следует учесть, что дополнительные реакции обмена водорода на дейтерий могут также возникать в других участках в молекуле.
Схема 12. Альтернативный синтез соединений формулы А1
Альтернативный синтез соединения формулы А1 показан на схеме 12. Так, например, промежуточное соединение 10 (см. схему 1А) обрабатывали карбонатом калия в О2О для достижения реакции обмена водорода на дейтерий, что позволило получить соединение 50 в виде Ν-Ό или Ν-Н звеньев. Алкилирование промежуточным соединением 11 в присутствии карбоната калия позволило получить соединения формулы А1.
- 10 023809
Схема 12Ь. Альтернативный синтез соединений формулы I
Альтернативный синтез соединений формулы I показан на схеме 12Ь. Так, например, соединения формулы А1 обрабатывали карбонатом калия в воде для достижения обмена дейтерия на водород, что позволило получить другие соединения формулы I. Предпочтительно, чтобы в способе схемы 12Ь либо (а) каждый Υ1 и Υ2 представлял собой фтор; либо (Ь) Υ1 был выбран из фтора и ОН; и Υ2 был выбран из водорода, дейтерия, -СН3, -0Η2Ό, -0ΗΌ2 и -0Ό3.
Ряд новых промежуточных соединений может быть использовано для приготовления соединений формулы А. Таким образом, изобретение предлагает соединения, которые выбраны из следующих:
Соединения а-ά выше могут быть приготовлены, в целом, как описано в Огд. Йсй.. 2005, 7: 14271429, с использованием соответствующим образом дейтерированных исходных материалов. Соединения е-о могут быть приготовлены из соответствующих бромидов, перечисленных выше, при обращении к схеме 15, показанной ниже.
Некоторые промежуточные соединения ксантина, эффективные для данного изобретения, также являются новыми. Таким образом, изобретение предлагает дейтерированное промежуточное соединение ксантина III
III * где представляет собой водород или дейтерий и каждый из К1 и К2 независимо выбран из водорода, дейтерия, С1-3 алкила, необязательно замещенного дейтерием, и С1-3 алкоксиалкила, необязательно замещенного дейтерием. Примеры К1 и К2 С1-3 алкила включают -СН3, -СЭ3, -СН2СН2СН3 и -СО2СО3СО3. Примеры С1-3 алкоксиалкила включают -СН2ОСН2СН3, -СО2ОСН2СН3, -СО2ОСО2СН3 и -СО2ОСО2СО3.
Конкретные примеры формулы III включают следующие:
- 11 023809
Ш-Ь,
Ш-с,
СН3 СО3
Ш-а, Ш-Ь,
В каждом из указанных выше примеров формулы III представляет собой водород. В наборе соответствующих примеров представляет собой дейтерий. Соли соединений формулы III также являются эффективными, включая соли, о которых известно, что они являются эффективными в отношении известных ксантинов. Примеры эффективных солей включают, но без ограничения, соль лития, соль натрия, соль калия и соль цезия. Примером особенно эффективной соли является соль калия.
Конкретные подходы и соединения, показанные выше, не являются ограничением. Химические структуры в указанных здесь схемах показывают переменные, которые определены в соответствии с определениями химической группы (группы, атомы и т.д.) соответствующего положения в формуле соединения, независимо от того, обозначены они одинаковой переменной (т.е. К1, К2, К3 и т.д.) или нет. Пригодность химической группы в структуре соединения для применения в синтезе другого соединения находится в компетенции специалиста среднего уровня в данной области. Дополнительные способы синтеза соединений данного изобретения и их синтетических предшественников, включая такие, которые находятся в пределах режимов, прямо не показанных в схемах здесь, находятся в компетенции химиков среднего уровня в данной области. Синтетические химические трансформации и методы защитных групп (защита и снятие защиты), эффективные в синтезе пригодных соединений, известны в данной области и включают, например, описанные в Ьагоск К., СоТ.пл.гейепзДе Огдашс Тгапзкогшайопз, УСН РиЬйзйегз (1989); Огеепе Т.^. е! а1., Рго1есйуе Огоирз ίη Огдашс δуηίйез^з, 3гй Ей., йоЬп ^йеу апй δоηз (1999); Иезег к. е! а1., Пезег апй Пезег'з Кеадеп!з ког Огдашс δуηίйез^з, йоЬп ^йеу апй δоηз (1994); апй РадиеИе Ь., ей., Епсус1ореЙ1а ок Кеадеп!з кот Огдашс δуηίйез^з, .1оНп ^йеу апй δоηз (1995) и их последующие издания.
Комбинации заместителей и переменных, рассматриваемые в данном изобретении, представляют собой только такие комбинации, которые приводят к образованию стабильных соединений.
Композиции.
Изобретение также предлагает свободные от пирогена композиции, содержащие эффективное количество соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемые соли и приемлемый носитель. Предпочтительно, чтобы композиция данного изобретения была составлена для фармацевтического применения (фармацевтическая композиция), в которой носитель является фармацевтически приемлемым носителем. Носители являются приемлемыми в том смысле, что они являются совместимыми с другими ингредиентами состава и в случае фармацевтически приемлемого носителя не являются вредными для реципиента в количестве, применяемом в лекарственном средстве.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и наполнители, которые могут применяться в фармацевтических композициях данного изобретения, включают, но без ограничения, ионообменники, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные протеины, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, дикалийфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную двуокись кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
При необходимости растворимость и биодоступность соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях может быть усилена способами, хорошо известными в данной области. Один способ включает использование липидных наполнителей в составе (см. Ога1 ЫрЫ-Вазей Гогши1айопз: Епйапсшд (Не ВюауайаЬййу ок Роог1у \Уа1ег^о1иЬ1е Югндз (Югндз апй (Не Рйагшасеийса1 δс^еηсез), 1)а\и1 I Наизз, ей. Шкогша НеаКЬсаге, 2007; и Ко1е ок ЫрЫ НхсцчеШз т МойНутд Ога1 апй Рагеп1ега1 □гид ОеНуегу: Вазю Ргтс1р1ез апй Вю1одюа1 ЕхаТ.пл.1ез, ЮзЬог М. ^азап, ей. ^йеу-Шегзшепсе, 2006).
Другим известным способом усиления биодоступности является использование аморфной формы
- 12 023809 соединения данного изобретения, необязательно формулированного с полоксамером, таким как ЬИТКОЬ™ и РМ/НОМС1™ (БА8Р СотротаИоп), или блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида (см. американский патент 7014866 и американские патенты 20060094744 и 20060079502.
Фармацевтические композиции изобретения включают такие, которые подходят для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введение. В некоторых вариантах соединение указанной здесь формулы вводится трансдермально (например, с использованием трансдермального пластыря или ионтофоретических методов). Другие составы могут для удобства быть представлены в стандартной лекарственной форме, например таблетках, капсулах с замедленным высвобождением и липосомах, и могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики (см., например, Кет1п§1оп'5 РЬагтасеиИса1 8с1спсс5. Маск РиЪйзЫпд СоТ.пл.апу, РЫ1аДе1рЫа, РА (171Ь еД. 1985).
Такие препаративные способы предусматривают стадию связывания с подлежащей введению молекулой ингредиентов, таких как носитель, который представляет собой один или несколько вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции приготовлены путем равномерного и непосредственного приведения в контакт активных ингредиентов с липидными носителями, липосомами или тонкодисперсными твердыми носителями или обоими и затем при необходимости придание продукту формы.
В некоторых вариантах соединение вводится перорально. Композиции настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, сашеты или таблетки, каждый из которых содержит предварительно установленное количество активного ингредиента; порошка или гранул; раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; эмульсии масла в воде; эмульсии воды в масле; упакованной в липосомах; или в виде болюса и т.д. Мягкие желатиновые капсулы могут быть эффективными для содержания таких суспензий, которые могут существенно увеличивать скорость абсорбции соединения.
В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также, обычно добавляют лубриканты, такие как стеарат магния, Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими веществами. По желанию, могут также быть добавлены некоторые подсластители, и/или ароматизаторы, и/или красители.
Композиции, пригодные для перорального введения, включают пастилки, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, обычно сахарозе и камеди или траганте; и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь.
Композиции, пригодные для парентерального введения, представляют собой водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, делающие состав изотоническим с кровью предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут быть представлены в контейнерах со стандартной дозой или многократной дозой, например герметичных ампулах и флаконах, и могут храниться в замороженном состоянии (лиофилизированном), требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного приема растворы для инъецирования и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Такие растворы для инъекции могут быть в форме, например, стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть приготовлена известными из уровня техники способами с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих средств (таких как, например, Твин 80) и суспендирующих средств. Стерильные препараты для инъекции могут также быть в виде предназначенных для инъекции стерильных растворов или суспензии в нетоксичном разбавителе или растворителе, пригодном для парентерального введения, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми носителями и растворителями, пригодными для применения, являются маннитол, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может быть использовано любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетически моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и соответствующие глицеридные производные полезны для получения препаратов для инъекций, как, например натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в полиоксиэтилированной форме. Такие масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующие вещества.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции могут быть получены смешиванием соединения данного изобретения с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому хорошо плавится в прямой
- 13 023809 кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие вещества включают, но без ограничения, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть введены посредством аэрозоля для носа или ингаляцией. Такие композиции получают хорошо известными из уровня техники способами фармацевтического формулирования, и указанные композиции могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей всасывания для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или иных общепринятых солюбилизирующих или диспергирущих агентов (см., например, РаЫпо\\Ц/ Ю. апА ΖαΙΤαίΌηί А.С., И8 Ра1сп1 6803031, а55фпсА 1о А1е.\/а Мо1еси1аг Эсйусгу СогрогаНои).
Местное введение фармацевтических композиций данного изобретения является особенно эффективным, когда объект обработки включает поверхности или органы, легкодоступные для местного применения. Для местного применения на кожу фармацевтические композиции должны быть формулированы с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носителями для местного введения соединений данного изобретения являются, но без ограничения, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. Или же, фармацевтическая композиция может быть формулирована с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают, но без ограничения, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе сложного цетилового эфира, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции данного изобретения могут также местно наноситься на нижнюю область кишечника в виде состава для ректального суппозитория или в виде подходящего состава для клизмы. Местные трансдермальные пластыри и ионтофоретическое введение также включено в данное изобретение.
Применение терапевтических средств может быть местным в требуемом участке. Разные методики могут использоваться для обеспечения композиций в требуемый участок, например инъекция, катетер, трокары, бомбардирующие частицы, стенты, полимеры с замедленным высвобождением лекарственных средств или другие устройства, которые обеспечивают внутренний доступ.
Таким образом, согласно еще другому варианту соединения данного изобретения могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты или катетеры. Пригодные покрытия и общее приготовление покрытых имплантируемых устройств известно в данной области и приведено в американских патентах 6099562; 5886026; и 5304121. Покрытия обычно представляют собой биологически совместимые полимерные материалы, такие как гидрогелевые полимеры, полиметилдисилоксан, поликарполактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия могут в случае необходимости быть далее покрыты подходящим поверхностным покрытием из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций, чтобы придать композиции характеристики контролируемого высвобождения. Покрытия для инвазивных устройств должны быть включенными в определение фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного вещества или носителя, аналогично терминам, используемым здесь.
Согласно другому варианту изобретение обеспечивает способ покрытия имплантируемого медицинского устройства, предусматривающий стадию контактирования указанного устройства с композицией покрытия, описанной выше. Опытным специалистам в данной области будет очевидно, что покрытие устройства будет производиться перед имплантированием млекопитающему.
Согласно другому варианту изобретение обеспечивает способ импрегнирования имплантируемого высвобождающего лекарственное средство устройства, предусматривающий стадию контактирования указанного высвобождающего лекарственное средство устройства с соединением или композицией данного изобретения. Имплантируемые высвобождающие лекарственное средство устройства включают, но без ограничения, биоразлагаемые полимерные капсулы или гранулы, неразлагаемые, способные к диффузии полимерные капсулы и биоразлагаемые полимерные пластины.
Согласно другому варианту изобретение предлагает имплантируемое медицинское устройство, покрытое соединением или композицией, содержащей соединение данного изобретения, таким образом, что указанное соединение является терапевтически активным.
Согласно другому варианту изобретение обеспечивает имплантируемое высвобождающее лекарственное средство устройство, импрегнированное или содержащее соединение или композицию, содержащую соединение данного изобретения, таким образом, что указанное соединение высвобождается из указанного устройства и является терапевтически активным.
Когда орган или ткань доступны из-за удаления у пациента, такой орган или ткань могут быть погружены в среду, содержащую композицию данного изобретения, при этом композиция данного изобретения может быть нанесена на орган или композиция данного изобретения может быть нанесена любым другим удобным способом. В другом варианте соединение изобретения содержит от 28 до 68% мас./мас. композиции. В данном изобретении стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза содержит примерно 2% мас./мас. композиции.
- 14 023809
В другом варианте композиция изобретения, кроме того, содержит второй терапевтический агент. Второй терапевтический агент может быть выбран из любого соединения или терапевтического агента, о котором известно, что он имеет или демонстрирует полезные свойства при введении с соединением, имеющим такой же механизм действия, как пентоксифиллин. Такие агенты включают такие, которые указаны как являющиеся эффективными в комбинации с пентоксифиллином, включая, но без ограничения, описанные в АО 1997019686, ЕР 0640342, АО 2003013568, АО 2001032156, АО 2006035418, и АО 1996005838.
Предпочтительно, чтобы второй терапевтический агент представлял собой агент, эффективный для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из обструктивного периферического заболевания сосудов; гломерулонефрита; нефротического синдрома; неалкогольного стеатогепатита; лейшманиоза; цирроза печени; печеночной недостаточности; псевдогипертрофической миопатии Дюшенна; позднего лучевого повреждения; индуцированной облучением лимфедемы; ассоциированного с облучением некроза; алкогольного гепатита; ассоциированного с облучением фиброза; некротического энтероколита у недоношенных новорожденных; диабетической нефропатии, почечной недостаточности, вызванной гипертензией, и другой хронической почечной недостаточности; фокально-сегментарного гломерулосклероза; легочного саркоидоза; рецидивирующего афтозного стоматита; хронической боли в груди у пациентов с раком молочной железы; опухолей мозга и центральной нервной системы; синдрома недостаточного питания, воспалений, кахексии; опосредованного интерлейкином-1 заболевания; реакции трансплантат против хозяина и других реакций на аллотрансплантат; индуцированного диетой стеатоза печени, атероматозных поражений, жировой дистрофии печени и других вызванных диетой с высоким содержанием жиров или алкоголем клеточно-дегенеративных заболеваний; вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) и других человеческих ретровирусных инфекций; множественного склероза; рака; фибропролиферативных заболеваний; бактериальной инфекции; нефротоксичности, индуцированной лекарственным средством; коллагенного колита и других заболеваний и/или состояний, характеризующихся повышенными уровнями фактора роста тромбоцитов (ΡΌΟΡ) или других воспалительных цитокинов; эндометриоза; нейропатий зрительного нерва и нарушений центральной нервной системы (ΟΝ8), ассоциированных с синдромом приобретенного иммунодефицита (ΆΙΌ8), заболеваний иммунной системы или множественного склероза; аутоиммунных заболеваний; вирусной инфекции верхних дыхательных путей; депрессии; недержания мочи; синдрома раздраженного кишечника; септического шока; деменции Альцгеймера; нейропатической боли; дизурии; повреждения сетчатки или зрительного нерва; пептической язвы; сахарного инсулинозависимого диабета; сахарного диабета 2 типа; диабетической нефропатии, метаболического синдрома; ожирения; резистентности к инсулину; дислипидемии; патологической толерантности к глюкозе; гипертензии; гиперлипидемии; гиперурикемии; подагры; гиперкоагуляции; и воспаления или повреждения, ассоциированного с хемотаксисом нейтрофилов и/или дегранулированием. Соединения данного изобретения также могут применяться для контроля внутриглазного давления или для стабилизации ауторегулирования церебрального кровотока у субъектов, которым требуется такой контроль согласно медицинским обследованиям.
В одном варианте второй терапевтический агент выбран из α-токоферола и гидроксимочевины.
В другом варианте второй терапевтический агент является эффективным в лечении диабета или ассоциированных нарушений и выбран из инсулина или аналогов инсулина, агонистов рецепторов глюкагон-подобного пептида 1 (ОЬР-1), сульфонилмочевинных агентов, бигуанидных агентов, ингибиторов альфа-глюкозидазы, агонистов РРАК, меглитинидных агентов, ингибиторов дипептидил-пептидазы 4 (ΌΡΡ), других ингибиторов фосфодиэстеразы (ΡΌΕ1, ΡΌΕ5, ΡΌΕ9, ΡΌΕ10 или ΡΌΕ1), агонистов амилина, ингибиторов коэнзима А и средств против ожирения.
Конкретные примеры инсулина включают, но без ограничения, Нишийи® (человеческий инсулин на основе рекомбинантной ДНК), Νονοίίη® (человеческий инсулин на основе рекомбинантной ДНК), Уе1о8и1ш® ВК (забуференная форма простого человеческого инсулина на основе рекомбинантной ДНК), НхиЬега® (человеческий инсулин, ингаляционный) и другие формы ингаляционного инсулина, например поставляемые компанией Маппкшб'к Тесйпокрйеге 1п8и1т §у81еш.
Конкретными примерами аналогов инсулина являются, но без ограничения, новарапид, инсулин детемир, инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин-цинк-суспензия и инсулин лиспро.
Конкретные примеры агонистов рецептора глюкагонподобного пептида 1 включают, но без ограничения, В1М-51077 (СА8-номер 275371-94-3), ΕΧΕΝΑΤΙΌΕ (СА8-номер 141758-74-9), С1С-1131 (СА8номер 532951 -64-7), иКАСАСТЮН (СА8-номер 20656-20-2) и ΖΡ-10 (СА8-номер 320367-13-3).
Конкретные примеры сульфонилмочевинных препаратов включают, но без ограничения, толбутамид (СА8-номер 000064-77-7), толазамид (СА8-номер 001156-19-0), глипизид (СА8-номер 029094-61-9), карбутамид (СА8-номер 000339-43-5), глисоксепид (СА8-номер 025046-79-1), глисентид (СА8-номер 032797-92-5), глиборнурид (СА8-номер 026944-48-9), глибенкламид (СА8-номер 010238-21 -8), глихидон (СА8-номер 033342-05-1), глимепирид (СА8-номер 093479-97-1) и гликлазид (СА8-номер 021187-98-4).
Конкретным примером бигуанидного средства является, но без ограничения, метформин (СА8номер 000657-24-9).
- 15 023809
Конкретные примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы включают, но без ограничения, акарбозу (СА8-номер 056180-94-0), миглитол (СА8-номер 072432-03-2) и воглибозу (СА8-номер 083480-29-9).
Конкретные примеры агонистов РРАК включают, но без ограничения, мураглитазар (СА8-номер 331741-94-7), розиглитазон (СА8-номер 122320-73-4), пиоглитазон (СА8-номер 111025-46-8), рагаглитазар (СА8-номер 222834-30-2), фарглитазар (СА8-номер 196808-45-4), тезаглитазар (СА8-номер 25156585-2), навеглитазар (СА8-номер 476436-68-7), нетоглитазон (СА8-номер 161600-01-7), ривоглитазон (СА8-номер 185428-18-6), К-111 (СА8-номер 221564-97-2), СА-677954 (СА8-номер 622402-24-8), РК614 (СА8-номер 193012-35-0) и (-)-галофенат (СА8-номер 024136-23-0). Предпочтительными агонистами РРАК являются росглитазон и пиоглитазон.
Конкретные примеры препаратов класса меглитинидов включают, но без ограничения, репаглинид (СА8-номер 135062-02-1), натеглинид (СА8-номер 105816-04-4) и митиглинид (СА8-номер 145375-43-5).
Конкретные примеры ингибиторов ЭРР-1У включают, но без ограничения, ситаглиптин (СА8номер 486460-32-6), саксаглиптин (СА8-номер 361442-04-8), вилдаглиптин (СА8-номер 274901-16-5), денаглиптин (СА8-номер 483369-58-0), Р32/98 (СА8-номер 251572-70-0) и ЫУР-ПРР-728 (СА8-номер 247016-69-9).
Конкретные примеры ингибиторов РЭЕ5 включают, но без ограничения, силденафил (СА8-номер 139755-83-2), варденафил (СА8-номер 224785-90-4) и тадалафил (СА8-номер 171596-29-5). Примеры ингибиторов РЭЕ1. РЭЕ9. РЭЕ10 или РЭЕ11. которые могут эффективно применяться согласно настоящему изобретению, можно найти, например, в И8 20020160939, АО 2003037432, И8 2004220186, АО 2005/003129, АО 2005012485, АО 2005120514 и АО 03077949.
Конкретным примером агониста амилина является, но без ограничения, прамлинитид (СА8-номер 151126-32-8).
Конкретным примером ингибитора коэнзима А является, но без ограничения, этомоксир (СА8номер 082258-36-4).
Конкретными примерами лекарственных средств против ожирения являются, но без ограничения, НМК-1426 (СА8-номер 262376-75-0), цетилистат (СА8-номер 282526-98-1) и сибутрамин (СА8-номер 106650-56-0).
В другом варианте изобретение обеспечивает раздельные лекарственные формы соединения данного изобретения и один или несколько из любых описанных выше вторых терапевтических агентов, при этом соединение и второй терапевтический агент связаны друг с другом. Используемый здесь термин связаны друг с другом означает, что раздельные лекарственные формы упакованы вместе или иначе связаны друг с другом так, что очевидно, что раздельные лекарственные формы предназначены для совместной продажи и введения (в течение менее 24 ч, последовательно или совместно).
В фармацевтических композициях изобретения соединение настоящего изобретения присутствует в эффективном количестве. Использующийся здесь термин эффективное количество относится к количеству, которое при введении в соответствующем режиме дозирования является эффективным для лечения (терапевтически или профилактически) целевого нарушения. Например, эффективное количество является достаточным для снижения или ослабления тяжести, продолжительности или прогрессирования нарушения, подлежащего лечению, предупреждения прогрессирования нарушения, подлежащего лечению, вызывания регрессии нарушения, подлежащего лечению, или усиления или улучшения профилактического(их) или терапевтического(их) эффекта(ов) другой терапии.
Взаимосвязь доз для животных и человека (на основе миллиграмм на квадратный метр поверхности тела) описана в РгейеюЬ с1 а1., Сапсег СкетоШег. Кер, 1966, 50: 219. Площадь поверхности тела может быть определена приблизительно из роста и веса пациента (см., например, 8аепййс ТаЫек, Сефу РЬагтасеийсаН, Аг0§1еу Ν.Υ., 1970, 537.
В одном варианте эффективное количество соединения данного изобретения находится в диапазоне от 20 до 2000 мг на лечение. В более конкретных вариантах количество находится в диапазоне от 40 до 1000 мг, или в диапазоне от 100 до 800 мг, или более конкретно в диапазоне от 200 до 400 мг на лечение. Лечение обычно производится от одного до трех раз ежедневно.
Эффективные дозы будут также изменяться, что понятно опытным в данной области специалистам, в зависимости от заболевания, тяжести заболевания, способа введения, пола, возраста и общего состояния здоровья пациента, использования вспомогательного вещества, возможности совместного применения с другими терапевтическими обработками, такими как использование других агентов, и заключения лечащего врача. Например, руководством для выбора эффективной дозы может служить указание по применению пентоксифиллина.
Для фармацевтических композиций, которые содержат второй терапевтический агент, эффективное количество второго терапевтического агента составляет примерно от 20 до 100% дозы, как правило, используемой в монотерапии с использованием только этого агента. Предпочтительно, чтобы эффективное количество составляло от 70 до 100% обычной монотерапевтической дозы. Обычные терапевтические дозы этих вторых терапевтических агентов хорошо известны в данной области (см., например, Ае1к е1 а1., еЙ8., РЬагтасоШегару НапбЬоок, 2πά Εάΐίΐοη, Арр1е!оп ;·ιηά Ьапде, 81атГог0, Сопп. (2000); РОК Ркагтасорое1а, Тагаксоп Роске! Ркагтасорое1а 2000, Не1ихе Е0йюп, Тагаксоп РиЬйзЫпд, Ьота Ьш0а, СаПГ.
- 16 023809 (2000)), каждый из которых включен здесь полностью в виде ссылки.
Предполагается, что некоторые из вторых терапевтических агентов, указанных выше, будут действовать синергически с соединениями данного изобретения. В этом случае можно уменьшить требуемую в монотерапии эффективную дозу второго терапевтического агента и/или соединения данного изобретения. Это является полезным для уменьшения токсических побочных эффектов второго терапевтического агента соединения данного изобретения, синергетических улучшений в эффективности, простоты введения или применения и/или снижения общей стоимости приготовления соединения или состава.
Способы лечения
В одном варианте изобретение предлагает способ ингибирования активности фосфодиэстеразы (РЭЕ) в клетке, предусматривающий контактирование клетки с одним или более соединениями формулы С или Ό.
Дополнительно к его ингибирующей РЭЕ активности, известно, что пентоксифиллин подавляет выработку ряда других биологических агентов, таких как интерлейкин-1 (1Ь-1), 1Ь-6, 1Ь-12, ΤΝΡ-альфа, фибриногена и разных факторов роста. Соответственно в другом варианте в изобретении предложен способ подавления выработки интерлейкина-1 (1Ь-1), 1Ь-6, 1Ь-12, ΤΝΡ-альфа, фибриногена и разных факторов роста в клетке, предусматривающий контактирование клетки с одним или более соединениями формулы С или Ό.
Согласно другому варианту в изобретении предложен способ лечения заболевания у пациента, нуждающегося в этом, который предпочтительно проходил лечение пентоксифиллином, при этом способ предусматривает стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения формулы С или Ό или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы С или Ό, и фармацевтически приемлемого носителя.
Такие заболевания хорошо известны в данной области и описаны, но без ограничения, в следующих патентах и патентных заявках: АО 1988004928, ЕР 0493682, И8 5112827, ЕР 0484785, АО 1997019686, АО 2003013568, АО 2001032156, АО 1992007566, АО 1998055110, АО 2005023193, И8 4975432, АО 1993018770, ЕР 0490181 и АО 1996005836. Такие заболевания включают, но без ограничения, обструктивное периферическое заболевание сосудов; гломерулонефрит; нефротический синдром; неалкогольный стеатогепатит; лейшманиоз; цирроз печени; печеночную недостаточность; псевдогипертрофическую миопатию Дюшенна; позднее лучевое повреждение; индуцированную облучением лимфедему; ассоциированный с облучением некроз; алкогольный гепатит; ассоциированный с облучением фиброз; некротический энтероколит у недоношенных новорожденных; диабетическую нефропатию, почечную недостаточность, вызванную гипертензией, и другую хроническую почечную недостаточность; фокальносегментарный гломерулосклероз; легочный саркоидоз; рецидивирующий афтозный стоматит; хроническую боль в груди у пациентов с раком молочной железы; опухоли мозга и центральной нервной системы; синдром недостаточного питания, воспаления, кахексии; опосредованное интерлейкином-1 заболевание; реакцию трансплантат против хозяина и другие реакции аллотрансплантата; индуцированный диетой стеатоз печени, атероматозные поражения, жировую дистрофию печени и другие вызванные диетой с высоким содержанием жиров или алкоголем клеточно-дегенеративные заболевания; вирус иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) и другие человеческие ретровирусные инфекции; множественный склероз; рак; фибропролиферативные заболевания; бактериальную инфекцию; нефротоксичность, индуцированную лекарственным средством; коллагенный колит и другие заболевания и/или состояния, характеризующиеся повышенными уровнями фактора роста тромбоцитов (РЭОР) или других воспалительных цитокинов; эндометриоз; нейропатию зрительного нерва и нарушения центральной нервной системы (ΟΝ8), ассоциированные с синдромом приобретенного иммунодефицита (ΆΙΌ8), заболевания иммунной системы или множественный склероз; аутоиммунное заболевание; вирусную инфекцию верхних дыхательных путей; депрессию; недержание мочи; синдром раздраженного кишечника; септический шок; деменцию Альцгеймера; нейропатическую боль; дизурию; повреждение сетчатки или зрительного нерва; пептическую язву; сахарный инсулинозависимый диабет; сахарный диабет 2 типа; диабетическую нефропатию, метаболический синдром; ожирение; резистентность к инсулину; дислипидемию; патологическую толерантность к глюкозе; гипертензию; гиперлипидемию; гиперурикемию; подагру; гиперкоагуляцию и воспаление или повреждение, ассоциированное с хемотаксисом нейтрофилов и/или дегранулированием.
Кроме того, соединения формулы С или Ό могут применяться для контроля внутриглазного давления или для стабилизации ауторегулирования церебрального кровотока у субъектов, которые нуждаются в таком контроле по результатам медицинского обследования.
В одном конкретном варианте способ данного изобретения применяется для лечения заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, выбранного из перемежающейся хромоты на основе хронического облитерирующего заболевания артерий нижних конечностей и других периферических обструктивных сосудистых заболеваний; гломерулонефрита; фокально-сегментарного гломерулосклероза; нефротического синдрома; неалкогольного стеатогепатита; лейшманиоза; цирроза печени; печеночной недостаточности; псевдогипертрофической миопатии Дюшенна; позднего лучевого повреждения; индуцированной облучением лимфедемы; алкогольного гепатита; ассоциированного с облучением фиб- 17 023809 роза; некротического энтероколита у недоношенных новорожденных; диабетической нефропатии, почечной недостаточности, вызванной гипертензией, и другой хронической почечной недостаточности; легочного саркоидоза; рецидивирующего афтозного стоматита; хронической боли в груди у пациентов с раком молочной железы; опухолей мозга и центральной нервной системы; ожирения; острого алкогольного гепатита; нарушения обоняния; эндометриозу с сопутствующим бесплодием; синдрома недостаточного питания, воспаления, кахексии и открытого артериального протока.
В одном варианте способ данного изобретения применяется для лечения диабетической нефропатии, гипертензивной нефропатии или перемежающейся хромоты на основе хронического облитерирующего заболевания артерий нижних конечностей. В одном аспекте этого варианта способ данного изобретения применяется для лечения диабетической нефропатии.
В другом конкретном варианте способ данного изобретения применяется для лечения заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, выбранного из перемежающейся хромоты на основе хронического облитерирующего заболевания артерий нижних конечностей.
В одном варианте способ данного изобретения применяется для лечения хронической почечной недостаточности. Хроническая почечная недостаточность может быть выбрана из гломерулонефрита, фокально-сегментарного гломерулосклероза, нефротического синдрома, рефлюкс-уропатии или поликистозной болезни почек.
В одном варианте способ данного изобретения применяется для лечения хронического заболевания печени. Хроническое заболевание печени может быть выбрано из неалкогольного стеатогепатита, жировой дистрофии печени и других вызванных диетой с высоким содержанием жиров или алкогольиндуцированных клеточно-дегенеративных заболеваний, цирроза печени, печеночной недостаточности или алкогольного гепатита.
В одном варианте способ данного изобретения применяется для лечения заболевания или состояния, связанного с диабетом. Это заболевание может быть выбрано из резистентности к инсулину, ретинопатии, диабетических язв, некроза, ассоциированного с облучением, острой почечной недостаточности или нефротоксичности, вызванной лекарственными средствами.
В одном варианте способ данного изобретения применяется для лечения пациента, страдающего муковисцидозом, включая тех пациентов, которые страдают хроническим бронхитом, вызванным Ркеийотопак
В одном варианте способ данного изобретения применяется для способствования заживлению ран. Примеры типичных ран, которые могут быть обработаны, включают трофические язвы, диабетические язвы и пролежневые язвы.
В другом конкретном варианте способ данного изобретения применяется для лечения заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, выбранного из инсулинозависимого диабета, инсулинонезависимого диабета; метаболического синдрома; ожирения; резистентности к инсулину; дислипидемии; патологической толерантности к глюкозе, гипертензии, гиперлипидемии; гиперурицемии; подагры; и повышенной свертываемости крови.
В одном варианте способ данного изобретения применяется для лечения заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, при этом заболевание или состояние выбрано из анемии, болезни Грейвса, окклюзии вены сетчатки, люпус-нефрита, макулярной дегенерации, миелодисплазии, прурита ВИЧ происхождения, легочной гипертензии, окклюзии артерии сетчатки, флегмоны кишечника, ишемической оптической нейропатии, острого панкреатита, серповидно-клеточной анемии и бета-талассемии.
Способы, описанные здесь, также включают такие, в которых пациент идентифицирован как нуждающийся в конкретном установленном лечении. Идентификация пациента, нуждающегося в таком лечении, находится на усмотрении пациента или лечащего врача, и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, измеряемое тестом или диагностическим методом).
В другом варианте любой из вышеуказанных способов лечения предусматривает дальнейшую стадию совместного введения пациенту одного или нескольких вторых терапевических агентов. Выбор второго терапевтического агента может быть сделан из любого второго терапевтического агента, известного как эффективный для совместного введения с пентоксифиллином. Выбор второго терапевтического агента также зависит от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению. Примеры вторых терапевтических агентов, которые могут использоваться в способах изобретения, представлены выше для применения в комбинаторных композициях, содержащих соединение данного изобретения и второй терапевтический агент.
В частности, комбинаторные терапии данного изобретения предусматривают совместное введение соединения формулы С или Ό и второго терапевтического агента для лечения следующих состояний (с конкретным вторым терапевтическим агентом, указанным в скобках после показания): поздние лучевые повреждения (α-токоферол), вызванный облучением фиброз (α-токоферол), вызванная облучением лимфедема (α-токоферол), хроническая боль в груди при раке молочной железы (α-токоферол), диабетическая нефропатия 2 типа (каптоприл), синдром недостаточного питания, воспаления, кахексии (пероральная пищевая добавка, такая как Иерго; и пероральный противовоспалительный модуль, такой как Охера);
- 18 023809 и опухоли мозга и центральной нервной системы (лучевая терапии и гидроксимочевина).
Комбинаторные терапии данного изобретения также предусматривают совместное введение соединения формулы С или I') и второго терапевтического агента для лечения сахарного инсулинзависимого диабета; инсулинонезависимого диабета; метаболического синдрома; ожирения; резистентности к инсулину; дислипидемии; патологической толерантности к глюкозе; гипертензии; гиперлипидемии; гиперурикемии; подагры и гиперкоагуляции.
Используемый здесь термин совместное введение означает, что второй терапевтический агент может вводиться вместе с соединением данного изобретения как часть однократной лекарственной формы (например, композиция данного изобретения, содержащая соединение изобретения и второй терапевтический агент, как описано выше) или в виде раздельных, множественных лекарственных форм. Или же, дополнительный агент может вводиться до, параллельно или после введения соединения данного изобретения. В такой комбинаторной терапии соединения данного изобретения и второй терапевтический агента(ы) вводят обычными способами. Введение пациенту композиции изобретения, содержащей соединение изобретения и второй терапевтический агент, не исключают раздельного введения этого терапевтического агента, любого другого второго терапевтического агента или любого соединения данного изобретения указанному пациенту в другое время в течение курса лечения.
Эффективные количества этих вторых терапевтических агентов хорошо известны опытным в данной области специалистам и руководство по дозированию можно найти в патентах и опубликованных патентных заявках, указанных здесь, а также в ^е11з е! а1., ейз., Рйагтасо!йегару НапйЬоок, 2пй Еййюп, Арр1е!оп апй Ганце, 8!атЕогй, Сопп. (2000); РОК Рйагтасорое1а, Тагазсоп Роске! Рйагтасорое1а 2000, 1')е1ихе Еййюп, Тагазсоп РиЬйзЫпд, Бота Е.тйа, СаНЕ. (2000) и другой медицинской литературе. Однако, в компетенции лечащего врача находится определение оптимального диапазона эффективного количества второго терапевтического агента.
В одном варианте изобретения, в котором второй терапевтический агент вводится субъекту, эффективное количество соединения данного изобретения меньше, чем его эффективное количество в случае, когда второй терапевтический агент не вводится. В другом варианте эффективное количество второго терапевтического агента меньше, чем его эффективное количество в случае, когда соединение данного изобретения не вводится. В этом способе нежелательные побочные эффекты, связанные с высокими дозами каждого агента, могут быть сведены к минимуму. Другие возможные преимущества (включая без ограничения улучшенные режимы дозирования и/или уменьшенную стоимость лекарственного средства) будут очевидны опытным в данной области специалистам.
В еще другом аспекте изобретение предлагает использование соединения формулы С или 17 по отдельности или вместе с одним или несколькими описанными выше вторыми терапевтическими агентами, в производстве лекарственных средств в виде одной композиции или в виде раздельных лекарственных форм для лечения или предупреждения у пациента заболевания, нарушения или симптома, указанного выше. Другим аспектом изобретения является применение соединения формулы С или I') для лечения или предупреждения у пациента заболевания, нарушения или его симптома, указанного здесь.
Примеры синтеза.
Примеры синтеза, представленные ниже, описывают подробную методику приготовления некоторых соединений данного изобретения. Опытному специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть приготовлены другие соединения данного изобретения с использованием других реагентов или промежуточных соединений с помощью данных методик и описанных выше схем. Приготовленные соединения анализировали методом ЯМР, масс-спектрометрии и/или элементным анализом. Анализы 1НЯМР проводили на 300 МГц оборудовании, которое было эффективным для определения внедрения дейтерия. Если не указано иное, отсутствие ЯМР сигнала, как отмечено в примерах ниже, показывает уровень внедрения дейтерия, который составляет по меньшей мере 90%.
Пример 1. Синтез 3-метил-7-(метил-й3)-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение
100)
Схема 13. Приготовление соединений 100 и 409
Стадия 1. 3-Метил-7-(метил-й3)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н-дион (51).
Суспензию 3-метилксантина 50 (5.0 г, 30.1 ммоль, 1 экв) и порошковый К2СО3 (5.0 г, 36.0 ммоль, 1.2 экв) в ΏΜΕ (95 мл) нагревали до 60°С и добавляли иодметан-й3 (СатЬпйце 1зо!орез, 99.5 ат.% Ώ, 2.2 мл, 36.0 ммоль, 1.2 экв) через шприц. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры (КТ) и ΏΜΡ выпаривали при пониженном давлении. Сырой
- 19 023809 остаток растворяли в 5%-ном водном растворе Ν;·ιΟΗ (50 мл) с образованием бледно-желтого раствора. Водный раствор промывали три раза СН2С12 (всего 500 мл). Водный слой подкисляли до рН 5 уксусной кислотой (6 мл) с образованием желтовато-коричневого осадка. Смесь охлаждали в ванне с ледяной водой, твердую фазу фильтровали и отмывали холодной водой. Твердую фазу высушивали в вакуумной печи с образованием 2.9 г 51 в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Фильтрат концентрировали примерно до 25 мл и вторую партию (0.70 г) 51 собирали фильтрацией. Общий выход 51 составил 3.6 г. Сырой материал использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 2. 3-Метил-7-(метил-й3)-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 100).
Сырой 51 (1.50 г, 8.2 ммоль, 1 экв) и порошковый К2СО3 (2.28 г, 16.4 ммоль, 2 экв) суспендировали в ΌΜΡ (30 мл) и нагревали до 50°С. В полученную желтовато-коричневую суспензию добавляли 6-хлор2-гексанон (52, 1.2 мл, 9.0 ммоль, 1.1 экв) и температуру реакции повышали до 130°С. Нагревание продолжали при 130°С в течение 2 ч, во время которого суспензия становилась более тонкодисперсной и более темной по цвету. Реакционную смесь охлаждали до КТ и ΌΜΡ выпаривали при пониженном давлении. Остаточную желтовато-коричневую пасту суспендировали в ΕίΟΛα (250 мл) и фильтровали для удаления нерастворимого материала. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с образованием желтого масла. Сырой продукт очищали с использованием хроматографической системы Απη^ίΝ. элюируя 100% ΕΐΟΑο (10 мин) с последующим градиентом 0-25% МеОН/Ε!ΟΛс в течение 50 мин. Фракции продукта концентрировали при пониженном давлении для получения светло-желтого масла, которое отверждалось после выстаивания в течение нескольких мин. Твердую фазу растирали с гептанами (100 мл) и фильтровали для получения 2.00 г 100 в виде грязно-белого твердого вещества, Т.пл. 101.8-103.0°С.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.64-1.68 (т, 4Н), 2.15 (к, 3Н), 2.51 (!, 1=7.0, 2Н), 3.57 (к, 3Н), 4.01 (!, 1=7.0, 2Н), 7.52 (к, 1Н).
13С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 20.95, 27.41, 29.69, 29.98, 40.80, 43.18, 107.63, 141.41, 148.75, 151.45, 155.26, 208.80. ВЭЖХ (метод: 20 мм колонка С18-КР; градиентное элюирование 2-95% ΛСN+0.1% муравьиная кислота за 3.3 мин с выдержкой в течение 1.7 мин при 95% ΛСN; длина волны 254 нм): время удерживания 2.54 мин; чистота 98.5%. Μδ (Μ+Н): 282.0. Элементный анализ (С13Н15^3N4Ο3): вычислено: С=55.50, Н=6.45, N=19.92; обнаружено: С=55.58, Н=6.48, N=19.76.
Из-за наличия триплета при 4.01 м.д. в указанном выше Н-ЯМР спектре определение наличия или отсутствия синглетного пика примерно при 3.99 м.д., соответствующего наличию или отсутствию атомов водорода на Ν-метильной группе в 7-положении (К1) пуринового кольца, было невозможным.
Пример 2. Синтез 8-Й1-3-метил-7-(метил-й3)-1-(6-Д3-4-й2-5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 409).
8-й1-3-Метил-7-(метил-й3)-1-(6-й3-4-й2-5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 409). Суспензию 100 (1.80 г, 6.4 ммоль, 1 экв) и порошковый Κ2ίΌ3 (0.23 г, 1.7 ммоль, 0.25 экв) в Ό2Ο (СатЬпбде 1ко!оре ЬаЬк, 99 ат.% Ό) (45 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч, во время которого суспензия превращалась в светло-желтый раствор. Реакционную смесь охлаждали до КТ, насыщали хлоридом натрия и экстрагировали четыре раза дихлорметаном (400 мл всего). Объединенный органический раствор сушили над Ν32δΟ4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении для получения 1.7 г светло-желтого масла, которое отверждалось при выстаивании. Сырой материал повторно подвергали реакции обмена водорода на дейтерий в условиях, описанных выше, с использованием свежеприготовленных Κ2ί'Ό3, и Ό2Ο. После аналогичной обработки грязно-белое твердое вещество растирали с гексанами (100 мл) и фильтровали для получения 1.61 г 409 в виде грязно-белого твердого вещества, Т.пл. 99.6-99.8°С.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.64-1.69 (т, 4Н), 3.57 (к, 3Н), 4.01 (!, 1=7.0, 2Н).
13С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 21.05, 27.61, 29.90, 41.02, 107.83, 148.99, 151.69, 155.50,209.28. ВЭЖХ (метод: колонка ^а!егк Λ!1аη!^к Т3, С18-КР, 2.1x50 мм, 3 мкм; градиентное элюирование 5-95% ΛСN+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% ΛСN; длина волны 254 нм): время удерживания 3.26 мин; чистота 98%. Μδ (Μ+Н): 288.3. Элементный анализ (С^НО^^з): вычислено: С=54.35, Н=6.31, N=19.50; обнаружено: С=54.36, Н=6.32, N=19.10.
Примечательно, что в 1Н-ЯМР спектре выше отсутствовали следующие пики: синглет примерно при 2.15 м.д., что указывало на отсутствие атомов водорода метилкетона; триплет примерно при 2.51 м.д., что указывало на отсутствие атомов водорода метиленкетона; и синглет примерно при 7.52 м.д., что указывало на отсутствие водорода в положении 8 пуринового кольца. Из-за наличия триплета при 4.01 м.д. в указанном выше спектре 1Н-ЯМР определение наличия или отсутствия синглетного пика примерно при 3.99 м.д., соответствующего наличию или отсутствию атомов водорода на ^метильной группе в положении 7 (К1) пуринового кольца, было невозможным.
Реакция обмена водорода на дейтерий (В/Д) для превращения функциональной группы СН3С(О)СН2 в 100 в функциональную группу ί'Ό3ί’(Ο)ί'Ό2 в 409 может в целом применяться в аналогичных условиях для превращения соединений, содержащих один или несколько водородов в альфа положении к карбонильной группе, в соединения, содержащие один или несколько атомов дейтерия вместо
- 20 023809 соответствующего одного или нескольких атомов водорода. В одном варианте успешные реакции обмена В/Д могут проводиться при необходимости для дальнейшего увеличения внедрения дейтерия. В одном аспекте этого варианта любой избыток Э2О в конце второй реакции обмена В/Д в заданной обрабатываемой партии может быть использован в первой реакции обмена В/Д в последующей обрабатываемой партии; и любой избыток Э2О в конце третьей реакции обмена В/Д в заданной обрабатываемой партии может быть использован во второй реакции обмена В/Д в последующей обрабатываемой партии.
Таблица ниже показывает примеры дейтерирования на трех отдельных партиях соединения, содержащего функциональную группу СН3С(О)СН2, и указывает агент дейтерирования (>99% Э2О или водная фаза, полученная из последнего цикла дейтерирования другой партии), который может быть использован согласно данному изобретению.
Цикл дейтерирования 1 Цикл дейтерирования 2 Цикл дейтерирования 3
Партия 1 >99% ϋ.Ο >99% О20 >99% ϋ2Ο
Партия 2 (a) Водная фаза из Партии 1, Цикл дейтерирования 2 или (b) Водная фаза из Партии 1, Цикл дейтерирования 3 Водная фаза из Партии 1, Цикл дейтерирования 3 >99% ϋ2Ο
Партия 3 (a) Водная фаза из Партии 2, Цикл дейтерирования 2 или (b) Водная фаза из Партии 2, Цикл дейтерирования 3 или (c) Водная фаза из Партии 1, Цикл дейтерирования 2 или (ά) Водная фаза из Партии 1, Цикл дейтерирования 3 (a) Водная фаза из Партии 1, Цикл дейтерирования 3 или (b) Водная фаза из Партии 2, Цикл дейтерирования 3 >99% ϋ2Ο
В качестве примера, превращение пентоксифиллина
СН, в структуру, показанную ниже,
может быть осуществлено в последовательных партиях. Следующие таблицы показывают процент внедрения дейтерия в метил(СО), (СО)метилен и метановый углерод имидазольного кольца для последовательных обрабатываемых партий, содержащих 50 кг пентоксифиллина в каждой партии
Партия 1 (СО)метилен метил(СО) метиновыи углерод
Обмен 1 88.6 88.8 13.8
Обмен 2 97.8 98.0 26.3
Обмен 3 99.2 99.2 37.4
Партия 2
Обмен 1 (К.1-2) 82.3 83.8 6.4
Обмен 2 (К.1-3) 96.7 96.8 12.4
Обмен 3 98.9 98.9 264
Партия 3
Обмен 1 (К.2-2) 78.0 80.8 5.8
Обмен 2 (К.2-2) 95.1 95.6 11.6
Обмен 3 98.9 99.0 27.1
Обмен 4* 99.3 99.4 32.6
К.1-2 получен из партии 1, обмен 2,
К.1-3 получен из партии 1, обмен 3,
К2-2 получен из партии 2, обмен 2 К2-3: получен из партии 2, обмен 3.
В одном варианте обмен 4 является необязательным. В партии 3 обработка показана в таблице, обмен 4 выполняли в половинном объеме для обеспечения высокого внедрения дейтерия в партии 3.
Пример 6. Синтез (±)8-й3-(4,4,6,6,6-й5-5-гидроксигексил)-3-метил-7-(метил-43)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)диона (соединение 419).
Схема 16. Приготовление соединений 419. 419(К) и 419(8)
41дГЛ) 7Н3 41ЭДД) (±)8-й3-1-(4,4,6,6,6-й5-5-Гидроксигексил)-3-метил-7-(метил-43)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-1Н-дион (со- 21 023809 единение 419).
Соединение 409 (0.50 г, 1.7 ммоль, 1.0 экв, см. пример 2) растворяли в Ε!0Ώ (13 мл, АЫпсЬ 99.5 ат.% Ό) и добавляли ШВН^ (0.07 г, 1.9 ммоль, 1.1 экв). Наблюдали повышение температуры от 24 до 28°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем реакцию останавливали добавлением Ό20 (30 мл, СатЬпбде 1ко!оре ЬаЬк, 99 ат.% Ό). Образовавшуюся белую суспензию экстрагировали МТВЕ (4Х, всего 200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №2804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до прозрачного бесцветного масла (0.45 г). Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя сначала 1% МеОН/СН2С12 с последующим градиентом 1-5% МеОН/СН2С12. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении для получения соединения 419 (0.41 г, 83%) в виде прозрачного бесцветного масла, которое отверждалось при выстаивании.
Пример 7. Хиральное разделение (К)-8-Й1-1-(4,4,6,6,6-й5-5-гидроксигексил)-3-метил-7-(метил-й3)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 419(К)) и (8)-8-Й1-1-(4,4,6,6,6-й5-5-гидроксигексил)-3-метил-7(метил-б3)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-1Н-диона (соединение 419(8)).
Разделение энантиомеров соединения 419.
Соединение 419, полученное в примере 6 выше (0.38 г), растворяли в минимальном количестве 1Рг0Н (6 мл, степень чистоты ВЭЖХ, требуется нагревание) и разбавляли гексаном (4 мл, степень чистоты ВЭЖХ). Энантиомерное разделение достигалось с использованием ВЭЖХ системы Аа!егк, оснащенной препаративной колонкой О;исе1 СШга1рак АО (20x250 мм). На первой минуте в качестве подвижной фазы использовали смесь 80% гексан/20% 1Рг0Н с 0.1% диэтиламином. После первой минуты использовали градиент до 75% гексана и 25% 1Рг0Н вместе с 0.1% диэтиламином в течение 15 мин с последующим выдерживанием при данном соотношении в течение 17 мин при скорости потока 18 мл/мин. Этот способ вызвал базовое разделение, элюируя первым 419(К) (21.0 мин) с последующим 419(8) (24.1 мин). Фракции, содержащие каждый энантиомер, концентрировали при пониженном давлении для получения 0.16 г каждого из 419(К) (Т.пл. 107.8-108.8°С) и 419(8) (Т.пл. 108.3-108.4°С) в виде грязно-белого твердого вещества.
A) (К)-8-й1-1-(4,4,6,6,6-й5-5-гидроксигексил)-3-метил-7-(метил-й3)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 419(К)).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1.36-1.50 (т, 2Н), 1.60-1.74 (т, 3Н), 3.58 (к, 3Н), 3.80 (к, 1Н), 4.02 (!, 1=7.3, 2Н).
13С-ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 22.70, 27.86, 29.71, 41.14, 67.66, 107.66, 148.78, 151.54, 155.40. ВЭЖХ (метод: колонка Аа!егк А!1аиИк Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим 5-95% Λί’Ν+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% АСN+0.1% муравьиная кислота; длина волны 254 нм): время удерживания 3.26 мин; чистота 99.9%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СШга1рак АО 25 см; изократический режим 78% гексан/22% изопропанол/0.01% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 27.51 мин (главный энантиомер); 31.19 мин (ожидаемое для отрицательного энантиомера): чистота ее >99.9%. М8 (М+Н): 290.1, (М+№): 312.3. Элементный анализ (С13Н1109М103): вычислено: С=53.97, Н=6.97, N=19.36; обнаружено: С=54.39, Н=7.11, N=18.98.
Примечательно, что в 1Н-ЯМР спектре выше отсутствовали следующие пики: пик примерно при
1.19 м.д., что указывало на отсутствие атомов водорода метила в альфа-положении к гидроксильной группе; и синглет примерно при 7.51 м.д., что указывало на отсутствие водорода в положении 8 пуринового кольца. Из-за наличия мультиплета при 1.36-1.50 м.д. и триплета при 4.01 м.д. в указанном выше 1НЯМР спектре определение наличия или отсутствия пика при 1.51 м.д., соответствующего наличию или отсутствию атомов водорода в альфа положении к гидроксильной группе, и синглетного пика примерно при 3.99 м.д., соответствующего наличию или отсутствию атомов водорода на Ν-метильной группе в положении 7 (К1) пуринового кольца, было невозможным.
B) (8)-8-Й1-1-(4,4,6,6,6-Й5-5-гидроксигексил)-3-метил-7-(метил-03)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 419(8)).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.41-1.48 (т, 2Н), 1.64-1.72 (т, 3Н), 3.58 (к, 3Н), 3.79 (к, 1Н), 4.02 (!, 1=7.4, 2Н).
13С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 22.70, 27.86, 29.71, 41.15, 67.66, 107.67, 148.78, 151.54, 155.41. ВЭЖХ (метод: колонка Аа!егк А!1аиЬк Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим 5-95% АС№0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержки при 95% АСN+0.1% муравьиная кислота; длина волны 254 нм): время удерживания 3.26 мин; чистота 99.9%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СШга1рак АО 25 см; изократический режим 78% гексан/22% изопропанол/0.01% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 31.19 мин (главный энантиомер); 27.51 мин (ожидаемое для отрицательного энантиомера): чистота >99.9% ее. М8 (М+Н): 290.1, (М+№): 312.3. Элементный анализ (С13НПО9^03): вычислено: С=53.97, Н=6.97, N=19.36; обнаружено: С=54.35, Н=7.28, N=18.75.
- 22 023809
Примечательно, что в *Н-ЯМР спектре отсутствовали следующие пики: пик примерно при 1.19 м.д., что указывало на отсутствие атомов водорода метила в альфа положении к гидроксильной группе; и синглет примерно при 7.51 м.д., что указывало на отсутствие водорода в положении 8 пуринового кольца. Из-за наличия мультиплета при 1.36-1.50 м.д. и триплета при 4.01 м.д. в указанном выше *Н-ЯМР спектре, определение наличия или отсутствия пика при 1.51 м.д., соответствующего наличию или отсутствию атомов водорода метилена в альфа положении к гидроксильной группе, и синглетного пика примерно при 3.99 м.д., соответствующего наличию или отсутствию атомов водорода на Ν-метильной группе в положении 7 (К1) пуринового кольца, было невозможным.
Пример 8. Синтез (±)8-Д1-1-(4,4,5,6,6,6-Д6-5-гидроксигексил)-3-метил-7-(метил-Дэ)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)диона (соединение 435)
Схема 17. Приготовление соединений 435, 435(К) и 435(8)
(±)8-Д1-1-(4,4,5,6,6,6-Д6-5-Гидроксигексил)-3-метил-7-(метил-Дэ)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 435).
В раствор соединения 409 (0.50 г, 1.7 ммоль, 1.0 экв) в ΕΐΟΏ (13 мл, А1ДпсЕ 99.5 ат.% О) добавляли №В1)| (0.08 г, 1.9 ммоль, 1.1 экв, СатЪпДде 15о1оре ЬаЪ5, 99 ат.% Ώ). Наблюдали повышение температуры с 24 до 27°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем гасили добавлением Ώ2Ο (30 мл) (СатЪпДде 15о1оре, 99 ат.% Ώ). Образованную белую суспензию экстрагировали МТВЕ (4Х, всего 200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №2804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до прозрачного бесцветного масла (0.45 г). Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя сначала 1% МеОН/СН2С12 с последующим градиентом 1-5% МеОН/ 0¾¾. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении для получения 0.40 г (81%) соединения 435 в виде прозрачного бесцветного масла, которое отверждалось при выстаивании.
Пример 9. Хиральное разделение (К)-8-Д1-1-(4,4,5,6,6,6-Д6-5-гидроксигексил)-3-метил-7-(метил-Дэ)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 435(К)) и (8)-8-Д1-1-(4,4,5,6,6,6-Д6-5-гидроксигексил)-3-метил-7(метил-Дэ)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 435(8)).
Разделение энантиомеров соединения 435.
Соединение 435, полученное в примере 8 выше (0.32 г), растворяли в минимальном количестве 1РгОН (5 мл, ВЭЖХ степень очистки, требовалось нагревание) и разбавляли гексаном (4 мл, ВЭЖХ степень очистки). Энантиомерное разделение достигалось с использованием ВЭЖХ-системы ^а1ег5, оснащенной колонкой Ва1се1 СЫга1рак АО (20x250 мм). Для первой минуты обработки подвижной фазой был 80% гексан и 20% !РгОН вместе с 0.1% диэтиламином. Через одну минуту использовали градиент до 75% гексана и 25% 1РгОН вместе с 0.1% диэтиламином в течение 15 мин с последующим выдерживанием в этом соотношении растворителей в течение 17 мин при скорости потока 18 мл/мин. Этот способ привел к базовому разделению, элюируя первым соединение 435(К) (21.9 мин) с последующим соединением 435(8) (25.2 мин). Фракции, содержащие каждый энантиомер, концентрировали при пониженном давлении для получения 0.12 г каждого, 435(К) (Т.пл. 108.0-108.1°С) и 435(8) (Т.пл. 107.6-107.7°С), в виде грязно-белого твердого вещества.
А) (К)-8-Д1-1-(4,4,5,6,6,6-Д6-5-гидроксигексил)-3-метил-7-(метил-Дэ)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 435(К)).
‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.40-1.48 (т, 3Н), 1.66-1.70 (т, 2Н), 3.58 (5, 3Н), 4.02 (ΐ, 1=7.5, 2Н).
13С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 22.66, 27.86, 29.71, 41.15, 107.67, 148.80, 151.54, 155.41. ВЭЖХ (метод: колонка ^а1ег5 А11ап115 Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим 5-95% АСN+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% АСN+0.1% муравьиной кислотой; длина волны 254 нм): время удерживания 3.25 мин; чистота 99.8%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СЫга1рак АО 25 см; изократический режим 78% гексан/22% изопропанол/0.01% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 27.24 мин (главный энантиомер); 31.11 мин (ожидаемое для отрицательного энантиомера): чистота >99.9% ее. М8 (М+Н): 291.3, (М+Ν): 313.2. Элементный анализ (СвНюПю^Оэ): вычислено: С=53.78, Н=6.94, N=19.30; найдено: С=54.01, Н=7.07, N=18.90.
Примечательно, что в 1Н-ЯМР спектре выше отсутствовали следующие пики: пик примерно при
1.19 м.д., что указывало на отсутствие атомов водорода метила в альфа положении к гидроксильной группе; пик примерно при 3.80 м.д., что указывало на отсутствие водорода в метинилгидроксильном положении, и синглет примерно при 7.51 м.д., что указывало на отсутствие водорода в положении 8 пури- 23 023809 нового кольца. Из-за наличия мультиплета при 1.36-1.50 м.д. и триплета при 4.01 м.д. в указанном выше 1Н-ЯМР спектре определение наличия или отсутствия пика при 1.51 м.д., соответствующего наличию или отсутствию атомов водорода метилена в альфа положении к гидроксильной группе, и синглетного пика примерно при 3.99 м.д., соответствующего наличию или отсутствию водорода на Ν-метильной группе в положении 7 (К1) пуринового кольца, было невозможным.
В) (8)-8-б1-1-(4,4,5,6,6,6-б6-5-гидроксигексил)-3-метил-7-(метил-б3)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 435(8)).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1.41-1.48 (т, 3Н), 1.62-1.72 (т, 2Н), 3.58 (я, 3Н), 4.03 (!, 1=7.4, 2Н).
13С-ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 22.69, 27.90, 29.70, 41.17, 107.69, 148.82, 151.58, 155.43. ВЭЖХ (метод: колонка Ша1егя А!1аи!1я Т3, 2.1 х50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим 5-95% ΑСN+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% ΑСN+0.1% муравьиная кислота; длина волны 254 нм): время удерживания 3.25 мин; чистота 99.5%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СЫга1рак АО 25 см - изократический режим 78% гексан/22% изопропанол/0.01% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 31.11 мин (главный энантиомер); 27.24 мин (ожидаемое для отрицательного энантиомера): ее чистота >99.9%. М8 (М+Н): 291.3, (М+№): 313.2. Элементный анализ (С13НюО10^О3): вычислено: С=53.78,Н=6.94, N=19.30; найдено: С=54.01, Н=7.11, N=18.78.
Примечательно, что в 1Н-ЯМР спектре выше отсутствовали следующие пики: пик примерно при
1.19 м.д., что указывало на отсутствие атомов водорода метила в альфа положении к гидроксильной группе; пик примерно при 3.80 м.д., что указывало на отсутствие водорода в метинилгидроксильном положении, и синглет примерно при 7.51 м.д., что указывало на отсутствие водорода в положении 8 пуринового кольца. Из-за наличия мультиплета при 1.36-1.50 м.д. и триплета при 4.01 м.д. в указанном выше 1Н-ЯМР спектре определение наличия или отсутствия пика при 1.51 м.д., соответствующего наличию или отсутствию атомов водорода метилена в альфа положении к гидроксильной группе, и синглетного пика примерно при 3.99 м.д., соответствующего наличию или отсутствию водорода на Ν-метильной группе в положении 7 (К1) пуринового кольца, было невозможным.
Пример 10. Синтез 8-б1-3,7-диметил-1-(4,4,6,6,6-б5-5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 407).
Схема 18. Приготовление соединений 407. 437. 437(К) и 437(8)
8-б1-3,7-Диметил-1-(4,4,6,6,6-б5-5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 407).
Смесь коммерчески доступного 58 (7.95 г, 28.6 ммоль) и карбоната калия (990 мг, 7.2 ммоль) в О2О (195 мл, СатЬпбде 1яо!орея, 99.9 ат.% Ώ) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Суспендированное твердое вещество постепенно растворяли с образованием желтого раствора. Раствор охлаждали примерно до 40°С и концентрировали при пониженном давлении до желтовато-коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в О2О (195 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником еще в течение 24 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении до желтовато-коричневого твердого вещества. Добавляли этилацетат (200 мл), и смесь перемешивали в течение 0.5 ч примерно при 40°С. Нерастворимые материалы фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до бледно-желтого твердого вещества, которое растирали с МТВЕ (40 мл) для получения 7.5 г (93%) соединения 407 в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1.64-1.68 (т, 4Н), 3.57 (я, 3Н), 3.99 (я, 3Н), 3.99-4.04 (т, 2Н).
13С-ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 20.84, 27.40, 29.69, 33.57, 40.81, 107.62, 148.77, 151.48, 155.28, 209.07. ВЭЖХ (метод: колонка Ша1егя А!1аийя Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим 5-95% ΑСN+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% ΑСN+0.1% муравьиная кислота; длина волны 305 нм): время удерживания 3.24 мин; чистота 99.9%. М8 (М+Н): 285.3, (М+№): 307.2. Элементный анализ (СПН12П6^О3): вычислено: С=54.92, Н=6.38, N=19.71; найдено: С=54.89, Н=6.38, Ν=19.70.
Примечательно, что в 1Н-ЯМР спектре выше отсутствовали следующие пики: синглет примерно при 2.15 м.д., что указывало на отсутствие атомов водорода метилкетона; триплет при примерно 2.51 м.д., что указывало на отсутствие атомов водорода метиленкетона; и синглет примерно при 7.52 м.д., что указывало на отсутствие водорода в положении 8 пуринового кольца.
- 24 023809
Пример 11. Синтез оГ (±)8-б1-1-(4,4,5,6,6,6-б6-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 437).
(±)8-б1-1-(4,4,5,6,6,6-б6-5-Гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение
437).
Бородейтерид натрия (1.06 г, 25.3 ммоль, СатЬпбде Но!оре5, 99 ат.% Ό) добавляли в суспензию 407 (6.5 г, 22.9 ммоль) в этаноле-άΐ (65 мл, ЛИпсН, 99.5 ат.% Ό) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали до образования прозрачного раствора (примерно 1 ч). Реакцию осаждали насыщенным раствором аммония хлорида-б4 (СатЬпбде Но!оре5, 98 ат.% Ό) в Ό2Ο (8 мл, СатЬпбде НоЮре, 99.9 ат.% Ό), этанол-б1 выпаривали при пониженном давлении и остаток экстрагировали Е!ОАс (160 мл). Органическую фазу промывали Ό2Ο (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения 4.8 г (73%) соединения 437 в виде бледножелтого твердого вещества.
Пример 12. Хиральное разделение (К)-8-б1-1-(4,4,5,6,6,6-б6-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (соединение 437(К)) и (8)-8-б1-(4,4,5,6,6,6-б6-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (соединение 437(8)).
Разделение энантиомеров соединения 437.
Соединение 437, полученное в примере 11 выше (1.60 г), растворяли в 1РгОН (20 мл, степень чистоты ВЭЖХ, требуется нагревание). Энантиомерное разделение осуществляли с использованием ВЭЖХсистемы Аа!ег5, оснащенной препаративной колонкой СНга1рак АО (20x250 мм О;нсе1, 10 мкм) с препаративной защитной колонкой СНга1рак АО (20x50 мм О;нсе1, 10 мкм). Для первой минуты обработки образец элюировали 20% 1РгОН/гексаны (с 0.1% диэтиламином в качестве сорастворителя) при увеличении скорости потока от 15 до 18 мл/мин. В течение следующих 15 мин образец элюировали при скорости потока 18 мл/мин градиентом 20-25% 1РгОН/гексаны. Для следующих 19 мин образец элюировали при скорости потока 18 мл/мин 25% 1РгОН/гексаны. В течение следующих 0.5 мин образец элюировали при скорости 18 мл/мин градиентом 25-20% 1РгОН/гексаны. Для следующих 4.5 мин образец элюировали при скорости потока 18 мл/мин 20% 1РгОН/гексаны. Этот способ элюирования привел к базовому разделению, элюируя первым (время удерживания приблизительно 29 мин) соединение 437(К), и элюируя вторым (время удерживания примерно 33 мин) соединение 437(8). Фракции, содержащие каждый энантиомер, собирали и концентрировали при пониженном давлении для получения 340 мг 437(К) (Т.пл. 112.0114.5°С) и 375 мг 437(8) (Т.пл. 111.9-112.3°С) в виде грязно-белых твердых веществ [примечание: только 1.0 г 437 извлекали из раствора, приготовленного выше].
A) (К)-8-б1-1-(4,4,5,6,6,6-(4-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (соединение 437(К)).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.36-1.50 (т, 2Н), 1.54 (5, 1Н), 1.64-1.74 (т, 2Н), 3.58 (5, 3Н), 3.99 (5, 3Н), 4.00-4.05 (т, 2Н).
13С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 22.66, 27.86, 29.70, 33.59, 41.14, 107.65, 148.76, 151.52, 155.40. ВЭЖХ (метод: колонка Аа!ег5 А!1ап!Н Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим 5-95% АС№0.1% муравьиная кислота на 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержки при 95% АСN+0.1% муравьиная кислота; длина волны 305 нм): время удерживания 3.28 мин; чистота 99.9%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СНга1рак АО 25 см; изократический режим 78% гексан/22% изопропанол/0.01% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 25.20 мин (главный энантиомер); 28.39 мин (ожидаемое для отрицательного энантиомера): ее чистота >99.9%. Μ8 (М+Н): 288.3, (М+№): 310.2. Элементный анализ (С13Н13О7^О3): вычислено: С=54.34, Н=7.02, N=19.50; найдено: С=54.32, Н=7.23, Ν=19.35.
Примечательно, что в 1Н-ЯМР спектре выше отсутствовали следующие пики: пик примерно при
1.19 м.д., что указывало на отсутствие атомов водорода метила в альфа положении к гидроксильной группе; пик примерно при 3.80 м.д., что указывало на отсутствии водорода в метинилгидроксильном положении; и синглетный пик примерно при 7.51 м.д., что указывало на отсутствие водорода в положении 8 пуринового кольца. Из-за наличия мультиплета при 1.36-1.50 м.д. в указанном выше 1Н-ЯМР спектре определение наличия или отсутствия пика при 1.51 м.д., соответствующего наличию или отсутствию атомов водорода метилена в альфа положении к гидроксильной группе, не было возможным.
B) (8)-8-б1-1-(4,4,5,6,6,6-б6-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 437(8)).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.38-1.48 (т, 2Н), 1.55 (5, 1Н), 1.64-1.72 (т, 2Н), 3.58 (5, 3Н), 3.99 (5, 3Н), 4.00-4.05 (т, 2Н).
13С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 22.65, 27.84, 29.71, 33.59, 41.13, 107.64, 148.75, 151.52, 155.39. ВЭЖХ (метод: колонка Аа!ег5 А!1ап!Н Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим 5-95% АС№0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержки при 95% АСN+0.1% муравьиная кислота; длина волны 305 нм): время удерживания 3.27 мин; чистота 99.9%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка
- 25 023809
СНта1рак АО 25 см; изократический режим 78% гексан/22% изопропанол/0.01% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 28.39 мин (главный энантиомер); 25.20 мин (ожидаемое для отрицательного энантиомера): чистота >99.9% ее. М8 (М+Н): 288.3, (М+Ыа): 310.2. Элементный анализ (С13Н13О7^О3): вычислено: С=54.34,Н=7.02, N=19.50; найдено: С=54.33, Н=7.30, N=19.36.
Примечательно, что в 'Н-ЯМР спектре выше отсутствовали следующие пики: пик примерно при
1.19 м.д., что указывало на отсутствие атомов водорода метила в альфа положении к гидроксильной группе; пик примерно при 3.80 м.д., что указывало на отсутствии водорода в метинилгидроксильном положении; и синглетный пик примерно при 7.51 м.д., что указывало на отсутствие водорода в положении 8 пуринового кольца. Из-за наличия мультиплета при 1.36-1.50 м.д. в указанном выше 1Н-ЯМР спектре определение наличия или отсутствия пика при 1.51 м.д., соответствующего наличию или отсутствию атомов водорода метилена в альфа положении к гидроксильной группе, не было возможным.
Пример 13. Альтернативный синтез (8)-8-А1-(4,4,5,6,6,6-А6-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 437(8)).
Схема 19. Приготовление соединения 437(8)
(8)-8-А1-1-(4,4,5,6,6,6-А6-5-Гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение
437(8)).
Э-Глюконо-б-лактон 59 (5 г, 28.09 ммоль) добавляли одной частью в ледяную воду (35 мл, 0-3°С) и перемешивали в течение 10 мин. Свежеприготовленный ледяной раствор №·ιΒΟ·ι (0.294 г, 7.02 ммоль, 99%Э) в 10 мл воды медленно добавляли в течение 10 мин. Реакция является слегка экзотермической (от 2 до 10°С) и рН реакции равно 7.42. Перемешивание продолжали в течение 30 мин при поддерживании температуры при 0-3°С путем охлаждения. Добавляли уксусную кислоту (0.32 мл, 5.61 ммоль) и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин.
Реакционную смесь разбавляли 18 мл воды, и раствор нагревали до 25-30°С. В смесь добавляли КН2РО4 (0.85 г) и рН устанавливали до 7 с помощью 4М раствора КОН. В полученную смесь добавляли (2.5 г, 8.8 ммоль) соединения 407. Добавляли раствор ΝΑΟ (15 мг), ООН (2.5 мг), ККЕО 101 (25 мг) в 12.5 мл 0.1 КН2РО4 буфера. Полученный раствор перемешивали при 25-30°С. РН реакционной смеси поддерживали между 6 и 7 путем добавления по каплям раствора 4М КОН по мере необходимости. ВЭЖХ контроль реакции показал завершение реакции через 12 ч с превращением 99.97А%. Добавляли хлорид натрия (12.5 г) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органический слой разделяли, фильтровали через целит и концентрировали до небольшого объема (~5 об.). При концентрировании происходило осаждение твердой фазы продукта. Суспензию нагревали при 40-60°С и добавляли гептаны (20 мл) в течение 10 мин. Суспензию перемешивали в течение ночи при 2025°С и фильтровали. Сырой кек высушивали при 50°С в течение 12 ч для получения соединения 437(8) в виде белого твердого вещества (2.12 г, выход 85%). Чистоту продукта определяли как >99.5А% с помощью ВЭЖХ анализа. Один энантиомер наблюдали с помощью хиральной ВЭЖХ. Внедрение дейтерия в положении 5 метина составило ~95% О. ВЭЖХ (метод: колонка \Уа1ег5 8утте1гу 4.6x50 мм, 3.5 мкм, С18- градиентный режим: 15% МеОН+85% 0.1% муравьиная кислота в воде в течение 5 мин (1.25 мл/мин), наращивание до 80% МеОН+20% 0.1% муравьиная кислота в воде в течение 5 мин, наращивание до 15% МеОН+85% 0.1% муравьиная кислота в воде в течение 6 с с последующим выдерживанием в течение 3.9 мин при 15% МеОН+85% 0.1% муравьиная кислота в воде; длина волны: 274 нм): чистота >99.5%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СНта1рак АО-Н 25 см; изократический режим 75% нгептан/25% изопропанол в течение 25 мин при 1.25 мл/мин; длина волны 274 нм): время удерживания 17.56 мин (главный энантиомер); 15.5 мин (ожидаемое для отрицательного энантиомера): ее чистота >99.95%.
Пример 14. Альтернативный синтез (К)-8-А1-1-(4,4,5,6,6,6-А6-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 437(К)).
(К)-8-А1-1-(4,4,5,6,6,6-А6-5-Гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (соединение
- 26 023809
437(К)).
Приготовление соединения 437(К) из соединения 407.
(8)-8-й1-1-(4,4,5,6,6,6-й6-5-Гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение
437(К)).
О-Глюконо-0-лактон 59 (5 г, 28.09 ммоль) добавляли одной частью в ледяную воду (35 мл, 0-3°С) и перемешивали в течение 10 мин. Свежеприготовленный ледяной раствор ЫаВО4 (0.294 г, 7.02 ммоль, 99%Ώ) в 10 мл воды добавляли медленно в течение 10 мин. Реакция является слегка экзотермической (от 2 до 10°С) и рН равно 7.42. Перемешивание продолжали в течение 30 мин при поддержании температуры при 0-3°С путем охлаждения. Добавляли уксусную кислоту (0.32 мл, 5.61 ммоль) и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин.
Реакционную смесь разбавляли 18 мл воды, и раствор нагревали до 25-30°С. В смесь добавляли КН2РО4 (0.85 г) и рН устанавливали до 7 с помощью 4М раствора КОН. В этот раствор добавляли 2.5 г (8.8 ммоль) 407. Добавляли раствор ЫАБР (15 мг), ООН (2.5 мг), СВЕЮ А311-ЫАБР (25 мг) в 12.5 мл 0.1 КН2РО4 буфера. Полученный раствор перемешивали при 25-30°С. РН реакционной смеси поддерживали между 6 и 7 путем добавления по каплям раствора 4М КОН. Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ и завершали через 12 ч с превращением 99.97% по данным ВЭЖХ. Добавляли хлорид натрия (12.5 г) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь эстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органический слой разделяли, фильтровали через целит и концентрировали до небольшого объема (~5 об.), при этом происходило осаждение твердой фазы продукта. В суспензию (при 40-60°С) добавляли гептаны (20 мл) в течение 10 мин. Суспензию перемешивали в течение ночи при 20-25°С и фильтровали. Сырой кек высушивали при 50°С в течение 12 ч для получения 437(К) в виде белого твердого вещества. (2.12 г, выход 85%). Продукт был выделен с чистотой >99.95% по данным ВЭЖХ и являлся единственным энантиомером по данным хиральной ВЭЖХ.
Пример 17. Синтез (±)1-(4,4,6,6,6-й5-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-8-й-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 421).
Схема 21. Приготовление соединений 421, 421(К) и 421(8)
снэ £н0
421(3)
Синтез(±)1-(4,4,6,6,6-й5-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-8-й-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 421). Согласно такой же общей методике, как для синтеза соединения 437 в примере 11 выше, соединение 407 (см. пример 10) обрабатывали ЫаВН4 в Е!ОО и экстрагировали СН2С12 для получения соединения 421.
Пример 18. Хиральное разделение (К)-1-(4,4,6,6,6-й5-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-8-й-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)диона (соединение 421(К)) и (8)-1-(4,4,6,6,6-й5-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-8-й-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)диона (соединение 421(8)).
Разделение энантиомеров 421(К) и 421(8) из (±)соединения 421. Часть рацемического соединения 421, полученного как описано выше, разделяли таким же способом, как рацемическое соединение 437 (см. пример 12) для получения разделенных энантиомеров, соединения 421(К) (560 мг) и соединения 421(8) (520 мг).
A) (К)-1-(4,4,6,6,6-й5-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-8-й-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 421(К)).
1Н-ЯМР (300 МГц, (ОСЬ: δ 1.41-1.48 (т, 2Н), 1.64-1.72 (т, 3Н), 3.58 (з, 3Н), 3.79 (з, 1Н), 3.99 (з, 3Н), 4.03 (!, 1=7.3, 2Н).
13С-ЯМР (75 МГц, (ОСЬ: δ 22.69, 27.84, 29.72, 33.60, 41.14, 67.62, 107.64, 148.74, 151.51, 155.38. ВЭЖХ (метод: колонка Ша1егз АЧапйз Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим 5-95% АСЫ+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержки при 95% АСЫ; длина волны 254 нм): время удерживания 3.33 мин; чистота >99.9%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СЫга1рак АО 25 см; изократический режим 78% гексан/22% изопропанол/0.1 % диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 24.77 мин (К энантиомер), 28.16 мин (ожидаемое для 8 энантиомера); ее чистота >99.9%. Μ8 (М+Н-Н2О): 269.1; (М+Н): 287.1; (Μ+Ыа): 309.3. Элементный анализ (С1эН14П6Ы4Оэ): расчетное: С=54.53, Н=7.04, N=19.57; обнаружено: С=54.44, Н=7.18, N=19.32.
B) (8)-1-(4,4,6,6,6-й5-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-8-й-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (соединение 421(8)).
- 27 023809 ’Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ 1.37-1.48 (т, 2Н), 1.64-1.74 (т, 3Н), 3.58 (5, 3Н), 3.79 (5, 1Н), 3.99 (5, 3Н), 4.03 (!, 1=7.4, 2Н).
’3С-ЯМР (75 МГц, СБС13): δ 22.70, 27.84, 29.71, 33.60, 41.14, 67.61, 107.64, 148.74, 151.51, 155.38. ВЭЖХ (метод: колонка Аа1ег5 ЛИай15 Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим: 5-95% ΆΟΝ+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой 95% АСХ; длина волны 254 нм): время удерживания 3.34 мин; чистота >99.9%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СЫга1рак АО 25 см; изократический режим: 78% гексан/22% изопропанол/0.1% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 28.16 мин (8 энантиомер), 24.77 мин (ожидаемое для К энантиомера); ее чистота >99.9%. М8 (М+Н-Н2О): 269.1; (М+Н): 287.1; (М+№): 309.3. Элементный анализ (С’3Н’4П^4О3): расчетное: С=54.53, Н=7.04, N=19.57; обнаружено: С=54.54, Н=7.18, N=19.31.
Примечательно, что в ’Н-ЯМР-спектре обоих 421(К) и 421(8) отсутствовал пик примерно при 7.51 м.д., что указывало на отсутствии водорода в положении 2 на имидазольной кольцевой системе. Альтернативное приготовление 421 (К)
5. 0.1 Μ КН2РО4 ельЕР
407 42ЦП]
Приготовление соединения 421(К) из соединения 407 с использованием СКЕО А131.
В 3-горлую КВ колбу емкостью 100 мл, оснащенную колбонагревателем, Ι-Кет термоэлементом, магнитной мешалкой, конденсатором флегмы и рН-зондом, загружали 407 (500 мг, 1.75 ммоль), Ό(+) глюкозу (750 мг, 1.5 М) в 10 мл буфере (0.1М КН2РО4, рН 7.0) и нагревали до 25-30°С. Добавляли раствор ХЛОР (15 мг, 3 мас.%), СОН (3 мг, 0.6 мас.%), ЛЬМЛС СКЕО А311-ХАОР (30 мг, 6 мас.%) в 0.1М КН2РО4 буфере и поддерживали температуру реакции 25-30°С. Добавляли 1 мл метил-/-бутиловый эфир (МТВЕ). РН реакционной смеси поддерживали между 6 и 7, добавляя по каплям 4М раствор КОН. Реакцию контролировали с использованием ВЭЖХ и завершали реакцию с превращением 99.87А% через 29 ч по данным ВЭЖХ. Добавляли хлорид натрия (2.5 г, 5 \\1) и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органический слой разделяли, фильтровали через слой целита и концентрировали до небольшого объема (~5 об.) и твердый продукт осаждали. В суспензию добавляли гептаны (5 мл) (при 40-60°С) в течение 5 мин. Суспензию перемешивали при 20-25°С и фильтровали. Сырой кек высушивали при 50°С в течение 12 ч для получения 421(К) в виде белого твердого вещества (0.422 г, 84% выход). Выделенный продукт имел чистоту >99.5% по данным ВЭЖХ, и содержал один энантиомер по данным хиральной ВЭЖХ.
Пример 19. Синтез (±)-1-(4,4,5,6,6,6-й6-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 137).
Схема 22. Приготовление соединения 137
Синтез (±)-1-(4,4,5,6,6,6-й6-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение
137).
Соединение 437 (560 мг, приблизительно 2 ммоль, см. пример 11) перемешивали с К2СО3 (270 мг, 2 ммоль) в воде (10 мл). Смесь нагревали при 120-130°С для получения прозрачного раствора в течение ночи. Раствор экстрагировали СН2С12 (1x50 мл, 2x20 мл), и раствор СН2С12 сушили (Ха28О4) и фильтровали. После удаления растворителя твердое вещество перемешивали с К2СО3 (140 мг, 1 ммоль) в воде (10 мл) и нагревали в течение ночи, как указано выше, для обеспечения полного обмена дейтерия на водород. После экстрагирования СН2С12 (1x50 мл, 2x20 мл) раствор СН2С12 сушили (Ха28О4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 2-3% МеОН/СН2С12 для получения 480 мг (86%) 137. ВЭЖХ (метод: колонка ΖοΦι-ιν 4.6x50 мм, 8Β-Λς, 3.5 мкм; градиентный режим: 2-98% Λί'.'Ν+0.1% муравьиная кислота за 6.0 мин в М8Э в Е81 положительном режиме; 0.63 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 2.51 мин; чистота 98.7%. М8(М+Н): 287.1; (М+Ха): 309.0.
В целом, любое соединение изобретения, имеющее группу
может быть затем конвертировано в соединение изобретения, имеющее такую же структуру, за исключением имеющего группу
- 28 023809
путем обработки подходящим основанием и источником протонов, таким как вода.
Пример 20. Синтез (К)-1-(4,4,5,6,6,6-й6-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 137(К)).
Схема 23. Приготовление соединения 137(К)
Синтез (К)-1-(4,4,5,6,6,6-46-5-Гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 137(К)).
Раствор 437(К) (650 мг, 2.26 ммоль, см. пример 12) и К2СО3 (320 мг, 2.3 ммоль) в воде (40 мл) нагревали при 110°С (температура ванны) в течение 26 ч. Раствор концентрировали до сухого состояния, повторно растворяли в воде (30 мл) и нагревали до 100°С еще в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор экстрагировали СН2С12 (4x50 мл). Органический раствор сушили (Иа28О4), фильтровали, концентрировали, затем высушивали в вакууме для получения 565 мг 137(К) в виде грязнобелого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.38-1.48 (т, 2Н), 1.64-1.72 (т, 3Н), 3.58 (5, 3Н), 3.99 (ά, 1=0.5, 3Н), 4.02 (1, 1=7.4, 2Н), 7.51 (ά, 1=0.6, 1Н). 13С-ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 22.65, 27.84, 29.71, 33.61, 41.13, 107.67,
141.43, 148.73, 151.50, 155.37. ВЭЖХ (метод: колонка \Уа1ег$ Л11аи115 Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим 5-95% АСИ+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% АСИ; длина волны 305 нм): время удерживания 3.30 мин; выход >99.9%. М8 (М+Н-Н2О): 269.4; (М+Н): 287.1; (М+Иа): 309.3. Элементный анализ (С13Н14П6ИО3): расчетное: С=54.53, Н=7.04, N=19.57; обнаружено: С=54.43, Н=6.93, N=19.44.
Альтернативный синтез (К)-1-(4,4,5,6,6,6-46-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 137(К)).
В 3- горлую КВ колбу емкостью 3 л загружали соединение 437(К) (100 г) с последующей водой (1.0 л) и К2СО3 (0.25 экв). Реакционную смесь нагревали до 80±5°С и контролировали методом 1Н ЯМР. Реакцию завершали через 24 ч и обрабатывали через 65 ч. Полученный продукт экстрагировали три раза Е1ОАс и твердые продукты из трех экстракций объединяли и повторно растворяли в 5 объемах Е1ОАс при 60-65°С. Добавляли н-гептан (5.5 об.) при 60-65°С в течение 15 мин и охлаждали до 20°С в течение ночи (16 ч). Суспензию фильтровали, и сырой кек отмывали н-гептаном (2x1 об.) для получения соединения 137(К) после высушивания при 40-50°С. Всего было выделено 92.4 г соединения 137 (К). Чистота по данным ВЭЖХ составила 99.92% (АИС) и хиральная селективность составила 100% в отношении 8 энантиомера. 1Н ЯМР анализ показал 99.2% Н в положении 8 в 3,4,5,7-тетрагидро-1Н-пурин-2,6дионовом кольце и 99.4% Ό в метильном положении.
Пример 21. Синтез (8)- 1-(4,4,5,6,6,6-й6-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 137(8))
Согласно такой же общей методике, как для синтеза соединения 137(К) в примере 20 выше, часть соединения 437(8) (см. пример 12) конвертировали в 310 мг соединения 137(8).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.36-1.45 (т, 2Н), 1.62 (5, 1Н), 1.64-1.74 (т, 2Н), 3.58 (5, 3Н), 3.99 (5, 3Н), 4.02 (1, 1=7.3, 2Н), 7.50 (5, 1Н).
13С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 23.05, 28.24, 30.07, 33.95, 41.49, 107.92, 141.57, 148.93, 151.68, 155.53.
ВЭЖХ (метод: колонка \Уа1ег5 Л11апЧ5 Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим: 5-95% АСИ+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% АСИ; длина волны 305 нм): время удерживания 3.34 мин; чистота 99.6%. М8 (М+Н-Н2О): 269.1; (М+Н): 287.1; (М+Иа): 309.3. Элементный анализ (С13Н14О6И4О3): расчетное: С=54.53, Н=7.04, И=19.57; обнаружено: С=54.71, Н=7.28, И=19.53.
Примечательно, что в 1Н-ЯМР спектре 137(8) отсутствовал пик примерно при 3.80 м.д., что указывало на отсутствие водорода в метинилгидроксильном положении.
Пример 22. Синтез (±)-1-(4,4,6,6,6-45-5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 121)
- 29 023809
Согласно такой же общей методике, как для синтеза соединения 137 в примере 19 выше, часть соединения 421 (см. пример 17) конвертировали в 2.1 г соединения 121.
1Н-ЯМР (300 МГц, ОСЬ): δ 1.41-1.48 (т, 2Н), 1.64-1.72 (т, 2Н), 1.85 (Ьз, 1Н), 3.58 (з, 3Н), 3.79 (з, 1Н), 3.99 (й, 1=0.5, 3Н), 4.02 (!, 1=7.3, 2Н), 7.52 (й, 1=0.6, 1Н).
13С-ЯМР (75 МГц, ОС13): δ 22.69, 27.82, 29.70, 33.61, 41.14, 67.55, 107.66, 141.44, 148.72, 151.49, 155.35. ВЭЖХ (метод: колонка Ша1егз ЛЙапйз Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим: 5-95% АСЫ+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% АСЛ; длина волны 305 нм): время удерживания 3.31 мин; чистота 99.3%. Μδ (М+Н-Н2О): 268.2; (М+Н): 286.2; (М+№): 308.1. Элементный анализ (С13Н15В5Х4О3): расчетное: С=54.72, Н=7.07, N=19.64; обнаружено: С=54.75, Н=6.85, N=19.54.
Пример 23 К-(4,4,6,6,6-й5-5-Гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 121(К))
Согласно такой же общей методике, как для синтеза соединения 137(К) в примере 20 выше, часть соединения 421(К) (см. пример 18) конвертировали в 1.3 г соединения 121(К).
'Н-ЯМР (300 МГц, ОС13): δ 1.37-1.48 (т, 2Н), 1.64-1.73 (т, 2Н), 1.72 (Ьз, 0.5Н), 3.58 (з, 3Н), 3.79 (з, 1Н), 3.99 (з, 3Н), 4.00 (!, 1=7.5, 2Н), 7.51 (й, 1=0.6, 1Н).
13С-ЯМР (75 МГц, ОС13): δ 22.67, 27.83, 29.67, 33.57, 41.12, 67.60, 107.66, 141.40, 148.75, 151.51,
155.37. ВЭЖХ (метод: колонка Ша1егз ЛЙапйз Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим: 5-95% ΆΟΝ+θ.1% муравьиная кислота за 4.5 мин (1.0 мл/мин) с 1.5 мин выдержкой при 95% СΑN (1.5 мл/мин); длина волны 305 нм): время удерживания 3.29 мин; чистота 99.7%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СЫга1рак ΆΌ 25 см; изократический режим: 78% гексан/22% изопропанол/0.1% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 25.20 мин (К энантиомер), 28.78 мин (ожидаемое для δ энантиомера); ее чистота >99%. Μδ (М+Н-Н2О): 268.2; (М+Н): 286.2; (Μ+Ν): 308.1.
Пример 24 δ-1-(4,4,6,6,6-Й5-5-Гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 121(δ))
Согласно такой же общей методике, как для синтеза соединения 137(К) в примере 20 выше, часть соединения 421(δ) (см. пример 18) конвертировали в 590 мг соединения 121(δ).
1Н-ЯМР (300 МГц, ОС13): δ 1.37-1.48 (т, 2Н), 1.64-1.73 (т, 2Н), 1.86 (Ьз, 0.5Н), 3.58 (з, 3Н), 3.79 (з, 1Н), 3.99 (й, 1=0.6, 3Н), 4.02 (!, 1=7.4, 2Н), 7.52 (й, 1=0.7, 1Н). 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 22.70, 27.84, 29.71, 33.62, 41.14, 67.59, 107.67, 141.43, 148.73, 151.50, 155.37. ВЭЖХ (метод: колонка \+;Иегз АНапйз
Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим: 5-95% АСЛ+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% АС№; длина волны 305 нм): время удерживания 3.37 мин; чистота 99.5%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СЫга1рак ΑΌ 25 см; изократический режим: 78% гексан/22% изопропанол/0.1% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 25.20 мин (ожидаемое для К энантиомера), 28.78 мин (δ энантиомер); ее чистота >99%. Μδ (М+НН2О): 268.2; (М+Н): 286.2; (М+№): 308.1. Элементный анализ (С13Н15В5^О3): расчетное: С=54.72, Н=7.07, N=19.64; обнаружено: С=54.77, Н=7.13, N=19.59.
Или же, соединение 121(δ) синтезировано из пентоксифиллина (58) двустадийным способом согласно схеме 22а:
Схема 24. Альтернативное приготовление δ-1-(4,4,6,6,6-Й5-5-гидроксигексил) -3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 121(δ))
Стадия 1
СОВДИНЕННЕ Ш>?
Стадия 2
- 30 023809
Стадия 1. Соединение 407.
Пентоксифиллин (58; 1 мол. экв.) объединяли с толуолом (20 об.). В смесь добавляли Э2О (1.5 об.) и карбонат калия (0.25 экв.) и затем нагревали с обратным холодильником (примерно 87°С) в течение 3-4 ч. Смесь охлаждали до 40-50°С и водный слой удаляли. В оставшийся раствор толуола добавляли Э2О (1.5 объема) и карбонат калия (0.25 экв), и смесь нагревали с обратным холодильником (примерно 87°С) в течение 3-4 ч. Смесь охлаждали до 40-50°С, и водный слой удаляли. В оставшийся раствор толуола добавляли Э2О (1.5 об.) и карбонат калия (0.25 экв.) и затем нагревали с обратным холодильником (примерно 87°С) в течение 3-4 ч. Смесь охлаждали до 40-50°С, и водный слой удаляли. Органический слой концентрировали примерно до 5 об. ниже 45°С, охлаждали до 20-25°С и затем добавляли гептан (1 об.), после чего перемешивали при 20-25°С в течение 30 мин. Суспензию фильтровали и отмывали гептаном с последующим высушиванием в вакууме при 40-50°С до постоянной массы. Выход соединения 407 составил примерно 90%.
Стадия 2. Соединение 421(8).
В 3-горлую КВ колбу емкостью 12 л, оснащенную колбонагревателем, 1-Кет термоэлементом, механической мешалкой и рН зондом, загружали глюкозу (547.5д, АШг1сН. номер партии 088К0039) с последующими 3.47 л 0.1М КН^О^ рН 7.0 (Буфер; 9.5 об.). Реакционную смесь перемешивали для растворения всех твердых веществ. Добавляли смесь соединения 407 (365 г) в буфер (2.92 л) и емкость споласкивали буфером (1.28 л). Промывочный раствор добавляли в реактор. Вначале реакционная смесь была тонкодисперсной мутной суспензиией. В реактор загружали раствор К^О^АОИ-КИ (3.65 г, ίΌΌΕΧΙ8, номер партии 1021908АА), \А1) (2.19 г, 8ΡΕСΤКυМ, номер партии УА0655), ΟΌΗ (365 мг, ί'ΌΌΕΧΙ8 номер партии, 22016700017) в буфере (1.46 л). Емкость споласкивали буфером (2x0.91 л) и промывочный раствор добавляли в реактор. Реакционную смесь нагревали до 20-30°С и контролировали рН метром. Через 30 мин реакционная смесь становилась прозрачной. РН реакционной смеси поддерживали между 6.50 и 6.90 путем добавления по каплям 4М раствора КОН по мере необходимости. Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ и завершали через 5 ч 99.97% конверсией по данным ВЭЖХ. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение ночи и нагревали до 30°С для обработки.
В реакционную смесь добавляли хлорид натрия (1.825 кг) и растворяли полностью после перемешивания в течение 15 мин. Партию экстрагировали ΕΐОΑс (10 об.). Органическая фаза содержала тонкий твердый гель, который разрушался в мутную отдельную фазу между водным и органическим слоями сразу же после легкого встряхивания. Муть могла удерживаться на бумажном фильтре, но формировала тонкий непроницаемый слой, который предотвращал течение через фильтр. На образце наблюдали, что небольшое количество фильтрующей среды (целит) легко адсорбировало муть. Водный слой загружали обратно в реактор и экстрагировали ΕΐОΑс (10 об.). Фильтрующую среду (100 г) загружали в реактор для абсорбирования мути. Партию фильтровали (меньше одного часа) и собирали органический слой. Водный слой затем экстрагировали ΕΐОΑс (2x5 об) без каких-либо проблем (без образования дополнительной мути или эмульсии). Объединенные органические экстракты концентрировали примерно до 10 об. и окончательно фильтровали для удаления небольшого количества неорганических твердых веществ. Фильтрат концентрировали далее примерно до 5 об. и твердые продукты осаждали. В суспензию добавляли н-гептан (8 об.) (при 40-60°С) в течение 30 мин. Суспензию перемешивали в течение ночи при 2025°С и фильтровали. Фильтрационный кек отмывали н-гептаном (2x1 об.). Сырой кек (370 г) высушивали при 40-50°С в течение недели для получения соединения 421(8) в виде белого твердого вещества (332.0 г, 90.0% выход). Фильтрат концентрировали с последующим осаждением гептаном для получения второй партии соединения 421(8) (7.1 г, 1.9% выход). Для проверки баланса масс продукта водный слой экстрагировали ΕΐОΑс (10 об.) и получали только 4.8 г соединения 421(8) (1.3% выход) в виде белого твердого вещества. Объединенный маточный раствор концентрировали для получения 2.0 г соединения 421(8) в виде желтого твердого вещества (0.5% выход). Выделенный продукт был очень высокого качества (100% чистота по данным ВЭЖХ) и единственным энантиомером (100/0 8/К% с помощью хиральной ВЭЖХ) из основной партии с 99.5% Ό внедрением в положении метила по данным 1Н ЯМР.
Стадия 2 (альтернативный способ).
[1] В 3-горлую колбу емкостью 12 л, оснащенную колбонагревателем, 1-Кет термоэлементом, механической мешалкой, обратным холодильником, и рН зондом, загружали ΟΚΕΌ А131 (9.5 г, АЬМАС, номер партии ΙΜ-1311-061-1) и 2 л буферного раствора (0.1М КΗ2ΡО4, рН 7.0, такой же, как ниже). Реакционную смесь перемешивали для растворения всех твердых веществ. Одной порцией добавляли рас- 31 023809 твор глюкозы (558 г, АИпск номер партии 088К0039) в буфере (2 л) с последующим раствором NЛ^ (19.25 г, 8рес1гит, номер партии ΥА0655) в буфере (500 мл) и раствор СОН (1.5 г, АГМАС, номер партии 1М-1311-131-1) в буфере (500 мл). Вначале реакционная смесь имела рН 6.98. В реакционную смесь добавляли смесь соединения 407 в буфере (3 л) при 30°С, и емкость споласкивали буфером (1.6 л). Промывочный раствор загружали в реактор. РН реакционной смеси составил 6.99. Реакционную смесь нагревали до 30°С и контролировали с помощью рН метра. Температуру реакции поддерживали от 29.0 до 31.5°С и рН реакционной смеси поддерживали между рН 6.93 и рН 7.02 путем добавления по каплям 4М раствора КОН по мере необходимости. Реакцию завершали через 22 ч конверсией 99.96% по данным ВЭЖХ. Анализ методом хиральной ВЭЖХ полученного продукта показал хиральную селективность 99.85% в отношении требуемого 8-спирта.
[2] Реакционную смесь перемешивали с №Ю1 (2 кг) и экстрагировали ЕЮАс (1x4 л и 3x2 л). Во время первой экстракции был сформирован твердый слой и реакционную смесь фильтровали через слой целита. Других выходов с разделением фаз обнаружено не было. Объединенные органические экстракты концентрировали примерно до 1.5 л при 50-60°С и добавляли н-гептан (2 л) для осаждения твердых веществ. Суспензию охлаждали до 20° С и фильтровали. Колбу споласкивали фильтратом для завершения переноса. Фильтрационный кек промывали н-гептаном (2x500 мл) и высушивали в течение недели при 40-50° С для получения соединения 421(8) (366 г, выход 94%). Продукт анализировали с помощью ВЭЖХ (чистота 99.95%), хиральной ВЭЖХ (99.88/0.12 8/К) и 1Н ЯМР (99.5% Ό внедрения в положение метила).
Стадия 3. Соединение 121(8).
В 3-горлую колбу емкостью 3 л загружали соединение 421(8) (100 г) с последующей водой (1.0 л) и К2СО3 (0.25 экв). Реакционную смесь нагревали до 80±5°С и контролировали с помощью 1Н ЯМР. Реакцию завершали через 24 ч и обрабатывали через 65 ч. Полученный продукт экстрагировали три раза ЕЮАс и твердые продукты от трех экстракций объединяли и повторно растворяли в 5 объемах ЕЮАс при 60-65°С. Добавляли н-гептан (5.5 об.) при 60-65°С в течение 15 мин и охлаждали до 20°С в течение ночи (16 ч). Суспензию фильтровали, и сырой кек отмывали н-гептаном (2x1 об) для получения соединения 121(8) после сушки при 40-50°С. Всего было выделено 92.4 г соединения 121(8). Чистота по данным ВЭЖХ составила 99.92% (АИС) и хиральная селективность составила 100% в отношении 8 энантиомера. 1Н ЯМР анализ показал 99.2% Н в положении 8 в 3,4,5,7-тетрагидро-1Н-пурин-2,6-дионовом кольце и 99.4% Ό в положении метила.
Пример 25. Синтез 3,7-диметил-1-(4,4,6,6,6-й5-5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 107).
Схема 25. Приготовление соединения 107
121 СНз 107 СНз
Синтез 3,7-диметил-1-(4,4,6,6,6-й5-5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (соединение 107). Соединение 121 (0.49 г, 1.72 ммоль, см. пример 22) и №метилморфолин-№оксид NМО (301 мг, 2.58 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл). Добавляли тетрапропиламмония перрутенат ТРАР (27 мг, 0.086 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2.5 ч при комнатной температуре. Анализ посредством ТЬС (ЕЮАс) показал завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс. Материал высушивали в вакуумной печи (50°С) в течение 4 ч для получения 400 мг (82%) соединения 107. Материал затем очищали кристаллизацией (ЕЮАс/гептан) для получения 320 мг 107. Анализы методом ЯМР и ЖХМС показали отсутствие потерь дейтерия.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.64-1.70 (т, 4Н), 3.57 (к, 3Н), 3.99 (ά, 1=0.6, 3Н), 4.01-4.04 (т, 2Н), 7.51 (ά, ΐ=0.6, 1Н).
3С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 20.82, 27.38, 29.69, 33.61, 40.80, 107.75, 141.42, 148.76, 151.46, 155.26.
ВЭЖХ (метод: колонка Аа1егк АИапйк Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим: 5-95% АСN+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% АС№; длина волны 305 нм): время удерживания 3.28 мин; чистота >99.9%. М8 (М+Н): 284.1; (М+№): 306.0.
Пример 26. Синтез (±) 1-(4,4,5,6,6,6^6-5-гидроксигексил)-3,7-ди(метил^3)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 434).
Схема 26. Приготовление соединений 434,434(К) и 434(8)
- 32 023809
Синтез 1-(4,4,5,6,6,6-06-5-гидроксигексил)-3,7-ди(метил-03)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 434). Согласно общему методу, как для синтеза соединения 437 в примере 11 выше, часть соединения 413 (см. пример 4) обрабатывали ШВС, в ΕΐΟΏ и экстрагировали 0¾¾ с получением 190 мг соединения 434.
Пример 27. Хиральное разделение (К)-1-(4,4,5,6,6,6-06-5-гидроксигексил)-3,7-ди(метил-03)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 434(К)) и ^)-1-(4,4,5,6,6,6-06-5-гидроксигексил)-3,7-ди(метил-03)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 434(δ)).
Разделение энантиомеров соединения 434.
Часть рацемического соединения 434, полученная как описано выше, была разделена таким же способом, как рацемическое соединение 437 (см. пример 12) для получения разделенных энантиомеров, соединения 434(К) (72 мг) и соединения 434(δ) (74 мг).
A) (К)-1-(4,4,5,6,6,6-06-5-гидроксигексил)-3,7-ди(метил-03)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 434(К)). ’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.34-1.52 (т, 2Н), 1.59-1.76 (т, 3Н), 4.02 (!, 1=7.3, 2Н). ’3С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 22.65, 27.84, 41.12, 107.64, 151.52, 155.40. ВЭЖХ (метод: колонка Ашегк Λΐ1аηΐ1к Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм С18-КР; градиентный режим: 5-95% ΛСN+0.’% муравьиная кислота за ’4 мин (’.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% ΛСN; длина волны 254 нм): время удерживания 3.29 мин; 99.5% чистота. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СЫга1рак ΑΓ) 25 см; изократический режим: 78% гексан/22% изопропанол/0.’% диэтиламин в течение 40 мин при ’.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 24.34 мин (К энантиомер), 28.82 мин (ожидаемое для δ энантиомера); ее чистота >99%. Μδ (М+НН2О): 276.3; (М+Н): 294.3; (Μ+№): 316.2.
B) ^)-’-(4,4,5,6,6,6-06-5-гидроксигексил)-3,7-ди(метил-03)-’Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 434(8)). ’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.36-1.50 (т, 2Н), 1.64-1.76 (т, 3Н), 4.02 (!, 1=7.5, 2Н). ’3С-ЯМР (75 ΜΉζ, СОС13): δ 22.65, 27.84, 41.12, 151.52, 155.40. ВЭЖХ (метод: колонка №а!егк Λΐ1аηΐ1к Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим: 5-95% ΛСN+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% ΛСN; длина волны 254 нм): время удерживания 3.29 мин; чистота 99.4%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СЫга1рак Αϋ 25 см; изократический режим: 78% гексан/22% изопропанол/0.1% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 24.34 мин (ожидаемое для К энантиомера), 28.82 мин (δ энантиомер); ее чистота >99%. Μδ (М+Н-Н2О): 276.3; (М+Н): 294.3; (Μ+№): 316.2.
Пример 28. Синтез (±)-1-(4,4,5,6,6,6-06-5-гидроксигексил)-3-метил-7-метил-03-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)диона (соединение 135).
Схема 27. Приготовление соединений 135,135(К) и 135(δ)
Синтез (±)-1-(4,4,5,6,6,6-06-5-гидроксигексил)-3 -метил-7-метил-Й3-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 135). Согласно такой же общей методике, как для синтеза соединения 137 в примере 19 выше, часть соединения 435 (см. пример 8) конвертировали в 0.99 г соединения 135.
Пример 29. Хиральное разделение (К)-1-(4,4,5,6,6,6-06-5-гидроксигексил)-3-метил-7-метил-(Ь-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 135(К)) и (δ)-1-(4,4,5,6,6,6-ά6-5-гидроксигексил)-3-метил-7-метил-άз1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (соединение 135(δ)).
Разделение энантиомеров соединения 135.
Часть рацемического соединения 135, полученного как описано выше, разделяли таким же способом, как рацемическое соединение 437 (см. пример 12) для получения разделенных энантиомеров, соединения 135(К) (352 мг) и соединения 135(δ) (343 мг).
А) (К)-1-(4,4,5,6,6,6-06-5-гидроксигексил)-3-метил-7-метил-03-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (соединение 135(К)).
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.41-1.48 (т, 2Н), 1.64-1.74 (т, 3Н), 3.58 (к, 3Н), 4.02 (!, 1=7.4, 2Н), 7.50 (к, 1Н). 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 22.65, 27.84, 29.68, 41.12, 107.67, 141.38, 148.76, 151.52, 155.37. ВЭЖХ (метод: колонка ^а!егк Λΐ1аηΐ^к Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР, градиентный режим: 5-95% ΛСN+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% ΛСN; длина волны 305 нм): время удерживания 3.27 мин; чистота 99.6%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка СЫга1рак ΑΏ 25 см; изократический режим 78% гексан/22% изопропанол/0.1% диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 25.21 мин (К энантиомер); 28.42 мин (ожидаемое для δ энантиомера); ее чистота >99.5%. Μδ (Μ+^^Ο): 272.1; (М+Н): 290.1; (Μ+№):312.3. Элементный ана- 33 023809 лиз (СпНпВэ^Оз): расчетное: С=53.97, Н=6.97, N=19.36; обнаружено: С=53.83, Н=6.98, N=19.30.
В) (З)-1-(4,4,5,6,6,6-б6-5-гидроксигексил)-3-метил-7-метил-б3-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (соединение 135(8)).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.38-1.48 (т, 2Н), 1.64-1.74 (т, 3Н), 3.58 (8, 3Н), 4.02 (ΐ, 1=7.4, 2Н), 7.50 (8, 1Н). 13С-ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 22.64, 27.84, 29.68, 41.12, 107.67, 141.38, 148.76, 151.52, 155.37. ВЭЖХ (метод: колонка \Уа1ег8 АНапШ Т3, 2.1x50 мм, 3 мкм, С18-КР; градиентный режим: 5-95% АСN+0.1% муравьиная кислота за 14 мин (1.0 мл/мин) с 4 мин выдержкой при 95% ΆΟΝ; длина волны 305 нм): время удерживания 3.27 мин; чистота 99.8%. Хиральная ВЭЖХ (метод: колонка С1йга1рак АО 25 см; изократический режим: 78% гексан/22% изопропанол/0.1 % диэтиламин в течение 40 мин при 1.00 мл/мин; длина волны 254 нм): время удерживания 25.39 мин (К энантиомер; отрицательные вещества); 28.42 мин (З энантиомер; главные вещества); ее чистота 99.1%. МЗ (М+Н-Н2О): 272.1; (М+Н): 290.1; (М+№): 312.3. Элементный анализ (С|3Н||О9,М|О3): расчетное: С=53.97, Н=6.97, N=19.36; обнаружено: С=53.93, Н=7.03, N=19.29.
Биологическая оценка
Пример 34а. Оценка фармакокинетики у собак после перорального введения. Сравнение соединения 409 и пентоксифиллина.
Метаболизм указанных соединений изучали после перорального введения самцам породы бигль. Образцы крови забирали у собак в разные моменты времени и выделяли плазму. Образцы плазмы использовали для определения уровней лекарственного средства в плазме методом ЖХ-МС/МС (жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией) для определения фармакокинетических параметров.
Соединение 409 и пентоксифиллин растворяли по отдельности в физиологическом растворе до концентрации 4 мг/мл. Смесь 1:1 (об./об.) двух растворов готовили для получения раствора, имеющего конечную концентрацию 2 мг/мл соединения 409 и пентоксифиллина.
Двух самцов породы бигль не кормили в течение ночи и затем перорально вводили через зонд 2.5 мг/кг соединения 409 и пентоксифиллин с использованием смеси, опианной выше. Образцы крови (1.5-2 мл) забирали через бедренную вену в 0 мин (перед дозированием), через 15, 30, 45 мин, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 и 24 ч после дозирования. Кровь хранили на льду до центрифугирования для получения образцов плазмы. Центрифугирование осуществляли в течение 1 ч после сбора крови для получения плазмы (максимальный объем). Плазму сразу же декантировали и замораживали/хранили при -70°С до анализа.
Таблица 8
Уровни соединения 409 в сравнении с уровнем пентоксифиллина в плазме у собак (пример 29а)
Соединение Ср. Стах (нг/мл) Ср. АиС (ч*нг/мл)
Пентоксифиллин 784 448
Соединение 409 1230 811
% Разница8 +57% +80%
а) % Разницы=[(дейтерированные вещества)-(недейтерированные вещества)](100)/(недейтерированные вещества).
В табл. 8 показаны результаты оценки, описанной в примере 34а. Средняя Стах и средняя АИС для соединения 409, дейтерированного варианта пентоксифиллина, были значительно больше, чем для пентоксифиллина. Дейтерированное соединение проявило больший эффект в плазме собак, чем пентоксифиллин.
Пример 34Ь. Повторная оценка фармакокинетики у собак после перорального введения. Сравнение соединения 409 и пентоксифиллина с контролем метаболитов.
Пример 34а повторяли с дополнительным контролем метаболитов пентоксифиллина и соединения 409. В этом эксперименте соединение 409 и пентоксифиллин растворяли по отдельности в физиологическом растворе до концентрации 4.4 и 4 мг/мл соответственно. Смесь 1:1 двух растворов готовили для получения раствора, имеющего конечную концентрацию 2.2 мг/мл соединения 409 и 2 мг/мл пентоксифиллина. Данные анализа после дозирования включали корректировки для учета 10% разницы в концентрации вводимой дозы между соединением 409 и пентоксифиллином.
Четырем собакам породы бигль (в возрасте 2-3 года и массой от 5 до 8 кг) не давали пищу в течение ночи и затем перорально вводили через зонд 2.75 мг/кг соединения 409 и 2.5 мг/кг пентоксифиллина с использованием смеси, описанной выше. Образцы крови (примерно 1 мл) забирали через бедренную вену при 0 мин (перед дозированием), через 5, 15, 30, 45 мин, 1, 1.5, 2, 3, 4 и 6 ч после дозирования. Кровь хранили на льду перед центрифугированием для получения образцов плазмы. Центрифугирование проводили в течение 15 мин после сбора крови для получения плазмы (максимальный объем). Плазму сразу же декантировали и замораживали/хранили при -20°С до проведение анализа.
Образцы плазмы анализировали методом ЖХ-МС/МС на присутствие введенного соединения и его соответствующего М1 метаболита
- 34 023809
сн3 сн3
Пентоксифиллин М1
СН3 СН;
Соединение 409 (введенное) Соединение 419 (М1 метаболит)
Результаты от каждой из четырех собак показаны на фиг. 1А и 1В. Результаты от одной из четырех собак (собака Н, фиг. 1Ь) не согласовывались с результатами, полученными от других трех собак. Эта собака показала 10-кратное превышение концентрации в плазме каждого из введенных соединений и их соответствующих метаболитов на 5 мин после введения. К тому же, эта собака не показала характерного увеличения в плазме концентрации введенных соединений в интервале от 5 до 15 мин после введения. Был сделан вывод, что этой собаке, по-видимому, неправильно произвели введение через зонд, и соединения, вероятно, было введено через трахею, а не через ЖК тракт, как было необходимо. Соответственно данные, полученные от этой собаки, были исключены из анализов. Результаты анализов трех оставшихся собак показаны в табл. 9.
Таблица 9
Уровни в плазме соединения 409 в сравнении с пентоксифиллином у собак (пример 34Ь)
Соединение Ср. Сш (нг/мл) Ср. АиС (ч*нг/мл>
Пентоксифиллин 166 69
Соединение 409а 299 136
% Разницы1’ +80% +97%
a) Дозируемая концентрация соединения 409 была на 10% выше, чем пентоксифиллина, и, таким образом, показанные здесь значения отражают корректировку для этого 10% увеличения.
b) % Разницы=[(дейтерированные вещества)-(недейтерированные вещества)](100)/(недеитерированные вещества).
Как видно в табл.9, более высокие уровни соединения 409 в отношении Стах и АиС наблюдались при сравнении с пентоксифиллином, совместно вводимым при таком же уровне. На фиг. 1 показано, что соединение 409 более медленно выводилось из плазмы, чем пентоксифиллин у трех собак, которые были перорально дозированы. На фиг. 1а и 1Ь показано, что соединение 409 более медленно выводилось из плазмы, чем пентоксифиллин у трех собак, дозированных перорально. На фиг. 1а и 1Ь также показано, что общее системное воздействие соединения 419 (дейтерированный М1 метаболит 409) после дозирования соединения 409 было больше, чем М1 метаболита после дозирования пентоксифиллина.
Пример 34с. Оценка фармакокинетики у собак после перорального введения. Сравнение соединения 413 и пентоксифиллина.
Исследование аналогично описанному в примерах 34а и 34Ь, за исключением того, что производилась оценка соединения 413. Четырех самцов собак породы бигль перорально дозировали через зонд смесью, содержащей 2 мг/мл каждого из пентиксифиллина и соединения 413 в физиологическом растворе. Образцы крови забирали, как описано в примере 34Ь.
Таблица 10
Уровни в плазме соединения 413 в сравнении с пентоксифиллином у собак (пример 34с)
Соединение Ср. Стах (НГ/МЛ) Ср. АиС (ч*нг/мл)
Пентоксифиллин 369 238
Соединение 413 542 415
% Разница3 +47% +74%
а) % Разницы=[(дейтерированные вещества)-(недейтерированные вещества)](100)/(недеитерированные вещества).
Результаты этого исследования приведены в табл. 10 выше. В табл. показаны уровни в плазме соединения 413 в сравнении с пентоксифиллином после перорального дозирования. Более высокие уровни соединения 413 в отношении Стах и АиС наблюдали при сравнении с пентоксифиллином, совместно вводимом при таком же уровне.
Пример 35. Оценка стабильности соединений в цельной крови крыс. Сравнение соединений 409. 435(8). 435(К) и пентоксифиллина и его М-1 метаболитов.
Это исследование проводили для оценки стабильности указанных соединений в цельной крови крыс. Так как кетон (или кетосоединение; пентоксифиллин или 409) и его соответствующий М-1 спиртовой метаболит взаимопревращаются, уровни этих компонентов измеряли после добавления кетосоединения в кровь или добавления М-1. Другими словами, в некоторых тестах исходным тестируемым соединением было кетосоединение, и в других тестах исходным тестируемым соединением был М-1 метаболит.
Свежую цельную кровь крыс получали от компании У1У18оигсе БаЬога!опез, УУаИЬат, МА. Базовые растворы (7.5 мМ) тестируемых соединений готовили в диметилсульфоксиде (ЭМ8О). 7.5 мМ базовые
- 35 023809 растворы разбавляли до 500 мкМ в ацетонитриле (АСЫ). В 990 мкл крови, предварительно нагретой до 37°С в течение 7 мин, добавляли 10 мкл 500 мкМ тестируемого соединения до конечной концентрации 5 мкМ. Тестируемыми соединенями являлись пентоксифиллин, (8)-Μ1 метаболит пентоксифиллина, (К)Μ1 метаболит пентоксифиллина, соединение 409, соединение 435(8) и соединение 435(К). Последние два тестируемых соединенения являются дейтерированными (8)-М1 и (К)-М1 метаболитами соединения 409 соответственно. Реакционную смесь инкубировали при 37°С. Аликвоты (50 мкл) отбирали в 0 мин, через 5, 15, 30 мин, 1 или 2 ч после добавления тестируемого соединения и добавляли в 96-луночные планшеты, содержащие 150 мкл ледяного ацетонитрила с внутренним стандартом для остановки реакции. Планшеты хранили при -20°С в течение 20 мин, после чего 100 мкл смеси 50% ацетонитрил/вода добавляли в ячейки планшета перед центрифугированием для гранулирования осажденных белков. Аликвоты в 200 мкл каждого супернатанта переносили в другой 96-луночный планшет и анализировали методом ЖХ-МС/МС с использованием масс-спектрометра Аррйей Вю-зуз1етз АР1 4000 на количества введенного соединения и его конкретного метаболита, представленного в табл. 11 ниже.
Таблица 11
Пары соединение-метаболит, анализируемые в цельной крови крыс (примеры 35 и 36)
Экспериментальная Соединение, Анализируемый
пара инкубированное с кровью метаболит
А пентоксифиллин <5)-М1а
В Соединение 409 Соединение 419(5)’
С (5)-М1 Пентоксифиллин
Экспериментальная Соединение, Анализируемый
пара инкубированное с кровью метаболит
О Соединение 435(5) Соединение 409
Е (70-М1 пентоксифиллин
Р Соединение 435(Д) Соединение 409
а) Масса, наблюдаемая посредством ЖХ-МС/МС. Предполагаемая стереохимия >95% (8) на основе опубликованных данных метаболизма пентоксифиллина.
Результаты этого исследования показаны на фиг. 2 и 3. Период образования метаболита показан на фиг. 2. Относительное количество образованного метаболита, как показано на фиг. 3, было рассчитано на основании количества, присутствующего через 2 ч, относительно самого раннего момента времени обнаружения в инкубационной смеси, на 5 минуте для А и В и 15 минуте для С.
Как видно на фиг. 3, примерно через 2 ч количество (8)-Μ1, образованного в цельной крови крыс, инкубированной с пентоксифиллином (фиг. 3, колонка А), было аналогично количеству соединения 419(8), образованного в цельной крови крыс, инкубированной с соединением 409 (фиг. 3, колонка В). Таким образом, замещение дейтерием в соединении 409 не оказывало заметного влияния на относительный уровень образованного дейтерированного (8)-М1 метаболита (соединение 419(8)) по сравнению с относительным уровнем недейтерированного (8)-Μ1, образованного из недейтерированного пентоксифиллина.
Для обратной реакции (8)-Μ1 в кетосоединение, дейтерирование оказывало значительное влияние. В колонке С на фиг. 3 показано, что заметное количество пентоксифиллина присутствует после добавления (8)-Μ1. Напротив, через 2 ч после добавления соединения 435 (8) соединение 409 не было обнаружено (фиг. 3, колонка Ό). В этих условиях замещение дейтерием в соединении 435 (8) препятствует превращению этого соединения в соответствующий кетон. Такой эффект является особенно благоприятным для повышения уровней в плазме требуемого М-1 метаболита.
В этом анализе не было обнаружено метаболизма (К)-М1 в пентоксифиллин. Аналогично, соединение 409 не было обнаружено после добавления соединения 435 (К) в кровь крыс. Таким образом, заключений относительно действия дейтерирования на превращение (К)-М1 в пентоксифиллин сделано быть не может. На фиг. 2 показан период образования конкретного метаболита во время инкубирования введенного соединения с цельной кровью крыс.
Пример 36. Оценка стабильности соединения в человеческих микросомах печени. Сравнение соединений 409, 435(8), 435(К) и пентоксифиллина.
Пример 36 аналогичен примеру 35 по дизайну, за исключением того, что вместо цельной крови крыс использовали человеческие микросомы печени для изучения метаболизма соединений. В табл.11 выше показана каждая пара тестируемого соединения и метаболита, которые были проанализированы в этом примере 36.
Человеческие микросомы печени (20 мг/мл) были получены от компании Хеио1есй, ЬЬС (Ьеиеха, К8). (3-никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленная форма (ЫАПРН), хлорид магния (МдС12) и диметилсульфоксид (ЛМ8О) получали от компании 8щта-А1йпсй.
Базовые растворы, содержащие 7.5 мМ тестируемых соединений (пентоксифиллин, (8)-М1 метабо- 36 023809 лит, (К)-М1 метаболит, соединение 409, соединение 435(8) и соединение 435(К)), были приготовлены в ЭМ8О. 7.5 мМ базовые растворы разбавляли до 250 мкМ в ацетонитриле (АС№). Человеческие микросомы печени разбавляли до 2.5 мг/мл в 0.1 М фосфатно-калиевом буфере, рН 7.4, содержащем 3 мМ М§С12. Разбавленные микросомы добавляли в ячейки 96-луночного полипропиленового планшета с глубокими ячейками в трех повторностях. 10 мкл 250 мкМ тестируемого соединения добавляли в микросомы и смесь предварительно нагревали до 37°С в течение 10 мин. Реакции инициировали путем добавления предварительно нагретого раствора NΑ^РΗ. Конечный объем реакции составил 0.5 мл и содержал 2.0 мг/мл человеческих микросом печени, 5 мкМ тестируемого соединения и 2 мМ NΑ^РΗ в 0.1М фосфатно-калиевом буфере, рН 7.4, и 3 мМ М§С12. Реакционную смесь инкубировали при 37°С, затем отбирали аликвоты по 50 мкл через 0, 5, 10, 20 и 30 мин и добавляли в мелкие лунки 96-луночных планшетов, которые содержали 50 мкл ледяного ацетонитрила с внутренним стандартом для остановки реакций. Планшеты хранили при 4°С в течение 20 мин, после чего в лунки планшета добавляли 100 мкл воды перед центрифугированием для гранулирования осажденных белков. Супернатанты переносили в другой 96-луночный планшет и анализировали на количество введенного соединения и его конкретного метаболита (представлен в табл. 11 выше) с помощью ЖХ-МС/МС с использованием масс-спектрометра АррПеА В1о-5у51ет5 АР1 4000.
Результаты этого исследования показаны на фиг. 4 и 5. Время образования метаболита показано на фиг. 4. Относительное количество образованного метаболита, как показано на фиг. 5, было рассчитано на основании количества, присутствующего через 30 мин относительно самого раннего момента времени обнаружения в инкубационной смеси, 0 мин для А, В, С и Е, 5 мин для Ό, и 10 мин для Р. Количество (8)-М1, образованного в человеческих микросомах печени, инкубированных с пентоксифиллином (фиг. 5, колонка А), через 30 мин было аналогично количеству соединения 419(8), образованного в человеческих микросомах печени, инкубированных с соединением 409 (фиг. 5, колонка В). Таким образом, дейтерирование пентоксифиллина, осуществленное с помощью соединения 409, не оказывало заметного влияния на относительный уровень образованного дейтерированного (8)-М1 метаболита (соединение 419(8)) по сравнению с относительным уровнем недейтерированного (8)-М1, образованного из недейтерированного пентоксифиллина. Эти результаты исследования с использованием человеческих микросом печени согласовывались с данными, которые наблюдали при использовании цельной крови крыс.
Для обратной реакции (8)-М1 в кетосоединение, дейтерирование не имело заметного эффекта. В колонке С на фиг. 5 показано значительное количество пентоксифиллина, присутствующего через 30 мин после добавления (8)-М1. Напротив, после добавления соединения 435 (8) уровень соединения 409, который был обнаружен через 30 мин, был меньше, чем уровень (8)-М1 (фиг. 5, колонка Ό). Приблизительно на 30% больше пентоксифиллина было получено из (8)-М1, чем соединения 409, полученного из соединения 435 (8). В этих условиях замещение дейтерием в соединении 435 (8) препятствовало превращению этого соединения в соответствующий кетон. Несмотря на то что дейтерий имел больший эффект в крови у крыс, результаты являются сопоставимыми.
Сильное действие дейтерия на метаболизм (К)-М1 метаболита наблюдали в человеческих микросомах печени. Дейтерирование (К)-М1 (соединение 435(К)), уменьшало почти в 5 раз количество дейтерированного пентоксифиллина (соединение 409), образованного через 30 мин инкубирования с человеческими микросомами печени, по сравнению с количеством недейтерированного пентоксифиллина, образованного из недейтерированного (К)-М1 (сравнение колонок Е и Р на фиг. 5). На фиг. 4 показано время образования конкретного метаболита во время инкубирования введенного соединения с человеческими микросомами печени.
Пример 37. Фармакокинетическое исследование крыс (8)-М1 и соединения 435(8) после перорального и внутривенного дозирования.
(8)-М1 и соединение 435(8) (дейтерированное из (8)-М1) были по отдельности растворены в физиологическом растворе при концентрации 10 мг/мл. Затем готовили смесь 1:1 двух соединений, содержащую конечную концентрацию 5 мг/мл каждого соединения, которую использовали для внутривенного введения. Для перорального введения смесь затем разбавляли в физиологическом растворе до конечной концентрации 1 мг/мл для каждого соединения.
Трех самцов крыс 8ргадие-Эа№1еу использовали в исследованиях перорального и внутривенного введения. Животных не кормили в течение ночи перед введением соединений. Внутривенное введение выполняли путем болюсной инъекции однократной дозы в 5 мг/кг комбинации 1:1 в канюлированную яремную вену крыс. Канюлирование выполняли за день перед дозированием крыс, которые были анестезированы с помощью кетамина (1М 30 мг/кг). Пероральное введение выполняли путем перорального введения через зонд однократной дозы в 5 мг/кг. Образцы крови (250 мкл) забирали у дозированных крыс в разные моменты времени (2, 5, 10, 20, 30 мин, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ч) путем ретроорбитального прокалывания при легкой анестезии изофлураном. Образцы крови помещали в пробирки, содержащие К2-ЕОТА, и хранили на льду до центрифугирования. В течение 30 мин после сбора выделяли плазму путем центрифугирования. Отбирали аликвоту в 100 мкл, смешивали с 200 мкл ацетонитрила и хранили при -20°С до дальнейшего анализа ЖХ-МС/МС с помощью масс-спектрометра АррПеА Вю-5У51ет5 АР1 4000.
Образцы анализировали на присутствие введенного соединения, соответствующего кетона (пенток- 37 023809 сифиллин и соединение 409) и соответствующего М5 метаболита. Образцы (10 мкл) вводили в колонку 2огЬах 8В-С8 (быстрое разрешение) (2.1x30 мм, 3.5 мкм). Начальной подвижной фазой был 100% А (10 мМ раствор ацетата аммония в воде) и 0% В (метанол), скорость потока составила 0.5 мл/мин. Подвижная фаза В достигала 55% за 3 мин и от 55 до 90% за 1 мин перед падением обратно до 0% в следующую минуту. Общее время обработки составило 5 мин. Для пентоксифиллина и его М1 и М5 метаболитов ионные пары прекурсор/продукт были установлены при т/ζ 281/193 (М1), т/ζ 279/181 (пентоксифиллин) и т/ζ 267/221 (М5).
Для соединения 435(8) и соединения 409 было установлено более одной ионной пары для обнаружения веществ, которые возникли в результате потери дейтерия. Было обнаружено, что некоторая потеря дейтерия возникает на тех соединениях изобретения, таких как 409, которые содержат дейтерий на боковой цепи в положении, прилегающем к карбонильному углероду. Эта потеря дейтерия, по-видимому, возникает как ίη У1уо, так и ех У1уо в результате неизвестного механизма. Добавление ацетонитрила в образцы сыворотки использовали для остановки любой дополнительной ех У1уо потери дейтерия до анализа. Как правило, не более 2 атомов дейтерия были заменены водородом. Для соединения 435(8) в метинильном положении находится дейтерий, который был потерян при окислении в кетосоединение 409. При восстановлении 409 до М1 метаболита происходило введение протона в метинильное положение. Когда сыворотку животных, дозированных 435(8), анализировали для определения количества введенного соединения и метаболитов, вещества соединения были отнесены к минус одному или двум атомам дейтерия боковой цепи в общем количестве (называемые здесь как -1Ό и -2Ό вещества). Таким образом, для соединения 435(8) и соединения 409 отдельные ионные пары были установлены для обнаружения соединения и его соответствующих -1Ό и -2Ό веществ. Для соединения 435(8) было обнаружено три ионные пары: т/ζ 291/197, 290/197 и 189/197. Для соединения 409 наблюдали ионные пары т/ζ 288/186, 287/186 и 286/186. Включение -1Ό и -2Ό веществ в измерения соединения 409 и соединения 435(8) позволяет более точно рассчитать общее количество активных веществ и является целесообразным исходя из того, что известно о метаболизме и активностях пентоксифиллина и его М-1 метаболитов. Предпочтительным является увеличенное воздействие на плазму соединения 409 или любых М-1 метаболитов 409. Это включает -1Ό и -2Ό вещества.
Для соответствующего дейтерированного М5 метаболита (М5а)
СНз (М5а) который не содержит дейтерия на кислотной боковой цепи, использовали только одну ионную пару при т/ζ 271/225. Внутренним стандартом для анализа был индиплон.
Таблица 12
Фармакокинетические результаты после перорального введения 435(8) и (8)-М1 у крыс
Соединение(я) измеренные3 ЛК'С,,-, (ч*нг/мл) Стах (НГ/МЛ)
435(5) 4507 + 1015 4105 + 964
(5)-М1 1628 ±272 1570 + 249
% Разница*5 + 177% + 162%
435(5) + 409 13464 + 3502 15647 + 7421
(5)-М1 + пентоксифиллин 4632 ±437 5032 ± 630
% Разница*3 +191% +212%
Дейтерированный М5 (М5а) 1924+ 183
М5 2985 ± 601
% Разница*3 -36%
a) Масса, наблюдаемая посредством ЖХ-МС/МС. Предполагаемая стереохимия >95% (8) на основе опубликованных данных метаболизма пентоксифиллина.
b) % Разница=[(дейтерированные вещества)-(недейтерированные вещества)](100)/( недейтерированные вещества).
Результаты перорального введения крысам показаны в табл.12. Дейтерированное соединение 435(8) показало значительно более высокие значения АиС0-к, и Стах, чем их недейтерированные аналоги (8)-М1. Поскольку присутствует значительное взаимное превращение в сыворотке (8)-М1 и пентоксифиллина, и оба вещества являются терапевтически активными, также были рассчитаны АиС0-к, и Стах для (8)-М1 вместе с пентоксифиллином и для соединения 435(8) вместе с соединением 409. Соединение 435(8) вместе с соединением 409 показало значительно более высокие значения АиС0-к, и Стах, чем (8)-М1 вместе с пентоксифиллином после перорального введения (8)-М1 и 435(8) соответственно.
Значения АиС0-«, также измеряли для М-5 и М5а метаболитов, возникших в результате перорального введения (8)-М1 и 435(8) соответственно. М-5 метаболит может быть ассоциирован с токсичностью
- 38 023809 у некоторых пациентов и считается нежелательным. В табл.12 показано, что пероральное введение соединения 435(8) обеспечивает значительно меньший уровень М5а по сравнению с уровнем М5, полученным после введения недейтерированного (8)-М1. Отношение активных веществ к М5 метаболиту было гораздо более благоприятным для дейтерированных соединений, чем для недейтерированных соединений. Отношение (соединение 435(8)+соединение 409) к М5а было равно 7.0, которое было гораздо лучше, чем отношение 1.6 для ((8)-М1+пентоксифиллин) к М5.
Таблица 13
Фармакокинетические результаты после внутривенного введения крысам
Измеренные3 Соединения АиСп-., (ч*нг/мл)
435(5) 7127 ± 816
(5)-М1 3390 ±302
% Разница11 + 110%
435(5) + 409 11247±1326
(5)-М1 + пентоксифиллин 6280 ± 460
% Разница*5 +79%
Дейтерированный М5 (М5а) 1522 ±530
М5 1795 ±521
% Разницаь -15%
a) Масса, наблюдаемая посредством ЖХ-МС/МС. Предполагаемая стереохимия >95% (8) на основе опубликованных данных метаболизма пентоксифиллина.
b) % Разница=[(дейтерированные вещества)-(недейтерированные вещества)](100)/(недейтерированные вещества).
В табл.13 показаны результаты после внутривенного введения крысам. Результаты внутривенного введения были аналогичны результатам перорального введения. Соединение 435(8) имело среднее значение АиС0-·/· которое было на 110% больше его недейтерированного аналога (8)-М1 после внутривенного введения. Соединение 435(8) вместе с соединением 409 имело среднее значение АИС0-К, которое было на 79% больше, чем (8)-М1 вместе с пентоксифиллином после внутривенного введения. Внутривенное введение соединения 435(8) обеспечивает количество М5а метаболита, которое на 15% меньше, чем количество М5 метаболита, обеспеченного внутривенным введением (8)-М1. Отношение активных веществ к соответствующему М5 метаболиту у крыс, которым вводили внутривенно соединение 435(8), составило 7.4 по сравнению с 3.5 для крыс, которым внутривенно вводили (8)-М1.
Пример 38. Фармакокинетическое исследование пентоксифиллина и соединения 435(8) у шимпанзе после перорального и внутривенного дозирования.
Пентоксифиллин и соединение 435(8) по отдельности растворяли в теплом (65°С) физиологическом растворе при концентрации 10 мг/мл. Затем готовили смесь 1:1 двух соединений при конечной концентрации 5 мг/мл каждого соединения, после чего смесь стерильно фильтровали через 0.2 мкм фильтр.
Двух шимпанзе (одного самца и одну самку) использовали в каждом из исследований перорального и внутривенного введения. Животных не кормили в течение ночи перед введением соединений. Всех животных усыпляли при помощи кетамина (примерно 10 мг/кг) и/или телазола (примерно 5 мг/кг) перед дозированием. Внутривенное введение осуществляли IV инфузией 75 мг каждого соединения (15 мл всего вводимого раствора) в течение 10 мин. Пероральное введение проводили путем перорального введения через зонд однократной дозы в 75 мг каждого соединения (всего 15 мл вводимого раствора). Образцы крови (6 мл) забирали у дозированных шимпанзе в разные моменты времени до и после дозирования. Для внутривенного введения образцы крови забирали в 0 мин (перед инфузией), 5, 9.5 мин (сразу перед окончанием инфузии), затем 6, 15, 30 и 45 мин и через 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 ч после остановки инфузии. Для перорального введения образцы крови забирали при 0 мин (перед дозированием), 15 и 30 мин и через 1, 2.5, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 ч после дозирования.
Образцы крови помещали в пробирки, содержащие гепарин натрия, смешивали и хранили на льду до центрифугирования. В течение 30 мин после сбора плазму выделяли путем центрифугирования образов крови и отбора аликвоты (200 мкл) полученной плазмы. Каждую аликвоту в 200 мкл плазмы смешивали с 400 мкл ацетонитрила и хранили при -70°С до дальнейшего анализа с помощью ЖХ-МС/МС с использованием масс-спектрометра АррЬеД Вю-5У51ет5 АР1 4000.
Анализ всех образов с помощью ЖХ-МС/МС выполняли, как описано выше для образцов плазмы крыс в примере 37.
- 39 023809
Таблица 14
Фармакокинетические результаты после перорального введения шимпанзе
АиСо-^ (ч*нг/мл)
Измеренные3 соединения Самцы Самки
435(5) 829 672
(5)-М1 300 301
% Разница* + 176% + 123%
435(5) + 409 1097 1277
(5)-М1 + пентоксифиллин 414 525
% Разница* +165% +143%
Дейтерированный М5 (М5а) 462 606
М5 1456 1868
% Разница” -68% -68%
a) Масса, наблюдаемая посредством ЖХ-МС/МС. Предполагаемая стереохимия >95% (8) на основе опубликованных данных метаболизма пентоксифиллина.
b) % Разница=[(дейтерированные вещества)-(недейтерированные вещества)](100)/( недейтерированные вещества).
В табл. 14 показаны результаты перорального введения 435(8) и пентоксифиллина у шимпанзе. После перорального введения комбинации 1:1 соединения 435(8) и пентоксифиллина, соединение 435(8) и его соответствующее соединение кетона 409 показали значительно более высокие средние значения ЛиС0-·/, чем соответствующие недейтерированные аналоги, (8)-М1 и пентоксифиллин. Среднее значение АиС0-/ для соединения 435(8) вместе с соединением 409 было значительно выше, чем среднее значение АиС0-/ для (8)-М1 вместе с пентоксифиллином. К тому же, среднее значение АИС0-/ для нежелательного дейтерированного М-5 метаболита (М5а) было значительно ниже, чем недейтерированного М-5. В заключение, отношение активных веществ к М5 метаболиту для дейтерированных соединений {(435(8)+409):(дейтерированный М5)} было примерно в 8 раз выше, чем соответствующее отношение для недейтерированных веществ {((8)-М1+пентоксифиллин):М5}.
Таблица 15
Фармакокинетические результаты после внутривенного введения шимпанзе
ΑυΟ-. (ч*нг/мл)
Измеренные3 соединения Самцы Самки
435(5) 2522 1213
(5)-М1 1559 657
% Разница* +61% +84%
435(5) + 409 3219 1607
(5)-М1 + пентоксифиллин 2285 1018
% Разница* +40% +57%
Дейтерированное М5 428 632
М5 1195 1560
% Разница* -65% -60%
a) Масса, наблюдаемая посредством ЖХ-МС/МС. Предполагаемая стереохимия >95% (8) на основе опубликованных данных метаболизма пентоксифиллина.
b) % Разница=[(дейтерированные вещества)-(недейтерированные вещества)](100)/( недейтерированные вещества).
В табл. 15 показаны результаты внутривенного введения 435(8) и пентоксифиллина у шимпанзе. Результаты после внутривенного введения показали благоприятную дифференциацию дейтерированных соединений, хотя не такую значительную, как наблюдаемую после перорального введения. По сравнению с введением пентоксифиллина, количество активных веществ, образованных в результате введения соединения 435(8), было на 40-57% выше, в то время как количество образованного М5 метаболита уменьшились на 60-65%. Отношение активных веществ к М5 метаболиту у шимпанзе, которым внутривенно вводили соединение 435(8), было примерно в 4 раз выше, чем у шимпанзе, которым вводили пентоксифиллин.
Вышеуказанные результаты показали, что соединения данного изобретения обеспечивают значительно большее воздействие на плазму требуемых активных веществ, чем соответствующие недейтерированные соединения. Более того, было показано, что замещение дейтерием в настоящих соединениях снижало уровни М5 метаболита, которое может быть ассоциировано с непереносимостью у пациентов с почечной недостаточностью.
- 40 023809
Пример 39. Фармакокинетическое исследование пентоксифиллина и соединения 435(8) у шимпанзе после перорального дозирования.
Пентоксифиллин и соединение 435(8) тестировали аналогично протоколу перорального дозирования в примере 38, за исключением того, что (а) соединения по отдельности растворяли в воде, а не в физиологическом растворе; (Ь) смесь двух соединений не была стерильно фильтрована; и (с) пероральное введение осуществляли путем перорального введения через зонд однократной дозы в 65 мг каждого соединения (13 мл всего дозируемого раствора).
Таблица 16
Фармакокинетические результаты после перорального введения у шимпанзе
АиСо-12 (ч*нг/мл)
Измеренное4 соединение(я) Самец Самка
435(5) 214 183
(5>М1 75 88
% Разница1’ +185% +108%
435(5) + 409 344 262
(5)-М1 + пентоксифиллин 137 127
% Разница11 + 151% + 106%
Дейтерированное М5 (М5а) 667 609
М5 817 811
% Разница” -18% -25%
a) Масса, наблюдаемая посредством ЖХ-МС/МС. Предполагаемая стереохимия >95% (8) на основе опубликованных данных метаболизма пентоксифиллина.
b) % Разница=[(дейтерированные вещества)-(недейтерированные вещества)](100)/( недейтерированные вещества).
В табл.16 показаны результаты перорального введения 435(8) и пентоксифиллина у шимпанзе. Аналогично показанному в табл.14 соединение 435(8) и его соответствующее соединение кетона 409 продемонстрировали значительно более высокие средние значения АиС0-12, чем соответствующие недейтерированные аналоги, (8)-М1 и пентоксифиллин, при этом АИС0-12 относится к области под кривой для периода от 0 до 12 часов. Среднее значение АИС0-12 для соединения 435(8) вместе с соединением 409 было значительно выше, чем среднее значение АИС0-12 для (8)-М1 вместе с пентоксифиллином.
Среднее значение АИС0-12 для дейтерированного М-5 метаболита (М5а) было значительно ниже, чем недейтерированного М-5.
Пример 40. Фармакокинетическое исследование 435(8) и других иллюстративных соединений у шимпанзе после перорального введения.
435(8) и иллюстративные соединения 121(8), 137(8), 421(8) и 437(8) по отдельности растворяли в теплой (65°С) воде при концентрации 10 мг/мл. Для каждого иллюстративного соединения следовали такому же протоколу, который был описан для примера 39.
Таблица 17 ί) - ίν)
Фармакокинетические результаты после перорального введения у шимпанзе ι)
АиСо-1? (ч*нг/мл)
Измеренные3 соединения Самец Самка
435(5) 354 133
121(5) 304 105
435(5) + 409 715 282
121(5)+107 553 224
Дейтерированное М5 (М5а) 585 670
М5 630 653
а) Масса, наблюдаемая посредством ЖХ-МС/МС ϋ) _
АиСо-г (ч*нг/мл)
Измеренное3 Соединение^) Самец Самка
435(5) 100 243
137(5) 63 163
435(5) + 409 195 435
137(5)+107 127 381
Дейтерированное М5 (М5а) 719 754
М5 539 635
- 41 023809
а) Масса, наблюдаемая посредством ЖХ-МС/МС 111)
А|.( 1д'н г/м л 1
Измеренное4 Соединение(я) Самец Самка
435(5) 881 947
421(5) 743 634
435(5) + 409 ИЗО 1000
421(5)+407 979 834
Дейтерированное М5 (М5а) 500 376
Дейтерированное М5 (М5Ь) 447 350
а) Масса, наблюдаемая посредством ЖХ-МС/МС IV)
АИСо.12 (ч*нг/мл)
Измеренное3 Соединение(я) Самец Самка
435(5) 686 1140
437(5) 757 1178
435(5) + 409 876 1654
437(5)+407 947 1662
Дейтерированное М5 (М5а) 562 306
Дейтерированное М5 (М5Ь) 627 416
а) Масса, наблюдаемая посредством ЖХ-МС/МС
В табл.17 ί)-ίν) показаны результаты перорального введения 435(8) и соединений 121(8), 137(8), 421(8) и 437(8) соответственно у шимпанзе. Для каждого шимпанзе значения АиС0.12 для каждого из 121(8), 137(8), 421(8) и 437(8) сравнимы со значениями АиС0.12 для 435(8). Аналогично, сумма значений АиСо_12 для 435(8) и 409 сравнима с суммами значений АиС0.12 для каждого из 121(8), 137(8), 421(8) и 437(8) и их соответствующих кетоновых метаболитов 107, 107, 407 и 407.
В заключение, сравнимые значения были также обнаружены для 435(8) метаболита М5а и соответствующих метаболитов 121(8), 137(8), 421(8) и 437(8), т.е. М5, М5, М5Ь и М5Ь (показаны ниже).
СНз М5Ь.
Без дополнительного описания полагают, что опытный специалист в данной области может, используя предыдущее описание и иллюстративные примеры, готовить и применять соединения настоящего изобретения, а также осуществить на практике заявленные способы. Должно быть понятно, что приведенное выше описание и примеры представляют лишь подробное описание некоторых предпочтительных вариантов. Опытным специалистам в данной области будет очевидно, что разные изменения и эквиваленты могут быть получены без отступления от сущности и объема изобретения.

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение структурной формулы
    I к2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 выбран из -СН3 и -СЭ3;
    К2 выбран из -СН3 и -СЭ3;
    Υ1 представляет собой дейтерий или водород.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой -СН3.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой -СЭ3.
  4. 4. Соединение по пп. 1, 2 или 3, в котором К2 представляет собой -СН3.
  5. 5. Соединение по пп. 1, 2 или 3, в котором К2 представляет собой -СЭ3.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой -СН3 и К2 представляет собой -СН3.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором Υ1 представляет собой дейтерий.
  8. 8. Соединение по п.1, где Υ1 представляет собой водород.
  9. 9. Соединение по п.1, выбранное из
    - 42 023809 или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение, структурной формулы в2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 выбран из -СН3 и -СЭ3;
    К2 выбран из -СН3 и -СЭ3;
    Υ1 представляет собой дейтерий или водород;
    при условии, что:
    (ί) если Υ1 представляет собой дейтерий, то К2 представляет собой СЭ3; и (ίί) если Υ1 представляет собой водород, то К1 представляет собой СН3.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором К1 представляет собой -СН3.
  12. 12. Соединение по п.10, в котором К1 представляет собой -ί'Ό3.
  13. 13. Соединение по любому из пп.10-12, в котором К2 представляет собой -СН3.
  14. 14. Соединение по любому из пп.10-12, в котором К2 представляет собой -ί'Ό3.
  15. 15. Соединение по п.10, в котором К1 представляет собой -СН3 и К2 представляет собой -СН3
  16. 16. Соединение по п.10, в котором Υ1 представляет собой дейтерий.
  17. 17. Соединение по п.10, в котором Υ1 представляет собой водород.
  18. 18. Соединение по п.14, выбранное из
    Н ОН ° СН) |Г'\ „
    ПО Д ί «1(8)
    СН3 □ рн О СО)
    01¾ или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение структурной формулы
    434(8) или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1, 10 и 19, в котором фактор изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия составляет по меньшей мере 5000.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1, 10 и 19, в котором фактор изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия составляет по меньшей мере 6000.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1, 10 и 19, в котором фактор изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия составляет по меньшей мере 6600.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1, 10 и 19, в котором соединение содержит менее 10% другого стереоизомера.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1, 10 и 19, в котором соединение содержит менее 5% другого стереоизомера.
  25. 25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из одного из следующих соединений:
    - 43 023809 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  26. 26. Способ лечения заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции по п.25, при этом заболевание выбрано из диабетической нефропатии, гипертензивной нефропатии или перемежающейся хромоты на почве хронического облитерирующего заболевания артерий нижних конечностей.
  27. 27. Способ лечения хронического заболевания почек у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции по п.25.
  28. 28. Способ по п.27, в котором хроническим заболеванием почек является гломерулонефрит, фокально-сегментарный гломерулосклероз, нефротический синдром, рефлюкс-уропатия или поликистоз почек.
  29. 29. Способ лечения хронического заболевания печени у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции по п.25.
  30. 30. Способ по п.29, в котором хроническим заболеванием печени является печеночная недостаточность, неалкогольный стеатогепатит, жировая дистрофия печени или алкогольный гепатит или другие вызванные диетой с высоким содержанием жиров или алкоголем клеточно-дегенеративные заболевания.
  31. 31. Способ по п.30, в котором хроническим заболеванием печени является цирроз, жировая дистрофия печени или алкогольный гепатит.
  32. 32. Способ лечения связанных с диабетом заболеваний или состояний у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции по п.25, при этом заболевание или состояние выбрано из резистентности к инсулину, ретинопатии, диабетической язвы, ассоциированного с облучением некроза, острой почечной недостаточности или индуцированной лекарственными препаратами нефротоксичности.
  33. 33. Способ лечения перемежающейся хромоты у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции по п.25.
  34. 34. Способ лечения хронического заболевания почек у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции по п.25.
  35. 35. Способ лечения хронического заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, при этом заболевание или состояние выбрано из сахарного инсулинозависимого диабета; инсулиннезависимого сахарного диабета; метаболического синдрома; ожирения; резистентности к инсулину; дислипидемии; патологической толерантности глюкозы; гипертензии; гиперлипидемии; гиперурикемии; подагры и гиперкоагуляции, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции по п.25.
  36. 36. Способ лечения хронического заболевания или состояния у пациента, нуждающегося в этом, при этом заболевание или состояние выбрано из анемии, болезни Грейвса, окклюзии вены сетчатки, люпус-нефрита, макулярной дегенерации, миелодисплазии, прурита ВИЧ-происхождения, легочной гипертензии, окклюзии артерии сетчатки, воспаления кишечника, ишемической оптической нейропатии, острого панкреатита, серповидно-клеточной анемии, бета-талассемии, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции по п.25.
EA201270339A 2009-09-02 2010-09-02 Дейтерированные производные ксантина и их применение EA023809B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23934209P 2009-09-02 2009-09-02
US12/873,991 US20110053961A1 (en) 2009-02-27 2010-09-01 Substituted xanthine derivatives
PCT/US2010/047708 WO2011028922A1 (en) 2009-09-02 2010-09-02 Substituted xanthine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270339A1 EA201270339A1 (ru) 2012-09-28
EA023809B1 true EA023809B1 (ru) 2016-07-29

Family

ID=43625765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270339A EA023809B1 (ru) 2009-09-02 2010-09-02 Дейтерированные производные ксантина и их применение

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20110053961A1 (ru)
EP (2) EP2473053B1 (ru)
JP (1) JP5292516B2 (ru)
KR (1) KR101591137B1 (ru)
CN (2) CN104478881A (ru)
AU (1) AU2010289465B2 (ru)
BR (1) BR112012008108B1 (ru)
CA (1) CA2771123C (ru)
DK (1) DK2473053T3 (ru)
EA (1) EA023809B1 (ru)
ES (1) ES2542401T3 (ru)
HK (1) HK1170377A1 (ru)
HR (1) HRP20150797T1 (ru)
HU (1) HUE026800T2 (ru)
IN (1) IN2012DN01641A (ru)
ME (1) ME02177B (ru)
MX (1) MX2012002705A (ru)
PL (1) PL2473053T3 (ru)
PT (1) PT2473053E (ru)
SI (1) SI2473053T1 (ru)
WO (1) WO2011028922A1 (ru)
ZA (1) ZA201201295B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090239886A1 (en) 2008-02-29 2009-09-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US20100159034A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinone inhibitors of pde-4
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
WO2011028835A1 (en) * 2009-09-02 2011-03-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US9260432B2 (en) 2009-09-02 2016-02-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted derivatives of bicyclic [4.3.0] heteroaryl compounds
WO2012031073A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing an enantiomerically enriched, deuterated secondary alcohol from a corresponding ketone without reducing deuterium incorporation
US9085788B2 (en) 2010-09-01 2015-07-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing an enantiomerically enriched, deuterated secondary alcohol from a corresponding ketone without reducing deuterium incorporation
US20130324564A1 (en) * 2010-09-01 2013-12-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of (s)-1-(4,4,6,6,6-pentadeutero-5-hydroxyhexyl)-3-7-dimethyl-1h-purine-2,6(3h,7h)-dione
CN104364255A (zh) 2012-04-13 2015-02-18 康塞特医药品有限公司 取代的黄嘌呤衍生物
WO2013159006A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of (s)-1-(4,4,6,6,6-pentadeutero-5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-1h-purine-2,6(3h,7h)-dione
US20170216296A1 (en) * 2014-04-18 2017-08-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hyperglycemia
WO2015175008A1 (en) * 2014-05-14 2015-11-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating chronic kidney disease characterized by macroalbuminuria
WO2015184248A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating fibrotic diseases
CN111233863B (zh) * 2014-10-09 2022-10-25 广东众生睿创生物科技有限公司 羟基嘌呤类化合物及其应用
MX2017004655A (es) 2014-10-09 2018-03-27 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de hidroxil purinas y aplicaciones de estos.
US10278973B2 (en) * 2015-05-20 2019-05-07 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Hydroxyl purine compounds and use thereof
WO2017079003A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating blood cancers, and compositions and methods thereof
WO2017087207A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating hematologic malignant, inflammatory and autoimmune diseases
JP2022549807A (ja) * 2019-09-25 2022-11-29 ゴールドフィンチ バイオ，インク． キサンチンｃｂ１阻害物質
CN111440041B (zh) * 2020-05-19 2021-03-05 北京理工大学 一种甲苯-d8的合成方法
CN114380829A (zh) * 2021-12-28 2022-04-22 赤峰万泽药业股份有限公司 一种己酮可可碱及其合成方法和应用
CN118684672A (zh) * 2023-03-24 2024-09-24 陕西麦科奥特科技有限公司 一种抗凝逆转剂及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112827A (en) * 1990-05-18 1992-05-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Drug to reverse fatty liver and atheromatous lesions
US5780476A (en) * 1992-11-16 1998-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing xanthine compounds
US20050107420A1 (en) * 2002-05-23 2005-05-19 Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793059A (fr) 1972-02-28 1973-04-16 Ritzerfeld Gerhard Dispositif d'encrage pour presses rotatives a
JPS5632477B2 (ru) 1973-03-07 1981-07-28
DE2330742C2 (de) 1973-06-16 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5610188B2 (ru) 1973-09-14 1981-03-06
JPS5756481B2 (ru) 1974-06-13 1982-11-30
CA1037234A (en) 1976-06-01 1978-08-29 Aluma Building Systems Incorporated Wall forming structure for poured concrete walls
FR2376188A1 (fr) 1976-12-28 1978-07-28 Elf Union Procede de preparation de compositions de bitumes polymeres
JPS54120627A (en) 1978-03-13 1979-09-19 Nittetsu Kakoki Kk Regenaration of asphalt concrete
JPS5576876A (en) 1978-12-05 1980-06-10 Grelan Pharmaceut Co Ltd Preparation of 1-(oxoalkyl)-3,7-dimethylxanthine derivatne
JPS5581055A (en) 1978-12-12 1980-06-18 Kubota Ltd Drawing device of pipe
JPS55122779A (en) 1979-03-13 1980-09-20 Maruko Seiyaku Kk Preparation of theobromine derivative
CS201558B1 (en) 1979-05-14 1980-11-28 Pavol Kovar Method of preparing 1-/5-oxohexyl/-3,7-dimethylxanthine
JPS5677279A (en) 1979-11-28 1981-06-25 Ota Seiyaku Kk Preparation of xanthine derivative
JPS56125451A (en) 1980-03-08 1981-10-01 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Production of modified asphalt
JPS5762278A (en) 1980-10-01 1982-04-15 Sagami Chem Res Center Theobromine derivative and its preparation
JPS5780385A (en) 1980-11-05 1982-05-19 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Preparation of 1-((omega-1)-oxoalkyl)-3,7-dialkylxanthine
JPS5785387A (en) 1980-11-14 1982-05-28 Teikoku Chem Ind Corp Ltd Preparation of 1-(-5'-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthine
JPS5798284A (en) 1980-12-10 1982-06-18 Kawashima Yakuhin Kaihatsu Kk Preparation of 1-(5-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthine
JPS5838284B2 (ja) 1981-04-14 1983-08-22 ミサワホ−ム株式会社 脱型装置
JPS57200391A (en) 1981-06-02 1982-12-08 Daito Koeki Kk 1-(5-oxo-2-hexenyl)3,7-dimethylxanthine
JPS58134092A (ja) 1982-02-05 1983-08-10 Sagami Chem Res Center テオブロミン誘導体
JPS58150594A (ja) 1982-03-03 1983-09-07 Daito Koeki Kk キサンチン誘導体の製造方法
CS237719B1 (cs) 1983-05-12 1985-10-16 Jan Jendrichovsky SpAsob přípravy dimetyl-(5-oxohexyl)-xantlnov
DE3508097A1 (de) 1984-07-21 1986-02-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kombinationspraeparat aus xanthinderivaten und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung
DD274334A3 (de) 1985-12-17 1989-12-20 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von reinem 3,7-dimethyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin
IL100533A (en) 1986-12-31 1994-05-30 Hoechst Roussel Pharma Pharmaceutical preparations containing a history of xanthine for VIH treatment and disease states
CS263595B1 (en) 1988-01-06 1989-04-14 Rybar Alfonz Process for preparing 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1h-purin-2,6-dione
JP2661666B2 (ja) 1988-02-19 1997-10-08 ヘキスト薬品工業株式会社 抗消化性潰瘍剤
IT1231779B (it) 1989-08-09 1991-12-21 Eniricerche Spa Procedimento per l'ossidazione di composti paraffinici.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
DE3942872A1 (de) 1989-12-23 1991-06-27 Hoechst Ag Verfahren zur enantioselektiven darstellung von ((omega)-1)-hydroxyalkylxanthinen
AU9084991A (en) 1990-11-01 1992-05-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Antifungal activity of and prevention of drug induced nephrotoxicity by methylxanthine analogues
EP0484785B1 (en) 1990-11-07 1996-05-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Use of xanthines for the preparation of a medicament effective for inhibiting the replication of human retroviruses
IL100194A0 (en) 1990-11-30 1992-08-18 Hoechst Roussel Pharma Use of xanthines for the preparation of a medicament effective for inhibiting the effects of allograft reaction in humans
IL100195A0 (en) 1990-11-30 1992-08-18 Hoechst Roussel Pharma Use of xanthines for the preparation of a medicament having immuno suppressing activity
US5763446A (en) 1992-03-26 1998-06-09 University Of Southern California Use of pentoxifylline and other tumor necrosis factor blockers for the treatment of aids-associated optic neuropathy and other central nervous system diseases
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
HUT68560A (en) 1993-08-02 1995-04-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The use of xantine derivatives for promotion of healing of operative lesions
KR20040068613A (ko) * 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
EP0759915B1 (en) 1994-05-16 2002-10-16 Cell Therapeutics, Inc. Asymmetric synthesis of chiral secondary alcohols
DE4430128A1 (de) 1994-08-25 1996-02-29 Hoechst Ag Kombinationspräparat mit immunsuppressiven, kardiovaskulären und cerebralen Wirkungen
AU3539795A (en) 1994-08-25 1996-03-14 Medical University Of South Carolina Methods of treating cold symptoms using pentoxifylline
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
DE19544768C1 (de) 1995-11-30 1997-07-10 Rentschler Arzneimittel Verwendung einer Kombination aus Pentoxifyllin mit Typ-I-Interferonen zur Behandlung der Multiplen Sklerose
US5985592A (en) 1997-06-05 1999-11-16 Dalhousie University Uses for pentoxifylline or functional derivatives/metabolites thereof
US6294350B1 (en) 1997-06-05 2001-09-25 Dalhousie University Methods for treating fibroproliferative diseases
US6248889B1 (en) 1998-11-20 2001-06-19 3M Innovative Properties Company Process for converting an alcohol to the corresponding fluoride
US6417208B1 (en) 1999-02-05 2002-07-09 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of identification of inhibitors of PDE1C
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0102107D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
JP4101661B2 (ja) 2001-05-03 2008-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非晶質メシル酸ネルフィナビルの製薬剤形
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
WO2003013568A1 (en) 2001-08-02 2003-02-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cytokine modulation therapy
KR20040053210A (ko) 2001-11-02 2004-06-23 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료
MXPA04008195A (es) 2002-03-14 2004-11-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Metodos para el tratamiento de la diabetes empleando inhibidores de pde11a.
DE10214228A1 (de) 2002-03-22 2003-10-02 Bdd Group Holding Ag Zug Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
MXPA05013553A (es) 2003-06-30 2006-03-09 Altana Pharma Ag Pirrolodihidroisoquinolinas como inhibidores de pde10.
US20070032404A1 (en) 2003-07-31 2007-02-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
WO2005023193A2 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Interleukin Genetics, Inc. Methods of treating endometriosis
EP1755611A1 (en) 2004-06-07 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions
CA2581764A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Minicapsule formulations
MX2007003731A (es) 2004-09-29 2007-08-14 Johnson & Johnson Formas de dosis farmaceuticas de compuestos similares a rapamicina amorfos estables.
CA2624179A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
US20090239886A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112827A (en) * 1990-05-18 1992-05-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Drug to reverse fatty liver and atheromatous lesions
US5780476A (en) * 1992-11-16 1998-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing xanthine compounds
US20050107420A1 (en) * 2002-05-23 2005-05-19 Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIN et al. The Renoprotective Potential of Pentoxifylline in Chronic Kidney Disease J Chin Med Assoc, 2005, vol 68, No 3, pp 99-105, pg 101, para 5 to pg 102, para 2, Fig 1, Table 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104478881A (zh) 2015-04-01
JP5292516B2 (ja) 2013-09-18
MX2012002705A (es) 2012-04-02
EA201270339A1 (ru) 2012-09-28
EP2473053A1 (en) 2012-07-11
KR101591137B1 (ko) 2016-02-02
PL2473053T3 (pl) 2015-10-30
ZA201201295B (en) 2012-10-31
CN102480968B (zh) 2015-01-07
ES2542401T3 (es) 2015-08-05
HK1170377A1 (en) 2013-03-01
CN102480968A (zh) 2012-05-30
CA2771123A1 (en) 2011-03-10
JP2013503894A (ja) 2013-02-04
DK2473053T3 (en) 2015-07-27
AU2010289465B2 (en) 2016-03-10
BR112012008108A2 (pt) 2015-09-22
SI2473053T1 (sl) 2015-10-30
HRP20150797T1 (hr) 2015-09-11
IN2012DN01641A (ru) 2015-06-05
WO2011028922A1 (en) 2011-03-10
EP2473053B1 (en) 2015-04-22
CA2771123C (en) 2017-11-14
EP2473053A4 (en) 2013-03-27
AU2010289465A1 (en) 2012-03-01
EP2963040A1 (en) 2016-01-06
BR112012008108B1 (pt) 2019-10-22
HUE026800T2 (en) 2016-07-28
PT2473053E (pt) 2015-09-14
ME02177B (me) 2015-10-20
US20110053961A1 (en) 2011-03-03
KR20120050509A (ko) 2012-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023809B1 (ru) Дейтерированные производные ксантина и их применение
JP5292413B2 (ja) 置換キサンチン誘導体
US20230190721A1 (en) Solid forms of fxr agonists
TW200806664A (en) Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
JP2009530331A (ja) 自己免疫疾患を処置するための、少なくとも１種のｐｋｃ阻害剤および少なくとも１種のｊａｋ３キナーゼ阻害剤を含む医薬組合せ組成物
JP2013503883A (ja) 置換キサンチン誘導体
US20230109134A1 (en) Pyridazinone or pyridazine compound and derivative and pharmaceutical composition thereof
WO2020177729A1 (zh) 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2003514821A (ja) ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤として用いられるイミダゾール化合物
CN113248497B (zh) 用作fgfr4抑制剂的稠环衍生物
WO2013010382A1 (zh) 杂环取代的嘧啶类化合物
BG108356A (bg) Приложение на аденозин и неговите аналози за получаване на лекарства за лечение на синдрома на инсулиновата резистентност и диабет
EP2836492B1 (en) Substituted xanthine derivatives
JP6787926B2 (ja) 肺高血圧症の治療方法
CN113493453A (zh) 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN101684103B (zh) 1,2,4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途
JP2018520120A (ja) キサンチン誘導体
KR20030002304A (ko) 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들
CN113509467A (zh) 治疗肺动脉高压的化合物及其应用
CN112441916A (zh) 新型苯乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
TW202346293A (zh) 含氮雜環衍生物及其组合物和藥學上的應用
CN114671856A (zh) 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
AU2010200453A1 (en) The application of 2,5-dihyroxymethyl-3,6-dimethyl pyrazine and its derivates in pharmacy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM