KR20120050509A - 치환된 쟌틴 유도체들 - Google Patents

치환된 쟌틴 유도체들 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 쟌틴 유도체들과 그것의 약학적으로 허용 가능한 염인 신규 화합물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 펜톡시파일린의 유도체인 신규 쟌틴 유도체들에 관련된 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 하나 또는 그 이상 화합물과 캐리어로 구성된 조성물 및 펜톡시파일린과 관련 화합물 사용시 유리한 질병과 증상을 치료하는 방법들에 있어서 상기 개시된 화합물들 및 조성물들의 이용법을 제공한다.

Description

치환된 쟌틴 유도체들{SUBSTITUTED XANTHINE DERIVATIVES}
본 발명은 치환된 쟌틴 유도체와 이의 약학조성물에 관한 새로운 합성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신규 펜톡시파일린 (pentoxifylline) 유도체의 쟌틴 유도체에 관한 것이다.
현대 의약품들은 낮은 흡수 (absorption), 분배 (distribution), 대사 (metabolism)그리고/또는 배출 (excretion) 특성 ((ADME)때문에 광범위한 이용이 제한되고 있다. 불충분한 ADME 특성들이 임상시험에서 다수의 신약 후보들이 실패하는 주요한 이유이다. 제조기술과 프로드러그 (prodrug) 전략은 어떤 경우에 ADME 중 몇가지 특성을 개선하기 위해 쓰일 수 있지만, 이러한 접근들은 많은 신약과 신약 후보들에 존재하는 근본적인 ADME 문제들을 해결하는데 실패하였다. 또 다른 하나의 근본적인 문제점은 정상적으로 대사가 이루어지면 질병을 치료하는데 매우 효과적인 많은 약들이 빠른 약물 대사로 인해 너무 빨리 몸으로부터 제거된다. 빠른 약물 제거에 대한 하나의 가능한 해결책은 자주 또는 일회 복용량을 높여서 효율으로 높은 혈액내 수준을 달성하는 것이다. 하지만, 이 방법은, 예를 들어, 투약 처방에 대한 낮은 환자 준수, 고용량 복용시 좀 더 급성이 되는 부작용, 그리고 치료비용 증가와 같은 몇가지 잠재적인 문제점들을 야기할 수 있다.
몇 경우들에서는 빠르게 제거되는 중요한 약과 대사 저해제 (metabolic inhibitor)를 공동 투여할 수 있다. HIV 감염증을 치료하는데 쓰이는 단백질 분해효소 저해제 (protease inhibitor) 종류들이 이런 경우에 해당한다. 이런 약물들은 주로 이들 약물들의 대사를 담당하는 싸이토크롬 P450 효소인 CYP3A4의 저해제인 리토네버 (ritonavir)와 동시에 투약된다. 리토네버는 그 자체로 부작용을 가지고 있어서 이미 서로다른 조합의 약물들을 투약해야 하는 HIV 환자들에 대해 투약부담을 늘려준다. 유사한 경우로, 가성구마비증 (pseudobulbar)의 치료를 위해서, CYP2D6에 의해 빠르게 대사되는 덱스트로메트로판 (dextromethorphan)이 현재 CYP2D6 저해제인 퀴니딘 (quinidine)와 조합으로 시험중이다.
일반적으로, 싸이토크롬 P450 저해제와 동시투여는 것은 약물의 제거를 줄이는 데 만족할 만하지 않다. CYP 효소 활성 억제는 동일한 효소에 의해 대사되는 다른 약물의 대사와 제거에 영향을 줄 수 있다. 이는 신체내에서 다른 약물을 독성을 나타내는 수준까지 체내에 축적되게 할 수 있다.
만약 작동한다면, 약물의 대사특성을 개선할 수 있는 잠재적으로 매력적인 전략은 중수소 변형 (deuterium modification) 이다. 이 접근법에서, 하나 또는 그 이상의 수소원자를 중수소원자로 치환함으로써 약물의 CYP에 의해 매개되는 대사를 늦추려는 시도를 할 수 있다. 중수소는 안전하고, 안정적이며, 수소의 비 방사성 동위원소이다. 중수소는 수소보다 강력하게 탄소와 결합을 이룬다. 몇몇 선택적 경우에서, 중수소에 의해 전달된 증가된 결합력은 약물의 ADME 특성들에 긍정적으로 영향을 미치면서 약물 약효, 안정성, 인내도를 개선을 위한 잠재력을 만들 수 있다.
지난 35년간, 중수소 치환이 대사 속도에 미치는 효과는 매우 적은 비율의 승인된 약물에서 보고되었다(참조, 예, Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 (“Foster”); Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 (“Fisher”)). 결과들은 변이가 있고 예측 불가능하였다. 어떤 화합물에 대해서는 중수소 치환은 체내에서 대사적 제거를 감소시켰다. 다른 약물들에서 대사에서 변화를 보이지 않았다. 여전히 다른 연구는 감소된 대사적 제거를 보여 주었다. 중수소 치환의 변이는 또한 전문가들로 하여금 불리한 대사를 억제하는 유용한 약물 설계 전략으로서 중수소치환 대해 의문을 갖게 하거나 포기하게 하였다.
중수소 치환이 약물의 대사적 특성에 미치는 영향은 심지어 중수소가 알려진 대사 부위에 도입되었을 때도 예측 가능하지 않다. 단지 실제 중수소화된 약물을 준비하고 테스트하여 만약 그리고 어떻게 대사 속도가 중수소화되지 않은 동일 약물과 다른지 결정할 수 있다. 많은 약물들은 대사가 가능한 경우, 다양한 대사 부위를 갖는다. 중수소치환이 요구되는 부위(들)와 대사에 대한 효과를 보기 해 필요한 중수소화 정도 각 약물마다 다를 것이다.
본 발명에서 해결하려는 과제는 펜톡시파일린의 유도체 쟌틴의 중수소화 반응을 통한 변형을 통해 체내 이용성이 개선된 신규 쟌틴 유도체를 합성하여 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 치환된 쟌틴 유도체와 이의 약학조성물에 관한 새로운 합성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 신규 펜톡시파일린 (pentoxifylline) 유도체의 쟌틴 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에서 제공되는 하나 또는 복수 합성물과 하나의 담체로 구성되는 화합물과 구성, 펜톡시파일린과 관련 합성물이 효과가 있는 질환 치료법에 있어 제시된 화합물과 구성의 사용법을 제공한다.
본 발명에서 제시된 중수소 치환에 의한 신규 펜톡시파일린 유도체의 쟌틴 유도체들와 그것들의 대사체들은 체내와 체외에서 안정성, 약물역동성 그리고 체내 노출성이 개선되었다.
도 1a 및 도 1b는 네마리의 개에서 펜톡시파일린과 본 발명 화합물을 동시 투여한 후 펜톡시파일린과 본 발명 화합물 대사체의 혈중 수준을 나타낸다.
도 2는 다양한 본 발명 화합물들과 펜톡시파일린, (S)-M1과 (R)-M1과 쥐 전체 혈액(whole blood) 배양 후, 도 3에서 측정된 특이적 대사체의 시간 경과에 따른 생성을 보여준다.
도 3은 댜양한 본 발명 화합물들과 펜톡시파일린, (S)-M1과 (R)-M1과 쥐 전체 혈액 (whole blood) 배양 후 생성된 특이적 대사체의 상대적인 양을 보여준다.
도 4는 다양한 본 발명 화합물들과 펜톡시파일린, (S)-M1과 (R)-M1과 사람 간 마이크로좀 (microsome) 배양 후, 도 5에서 측정된 특이적 대사체의 시간 경과에 따른 생성을 보여준다.
도 5는 댜양한 본 발명 화합물들과 펜톡시파일린, (S)-M1과 (R)-M1과사람 간 마이크로좀 (microsome) 배양 후 생성된 특이적 대사체의 상대적인 양을 보여준다.
[관련출원]
본 출원은 2010년 9월 1일에 출원된 미국 특허 출원 번호 12/873,991 및 2009년 9월 2일에 출원된 미국 임시 출원 번호 61/239,342에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원들의 모든 교시는 본 명세서에 참조로서 포함된다.
[발명의 상세한 설명]
"개선 (Ameliorate)"과 치료 (treat)"는 상호교환하여 사용되고 치료와 예방적 치료를 포함한다. 두 용어 모두 감소, 억제, 저하, 축소, 저지, 또는 질병 (e.g. 질병또는 드러나기 시작하는 이상)의 발달 또는 진행의 안정화, 질병으로 인한 고통의 줄이거나 질병과 연관된 증상을 개선하는 것을 의미한다.
"질병 (disease)"는 세포, 조직, 또는 기관의 정상적인 기능에 간섭을 일으키거나 손실을 주는 일으키는 장애 또는 병적상태를 의미한다.
자연적 동위원소의 다소간의 변이는 합성에 이용된 화학물질의 기원에 따라 합성 화합물에서 일어날수 있다고 인정될 수 있다. 따라서 펜톡시파이렌의 준비는 근본적으로 약간의 중수소화된 아이소토폴로그 (isotopologues)를 포함할 수 있다. 이러한 변이에도 불구하고 자연상태에서 풍부한 안정적인 수소와 탄소 동위원소 농도는 낮으며 본 발명 화합물의 안정적 동위원소 치환 정도에 비교해 중요하지 않다 (참조 예, Wada E et al., Seikagaku, 1994, 66: 15; Gannes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119: 725). 본 발명에 포함된 한 화합물에서 특정한 위치가 중수소를 가진것으로 표기될때, 그 위치에서 중수소의 풍부함은 자연적 풍부함 (0.015%)보다 현격하게 크다고 이해되어진다. 중수소를 가진다고 표기된 위치는 중수소가 화합물에 존재한다고 표기된 각 원자에서 최소한 3340 (50.1% 중수소 삽입)의 동위원소 농축계수를 가진다.
용어 "동위원소 농축계수(isotopic enrichment factor)"는 여기서 동위원소적 풍부와 특이적 동위원소의 자연 풍부간의 비율을 의미한다.
본 발명의 다른 실시예에서,본 발명 화합물은 각 중수소화된 분자에서 동위원소 농축계수를 최소로 3500 (각 표시된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 삽입 ), 4000 (각 표시된 중수소 원자에서 60% 중수소 삽입 ), 5000 (각 표시된 중수소 원자에서 75% 중수소 삽입 ), 5500 (각 표시된 중수소 원자에서 82.5% 중수소삽입 ), 6000 (각 표시된 중수소 원자에서 90% 중수소 삽입 ), 6333.3 (각 표시된 중수소 원자에서 95% 중수소 삽입 ), 6466.7 (각 표시된 중수소 원자에서 97% 중수소삽입) , 6600 (각 표시된 중수소 원자에서 99% 중수소 삽입 ), 또는 6633.3 (각 표시된 중수소 원자에서 99.5% 중수 소삽입 )
본 발명 화합물에서 특정한 동위원소로 특이적으로 표시되지 않은 원자는 그 원자의 안정적 동위원소를 의미한다. 따로 언급되지 않았다면, 한 위치가 특별하게 "H" 또는 "hydrogen"으로 표시되어있을 때, 이 위치는 자연적 풍부 동위원소 구성에 있어 수소를 가지고 있다고 이해된다. 또한 따로 언급되지 않았다면, 한 위치가 특별하게 "D" 또는 " deuterium "으로 표시되어있을 때, 이 위치는 자연적인 자연적인 중수소 풍부 (0.015%, i.e. 50.1% 중수소 삽입)보다 최소 3340 배 많은풍부의 중수소를 가지고 있다고 이해된다.
아이소토폴로그 (isotopologues)는 동위원소 구성에 있어 본 발명의 특이적 화합물과 다른 종을 나타낸다.
"화합물 (compound)"은 본 발명의 화합물을 나타낼때, 분자들를 구성하는 분자들 사이에서 동위원소적 변이를 제외하고 동일한 화학구조를 가지는 분자들의 집합을 나타낸다.
따라서, 지시된 중수소 원자를 포함하는 화학구조에 의해 대표되는 하나의 화합물은 또한 그 구조에서 하나 또는 그이상의 표시된 중수소 위치에서 수소원자를 가지고 있는 적은 양의 아이소토폴로그들을 포함할 것이란 점은 해당분야 전문가들에게는 분명할 것이다. 본 발명 화합물에서 그러한 아이소토폴로그들의 상대적인 양은 화합물 만들때 이용된 중수소 시약들의 동위원소적 순도와 화합물을 준비하기 위해 이용된 다양한 합성단별 중수소 삽입효율을 포함하는 몇가지 요소에 의존할 것이다.그러나, 상기 언급된 바와 같이, 상대적인 아이소토폴로그의 양은 전적으로 이 화합물의 49.9% 이하 일 것이다.
본 발명은 또한 발명 화합물의 염 형태를 제공한다. 본 발명 화합물의 염의 형태는 예를 들어 아미노 기능(amino functional) 그룹과 같은 화합물의 산과 염기 그룹사이에서 또는 하나의 카르복실 기능 (carboxyl functional)그룹과 같이 화합물의 염기와 산 그룹사이에서 형성된다. 다른 표현에 의하면, 그 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염 (acid addition salt)이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은 의학적 판단 범위안에서 독성, 자극, 앨러지 반응 없이 사람과 다른 포유동물의 조직에 이용이 적당하고 합리적인 혜택/위험비율 (benefit/risk ratio)과 적합한 성분을 나타낸다. "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 독성이 없고 수용자에게 투약시 직접 또는 간접적으로 본 발명 화합물을 공급하는 능력을 가진 염을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 반대이온(pharmaceutically acceptable counterion)"은 수용자에게 투약시 염으로부터 유리될 때 독성이 없는 이온형태의 분획이다.
산은 수소 황화물 (hydrogen sulfide), 염산 (hydrochloric acid), 수소브롬화 산(hydrobromic acid), 수소요오드화 산 (hydroiodic acid), 황산 (sulfuric -acid) 과 인산 (phosphoric acid)과 같은 무기산과, 또한 파라-톨루엔써포닉 산 (para-tolunesulfonic acid), 살리실 산 (salicylic acid), 타르타르산(tartaric acid), 바이타르타르산 (bitartaric acid), 아르코르비산(ascorbic acid), 말레익산 (maleic acid), 베실릭산(besylic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 글루콘산 (gluconic acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 개미산(formic acid), 글루탐산(glutamic acid), 메탄설포닉산(methanesulfonic acid), 에탄설포닉 산(ethanesulfonic acid), 벤젠설포닉 산 (benzenesulfonic acid), 젖산 (lactic acid), 옥살산 (oxalic acid), 파라-파라브로모페닐설포닉산 (para-bromophenylsulfonic acid), 탄산 (carbonic acid), 써쓰닉 산 (succinic acid), 구연산 (citric acid), 벤젠산 (benzoic acid) 그리고 초산 (acetic acid)과 같은 유기산 및 또한 관련된 무기산와 유기산들이 약학적으로 허용 가능한 염을 구성 하기 위해 보통 사용된다. 그러한 약학적으로 허용가능한 염들은 썰페이트 (sulfate), 파이로썰페이트 (pyrosulfate), 바이설페이트 (bisulfate), 썰파이트 (sulfite), 바이썰파이트 (bisulfite), 포스페이트 (phosphate), 모노하이드젠포스페이트(monohydrogenphosphate), 다이하이드젠포스페이트 (dihydrogenphosphate), 메타포스페이트 (metaphosphate), 파이로포스페이트 (pyrophosphate), 클로라이드(chloride), 브로마이드 (bromide), 아이오다이드 (iodide), 아세테이트 (acetate), 프로피오네이트 (propionate), 디캐러에이트 (decanoate), 카프릴레이트 (caprylate), 아크릴레이트 (acrylate), 포메이트 (formate), 아이소뷰티레이트 (isobutyrate), 카프레이트 (caprate), 헵타노에이트 (heptanoate), 프로피올레이트 (propiolate), 올살레이트 (oxalate), 말론레이트 (malonate), 썩씬네이트 (succinate), 쓰버레이트 (suberate), 세베케이트 (sebacate), 퓨마레이트 (fumarate), 말레에이트 (maleate), 뷰틴-1,4- 디어에이트 (butyne-1,4-dioate), 헥신-1,6-디오에이트 (hexyne-l,6-dioate), 벤조에이트 (benzoate), 클로로벤조에이트 (chlorobenzoate), 메틸벤조에이트 (메틸benzoate), 다이나이트로벤조에이트 (dinitrobenzoate), 하이드록시벤조에이트 (hydroxybenzoate), 메토옥시벤조에이트 (메톡시benzoate), 프탈레이트 (phthalate), 테레프탈레이트 (terephthalate), 썰포네이트 (sulfonate), 자일렌 썰포네이트 (xylene sulfonate), 페닐아세테이트 (phenylacetate), 페닐프로피오네이트 (phenylpropionate), 페닐뷰티레이트 (phenylbutyrate), 씨드레이트 (citrate), 락테이트 (lactate), 베타-하이록시뷰티레이트 (β-hydroxybutyrate), 클라이콜레이트 (glycolate), 말레에이트 (maleate), 타르타레이트 (tartrate), 메탄썰포네이트 (methanesulfonate), 프로펜썰포네이트 (propanesulfonate), 나프탈렌-1-썰포네이트 (naphthalene-1-sulfonate), 나프탈렌-2-썰포네이트 (naphthalene-2-sulfonate), 만델레이트(mandelate)와 다른 염들이다. 일 실시예에서는 약학적로 허용 가능한 산 첨가 염들은 염산 (hydrochloric acid)과 수소브롬화 산(hydrobromic acid) 같은 미네랄산으로 구성된 염과 특별히 말레익산 (maleic acid) 과 같은 유기산으로 구성된 것들을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 용매화합물 (solvates) 과 수화물 (hydrates)을 포함 한다. 여기서 "수화물 (hydrates)"은 비 공유 분자간 힘에 의해 화학량론적 또는 비 화학량론적으로 결합한된 화합물을 의미한다. 여기서 쓰인 "용매화합물 (solvates)"은 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 다이클로메테인, 2-프로파놀, 또는 유사물질과 비 공유 분자간 힘에 의해 화학량론적 또는 비 화학량론적으로 결합한 화합물을 의미한다.
분자식 A, A1, I과 B에 있어서 Y1, Y2 과 R3 가 서로 다를때 Y1 과 Y2 치환체를 갖고 있는 탄소원자는 때로 카이럴(chiral) 일 수 있고, 다른 경우에는 Y1, Y2 과 R3 이 동일할때 비카이러럴(achiral) 일 수 있다. 분자식A, A1, I과 B에 있어서 이 탄소 원자 (i.e. Y1, Y2 를 갖고 있는 탄소 원자)는 '*'로 표시된다. 마찬가지로, 본 발명의 이성질 화합물은 개별 거울상 (enantiomers)나 개별 거울상의 라세미(racemic) 또는 스케일믹 (scalemic) 혼합체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 가능한 입체이성체가 현저하게 유리된 개별 입체 이성체 (stereoisomers) 뿐만 아니라 라세미와 스케일믹 거울상 혼합체를 포함할 수 있다.여기에 쓰인 "현저하게 다른 입체 이성체가 유리되었다" 함은 다른 입체 이성체가 25% 이하, 바람직하게는 10% 이하의 다른 입체 이성체, 보다 바람직하게는 5% 이하의 다른 입체 이성체, 가장 바람직하게는 2% 이하의 다른 입체이성체, 또는 X% 이하의 다른 입체 이성체 (여기서 X는 0과 100 사이)로 존재함을 의미한다. 주어진 화합물에 대한 개별 혼합체를 획득하거나 합성하는 방법들은 해당 분야에서 널리 알려진 일반 기술들이고 최종 화합물 또는 시작 물질이나 중간체에 대해 실제적으로 응용될 수 있다.
별도로 표시되지 않으면, 상기 입체 이성체를 명기하지 않고 개시된 화합물이 명명되거나 또는 구조로 기술되며 하나 또는 그 이상의 카이럴 센터를 가질때, 상기 화합물의 모든 가능한 입체이성체를 대표한다고 이해된다.
여기에서 사용되는 "안정적인 화합물"이라는 용어는 생산을 가능하게 할 만큼의 안정성을 가지고 있고 여기서 구체화된 목적 (e.g. 치료제품의 제조, 치료 화합물의 즉각적인 이용, 분리가능 또는 저장가능한 중간 화합물, 치료제에 반응하는 질병 또는 상태를 치료하는)에 유용한 충분한 기간 동안 화합물의 보존성을 유지하는 화합물을 언급한다.
”D”는 중수소 (deuterium)를 언급한다. 입체 이성체 (Stereoisomer) 는 개별 거울상 (enantiomers) 과 디아스테레오머 (diastereomers)를 언급한다. "Tert”,” t ” 그리고 “t-“는 삼차를 언급한다.“US”는 미 합중국 (the United States of America)을 언급한다.
여기에 쓰인 용어 "알킬렌기 (alkylene)"은 스테레이트 또는 가지 사슬 2가 탄화수소 라디칼, 되도록 이면 하나부터 여섯개의 탄소 원자를 가지는 (C1-6 alkylene)을 의미한다. 여기에 포함된, 그러나 제한되지 않는, 알킬린의 예들은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 그리고(-CH(CH3)-), -CH2CH(CH3)-와 같은 사슬 형태를 포함한다.
"할로 (Halo)"는 클로로 (chloro), 브로모 (bromo), 플로로 (fluoro) 또는 요오드 (iodo)를 의미한다.
"알킬기 (alkyl)"는 1-15개의 탄소 원자를 가지는 스테레이트 또는 가지 사슬 탄화수소로 구성된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 우선적인 알킬기 그룹은 1-12개의 탄소 원자를 가지며, 좀더 우선적으로 1-6개의 탄소 원자를 가진다. 사슬은 메틸 (methy), 에틸 (ethyl), 프로필(propyl)과 같은 하나 또는 이상의 저 알킬 그룹이 선형의 알킬 체인에 결합한 것을 의미한다. 저위 알킬은 1개에서 4개의 탄소원자가 스트레이트또는 가지사슬체인에 있는 것을 의미한다. 대표적인 알킬그룹은 메틸(methyl), 플로로메틸 (fluoro메틸), 디플로로메틸 (difluoromethyl), 트리플롤로메틸 (trifluoromethyl),싸이클로프로필메틸 (cyclopropylmethyl), 싸이클로펜틸메틸 (cyclopentylmethyl), 에틸 (ethyl), n-프로필 (n-propyl), i-프로필 (i-propyl), n-뷰틸 (n-butyl), t-뷰틸 (t-butyl),n-펜틸 (n-pentyl), 3-펜틸 (3-pentyl), 헵틸 (heptyl), 옥틸 (octyl), 노닐 (nonyl), 데실 (decyl) 그리고 도데실 (dodecyl); 되도록이면 메틸, 디플로로메틸 그리고 i-프로필이 선호된다. 알킬그룹은 선택적으로 할로(halo), 싸이아노(cyano), 하이드록실(hydroxyl),카르복시(carboxy), 알콕시(alkoxy), 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl), 옥소(oxo), 아미노 (amino), 알킬아미노 (alkylamino), 디알킬아미노 (dialkylamino), 싸이클로헤테로알킬(cycloheteroalkyl), 알킬싸이클로헤테로알킬 (alkylcycloheteroalkyl), 아릴 (aryl),알킬아릴 (alkylaryl), 헤테로아릴 (heteroaryl), 그리고 알킬헤테로아릴 (alkylheteroaryl). 보통 알킬 치환그룹의알킬 또는 알콕시 부위는 1-6개의 탄소원자를 가지고 있다.
"아릴기 (aryl)"는 6-10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄소환식 라디칼을 의미한다. 대표적인 아릴그룹들은 페닐 (phenyl) 또는 나프틸 (naphthyl)을 포함한다. 아릴그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환될 수 있는데, 이들 그룹은 동일하거나 다를 수 있고,알킬기 (alkyl), 아라킬기 (aralkyl), 알콕시기(alkoxy), 아릴록시기(aryloxy), 아라킬록시기(aralkyloxy), 할로기 (halo) 그리고 나이트로기 (nitro)으로부터 선택된다. 전형적으로 아릴 치환그룹의 어느 알킬 또는 알콕시 부위는 1-6개의 탄소원자를 가진다.
"헤테로아릴기 (heteroaryl)"는 5-10개의 방향족 단일고리모양 또는 복수고리모양 탄화수소 환 시스템을 의미하며, 고리 시스템에서 하나 또는 그 이상의 탄소 원자는, 예를 들어 질소 (nitrogen), 산소 (oxygen) 또는 황 (sulfur) 탄소이외의 원소이다.
"아랄킬기 (Aralkyl)"는 아릴-알킬 그룹으로 아릴기와 알칼기 요소들은 상기 기술된 바와 같다. 되도록이면 아라킬들은 저위 알킬 부분을 포함한다. 대표적인 아랄킬 그룹은 벤질 (benzyl)과 2-페네틸 (2-phenethuyl)을 포함한다.
"헤테로아랄킬기 (Heteroaralkyl)"은 헤테로아릴-알킬 그룹으로 헤테로아릴기와 알킬 요소들은 상기 기술된 바와 같다.
"싸이클로알킬기 (Cycloalkyl)"는 3-10개의 탄소 원소로 이루어진 비방향족 단일고리 또는 복수고리모양 또는 브릿지 (bridged) 환 시스템이다. 싸이클로아랄킬 그룹은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 할로 (halo) 또는 알킬 (alkyl)으로 치환될 수 있다. 대표적인 단일고리 싸이클로알킬 환은 싸이클로펜틸 (cyclopentyl), 플로로싸이클로펜틸 (fluorocyclopentyl), 싸이클로헥실 (cyclohexyl) 그리고 싸이클로헵틸 (cycloheptyl)을 포함한다.
"헤테로싸이클로알킬기(Heterocycloalkyl)"는 비방향족 단일고리 또는 복수고리모양 또는 브릿지 (bridged) 탄화수소 환 시스템으로 이 환 시스템에서 하나 또는 그 이상의 원자들은 탄소이외의 예를들어 질소, 산소 또는 황과 같은 원자들이다. 되도록 헤테러싸이클로알킬 그룹은 3-6개의 원소로 구성된 하나의 고리를 가진 환들을 포함한다. 대표적인 헤테러싸이클로알킬 그룹은 파이롤아이딘 (pyrrolidine), 피페리딘 (piperidine), 테트라하이드로파이란 (테트라하이드로pyran), 테트라하이드로퓨란 (테트라하이드로furan), 테트라하이드로티오파이란 (테트라하이드로thiopyran), 그리고 테트리하이드로티오퓨란 (테트라하이드로thiofuran)이다.
"싸이클로알킬알킬기"는 상기 기술된 싸이클로알킬과 알킬기를 구성요소로 하는 그룹을 의미한다.
"헤테로 싸이클로알킬알킬기"는 상기 기술된 싸이클로알킬과 알킬기를 구성요소로 하는 그룹을 의미한다.
용어 "선택 중수소 치환 (optionally substituted with deuterium)" 은 언급된 부위 또는 화합물에 있는 하나 또는 그 이상 수소 원자가 상응하는 중수소 원자와 대치된 것을 의미한다.
본 명세서를 통해서 하나의 변수는 일반적 (e.g. 각 R) 으로 또는 특별하게 (e.g., R1, R2, R3, 등) 언급될 수 있다. 따로 표시되지 않으면, 하나의 변수가 일반적으로 언급될 때, 이것은 그 특정 변수의 모든 구체적인 실시예를 포함한다.
치료 화합물들 (Therapeutic Compounds)
본 발명은 분자식 A 화합물을 제공한다.;
Figure pct00001
(A)
또는 그것에 관하여 약학적으로 허용가능한 염,
여기서:
R1 과 R2 는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C2)알킬로부터 선택되고,
각각의 실례에서 알킬 그룹과 알킬렌 그룹는 독립적으로 그리고 선택적으로 중수소와 치환되고,
R3 는 -CH3, -CH2D, -CHD2 그리고 -CD3 로부터 선택되고;
R4 는 선택적으로 중수소로 치환된 n-뷰티렌 (n-butylene)이고,
R5 는 수소 (hydrogen), 중수소 (deuterium), 알킬 (alkyl), 싸이크로알킬 (cycloalkyl), 헤테로싸이클로알킬 (heterocycloalkyl),아릴 (aryl), 그리고 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되었고, 여기서, 각각의 알킬, 싸이크로알킬 (cycloalkyl), 헤테로싸이클로알킬 (heterocycloalkyl),아릴 (aryl), 그리고 헤테로아릴(heteroaryl)에 있는 하나 또는 그 이상의 수소 원자들 또는 그것의 선택적 치환체는 선택적으로 해당 번호의 중수소로 대치되었다; 그리고
(a)Y1 과 Y2 는 각각 플로린( fluorine), 또는 C=O에 결합한 탄소와 함께 취하여 지고 (b) Y1 는 플로린과 OH 로부터 선택되고; 그리고 Y2 는 산소, 중수소, -CH3, -CH2D, -CHD2 그리고 -CD3 중에서 아래와 같은 단서를 가지고 선택되었다.
Y1 과 Y2 는 C=O에 결합한 탄소와 함께 취하여질 때, 다음에 최소한 하나의 R1, R2, R3, R4, 그리고 R5 최소한 하나의 중수소를 포함한다; 그리고
Y1 이 OH 이고 Y2 가 수소이거나 CH3 일때, R1, R2, R3, R4, 그리고 R5 중에서 최소한 하나는 최소한 하나의 중수소를 포함한다.
다른 실시예에서, 화학식 A의 화합물은 다음에 제시되는 것 이외의 것이다:
Figure pct00002
또 화학식 A의 여전히 다른 실시예에서, R1 과 R2 가 각각 중수소로 선택적으로 치환된 메틸이고; R5 가 수소 또는 중수소 일때, 그러면 (i) Y1 은 플루로이거나 (ii) Y1 은 OH이고 Y2는 -CH3, -CH2D, -CHD2 그리고 -CD3로부터 선택된다. 본 실시예의 한 측면에서, 상기 화합물은 아래 화합물은 제외된다.
Figure pct00003
이 실시예의 좀 더 구체적인 측면에서, Y2, R1, R2, R3, 그리고 R4 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다.
여전히 화학식 A의 여전히 다른 실시예에 있어서, R1 과 R2 가 각각 중수소로 선택적으로 치환된 메틸이고; R5가 수소 또는 중수이고: 그리고: (a) Y1 과 Y2 는 C=O에 결합한 탄소와 함께 동시에 취하여지거나 (b) Y1 는 -OH 이고 Y2 는 수소와 중수소로부터 아래와 같은 단서를 가지고 선택한다.
Y1 과 Y2 가 C=O에 결합한 탄소와 함께 취하여질 때, 다음에 R1, R2, R3, R4, 그리고 R5 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소를 포함한다: 그리고
Y1 이 OH 일때, Y2 , R1, R2, R3, R4 그리고 R5 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다.
화학식 A의 다른 실시예에서, R5는 D이고 화학식 A1을 가지는 화합물:
Figure pct00004
(A1)
또는 그것의 염형태, 여기서 R1, R2, R3, R4, Y1 그리고 Y2 는 화학식A를 위하여 정의되었다.
화학식 A1의 하나의 측면에서, R1 과 R2 는 각각 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2 그리고 -CD3 으로부터 선택된다; R3 는-CH3 , -CH2D, -CHD2 그리고 -CD3 로부터 선택된다; R4 는 -(CH2)4-, -(CD2)4-, †-(CD2)3CH2, and †-CD2(CH2)3-으로부터 선택된다. 여기서 †는 화합물의 C(Y1)(Y2)에 결합한 R4 부분의 비율을 나타낸다; 그리고 Y1 은 OH 이고 그리고 Y2 는 수소 및 중수소 중에서 선택된다; 또는 Y1 과 Y2 가 C=O를 형성하는 탄소와 함께 취하여 진다.
화학식 A1의 좀더 구체적인 측면에서, R1 과 R2 는 독립적으로 -CH3 과 -CD3으로부터 선택되고; R3 는 -CH3 그리고 -CD3 로부터 선택되고; R4는-(CH2)4- 과 †-CD2(CH2)3-로부터 선택되며 ;그리고 (a) Y1 은 OH이고 그리고 Y2 는 수소와 중수소로부터 선택되고; 또는(b) Y1 과 Y2 는 C=O를 형성하는 탄소와 함께 취하여 진다.
화학식 A1의 다른 측면에서, R1 과 R2 는 독립적으로 -CH3 과 -CD3으로부터 선택되고; R3 는 -CH3 and -CD3 로부터 선택되고; R4는-(CH2)4- 과 †-CD2(CH2)3-로부터 선택되고 ; Y1 과 Y2 는 C=O를 형성하는 탄소와 함께 취하여 진다.
또 다른 실시예에서, 발명은 화학식 A 의 화합물을 제공한다, 여기서 R5 는 수소이고, 그 화합물은 화학식 I를 가진다:
Figure pct00005
(I), 또는 이것의 염형태, 여기서
R1 과 R2 는 수소, -(C1-C4)알킬, or -(C1-C4)알킬렌, -O-(C1-C2)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각 실례에서 알킬과 알킬렌그룹은 독립적으로 선택적으로 중수소와 치환된다;
R3 은-CH3, -CH2D, -CHD2 와 -CD3으로부터 선택되고;
R4 는 선택적으로 중수소와 치환된 n-뷰티렌이다; 그리고
(a) Y1 과 Y2 는 각각 플로린이거나 C=O에 결합한 탄소와 함께 동시에 취하여진다; 또는 (b) Y1는 플로린과 OH로부터 선택되고; 그리고 Y2 는 아래와 같은 단서를 가지고 수소, 중수소, -CH3, -CH2D, -CHD2 과 -CD3로부터 선택된다.
Y1 과 Y2 가 C=O 형성하는 탄소와 함께 취하여질 때, R1, R2, R3와 R5 중에서 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소를 포함한다. 그리고
Y1 이 OH 이고 Y2 가 수소 또는 -CH3 일때, R1, R2, R3와 R4 중 적어도 하나는 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다.
화학식 I의 좀 더 구체적인 실시예에서, R1 과 R2 는 각 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2 와 -CD3로부터 선택되고; R3 는 -CH3, -CH2D, -CHD2 와 -CD3로부터 선택되고; R4 는 -(CH2)4-, -(CD2)4-, †-(CD2)3CH2, 그리고 †-CD2(CH2)3-로부터 선택되고, 여기서 "†"는 화합물의 C(Y1)(Y2)에 결합한 R4 부분의 비율을 나타내며; 그리고 Y1 은 OH 이고 Y2 는 수소와 중수소로부터 선택되거나; 또는 Y1 과 Y2 는 C=O에 결합한 탄소와 함께 동시에 취하여진다.
화학식 I 의 또 다른 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CH3 과 -CD3에서 독립적으로 선택되고; R3 는 -CH3와 -CD3로부터 선택되고; R4 는 -(CH2)4- 와 †-CD2(CH2)3-로부터 선택되고; 그리고 Y1 는 OH 이고 그리고 Y2 는 수소와 중수소로부터 선택되거나; 또는 Y1 과 Y2 는 C=O에 결합한 탄소와 함께 동시에 취하여진다.
화학식 I 의 또 다른 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CH3 와 -CD3에서 독립적으로 선택되고; R3 는 -CH3 와 -CD3로부터 선택되고; R4 는 -(CH2)4- 와 †-CD2(CH2)3- 로부터 선택되고; 그리고 Y1 과 Y2 는 C=O에 결합한 탄소와 함께 동시에 취하여진다.
다른 실시 예에서, 상기된 측면들의 어느 경우에서, 화학식 I 화합물은 다음의 것과 다르다:
Figure pct00006
또 다른 실시 예에서, 상기된 측면들의 어느 경우에서, 화학식 I 화합물은 다음 화합물들과 다르다:
Figure pct00007
또 다른 실시 예에서, 상기된 측면들의 어느 경우에서, 화학식 I 화합물은 다음의 것과 다르다:
Figure pct00008

본 발명의 다른 실시예는, 화학식 II 화합물을 제공한다:
Figure pct00009
(II),또는 그것의 염 형태, 여기에서:
R1 과 R2 는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C4) 알킬 또는 -(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C2)알킬로부터 선택된다. 여기서 각 예의 알킬과 알킬렌 그룹은 독립적으로 그리고 선택적으로 중수소로 치환된다.
R3 는 -CH3, -CH2D, -CHD2 와 -CD3 로부터 선택된다;
R4 는 중수소로 선택적으로 치환된 n-뷰티렌 ( n-butylene)이다; 그리고
여기에서 R2, R3 와 R4 중 적어도 하나는 중수소 원자를 포함한다.
하나의 실시예는 하나의 화학식 A, A1, I, 또는 II 화합물에 관련된 것으로, 여기에서 R2 와 R3 는 각각 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2 와 -CD3로부터 선택된다.
다른 실시예는 하나의 화학식 A, A1, I, 또는 II 화합물에 관련된 것으로, 여기에서 R2 와 R3 는 각각 독립적으로 -CH3, 와 -CD3로부터 선택된다.
다른 실시예는 하나의 화학식 A, A1, I, 또는 II 화합물에 관련된 것으로, 여기에서 R1 은 수소, (C1-C3)알킬, 그리고 (C1-C2)알킬렌-O(C1-C2)알킬로부터 선택된다.
다른 실시예는 하나의 화학식 A, A1, I, 또는 II 화합물에 관련된 것으로, 여기에서 R1은 수소, CH3, -CD3, -CH2CH2CH3, -CD2CH2CH3, -CD2CD2CH3, -CD2CD2CD3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCD2CH3, -CH2OCD2CD3, -CD2OCH2CH3, -CD2OCD2CH3, 또는 -CD2OCD2CD3로부터 선택된다.
다른 실시예는 하나의 화학식 A 화합물에 관련된 것으로 여기에서 R5는 수소, 중수소, 알킬, 싸이클로 알킬, 헤테로싸이클로알킬, 싸이클로 알킬알킬 그리고 헤테로싸이클로 알킬알킬로부터 선택되며, 여기에서 각 알킬, 싸이클로 알킬, 헤테로싸이클로알킬, 싸이클로 알킬알킬 그리고 헤테로싸이클로 알킬알킬은 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 A, A1 또는 I 의 다른 실시예들에서,
a) R4 에 있는 각 메틸렌 단위는 CH2- 와 -CD2-로부터 선택된다-; 좀더 구체적으로 R4 는 -(CH2)4-, -(CD2)4-, †-CD2(CH2)3- 그리고 †-(CD2)3CH2-,로부터 선택되며, 여기에서 "†"는 R4 가 이 화합물에 있는 C(Y1)(Y2)에 부착되는 지점을 대표한다.;
b) Y1 이 플로라이드 (F)일때, Y2 는 수소, -CH3, -CH2D, -CHD2 와 -CD3로부터 선택되고;또는
c) Y1 이 F 일때, Y2 는 플로린 (fluorine)이고; 또는
d) Y1 과 Y2 가 동일하지 않고 Y2 과 R3 가 동일하지 않고 Y1 과 R3 가 동일하지 않을때, *에서 이성질체는
Figure pct00010
에 의해 대표되고; 또는
e) Y1 과 Y2 가 동일하지 않고 Y2 과 R3 가 동일하지 않고 Y1 과 R3 가 동일하지 않을때, *에서 이성질체는:
Figure pct00011
.에 의해 대표된다.
화합식 A, A1 또는 I의 다른 실시예들에서, R1 은 -CD3; R2와 R3 는 -CH3; Y1 과 Y2는 C=O를 형성하기 위하여 동시에 취하여지며; 그리고 R4 는 -(CH2)4-, -(CD2)4-, †-CD2(CH2)3- 그리고 †-(CD2)3CH2-로부터 선택된다.
화합식 A, A1 또는 I의 다른 실시예들에서, R1 은 -CD3; R2와 R3 는 -CH3; Y1 과 Y2 는 C=O를 형성하기 위하여 동시에 취하여지고; 그리고 R4 는 -(CH2)4- 및 -(CD2)4-로부터 선택된다.
화합식 A, A1 또는 I의 다른 실시예들에서, R1 은 -CD3; R2와 R3 는 -CH3; Y1 은 플로로;Y2 는 중수소, -CH2D, -CHD2 그리고 -CD3 로부터 선택된다.
화합식 A, A1 또는 I의 다른 실시예들에서, R1 은 -CD3; R2와 R3 는 -CH3; R4 는 -(CH2)4-; Y1 은 플로로이고; Y2 는 플로린이다.
화합식 A, A1 또는 I의 다른 실시예들에서, R1 은 -CD3; R2와 R3 는 -CH3; R4 는 -(CH2)4-;R5 는 중수소; Y1는 플로로; Y2 는 -CH2D, -CHD2 그리고 -CD3 로부터 선택된다.
화합식 A, A1 또는 I의 다른 실시예들에서, R1 은 -CD3; R2와 R3 는 -CH3; R4 는 -(CH2)4-; R5 는 중수소; Y1 은 플로로; Y2 는 플로린이다 .
화합식 A, A1 또는 I의 다른 실시예들에서, Y1 는 플로로; Y2 는 수소로부터 선택되고; R3 는 -CH3이고; 그리고 R4 는 -(CH2)4-이다.
화합식 A, A1 또는 I의 다른 실시예들에서, Y1 는 플로로; Y2 는 플로린 ; R3는 -CH3; 그리고 R4 는 -(CH2)4-이다. 하나의 실시예는 화합식 B를 제공한다.:
Figure pct00012
B, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 여기에서 각 R1 과 R2 는 독립적으로 -CH3 와 -CD3 로부터 선택된다; R5 는 수소 또는 중수소; 각 Z3 는 수소 또는 중수소; 각 Z4 는 수소 또는 중수소; 각 Z5 는 수소 또는 중수소; 그리고 (a) Y1 는 OH 이고, 그리고 Y2는 수소 또는 중수소이거나, 또는 (b) Y1 와 Y2 는 C=O에 결합한 탄소와 함께 동시에 취하여진다,
하나의 실시예는 화합식 B 화합물을 제공하는데, 여기서 각 Z3, Z4와 Z5 는 수소이다. 한 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CD3 이다. 다른 측면에서 R5 는 중수소이다. 다른 측면에서, Y1 와 Y2 는 C=O에 결합한 탄소와 함께 동시에 취하여진다. 여전히 다른 측면에서, Y1 은 OH이고 Y2 는 수소 또는 중수소이다.
다른 실시예는 화학식 B 화합물을 제공하는데, 여기서 각 Z3, Z4 그리고 Z5 는 중수소이다. 하나의 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CD3 이다. 다른 측면에서, R5 는 중수소이다. 또 다른 측면에서, Y1 와 Y2 는 C=O에 결합한 탄소와 함께 동시에 취하여진다. 여전히 다른 측면에서, Y1 은 OH이고 Y2 는 수소 또는 중수소이다.
다른 실시예는 화학식 B 화합물을 제공하는데, 여기서 R1 과 R2 는 각 -CD3 이다. 하나의 측면에서 R5 는 중수소이다. 다른 측면에서, 각 Z3, Z4 와 Z5 는 수소이고 R5 는 중수소이다.또 다른 측면에서, 각 Z3, Z4 와 Z5 는 중수소이며 R5 도 중수소이다.
하나의 다른 실시예는 화학식 B 화합물을 제공하는데, 여기서 Y1 와 Y2 는 C=O에 결합한 탄소와 함께 동시에 취하여진다. 하나의 측면에서, R5 는 중수소이다. 다른 측면에서, 각 Z3, Z4 와 Z5 는 수소이고 R5 는 중수소이다. 다른 측면에서, 각 Z3, Z4 와 Z5 는 중수소이며 R5 도 중수소이다. 다른 측면에서, R1 와 R2 는 각-CD3 이다. 다른 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CD3 이고 R5 는 중수소이다. 다른 측면에서, R1과 R2 는 각 -CD3 그리고 각 Z3, Z4 그리고 Z5 는 중수소이다. 다른 측면에서, R1 과 R2 는 각-CD3 고, 각 Z3, Z4 와 Z5 는 중수소이며 R5 중수소이다. 다른 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CD3 고, 각 Z3, Z4 와 Z5 는 수소이다. 다른 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CD3 이고, 각 Z3, Z4 와 Z5 는 수소이며 R5 는 중수소이다.
그러나 다른 실시예는 하나의 더욱 실시예는 화학식 B 화합물을 제공하는데, 여기서 Y1 은 OH, 그리고 Y2 는 수소 또는 중수소이다. 한 측면에서, R5 는 중수소이다. 다른 측면에서, 각 Z3, Z4 와 Z5 는 수소이고 R5 는 중수소이다. 다른 측면에서 각 Z3, Z4 와 Z5 는 중수소이고 R5 는 중수소이다. 다른 측면에서 R1 과 R2 는 각 -CD3 이다. 다른 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CD3 이고 R5 는 중수소이다. 다른 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CD3, 그리고 각 Z3, Z4 와 Z5 는 중수소이며 R5 는 중수소이다. 다른 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CD3, 그리고 각 Z3, Z4 와 Z5 는 수소이다. 다른 측면에서, R1 과 R2 는 각 -CD3, 각 Z3, Z4 와 Z5 는 수소이고 R5 는 중수소이다.
다른 실시예는 화학식B 화합물을 제공하는데, 여기서 R5 는 중수소이다.
다른 실시예는 화학식 B 화합물을 제공하는데, 여기서 R5 는 중수소이고, Z3, Z4 과 Z5 는 수소이고 R1 은 -CD3 이다.
화학식 A, A1, I, 또는 II의 구체적인 화합물의 예들은 표 1-6 (아래)에 제시된 것을 포함하거나 그것들의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 여기서 "†"는 그 화합물에서 C(Y1)(Y2)에 결함된 R4 부위의 비율을 나타낸다. 표들에서 "(R)" 또는 "(S)"로 표기된 화합물들은 Y1 치환체를 함유한 탄소에 있어 이성질체를 언급하는 것이다. 표기과 Y1 과 Y2 에 결합한 카이럴 탄소원자가 결여된 화합물은 거울상 이성질체 레이스믹 혼합물을 나타내기 위해 의도된 것이다.
<표 1>
화학식 I 화합물들의 구체적 예. 펜톡시파일린과 그 대사체의 중수소화 내지 플로린화된 (flurorinated) 유사체들
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015

상기 표 1은 화학식 I의 구체적인 화합물들의 예를 보여준다. 이 예들은 펜톡시파일린과 그 대사체의 중수소화 내지 플로린화된 (flurorinated) 유사체들이다.
<표 2>
R1이 H이고 그리고 Y2 는 CH3 또는 CD3 인 화학식 I의 구체적인 화합물들의 예들
Figure pct00016

상기 표 2는 R1 이 H 이고 Y2 가 CH3 또는 CD3 인 화학식 I의 구체적인 화합물들의 예를 보여준다. 이 예들은 알비파일런 (Albifylline( (HWA-138)과 그 대사체의 중수소화 내지 플로린화된 (flurorinated) 유사체들이다. 알비파일런은 펜톡시파일런과 연관된 사용을 위해 연구되었다.
<표 3>
R1 이 선택적으로 중수소화된 -CH2-O-CH2CH3인 화학식 I 의 구체적인 예들
Figure pct00017
상기 표 3은 R1 이 선택적으로 중수소화된 -CH2-O-CH2CH3 인 인 화학식 I 구체적인 화합물들의 예를 보여준다. 이 예들에서, Y1 은 OH 이거나 F 이고 그리고 Y2 는 CH3 이거나 CD3 이다. 이 화합물들은 중수소화와 플로린화된 토바파일런 (torbafylline) (HWA-448) 유사페를 포함한다. 토바파일런은 우울중 (depression), 요실금(urinary incontinence), 과민성대장증후군 그리고 다증경화증 치료를 위해 연구되었다.
<표 4>
R1 이 선택적으로 중수소화된 -CH2CH2CH3 이고 Y1 이 OH 이거나 F 인 화학식 I 구체적인 화합물들의 예
Figure pct00018
상기 표 4는 R1 이 선택적으로 중수소화된 -CH2CH2CH3 인 화학식 I 구체적인 화합물들의 예를 보여준다. 이 예들에서, Y1 은 OH 이거나 F 이고 그리고 Y2 는 CH3 이거나 CD3 이다. 이 화합물들은 중수소화와 플로린화된 A-802715 유사체를 포함한다. A-802715은 패혈증 (septic shock)과 이종이식의 효과억제의 치료를 위해 연구되었다.
<표 5>
R1 이 선택적으로 중수소화된 -CH2CH2CH3 이고 Y1 과 Y2 가 = O로 함께 취해진 화학식 I의 구체적인 예들
Figure pct00019
상기 표 5는 R1 이 선택적으로 중수소화된 -CH2CH2CH3 인 화학식 I 구체적인 화합물들의 예를 보여준다. 이 예들에서, Y1 과 Y2 는 카르보닐 (carbonyl)을 형성하기 위해 그들의 중간에 끼어있는 탄소와 함께 취하여 진다. 이 화합물들은 중수소화된 프로펜토파일런 (propentofylline)유사체를 포함한다. 프로펜토파일런은 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 고통병변(neuropathic pain), 외상상 뇌손상 (traumatic brain injury), 배뇨곤란 (dysuria), 광학 또는 시신경 손상 (retinal or optic nerve head damage) 그리고 위궤양 (peptic ulcers) 치료를 위해 연구되었다. 안구내부 유체압력 (intraocular pressure) 조절, 대뇌혈류 자동 조절 안정화 그리고 이종이식반응의 효과 억제를 위해 연구되었다.
<표 6>
화학식 A 구체적인 화합물들의 예들. R5 가 중수소인 펜톡시파일린과 그 대사체의 중수소화 내지 플로린화된 (flurorinated) 유사체들
Figure pct00021

상기 표 6은 화학식 A의 구체적인 화합물들의 예를 보여준다. 이 예들은 R5 가 중수소인 펜톡시파일린과 그 대사체의 중수소화 내지 플로린화된 (flurorinated) 유사체들이다.
상기 실시예의 한측면은, 화합물이 화합물 100, 116, 또는 149 중의 어느 하나도 아니다.
본 발명의 구체적인 화합물들의 예는 아래 것들을 포함한다:
Figure pct00022
Figure pct00023

본 발명은 화학식 C 화합물을 공급한다:
Figure pct00024
C
또는 그것의 약학적으로 허용 가능한염으로, 여기서 R1 은 -CH3 과 -CD3 로 부터 선택되며; R2 는 -CH3 와 -CD3 로부터 선택되고; Y1 과 Y2 중의 하나는 -OH이고; 그리고 Y1 과 Y2 중 다른 하나는 중수소이거나 수소이다,
만약 R1 이 CD3 이고 R2 가 CH3 일때, 그러면 Y2 는 -OH이다.
하나의 실시예는 화학식 C 화합물을 공급하는데, 여기서 R1 은 -CH3 이다.
하나의 실시예는 화학식 C 화합물을 공급하는데, 여기서 R1 은 -CD3이다.
하나의 실시예는 화학식 C 화합물을 공급하는데, 여기서 R2 은 -CH3이다.
하나의 실시예는 화학식 C 화합물을 공급하는데, 여기서 R2 은 -CD3이다.
하나의 실시예는 화학식 C 화합물을 공급하는데, 여기서 R1 은 -CH3 이고 R2 는 -CH3 이다. 이 실시예의 한 측면에서, Y1 은 -OH 이다. 다른 측면에서, Y2 는 OH 이다.
하나의 실시예는 화학식 C 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한염을 제공한다. 그 곳에서 그 화합물은 다음과 같은 구조를 가진다.:
Figure pct00025
이 실시예의 하나의 측면에서, Y1 은 중수소이다. 다른 측면에서, Y1 은 수소이다.
하나의 실시예는 화학식 C 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 그 곳에서 그 화합물은 다음과 같은 구조를 가진다.:
Figure pct00026
이 실시예의 하나의 측면에서, Y2 은 중수소이다. 다른 측면에서, Y2 은 수소이다.
화학식 C 화합물들의 예들은 다음 화합물들과 그것들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pct00027
현재의 발명은 화학식 D의 화합물을 또한 제공한다:
Figure pct00028
D
또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 여기서 R1 은 -CH3 와 -CD3 로부터 선택되고; R2 는 -CH3 와 -CD3 로부터 선택되고; 하나의 Y1 과 Y2 는 OH이고; 그리고 다른 Y1 와 Y2 는 중수소 또는 수소이다; 아래와 같은 조건을 가진다.
(i) 만약 Y1 과 Y2 중의 어느 하나가 중수소일때, R2 는 CD3 이며; 그리고
(ii) 만약 Y1 과 Y2 중의 어느 하나가 수소일때, R1 은 CH3 이다.
하나의 실시예는 화학식 D 화합물을 제공하는데, 여기서 R1 은 -CH3이다.
하나의 실시예는 화학식 D 화합물을 제공하는데, 여기서 R1 은 -CD3 이다.
하나의 실시예는 화학식 D 화합물을 제공하는데, 여기서 R2 는 -CH3이다.
하나의 실시예는 화학식 D 화합물을 제공하는데, 여기서 R2 는 -CD3이다.
하나의 실시예는 화학식 D 화합물을 제공하는데, 여기서 R1 은 -CH3 이고 R2 는 -CH3 이다. 이 실시예의 하나의 측면에서, Y1 는 OH이다. 다른 측면에서, Y2 는 OH 이다.
하나의 실시예는 화학식 D 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 여기서 상기 화합물은 아래 구조를 가진다:
Figure pct00029

이 실시예의 하나의 측면에서, Y1 은 중수소이다. 다른 측면에서, Y1 은 수소이다.
하나의 실시예는 화학식D 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 여기서 화합물은 아래 구조를 가진다:
Figure pct00030
이 실시예의 하나의 측면에서, Y2 는 중수소이다. 다른 측면에서, Y2 는 수소이다.
화학식 D 화합물들은 예들은 아래 화합물들과 그것들의 약학적으로 허용가능한 염들을 포함한다:
Figure pct00031
다른 실시예의 세트에서, 상기 명시된 실시예에서 중수소로 표시되지 않은 어느 원자는 자연적으로 풍부하게 존재하는 것이다.
본 발명의 화합물들 합성은 범용 기술을 가진 합성화학자에 의해 성취될 수 있다. 관련된 절차와 중간 생성물은 공개되어있다. 예를들어 Sidzhakova, D 등, Farmatsiya, (Sofia, Bulgaria) 1988, 38(4): 1-5; Davis, PJ et al., Xenobiotica, 1985, 15(12): 1001-10; Akgun, H et al., J Pharm Sci, 2001, 26(2): 67-71; 독일 특허 공개 번호 DD 274334; 체코 특허 번호 Nos. CS 237719, CS201558; PCT 특허 공개 번호 WO9531450; 및 일본 특허 공개 번호 JP58150594, JP58134092, JP58038284, JP57200391, JP57098284, JP57085387, JP57062278, JP57080385, JP57056481, JP57024385, JP57011981, JP57024386, JP57024382, JP56077279, JP56032477, JP56007785, JP56010188, JP56010187, JP55122779, 및 JP55076876.
그러한 방법들은 여기서 윤곽이 제시된 화합물을 합성하기 위하여 해당하는 중수소화와 선택적으로 다른 동위원소 함유 시약과/또는 중간산물을 이용하거나 화학구조에 동위원소를 도입하기 위해 쓰이는 알려진 표준 합성 프로토콜을 실시함으로써 수행될 수 있다.
대표적인 합성의 예들
화학식 I 화합물을 합성하는 방법들은 아래와 같은 개요들(schemes)로 기술된다.
개요( scheme ) 1A. 화학식 I 화합물들의 합성
Figure pct00032
개요 1A에 기술된 바와 같이, 중수소화된 화합물 10은 화학식 I 화합물을 생성하기 위해서 포테슘 카보네이트 (potassium carbonate) 존재하에서 중수소화된 중간산물 11( 여기서 X는 클로라이드 (Cl), 브롬 (bromide)또 는 요오드 (iodide))과 알킬화가 된다.
대체 방법으로, 미국 특허 4289776호의 방법에 따라 액상 메탄올에 존재하는 수산화 나트륨이 화학식 I 화합물을 생성하기 위해서 이용될 수 있다.
개요( scheme ) 1B. 화학식 II 화합물로부터 Y 1 = OH 인 화합물들 준비
Figure pct00033
개요 1B에 기술된 바와 같이, 화학식 II 화합물은 Y1 이 OH인 화합물들 만드는데 이용될 수 있다. 이와 같이, Y1 이 OH 이고 Y2 가 수소 또는 중수소인 화합물을 만들기 위한 유럽특허공개번호 0330031호의 일반적인 방법에 따르면, 화학식 II 화합물은 소디움 보로하이드라이드 (sodium borohydride) 또는 소디움 보로듀터라이드(sodium borodeuteride) (상업적으로 이용 가능한 99 % 중수소 원자)을 이용하여 환원 (reduced)된다. 거울상 이상질체 알콜 산물은 분리될 수 있다. 예를들어 Nicklasson, M 등의 방법이 있다 (Nicklasson, M et al., Chirality, 2002, 14(8): 643-652). 다른 대체법으로, 공개된 Pekala 등 (Pekala, E et al., Acta Poloniae Pharmaceutica, 2007, 64(2): 109-113, or in Pekala, E et al., Biotech J, 2007, 2(4): 492-496.)의 방법에 따라 효소적 환원은 거울 상 이성질체가 풍부한 알콜을 생산할 수 있다.
C(Y 1 )(Y 2 ) 가 C=O인 해당 화합물로부터 C(Y 1 )(Y 2 )은 C(H)OH 이거나 C(D)OH 인 화합물의 이성질체 선택적 준비는 케토리덕테이즈 (ketoreductase) 또는 카르보닐 리덕테이즈 (carbonyl reductase) 존재하에 수행될 수 있다. C(Y1)(Y2) 가 C(H)OH 이거나 C(D)OH인 본 발명 화합물들은 C(Y1)(Y2) 가 C=O인 해당 화합물로부터 거울상 이성질체가 최소 80%이고 적절한 pH에서 케토리덕테이즈 (ketoreductase) 또는 카르보닐 리덕테이즈 (carbonyl reductase)의 존재하에 하이드라이드 소스 (hydride source) 나 중수소 소스 (deuteride source)를 처리함으로써 이성질체 선택적으로 준비될 수 있다. C(H)OH 또는 C(D)OH 그룹에서 입체화학은 (S)인 화합물 형성을 선호하는 케토리덕테이즈 (ketoreductase) 또는 카르보닐 리덕테이즈 (carbonyl reductase)는, 예를들어, 알맥 카르보닐 디덕테이즈(ALMAC Carbonyl Reductases CRED A131), 크레드 A801(CRED A801), 크레드 A901(CRED A901), 크레드 A251 (CRED A251), 또는크레드 A271(CRED A271) (각 ALMAC Group Ltd, Craigavon, England으로부터 상업적으로 이용가능함), 코덱시스 케토리덕테이즈 크레드-119 (CODEXIS Ketoreductases KRED-119), 크레드-137 (KRED-137), 크레드-148 (KRED-148),크레드-169 (KRED-169), 크레드-174 (KRED-174), 크레드-엔에이디에이취 -101 (KRED-NADH 101), 크레드-엔에이디에이취 -102 KRED-NADH 102), 크레드-엔에이디에이취 -112(KRED-NADH112), 또는 크레드-엔에이디에이취 -126 (KRED-NADH 126) (각 Codexis Inc., Redwood City, CA로부터 상업적으로 이용 가능함) 중의 어느 하나, 또는 씬코어 케토리덕테이즈 이에스-크레드-128 (SYNCORE Ketoreductases ES-KRED-121), 이에스-크레드-128 (ES-KRED-128), 이에스-크레드-130 (ES-KRED-130), 이에스-크레드-142 (ES-KRED-142), 이에스-크레드-175 (ES-KRED-175), 이에스-크레드-169 (ES-KRED-169), 또는이에스-크레드-171(ES-KRED-171) (각 Syncore Labs, Shanghai, China로부터 상업적으로 이용 가능함)일 수 있다. 일 측면에서, 효소는 CRED A131, CRED A251, KRED-NADH 101, KRED-NADH 102, KRED-NADH 112, KRED-NADH 126, ES-KRED-121, ES-KRED-128, ES-KRED-130, ES-KRED-142, ES-KRED-169, 또는 ES-KRED-171로부터 선택된다. 좀더 구체적인 측면에서, 효소는 CRED A131, CRED A251, and KRED-NADH 101로부터 선택된다. C(H)OH 또는 C(D)OH 그룹에서 입체화학은 (R)인 화합물 형성을 선호하는 케토리덕테이즈 (ketoreductase) 또는 카르보닐 리덕테이즈 (carbonyl reductase)는, 예를들어, 크레드-엔에이디피-118 (KRED-NADP-118), 크레드-A601-엔에이디피( CRED A601-NADP), 크레드 A291-엔에이디피 (CRED A291-NADP), 크레드-A311-엔에이디피 (CRED A311-NADP). 크레드-엔에이디-110 (KRED-NAD-110), 이에스-크레드-120 (ES-KRED-120), 이에스-크레드-131 (ES-KRED-131),크레드 에이101-엔에이디피 (CRED A101-NADP) 중 어느 하나일수 있다.
화학반응에서 케토리덕테이즈 나 카르보닐 리덕테이즈의 양은 기질의 질량 백분율로서, 예를들어 0.5 wt% 부터 5 wt%와 같이, 0.05 wt %부터 10 wt % 으로 이용된다. 하나의 실시예에서, 효소의 양은 0.1%와 2.0% 사이이다. 좀더 구체적인 측면에서, 효소의 양은 약 1.0 wt%이다.
하이드라이드 공급원 (hydride source)은 하이드라이드 음이온 또는 하이드라이드 음이온 씬톤 (synthon)을 공급할 능력이 있는 화합물이나 혼합물이다. 듀터라이드 공급원 (deuteride source), 듀터라이드 음이온 또는 듀터라이드 음이온 씬톤 (synthon)을 공급할 능력이 있는 화합물이나 혼합물이다.
하이드라이드 또는 듀터라이드 공급원은 촉매 공인자 (catalytic co-factor) 와 선택적으로 공인자 재생 시스템 (a co-factor regeneration system)으로 구성된다.본 발명의 과정에서 키톤리덕테이즈나 카르보닐 리덕테이즈와의 반응하는 촉매 공인자 는 NAD, NADP, NADH, NADPH, NAD2H 및 NADP2H에서 선택된다. 촉매공인자의 선택은 (a)공인자재생 시스템의 존재 유무;(b) 하이드로라이드 대 듀터라이드 공급원에 대한 요구 여부; 및 (c) 전 반응에 걸쳐서 pH를 6.0과 7.5로 유지하는 버퍼 조건들을 의미하는 본 발명에 따른 방법을 수행하는 데 적당한 pH에 기초를 둘 수 있다. 하나의 실시예에서, 반응의 pH 는 6.5와 7.3 사이로 유지되었다. 다른 실시예에서, 반응의 pH 는 6.0과 7.0 사이로 유지되었다. 효소반응이 산을 생성하기 때문에 원하는 pH를 유지하기 위해 주로 한방울씩 수산화 칼률 (KOH)를 첨가한다. 하나의 측면에서, 반응의 pH 는 6.90과 7.05사이로 유지된다. 이 과정은 20℃부터 37℃사이에서 수행될 수 있다. 이 과정은 12시간부터 24시간까지 수행될 수 있다. 이 실시예의 하나의 측면은, 온도는 29℃부터 32℃사이이다. 하나의 실시예에서, 반응시간은 24시간부터 40시간이다. 하나의 실시예에서, 반응시간은 40시간부터 72시간이다. 하나의 실시예에서, 반응시간이라 함은 C(Y 1 )(Y 2 ) 가 C=O인 화합물의 초기양이 약 5%의 이하로 존재하는시간이다.
화합물 10의 합성
개요 1A에 언급된 바와 같이, 화학식 I 화합물을 만들기 위한 화합물 10으로 쓰일 수 있는 화합물은 알려져 있고, 다음을 포함하지만 이에 국한되지 않는 것이다: 상업적으로 이용 가능한 테오브로민(theobromine) (여기서 R1 과 R2 는 CH3 이다). (a) R1 은 -CD3 이고 R2 는 -CH3; (b) R1 은 -CH3 이고 R2 는 -CD3; 그리고 (c) R1 과 R2 는 -CD3 인 화합물 10의 아이소토폴로그 (Isotopologues)는 이미 알려져 있다. Benchekroun, Y et al., J Chromatogr B, 1977, 688: 245; Ribon, B et al., Coll INSERM, 1988, 164: 268; and Horning, MG et al., Proc Int Conf Stable Isot 2nd, 1976, 41-54 참조. R1 은 n-프로필( n-propyl) 이고 R2 는 -CH3 인 3-메틸-7-프로필쟌틴-( 3-methyl-7-propylxanthine)은 상업적으로 획득가능하다. R1 이 CH2OCH3 이고 R2 가 CH3 인 화합물 10 또한 알려져 있다.독일 특허 출원 번호 DE 3942872A1 참조.
개요2. 화합물 10의 합성
Figure pct00034
개요 2에 기술된 화합물 10의 합성은 상업적으로 획득 가능한 N-니트로소-N-메틸우레아 (N-nitroso-N-메틸urea)로부터 시작한다. 물에서 적절하게 중수소화 아민 12와 처리하여 Boivin 등(Boivin, JL et al., Canadian Journal of Chemistry, 1951, 29: 478-81)의 방법에 따라 N-알킬우레아 13 (N-alkylurea 13)을 생성한다. 우레아 13(Urea 13 )은 2-싸이아노아세틱 산(2-cyanoacetic acid)과 아세틱 안하이드라이드 (acetic anhydride)가 처리되어 싸이아노아세트아마이드 유도체 14 (cyanoacetamide derivative 14)를 제공한다. 여기서 싸이아노아세트아마이드 유도체 14는 먼저 Dubey, P.K.등 (Dubey, PK et al., Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2005, 14(4): 301-306)의 방법에 따라 수용액 상태의 염산과 처리되어 링 형태의 피리미딘디오엔 15 (cyclized pyrimidine디온 15)를 제공하기 위해 처리된다.대체법으로, Fulle F 등 (Fulle, F et al., Heterocycles, 2000, 53(2): 347-352.) 의 방법에 따라. 싸이아노아세트아마이드 유도체 14 트리메틸실릴클로라이드(trimethysilylchloride)와 헥사메틸디실아잔과 반응하여 링상태의 산물 15 (cyclized product 15)를 생성한다. Merlos, M 등 (Merlos, M et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 25(8): 653-8)의 방법들을 따라서, 피리미딘디오엔 15를 아세틱 산 안에서 소디움 나이트라이트 (sodium nitrite) 와 반응시키고 나서 암모늄화 수산화물 (ammonium hydroxide)과 소디움 디씨오나이트 (sodium dithionite)으로 반응시키면, 화합물 16 (화합물 16)을 생성한다. 화합물 16은 개미산과 반응하여 퓨린유도체 17 (퓨린 derivative 17)을 제공한다.Rybar, A 등 (Rybar, A et al., 체코(Czech) 특허 출원 번호 CS 263595B1)에 의해 명시된 방법을 따라,탄산칼륨 (potassium carbonate)의 존재와 선택적으로 나트륨 브로마이드(NaBr), 칼륨브로마이드 (KBr),나트륨 요오드 (NaI), 칼륨 요오드 (KI) 또는 요오드와 같은 첨가제의 존재하에서, 적절하게 중수소화된 친전자체 18 (electrophile 18) (X 는 클로로,브로모, 또는 요오드)에 의한 17의 알킬레이션은 화합물 10을 생성한다.
개요 2를 참고하면서, 유용한 중수소화 아민제제 12 (deuterated amine reagents 12)는 상업적으로 획득 가능한 화합물 즉, n-프로필-d 7-아민 (n-propyl-d 7-amine) (Moritz, F et al., Organic Mass Spectrometry, 1993, 28(3): 207-15), 또는 1-프로판-1,1-d 2-아민(1-propan-1,1-d 2-amine) 으로 알려진 화합물을 포함하지만 이에 국한되지 않는 것이다.
유용한 중수소환된 우레아 제제 13 (deuterated urea reagents 13)은 N-메틸-d 3-우레아 (N-methyl-d 3-urea)
Figure pct00035
, 또는 메틸유레아-d 6 (methylurea-d 6)
Figure pct00036
와 같은 상업적으로 획득 가능한 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
유용한 중수소환된중수소화된 친전자체 18 (deuterated urea reagents 18)은 인도메탄-d 3(iodomethane-d 3), 또는 브로모 메탄-d 3 (bromomethane-d3), 또는 1-브로모프로펜-d 7 (1-bromopropane-d7), 또는1-브로모프로펜-1,1-d 2 (1-bromopropane-1,1-d 2),또는 알려진 화합물 클로로메톡시- d 2 -에탄 (chloromethoxy-d 2)-ethane (Williams, AG, WO 2002059070A1), 또는 브로모메톡시메탄- d 2 (bromomethoxymethane-d 2)(Van der Veken, BJ et al., Journal of Raman Spectroscopy, 1992, 23(4): 205-23, 또는 (브로모메톡시-d 2 )-메탄-d 3((bromomethoxy-d 2)-methane-d 3 (Van der Veken, BJ et al., Journal of Raman Spectroscopy, 1992, 23(4): 205-23. ))와 같은 상업적으로 획득 가능한 화합물을를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 상업적으로 획득가능한 중간체 12, 13 그리고 18은 동위원소 순수도 최소 98 원자 % 중수소를 가지고 있는 것으로 가능하다.
중간체 11a-d 5 (cf, 개요 1A)의 합성
개요 3. 중간체 11a- d 5 의 합성
Figure pct00037
R3 는 CD3; R4 는 †-CD2(CH2)3-, 그리고 Y1 과 Y2 =O를 형성하기 위해 취해진 중간체 11a-d 5 (cf, 개요 1A)의 준비에 대한 하나의 접근은, 개요 3에 기술된다.
이와 같이, Zhang, Q 등 (케톤 20을 생성하기 위한 Zhang, Q et al., Tetrahedron, 2006, 62(50): 11627-11634)의 방법에 따라 메틸리튜움 (methyllithium)은 상업적으로 획득가능한 델타-발레롤아세톤 19 (delta-valerolactone 19)에 첨가된다. 화합물 20을 Fodor-Csorba K 의 방법 (Fodor-Csorba K, Tet LettFodor-Csorba K, Tet Lett, 2002, 43: 3789-3792.)마이크로 전자파 조건에서 물에서 티에프에이- d 1 (99% 중수소 원자)(TFA-d 1 )(99% 중수소 원자)를 처리하여 중수소화된 키톤 21 (ketone 21)을 제공한다. Clement, J-L 의 방법(Clement, J-L, Org Biomol Chem, 2003, 1: 1591-1597)에 따라, 21의 알콜부위는 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine)과 카본 테트라클로라이드 (carbon tetrachloride)처리로 클로라이드로 전환되어 클로라이드 11a-d 5 (chloride11a-d 5 )를 생성한다.
개요 4는 화합물 11a- d 9 와 화합물 11a- d 11
Figure pct00038
개요 4는 화합물 11a-d 9 와 화합물 11a-d 11 의 합성을 기술한다.이렇게, Esaki 등의 일반적인 방법에 따라 (Esaki, et al., Chem Eur J, 2007, 13: 4052-4063.) 상업적으로 획득가능한 4-페틸뷰티릭 산 22 (4-phenylbutyric acid 22)은 중수 (99 % 중수소원자)안에서 Pd/C 와 수소기체 (hydrogen gas) 존재하에서 가열되어 중수소화 산 23 (deuterated acid 23)을 생성할 수 있다. Porta, A 등의 일반적인 방법에 따라 (Porta, A et al., J Org Chem, 2005, 70(12): 4876-4878.) 트리메틸 실릴 클로라이드 (trimethylsilyl chloride) 존재하에서 중수소화된 메틸리튬 (deuterated methyllithium)의 첨가는 키톤 24을 제공한다.키톤 24는 D2SO4 (99% 중수소 원자) 와 상업적으로 획득가능한 에틸렌글리콜- d 2 (ethyleneglycol-d 2 ) (99% 중수소 원자)의 처리에 의해 아세탈 25 (acetal 25)로 전환된다. Garnier, J-M 등의 일반적인 방법(Garnier, J-M et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18(12): 1434-1442)에 따라 나트로 페리오데이트 (NaIO4)와 루테늄 클로라이드 (RuCl3)와 반응하여 카르복실릭 산 26 (carboxylic acid 26)을 제공한다. 리튬알루미늄 하이드라이드 (LiAlH4 ) 또는 리듐알루미늄 듀트라이드 (LiAlD4) (98% 중수원자)와의 환원 반응(Reduction)은 알콜(미도시)을 제공하는데, 이후 Naidu, SV 등의 방법 (Naidu, SV et al., Tet Lett, 2007, 48(13): 2279-2282))에 의해 포스포러스 옥시클로라이드 (phosphorus oxychloride)나 트리페닐포스포인 (triphenylphosphine)과 N-클로로수씨니마이드 ( N-chlorosuccinimide)로 클로로화되고 이어 디투에스오포 (D2SO4)와의 아세탈 -분열 (acetal- cleavage)이 이어져서 (Heathcock, CH et al., J Org Chem, 1995, 60(5): 1120-30) 클로라이드 11a-d 9 와 11a-d 11 를 각각 제공한다.
개요 4a. 11b-( R ) 중간체 합성
Figure pct00039
개요 4b. 클로라이드 11b-( S ) 합성
Figure pct00040
개요 4a와 4b는 클로라이드 11b-(R) (여기서 Y1 은 플로린; Y2 는 중수소와 수소로부터 선택되고; 그리고 화합물은(R) 원자배열 (configuration) 이고 11b-(S) (여기서 Y1 은 플로린; Y2 는 중수소와 수소로부터 선택되고; 그리고 화합물은(S) 원자배열))의 특정한 거울상 이성체의 합성을 기술한다. 개요 4a에서, [[[5R0-5-플루로헥실]옥시]메틸]-벤젠)[[[(5R)-5-fluorohexyl]oxy]methyl]-benzene (PCT publication WO2000031003)로 알려진 하나의 중수소화(또는 비중수소화된) 벤질-보호된 알콜 27 (benzyl-protected alcohol 27)은 Pd/C의 존재하에 수소화에 의해 비보호화되어 알콜 28을 제공한다. Lacan, G 등의 일반적인 방법에 따라 (Lacan, G et al., J Label Compd Radiopharm, 2005, 48(9): 635-643) 이 알콜은 티오닐 클로라이드 (thionyl chloride)와 반응하여 클로린화되어 클로라이드11b-(R)를 생성한다. 개요 4b에서, (S)-(+)-5-플로로헥산올 ((S)-(+)-5-fluorohexanol)(Riswoko, A et al., Enantiomer, 2002, 7(1): 33-39)로 알려진 하나의 중수소화된 (또는 비중수소화된) 알콜 29은 클로린화되어 클로라이드 11b-(S)를 생성한다.
개요5. 중간체 11c 와 11e 합성
Figure pct00041
개요 5는 다른 중간체인 11c 와 11e 합성을 기술한다. 이와 같이 다음과 같은 방법. 즉 Kutner, Andrzej 등의 방법(Kutner, Andrzej et al., Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7)이나 Larsen, SD 등의 방법(Larsen, SD et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37(15): 2343-51에 따라 화합물 30 또는 31 (X 는 할라이드)는 중수소화된 그린아드 시약 (deuterated Grignard reagent 32)와 반응하여 중간체 11c를 생성하는데, 여기서 R3 과 Y2 는 동일하고, Y1 는 OH, 그리고 X 는 할라이드(halide)이다. Karst, NA등 (Karst, NA et al., Organic Letters, 2003, 5(25): 4839-4842)나 Kiso, M 등(Kiso, M et al., Carbohydrate Research, 1988, 177: 51-67)의 방법을 따라, 디클로로메탄 (dichloromethane)이나 톨루엔(toluene) 하에서 디에틸아미노설파 트리플로라이드 ( diethylaminosulfur trifluoride (DAST))과의 반응은 중간체 11e 를 제공하는데, 여기서 R3 와 Y2 는 동일하고, Y1 는 F, 그리고 X 는 할라드이다.
상업적으로 획득가능한 할라이드는 개요 5에 제시된 바와 같이 화합물 11을 만드는데 이용될 수 있다. 예를들어, 상업적으로 획득가능한 5-클로로발레릴 클로라이드 (5-chlorovaleryl chloride) 또는 상업적으로 획득가능한 5-브로모발레릴 클로라이드 (5-bromovaleryl chloride), 또는 상업적으로 획득가능한-에틸 5-브로모발레레이트 (ethyl 5-bromovalerate)는 시약 30 또는 31로서 유용할 것이다. 개요5를 다시한번 언급할때, 상업적으로 획득가능한 메틸- d 3-마그네슘 아이노다이드(methyl-d 3-magnesium iodide)를 그린아드 시약 32(Grignard reagent 32)로 이용하는 것은, R3 과 Y2 는 동시에 CD3 인 친전자성 11을 생성을 가능하게 한다.
개요6. 중간체 11e (X=Br)합성
Figure pct00042
Figure pct00043
개요 6는 R3 와 Y2 는 동일하고 X=Br인 중간체 11e의 대체적인 합성법을 기술한다. 이와 같이, Hester, JB 등의 일반적인 방법에 따라 (Hester, JB et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(7): 1099-1115), 상업적으로 획득가능한 4-클로로-1-뷰탄올 (4-chloro-1-butanol)은 3,4 -디하이드로-2H-파이란 (3,4-dihydro-2H-pyran (DHP))과 캐모썰포설포닉 산 (camphorsulfonic acid (CSA))와 반응에 의해 클로라이드 33을 제공한다.
아세톤 (R3 = Y2 = CH3) 또는 아세톤-d 6 (acetone-d 6 (Y2 = R3 = CD3)) 첨가가 따르는, 마그네슘과 더불어 해당하는 그린아드 (Grignard)의 생성은 알콜 34를 생성한다. 디클로로메탄에서 디에틸아미노설퍼 트리플로라이드(diethylaminosulfur trifluoride (DAST))과의 플로린화는 플로라이드 35를 공급한다. 메탄올 하에서 CSA와 함께 비보호 반응은 알콜 36을 제공하고, N-브로모썩신아미드 (N-bromosuccinimide) 와 트리페닐 포스핀 (triphenyl phosphine ) 중간체 11e를 제공한다.
개요 7. 중간체 11e (X= Br )의 대체 합성법
Figure pct00044
개요 7은 R3 와 Y2 는 동일하고 X=Br인 중간체 11e 합성법을 기술한다. 이와같이, 상업적으로 획득가능한 4-하이드록시-부탄노익 산 에틸 에스테르 37 (commercially-available 4-hydroxy-butanoic acid ethyl ester 37)는 디에취피 (DHP)와 씨에스에이 (CSA), 또는 디에이취피, TsOH, 그리고 피리딘 (pyridine)와 반응하여 이스터 38을 제공한다. 리듐알루미늄 듀트라이드 (LiAlD4)와의 환원반응은 중수소화된 알콜 39를 제공하는데, 이 것은 클로로폼 (CCl4)하에서 트리페닐 포스페린 (triphenyl phosphine)와 반응하거나 (Sabitha, G et al., Tetrahedron Letters, 2006, (volume date 2007), 48(2): 313-315) DMF 하에서 메탄설포닐 클로라이드 (methanesulfonyl chloride), 리튬 클로라이드 (lithium chloride), 그리고 2,6-류티딘 (2,6-lutidine) 과 반응하여 (Blaszykowski, C et al., Organic Letters, 2004, 6(21): 3771-3774) 클로라이드 40를 제공한다. 개요 6에서와 동일한 방법을 따라서, 클로라이드 40 는 11e로 전환된다.
개요 8. 중간체 11e- d 8 (X=Br)합성
Figure pct00045
개요 8은 R3 와 Y2 는 동일하고 X=Br인 중간체 11e-d 8 합성을 기술한다. 이와같이, Yang 등의 일반적인 방법을 따라 (Yang, A et al., Huagong Shikan, 2002, 16(3): 37-39 ) 상업적으로 획득가능한 티에이취에프- d 8 (THF-d 8 )41은 중수소클로라이드 (DCl)와 아연염화 (ZnCl2)와 반응하여 알려진 42 (Alken, Rudolf-Giesbert, WO 2003080598A1)를 생성한다. 개요 6에서와 동일한 방법을 따라서, 클로라이드42는 11e-d 8로 전환된다.
개요 9. 중간체 11c- d 8 (X=Br)의 합성
Figure pct00046

개요 9는 R3 와 Y2 는 동일하고 X=Br인 중간체 11c-d 8 합성을 기술한다. 이와같이, 알려진 카르복실릭 산 43 (carboxylic acid 43) (Lompa-Krzymien, L et al., Proc. Int. Conf. Stable Isot. 2nd, 1976, Meeting Date 1975, 574-8)은 Garrido, NM 등의 일반적인 방법 (Garrido, NM et al., Molecules, 2006, 11(6): 435-443.)에 따른 디아조메탄 (diazomethane)과의 반응 또는 Doussineau, T 등의 일반적인 방법에 따른 트리메틸실릴 클로라이드 (trimethylsilyl chloride)와 메탄올-d 1 (methanol-d 1 )과의 반응(Doussineau, T et al., Synlett, 2004, (10): 1735-1738))은 메틸이스터 44 (methyl ester 44)를 제공한다. 개요 5에서와 같이, 중수소화된 그린아드 시약 45와의 반응은 중간체 11c-d 8를 생성한다. 예를 들어, 상업적으로 획득 가능한 그린아드45 (Grignard reagent 45) 시약으로서 메틸- d3- 마그네슘-아이오다이드(methyl-d3-magnesium iodide)와의 반응은 R3 와 Y2 가 동시에 CD3 인 11c-d 8 를 생성한다.
개요 10.중간체 11c- d 2 .합성
Figure pct00047

개요 10은 R3와 Y2 가 동일한 11c-d 2 제조과정을 기술한다. 이와같이, 알려진 중수소화된 에스테르 46 (deuterated ester 46) (Feldman, KS et al., Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(25): 8659-8668)는 카본 테트라브로마이드(carbon tetrabromide)와 트리페닐포스포린 (triphenylphosphine ;Brueckner, AM et al., European Journal of Organic Chemistry, 2003, (18): 3555-3561)과 반응하여X 는 브로마이드(bromide)인 에스테르 47을 생성하거나 메탄설포닐 클로라이드( methanesulfonyl chloride)과 트리에틸아민( and triethylamine) 반응과 이어서 리튬 클로라이드와 DMF과의 반응에 의해서 (Sagi, K et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(5): 1487-1496) 에스테르 47(ester 47)를 생성하는데 여기서 X는 클로라이드이다. 개요 5에서와 같이, 에스테르 47과 중수소화된 그린아드 시약 48의 반응은 11c-d 2를 생성한다. 예를들어, 그린아드 시약 48으로서 상업적으로 획득할 수 있는 메틸- d 3-마그네슘 아이오다이드 (methyl-d 3-magnesium iodide)는11c-d 2 를 생성하는데, R3 와 Y2 는 동시에 CD3 이다.
개요 1A에서 시약 11로 이용될 수 있는 추가의 알려진 클로라이드는 다음을 포함한다:
1-클로로-5,5-디플로로-헥산 (1-chloro-5,5-difluoro-hexane ;Rybczynski, PJ et al., J Med Chemistry, 2004, 47(1): 196-209); 1-클로로-5-플로로헥산 (1-chloro-5-fluorohexane; Chambers, RD et al., Tetrahedron, 2006, 62(30): 7162-7167); 6-클로로-2-헥산올 (6-chloro-2-hexanol; European Patent publication 0412596); (S)-6-클로로-2-헥산올((S)-6-chloro-2-hexanol; Keinan, E et al., J Am Chem Soc, 1986, 108(12): 3474-3480); 상업적으로 획득가능한 (R)-6-클로로-2-헥산올 (R)-6-chloro-2-hexanol); 상업적으로 획득가능한 6-클로로-2-헥사논(6-chloro-2-hexanone); 알려진 6-클로로-2-메킬헥산-2-올 (( 6-chloro-2-methylhexan-2-ol;Kutner, A et al., Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7); 알려진 6-브로모-2-메틸헥산-2-올 ( 6-bromo-2-methylhexan-2-ol; Kutner, A et al., Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7); 알려진 1-브로모-5-플로로-5-메틸헥산( 1-bromo-5-fluoro-5-methylhexane; Hester, JB et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(7): 1099-1115).
개요 11. 화학식 A1 화합물들의 합성
Figure pct00048
개요11은 화학식 A1 화합물의 합성을 기술한다.이와같이, 화학식 I 화합물은 중수 (D2O)하에서 칼륨카보네이트 (potassium carbonate )와 반응하여 수소-중수소 치환반응에 영향을 미쳐서 화학식 A1 화합물을 만든다. 기술에 능숙한 자는 추가적인 수소-중수소 변환반응이 이 분자의 다른 곳에 일어날 수 있음을 인식할 수 있다.
개요 12. 화학식 A1 화합물 대체 합성
Figure pct00049
개요11의 화학식 A1 화합물의 대체 합성법은 개요 12에 기술된다. 이와 같이, 중간체 10 (cf. 개요 1A)는 중수하에서 칼륨카보네이트 (potassium carbonate )와 반응하여 수소-중수소 치환반응에 영향을 미쳐서 N-D 또는 N-H로서 화합물 50을 만든다. 칼륨카보네이트 (potassium carbonate ) 존재하에서 중간체 11의 알킬레이션은 화학식 A1 화합물들을 생성한다.
개요 12b. 화학식 I 화합식 화합들의 대체 합성
Figure pct00050

화학식 I 화합물들의 대체 합성은 개요 12b에 기술된다. 이와 같이, 화학식 A1은 물에서 칼륨 카보네이드와 반응하여 중수소-수소 치환반응에 영향을 미치는데, 이것은 화학식 I 다른 화합물을 생성한다. 바람직하게는, 개요 12b 합성법에서 (a) Y1 과 Y2 는 각 플로린; 또는 (b) Y1 은 플로라이드와 OH로부터 선택; 그리고 Y2 는 수소, 중수소, -CH3, -CH2D, -CHD2 와 -CD3 로부터 선택된다.
몇 몇 새로운 중간체들은 화학식A 혼합물들을 준비하는데 쓰일 수 있다.
이와같이, 본 발명은 또한 아래 분자들로부터 선택된 화합물을 제공할 수 있다.:
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053

Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
상기 화합물 a-d는 일반적으로 Org. Lett., 2005, 7: 1427-1429에 기술된 방법으로 적절하게 중수소화된 시작 물질을 이용하여 준비될 수 있다. 화합물 e-o는 참고문헌에 리스트된 적절한 브로마이드들로부터 아래 제시된 브로마이들로부터 준비될 수 있다.
본 발명에 유용한 몇 쟌틴 중간체는 또한 신규성이 있다. 이와같이, 본 발명은 중수소화된 쟌틴 중간체 III를 제공한다:
Figure pct00058
III, 여기서 W 는 수소또는 중수소이고, 각 R1과 R2 는 독립적으로 수소, 중수소, 선택적으로 중수소로 치환된 C1-3 알킬 그리고, 선택적으로 중수소로 치환된 C1-3 알콕시알킬이다. R1 과 R2 C1-3알킬의 예들은 -CH3, -CD3, -CH2CH2CH3, 그리고 -CD2CD2CD3 을 포함한다. C1-3 알콕시알킬의 예들은 -CH2OCH2CH3, -CD2OCH2CH3, -CD2OCD2CH3, 그리고 -CD2OCD2CD3 을 포함한다.
화학식III의 구체적인 예들은 아래 것들을 포함한다:
Figure pct00059
화학식 III의 각 상기 예들에서, W는 수소이다. 상응하는 셋트에서, W는 중수소이다. 알려진 쟌틴들에 대하여 유용하다고 알려진 화학식 III 화합물의 염들 또한 유용하다. 유용한 염들은, 다음을 포함하지만 제한되지 않지만, 리튬 염, 소디움 염, 칼륨염, 그리고 세슘염을 포함한다.
상기 제시된 특별한 접근법과 화합물들은 제한하기위해 의도된 것은 아니다. 본 개요들에서 화학구조들은 동일한 변수이름(즉, R1, R2, R3 등) 에 의해 확인되는지 아닌지 이 곳 화합물 화학식에 해당하는 위치의 화학그룹 정의와 잘 맞는 변수를 기술한다. 다른 화합물의 합성과정에서 이용성에 대한 하나의 화합물에서 하나의 화학 그룹의 적합도는 현재 일반적인 기술의 지식의 범위 안에 있다.
본 발명의 개요에 명시적으로 제시되지 않은 경로를 포함하는, 본 발명의 화합물들과 그들의 합성 전구체를 합성하는 추가 방법들은 현재 일반적인 화학자들의 일반적인 기술의 수단범위 안에 있다.
응용가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성화학 변환들 (Synthetic chemistry transformations) 과 보호그룹 방법론들은 (보호와 비보호)은 알려진 기술 범위 안에 있고, 예를들어 , Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)에 기술된 것들과 그것들의 이어지는 에디션(editions)을 포함한다. 본 발명에서 구상된 치환체들과 변수들의 조합들은 단지 안정한 화합물을 형성 하는 조합들이다.
조성물(COMPOSITIONS)
본 발명은 또한 본 발명의 화합물또는 그 것의 약학적로 허용되는 염의 효과적인 양, 그리고 허용가능한 캐리어 (carrier) 로 구성된 파이로젠-프리(pyrogen-free) 조성물을 제공한다. 본 발명의 하나의 조성물은 약학적 사용 (pharmaceutical use)을 위하여 조제되는데, 여기서 캐리어는 약학적으로 허용되는 캐리어이다. 캐리어 (들)은 조성물의 다른 구성성분들과 조화된다는 의미에서 "허용"되고, 약학적으로 허용가능한 캐리어의 경우, 약제 (medictment)로 쓰이는 양에서 복용자에게 해를 끼치는 않는 것이다.
본 발명의 약학적 조성물에 쓰일 수 있는 약학적으로 허용가능한 캐리어들, 증강제들와 매개물들은, 다음으로 국한하지 않지만 , 이온 교환기들 (ion exchangers), 알루미나 (alumina), 알루미늄 스테아레이트 (aluminum stearate), 레시틴( lecithin), 사람 혈장 알부민 (human serum albumin)과 같은 혈장 단백질들(serum proteins), 포스페이트(phosphates), 글라이신(glycine), 소빅산(sorbic acid), 칼륨 소베이트 ( potassium sorbate )(buffer substances 부분적인 포화지방산과의 글리세이드 혼합물 (partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids), 물, 염들 또는프로타민 설페이트 (protamine sulfate), 디소디움 수소 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 포테시움 하이드로젠 포스페이트 (potassium hydrogen phosphate) , 염화나트륨 (sodium chloride), 망간염 (zinc salts)같은 전해질들, 콜로이달 실리카 (colloidal silica), 마그네슘 트리실리케이트 (magnesium trisilicate),프로비닐 파이로리돈 (polyvinyl pyrrolidone), 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈 (microcrystalline cellulose), 셀루로오즈 기반 물질들 (cellulose-based substances), 폴리에틸렌 글라이콜 (polyethylene glycol), 소디움 카르복시메틸셀룰로오즈(sodium carboxymethylcellulose), 폴리 아크릴레이트(polyacrylates), 왁스(waxes), 폴리에틸렌-폴리프로필렌-블록 폴리머 (polyethylene-polyoxypropylene-block polymers),폴리에틸렌 글라이콜 (polyethylene glycol) 그리고 울 지방 (wool fat)을 포함한다.
필요하면, 약학적 조성물들에서 본 발명의 화합물의 용해도와 생물학적 이용 효능은 해당분야에서 널리 알려진 방법에 의해 향상될 수 있다. 하나의 방법은 조제에서 지방 부형제 (lipid excipients)의 이용을 포함한다. Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences),"David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; and Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples,"Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006 참조.
생물학적 이용 효능을 향상시키는 다른 알려진 방법은 선택적으로 LUTROLTM 과 PLURONICTM (BASF Corporation) 같은 폴옥사머 (poloxamer) 나, 에틸렌 옥사이드와 폴리필렌 옥사이드와 같은 코폴리머 (copolymer))로 조제되는 본 발명의 화합물의 비결정형의 이용이다. 미국 등록 특허 7,014,866; 그리고 미국 공개 특허 20060094744 와 20060079502 참조.
본 발명의 약학적 조성물들은 경구 (oral), 직장 (rectal), 코 (nasal), 국소(topical) (구강과 설하 (sublingual)를 포함), 질내 (vaginal) 또는 비경구적인(parenteral) (피하(subcutaneous), 근내(intramuscular), 정맥(intravenous) 그리고 피내(intradermal) 를 포함)투약에 적당한 것들을 포함한다. 어떤 실시예들에서, 이 화학식 화합물은 경피적으로 투여된다 (예, 경피 패치 또는 전동약물 전달 기술 (iontophoretic techniques)). 다른 조성물들은 예를들어, 예를들어, 타블렛 (tablets), 지속릴리즈 캡슐(sustained release capsules)와 같은 단위 선량 형태 그리고 리포좀 (liposomes) 형태로 편리하게 제공될 수 있고 제약학의 기술로 알려진 어느 방법들로 준비될 수 있다. 예를들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985) 참조.
그러한 준비 방법들은 하나 또는 그 이상의 부속 요소로 구성된 캐리어와 같은 요소들로 투약될 수 있는 분자들과 결합하는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 조성물들은 균등하고 속속들이 액체 캐리어, 리포좀과 활성있는 요소들과 또는 고체 캐리어, 또는 둘다 결합하고, 그리고 만약 필요하면 생산물을 만들어서 준비될 별개 단위로 제공될 수 있다.
어떤 실시예들에서, 화합물은 경구로 투여된다. 본 발명의 경구적으로 투여되기에 적당한 조성물들은 캡슐, 향낭 (sachets), 또는 활성있는 요소 사전에 정해진 양을 포함하는 타블렛; 분말 또는 과립; 용액 또는 액체 상태 또는 비 액체 상태의 현탁액; 오일 인 워터 (oil in water) 액체 이멀젼; 워터 인 오일 유탁 (emulsion); 리포좀에 꽉찬; 또는 큰 알약 (bolus)와 같은 별개의 유닛으로 제공될 수 있다. 소프트 젤라틴 (soft gelatin) 캡슐은 그러한 현탁액들을 포함하는 데 유용할 수 있는데, 화합물의 흡수 속도를 유익하게 증가시킬 수 있다.
경구이용을 위한 타블렛의 경우, 상례로 이용되는 캐리어들은 락토즈 (lactose)와 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)와 같은 윤활제 (Lubricating agents)들은 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여시, 유용한 희석제는 락토즈와 건조 옥수수전분을 포함한다. 액상 현탁액들이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 유탁화와 현탁액화 제제와 배함될 수 있다. 필요하면, 감미료 그리고/또는 맛내기 에이젼트 그리고/또는 색소가 첨가될 수 있다.
경구투여제 적합한 조성물들은, 대개 그리고 자당 (sucrose)과 아카시아 (acacia) 또는 트래거캔스(tragacanth)같은 플레버 베이스에 있는 요소들로 구성된 자당(lozenges); 젤라틴과 글리세린, 또는 자당과 아카시아와 같은 인어트 베이스에 있는 활성 성분을 포함하는 정제 알약을 포함한다.
비경구적 투여에 적당한 조성물들은 수용성과 비수용성, 항산화제, 버퍼, 정균제 (bacteriostats) 그리고 조성물을 의도된 환자의 혈액과 등장성 용질을 포함하는 살균 주사용액; 수용성과 비수용성 현탁제재와 농후제 (thickening agents ) 형태로 제공되는 살균 현탁액을 포함한다. 조성물들은, 예를들어 밀봉된 앰풀과 바이얼 (ampoules and vials)과 같은 단위 선량 또는 멀티 선량 용기로 제공될 수 있고, 또는 제공될 수 있고 사용직전 즉시 주사를 위해 살균 액체 캐리어를 첨가하는 것을 요구하는 냉동건조 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사제와 현탁액은 살균 분말, 과립과 타블렛으로부터 준비될 수 있다.
이런 주사 용액들은 살균 주사가능한, 예를들어 수용성 또는 유성 현탁액 (oleaginous suspension) 의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 분산제와 습식제 (Tween80)그리고 현탁제를 이용하는 기술에서 알려진 기술들에 따라 따라 조제될 수 있다. 살균 주사제의 준비는 살균 주사가능한 용액이나 비독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 예들들어 1,3-뷰탄디올 (1,3-butanediol)에서와 같은 용질에 존재하는 현탁액이다. 허용 가능한 매개물과 용질 중에는 만니톨 (mannitol), 물, 링거 액 (Ringer's solution) 그리고 등장 염화나트륨 용액(isotonic sodium chloride solution)이 있다. 더하여, 살균, 고정 오일은 관습적으로 용질 또는 현탁 미디엄으로서 채택될 수 있다. 이 목적 위해서, 어느 블랜드 고정 오일은 합성 모노- 또는 디글리세라이드 (diglycerides) 를 포함하여 채택될 수 있다. 올레익 산 (oleic acid)과 이것은 글리세라이드 유도체는 주사가능한 준비에 유용할 수 있으며, 또한 약제로 허용 가능한 오일들, 예를들어 폴리옥시에틸레이트화된 형태의 올리브 오일 또는 해리 오일 (castor oil)도 유용하다. 이들 오일 용액들 또는 현탁액들은 또한 긴사슬 (long chain) 알코올 희석제나 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물들은 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이 제제들은 본 발명의 화합물을 적당한 자극적이지 않은 적당한 상온에서 고형물이지만 직장 온도에서 액체화되어 활성성분을 직장에서 녹아 릴리즈하는 부형제와 혼합되어 준비될 수 있다. 그러한 물질에는 제한적이지는 않지만 코코아 버터, 벌 왁스 그리고 폴리에틸렌 클리콜(polyethylene glycols)이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물들은 비강 에어로졸 (nasal aerosol) 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그런 제제들은 약물 제조 기술에 알려진 기술에 따라 준비될 수 있고 염수 (salt), 벤질 알코올 (benzyl alcohol) 또는 다른 적당한 보존제(preservatives), 흡수 촉진제(absorption promoters)를 생물적 이용성을 향상 시키기 위해 채택하여 염수와, 플로로 카본(fluorocarbons), 그리고/또는 동 분야에서 알려진 다른 용해제 또는 분산체 형태로 용액들을 준비될 수 있다. 다음 참조: Rabinowitz, JD and Zaffaroni, AC, Alexza Molecular Delivery Corporation에 의해 출원된 미국 특허 6,803,031, .
본 발명의 약학적 조성물들의 국소 투여는 요구되는 치료가 국소적 투여에 의해 즉각 접근 가능한 부위나 조직을 포함할 때 특별히 유용하다. 본 발명 화합물들의 피부에 국소적으로 적용을 위해서, 약학적 조성물는 활성 요소를 현탁이나 캐리어에 녹은 상태의 연고로 조제되어야 한다. 국소 투여의 캐리어는, 다음 것들에 국한되지 않는, 미네랄 오일(mineral oil), 액화 페트롤륨(liquid petroleum), 백색 페트롤륨(white petroleum), 프로필렌 글라이콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물(polyoxyethylene polyoxypropylene 화합물), 육탁 왁스 (emulsifying wax)그리고 물을 포함한다. 대체적 방법으로, 약학적 조성물은 활성 요소를 현탁이나 물에 녹아져 있는 적당한 로션이나 크림 형태로 조제될 수 있다. 적절한 캐리어는, 다음 것들에 국한되지 않는, 미네랄 오일, 소비탄 모노스테레아트(sorbitan monostearate), 폴리소베이트 60 (polysorbate 60), 세틸 에스터 왁스 (cetyl esters wax), 세테릴 알코올 (cetearyl alcohol), 2-, 옥틸도데칸놀 (2-octyldodecanol),벤질 알코올 ( benzyl alcohol) 그리고 물을 포함한다. 본 발명의 약학적 제제 대장에 직장 좌약 형태나 적당한 관장제 조제로 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적 경피 패치나 또한 본 발명에 포함된다.
대상치료제의 적용은 국소적일 수 있고, 또 관심 부위에 투여될 수 있다. 예를들어 주사, 카테터 이용 (use of catheters), 투관침(trocars), 사출물(projectiles), 프루로닉 젤(pluronic gel), 스텐츠(stents), 지속적인 약물 릴리즈 폴리머 ( sustained drug release polymers) 또는 내부 접근을 제공하는 다른 도구와 같은 다양한 기술이 관심 부위에 대상 제제를 제공하는데 이용될 수 있다, 이와 같이, 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물들은 보철물( prostheses), 인공심장밸브(artificial valves), 혈관이식편(vascular grafts), 스텐츠, 또는 카테터 같은 의료기기에 코팅을 위한 제제에 삽입될 수 있다. 적절한 코팅과 일반적인 코팅된 도구의 준비는 기술로서 알려져 있고 미국특허 6,099,562; 5,886,026; 그리고 5,304,121에 제시되어 있다.
코팅제는 예를들어, 하이드로젤 폴리머 (hydrogel polymer), 폴리메틸디실록산(polymethyldisiloxane), 폴리카본프로락톤(polycaprolactone), 폴리에틸렌 글라이콜 (polyethylene glycol), 폴리락틱 산 (polylactic acid), 체틸렌 비닐아세테이트 (ethylene vinyl acetate) 그리고 그것들의 혼합물과 같은 일반적으로 생물학적으로 적합한 중합체들이다. 코팅제는 선택적으로 조절된 화합물의 릴리즈 특성을 주기 위해 플로로실리콘 (fluorosilicone), 폴리사카라이드 (polysaccharides), 폴리에틸렌 글라이콜 (polyethylene glycol), 포스포리피드 (phospholipids ) 또는 그것들의 조합으로된 보호막으로 덮어질수 있다. 침입성 도구의 코팅은 여기서 이용된 용어로서 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 증강제 또는 매개물의 정의안에 포함된다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 상기 기술된 화합물을 기술된 기구에 접촉하여 코팅하는 단계로 구성된 이식가능한 의료기기의 코팅법을 제공한다. 기구의 코팅법은 포유류로 이식되기 전에 일어난다는 점은 해당 분야 전문가에게는 분명하다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 상기 기술된 화합물 또는 본 발명의 조성물을 상기 기술된 기구에 접촉하는 단계로 구성된 이식 가능한 약 릴리즈 기기를 주입하는 방법을 제공한다. 이식가능한 약 릴리즈 기구는, 다음에 제한되지 않는, 생분해성 폴리머 캡슐 또는 블렛 (bullets), 비 분해성, 확산성 폴리머 캡슐과 생분해성 폴리머 와퍼 (wafer)를 포함한다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 언급된 화합물은 치료활성이 있는 화합물 또는 본 발명의 제제로 구성된 이식 가능한 의료기기를 제공한다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 언급된 화합물은 치료활성이 있는 화합물 또는 본 발명의 언급된 화합물이 언급된 기기로부터 릴리즈 되어 차료활성을 가지는, 제제가 화합물 또는 본 발명의 화합물로 구성된 제제로 주입되었거나 코팅되거나 코팅하거나 구성된 이식 가능한 의료기기를 제공한다.
장기나 조직이 환자로부터 제거되어서 접근이 가능할 때, 그런 장기나 조직은 본 발명의 화합물을 함유하는 미디엄에 담겨질 수 있고, 화합물은 장기에 칠해지거나 본 발명의 조성물은 다른 일상적인 방법으로 적용될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 조성물의 28%와 68% (w/w) 사이를 구성한다. 이 실시 예에서, 마그네슘 스테아레이트와 마이크로크리스탈린 셀룰로로스는 제제의 약 2% (w/w)를 구성한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 좀더 이차적인 치료제를 구성한다. 이차적인 치료제는 펜톡시파일린과 같은 기전을 가지는 화합물과 투여되었을 때 유리한 특성들을 가지거나 보여주는 화합물 또는 치료제로부터 선택될 수 있다. 이러한 제제는 WO 1997019686, EP 0640342, WO 2003013568, WO 2001032156, WO 2006035418, and WO 1996005838에서 기술된 것을 포함(이에 한정되지는 않음)하는 펜톡시파일린과 조합으로 유용하다고 알려진 것을 포함한다.
바람직하게는, 이차 치료제는 제제로서 주변파멸적인 혈관질환; 사구체신염 (glomerulonephritis); 신증후군(nephrotic syndrome);비알콜성 지방간질환 (nonalcoholic steatohepatitis); 리슈편모충증 (Leishmaniasis); 간경변 (cirrhosis); 간 경화(liver failure); Duchenne's 근육퇴행위축 (Duchenne's muscular dystrophy); 후반 방사선 유도성 상처 (late radiation induced injuries); 방사선유도 림프부종 (radiation induced lymphedema); 방사선-연관 괴사(radiation-associated necrosis); 알코올성 간염(alcoholic hepatitis); 방사선-연관 섬유화(radiation-associated fibrosis);미숙태아에서 괴사성 소장결장염(necrotizing enterocolitis in premature neonates); 당뇨성 신장병증(diabetic nephropathy),고혈압 유도성 신부전(hypertension-induced renal failure), 그리고 다른 만성 신장질환; 국소 단편 사구체 경화증(Focal Segmental Glomerulosclerosis); 폐 사코로이도시스(pulmonary sarcoidosis); 재발성 아프타우스 구염(recurrent aphthous stomatitis); 유방염환자의 만성 유방 통증(chronic breast pain in breast cancer patients); 뇌와 중추 신경계 암(brain and central nervous system tumors); 영양실조-염증-악액질 증후군(malnutrition-inflammation-cachexia syndrome); 인터루킨-1 매개 질환(interleukin-1 mediated disease); 이식편대 숙주 반응과 다른 동종이식 반응(graft versus host reaction and other allograft reactions); 식이-유도성 지방간 조건(diet-induced fatty liver conditions), 아테롬성 병변(atheromatous lesions), 지방간퇴화와 다른 식이-유도 고지방 또는 알콜-유도성 조직퇴화 조건 (fatty liver degeneration and other diet-induced high fat or alcohol-induced tissue-degenerative conditions); 인간 면역결핍바이러스 타입1 과 다른 인간 레트로바이러스성 감염(human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and other human retroviral infections); 다중경화증(multiple sclerosis; 암cancer; 파이브로프로리퍼러티브 질병(fibroproliferative diseases); 곰팡이 감염(fungal infection); 약물유도성 신장독성(drug-induced nephrotoxicity); 콜라젠성 대장염과 PDGF나 다른 염증성 싸이토카인이 올라가 있는 다른 질병 또는 상태 (collagenous colitis and other diseases and/or conditions characterized by elevated levels of platelet derived growth factor (PDGF) or other inflammatory cytokines); 자궁내막증(endometriosis); 광학신경장애와 AIDS와 연관된 CNS 장애(optic neuropathy and CNS impairments associated with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)), 면역이상 질병(immune disorder diseases), 또는 다중 경화증(multiple sclerosis); 자가면역질환(autoimmune disease); 기도상부 바이러스성 감염(upper respiratory viral infection); 우울증(depression); 요실금(urinary incontinence); 과민성 대장(irritable bowel syndrome); 셉틱 쇼크(septic shock); 알자이머 치매(Alzheimers Dementia); 말초신경 고통(neuropathic pain); 배뇨곤란(dysuria); 망막 또는 시신경 손상(retinal or optic nerve damage); 소화성 궤양(peptic ulcer); 인슐린의존성 당뇨(insulin-dependent diabetes); 비인슐린의존성 당뇨(non-insulin-dependent diabetes); 당뇨성 신장 병증(diabetic nephropathy); 대사성 증후군(metabolic syndrome); 비만(obesity); 인슐린 저항증(insulin resistance); 지질 장애(dyslipidemia); 병적인 포도당내성(pathological glucose tolerance); 고혈압(hypertension); 고지혈증(hyperlipidemia); 고요산혈증(hyperuricemia); 통풍(gout); 과다혈액응고(hypercoagulability); 그리고 염증이나 뉴트로필 주화성/탈과립과 연관된 상처 에서 선택된 질병이나 상태를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물들은 또한 의학적 진단에 의해 결정된 그러한 조절을 요하는 환자에서 안구내압 또는 대뇌혈류의 자동 조절 안정화를 위해 이용될 수 있다.
하나의 실시예에서, 이차적 치료제는 알파-토코페놀 (α-tocopherol 과 하이드록시 우레아(hydroxyurea)로부터 선택될 수 있다. .
다른 실시예에서, 이차적 치료제는 당뇨 또는 연관된 이상의 치료에 유용하고 인슐린 또는 인슐린 유사체, 지엘피-1 수용제 길항제 (glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) receptor agonists), 설포닐우레아 제제 (sulfonylurea agents), 비구아이드 제제(biguanide agents), 알파-글루코시데이즈 억제제(alpha-glucosidase inhibitors), 피피에이알 길항제(PPAR agonists), 메그리티나이드 제제(meglitinide agents), 디펩티딜-펩티데이즈 IV 저해제(dipeptidyl-peptidase (DPP) IV inhibitors), 다른 포스포디에스터레이즈 저해제 (PDE1, PDE5, PDE9, PDE10 또는 PDE1) inhibitors, 아밀린 길항제(amylin agonists),코엔자임 A 억제제(CoEnzyme A inhibitors), 그리고 항 비만제제로부터 선택된다.
인슐린의 구체적인 예들은, Humulin®(human insulin, rDNA origin), Novolin®(human insulin, rDNA origin), Velosulin®BR (human buffered regular insulin, rDNA origin), Exubera®(human insulin, inhaled), 그리고 예를들어 Mannkind's "Technosphere Insulin System"의해 전달되는 흡입성 인슐린을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
인슐린 유사체의 예들은, 노바라피드 (novarapid), 인슐린 디터미르 (insulin detemir), 인슐린 리스프로 (insulin lispro), 인슐린 글라진 (insulin glargine), 인슐린 징크 현탁과 라이-프로 인슐린 (insulin zinc suspension and Lys-Pro insulin) 을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
글루카곤 라이크 펩타이드 수용체 길항제의 구체적인 예들은, BIM-51077 (CAS-No. 275371-94-3), EXENATIDE (CAS-No. 141758-74-9), CJC-1131 (CAS-No. 532951 -64-7), LIRAGLUTIDE (CAS-No. 20656-20-2) 그리고 ZP-10 (CAS-No. 320367-13-3)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
구체적인 설포닐우레아의 예들은, 다음을 포함하지만 제한되지 않는, TOLBUTAMIDE (CAS- No. 000064-77-7), TOLAZAMIDE (CAS-No. 001156-19-0), GLIPIZIDE (CAS-No. 029094-61-9), CARBUTAMIDE (CAS-No. 000339-43-5), GLISOXEPIDE (CAS-No. 025046-79-1), GLISENTIDE (CAS-No. 032797-92-5), GLIBORNURIDE (CAS-No. 026944-48-9), GLIBENCLAMIDE (CAS-NO. 010238-21 -8), GLIQUIDONE (CAS-No. 033342-05-1), GLIMEPIRIDE (CAS-No. 093479-97-1) 그리고 GLICLAZIDE (CAS-No. 021187-98-4)을 포함한다.
비구아나이드의 구체적인 예들은, METFORMIN (CAS-No. 000657-24-9)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
알파-글루코시데이즈-억제제의 구체적인 예들은, ACARBOSE (Cas-No. 056180-94-0), MIGLITOL (CAS-No. 072432-03-2) 그리고 VOGLIBOSE (CAS-No. 083480-29-9)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
피피에이알 길항제의 구체적인 예들은, MURAGLITAZAR (CAS-No. 331741 -94-7), ROSIGLITAZONE (CAS-NO. 122320-73-4), PIOGLITAZONE (CAS-No.111025-46-8), RAGAGLITAZAR (CAS-NO. 222834-30-2), FARGLITAZAR (CAS-No. 196808-45-4), TESAGLITAZAR (CAS- No. 251565-85-2), NAVEGLITAZAR (CAS-No. 476436-68-7), NETOGLITAZONE (CAS-NO. 161600-01 -7), RIVOGLITAZONE (CAS-NO. 185428-18-6), K-1 11 (CAS-No. 221564-97-2), GW-677954 (CAS-No. 622402-24-8), FK-614 (CAS-No 193012-35-0) 그리고 (-)-Halofenate (CAS-No. 024136-23-0)을 포함한다. 피피에이알 길항제 로스글리타존 ROSGLITAZONE 과 피고 글리타존PIOGLITAZONE이다.
메그리티나이드 제제의 구체적인 예들은, REPAGLINIDE (CAS-No. 135062-02-1), NATEGLINIDE (CAS-No. 105816-04-4) 그리고 anMITIGLINIDE (CAS-No. 145375-43-5)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
디피피 IV억제제의 구체적인 예들은, SITAGLIPTIN (CAS-No. 486460-32-6), SAXAGLIPTIN (CAS-No. 361442-04-8), VILDAGLIPTIN (CAS-No. 274901 -16-5), DENAGLIPTIN (CAS-No. 483369-58-0), P32/98 (CAS-No. 251572-70-0) 그리고 NVP-DPP-728 (CAS-No. 247016-69-9)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
피디이 5 억제제의 예들은, SILDENAFIL (CAS-No. 139755-83-2), VARDENAFIL (CAS-No. 224785-90-4) 그리고 TADALAFIL (CAS-No. 171596-29-5)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 따라 유용하게 이용될 수 있는 PDE1, PDE9, PDE10 또는 PDE11 억제제는 다음 특허들에서 찾을 수 있다. 예를 들어, US20020160939, WO2003037432, US2004220186, WO2005/003129, WO2005012485, WO2005120514 그리고WO03077949.
아밀린 길항제의 구체적인 예는, PRAMLINITIDE (CAS-No. 151126-32-8)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
코엔자임 A 억제제의 구체적인 예는, ETOMOXIR (CAS- No. 082258-36-4)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. .
항 비만제의 구체적인 예들은 HMR-1426 (CAS-No. 262376-75-0), CETILISTAT (CAS-No. 282526-98-1) 그리고 SIBUTRAMINE (CAS-No. 106650-56-0)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 다른 어느 상기 기술된 이차 약제의 독립된 사용 형태들을 제공한다. 여기서 이 화합물과 이차 약제는 서로 연관되어있다. 용어 "서로 연관된(associated with one another)"은 여기서 다른 용량 폼들이 동시에 포장되거나 그렇지 않으면 서로 다른 것에 부착되어 독립된 사용 형태 폼들이 동시에 팔리고 투여되는 것이(24시간 안에 연속적으로 또는 동시에) 분명한 것이다.
본 명의 약학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 효과적인 양으로 존재한다. 여기서 "유효양 (effective amount)" 이라 함은, 적당한 처방으로 투여되었을 때, 치료 (치료적으로나 질병예방 차원에서) 목표 이상을 치료하는데 충분한 양을 의미한다. 예를들어, 그리고 유효 양은 치료동안 병의 심각성, 지속성 또는 진을 줄이거나 저하시키고, 치료중인 이상의 진행을 방해하고, 치료중인 이상의 퇴축을 가져오거나 다른 치료의 질병 예방적 또는 치료효과를 증대하거나 개선하기에 충분한 양이다.
동물과 사람에 대한 사용량의 상호관계는 Freireich 등(Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219)에 기술되어 있다. 체면적은 환자의 키와 몸무게에 의해 대략 결정될 수 있다. 참고: e.g., Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.
하나의 실시예에서, 본 발명의 화합물의 유효 양은 치료당 20 mg 부 터 2000 mg 사이에 있다. 좀더 구체적인 실시예들에서 유효 양은 40 mg 부터 1000 mg, 또는 100 mg 부터 800 mg, 또는 좀더 구체적인 실시예에서 치료당 200 mg 부터 400 mg이다. 치료는 일반적으로 하루 한번부터 세번까지 투여된다.
유효 도즈는 또한, 당 기술에 익숙한 전문가에 의해 인식되듯이, 치료되는 병들, 질병의 심한 정도, 투여 경로, 성, 나이, 그리고 일반적인 건강 상태, 부형제 사용, 예를들어 다른 제제와 의사의 판단과 같은 다른 치료제와의 공동 사용 가능성에 의존적이다. 예를들어, 효과적인 용량을 선발하는 기준은 펜톡시파일린 처방을 참고하여 결정할 수 있다.
이차 치료제로 구성된 약학적 조성물에 있어서, 이차 치료제의 유효양은 20%와 100%사이의 용량으로 정상적으로 그 제제를 이용한 단일 치료법에 이용되는 것이다. 바람직한 유효양은 정상적인 단일 치료 용량의 약 70%와 100%이다. 정상적인 이차 치료제의 단일 치료용량은 당 분야 기술에서 잘 알려져 있다. 참고, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), 각 참고문헌은 전체로서 여기에 삽입된다.
상기 이차치료제 중 일부는 본 발명의 화합물들과 상승작용을 할 것으로 예상된다. 이런일 발생할 때, 이차 치료제 그리고/또는 본 발명의 화합물의 유효량은 단일 치료에 요구되는 양에서 줄어들 수 있다. 이것은 이차 치료제나 당 발명의 화합물 제제의 독성 부작용을 최소화하고 효능에 있어 상승적인 개선을 가져오고, 용이한 투여 또는 사용 그리고/또는 전반적으로 화합물 준비 또는 조제 비용 절감 등을 개선하는데 유리하다.
치료법들
한 실시예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 화학식 A, A1, I, II, B,C, 또는 D 화합물들로 세포와 접촉하는 것으로 구성된 포스포이에스터레이즈 (PDE) 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 따라서, 다른 실시예에서, 본 발명은, 화학식 A, A1, I, II, B,C, 또는 D 화합물들로 세포와 접촉하는 것으로 구성된 IL-1, IL-6, IL-12, 항 종양 괴사 인자 알파 (TNF-alpha), 피르로겐 (fibrinogen), 그리고 세포내 성장 인자들의 생산을 억제하는 방법을 제공한다.
피디이 억제 활성에 더하여, 펜톡시파일린은 인터루킨-1 (IL-1), IL-6, IL-12와 같은 다른 생물학적 제제들의 생산을 저해한다고 알려져 있다. 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 언급된 환자에게 화학식 A, A1, I, II, B, C, 또는 D 의 유효양 또는 화학식 A, A1, I, II, B, C, 또는 D 화합물로 구성된 약학적 제제를 투여하는 단계로 구성된 펜톡시파일린에 의해 호혜적으로 치료되는 환자의 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 질병들은 기술에서 알려져 있고, 다음에 제시되었지만 제한되지 않는 다음 특허와 공개된 출원에 제시되었다: WO 1988004928, EP 0493682, US 5112827, EP 0484785, WO 1997019686, WO 2003013568, WO 2001032156, WO 1992007566, WO 1998055110, WO 2005023193, US 4975432, WO 1993018770, EP 0490181, and WO 1996005836.
그러한 질병은, 다음을 포함하지만 제한되지 않은, 질병들을 포함한다.
사구체신염; 신증후군 ;비알콜성 지방간질환 ; 리슈편모충증; 간경변; 간 경화; Duchenne's 근육퇴행위축; 후반방사선 유도성 상처 ; 방사선유도 림프부종; 방사선-연관 괴사; 알코올성 간염; 방사선-연관 섬유화 ;미숙태아에서 괴사성 소장결장염 ; 당뇨성 신장병증,고혈압 유도성 신부전 , 그리고 다른 만성 신장질환; 국소 단편 사구체 경화증; 폐 사코로이도시스; 재발성 아프타우스 구염 ; 유방암환자의 만성 유방 통증; 뇌와 중추 신경계 암; 영양실조-염증-악액질 증후군; 인터루킨-1 매개 질환; 이식편대 숙주 반응과 다른 동종이식 반응; 식이-유도성 지방간 조건, 아테롬성, 병변s, 지방간퇴화와 다른 식이-유도 고지방 또는 알콜-유도성 조직퇴화 조건 ; 인간 면역결핍바이러스 타입1 과 다른 인간 레트로바이러스성 감염; 다중경화증 ; 암; 파이브로프로리퍼러티브 질병; 곰팡이 감염; 약물유도성 신장독성; 콜라젠성 대장염과 PDGF나 다른 염증성 싸이토카인이 올라가 있는 다른 질병 또는 상태 ; 자궁내막증; 광학신경장애와 AIDS와 연관된 CNS 장애, 면역이상 질병, 또는 다중 경화증; 자가면역질환; 기도상부 바이러스성 감염; 우울증 ; 요실금; 과민성 대장; 셉틱 쇼크; 알자이머 치매; 말초신경 고통; 배뇨곤란; 망막 또는 시신경 손상; 소화성 궤양; 인슐린의존성 당뇨; 비인슐린의존성 당뇨 ; 당뇨성 신장 병증; 대사성 증후군; 비만; 인슐린 저항증; 지질 장애; 병적인 포도당내성; 고혈압; 고지혈증; 고요산혈증; 통풍; 과다혈액응고; 그리고 염증이나 뉴트로필 주화성/탈과립과 연관된 상처.
화학식 A, A1, I, II, B, C, 또는 D 화합물은 또한 의학적 진단에 의해 결정된 그러한 조절을 요하는 환자에서 안구내압 또는 대뇌혈류의 자동 조절 안정화를 위해 이용될 수 있다.
하나의 실시예에서 본 발명의 방법은 당뇨성 신장병증 고혈합성 신장병증 또는 사지의 만성 폐색 동맥질환에 근거한 간헐적 저림을 치료하기 위해 이용된다.하나의 구체적인 이 실시예의 측면에서, 본 발명의 방법은 당뇨성 신장병증의 치료위해 쓰인다.
하나의 구체적인 이 실시예에서, 사지의 만성 폐색 동맥질환에 근거한 간헐적 저림으로부터 선택된 환자의 질병 또는 상태를 치료를 위해 이용된다.
하나의 실시예에서, 본 발명의 방법은 만성 신장질병을 치료하기 위해 이용된다. 만성 신장 질병은 사구체신염, 국소 단편 사구체 경화증 , 신장증후군 (nephrotic syndrome), 환류 유로병증 (reflux uropathy), 또는다낭성 신장 병(polycystic kidney disease)로부터 선택된다.
하나의 실시예에서, 본 발명의 방법은 만성 간 질병을 치료하기 위해 이용된다. 만성 간 질병은 비알콜성 지방간 질환 , 지방간 퇴화 또는 다른 지방간퇴화와 다른 식이-유도 고지방 또는 알콜-유도성 조직퇴화 조건, 간 경화, 간 기능 저하, 또는 알코올성 간염로부터 선택된다. 하나의 실시예에서, 본 발명의 방법은 당뇨 관련 질병이나 상태에 사용된다. 이 질병은 인슐린 저항성, 망막 병증, 당뇨성 위궤양, 방사선 관련 괴사, 급성 신부전 또는 약 유도성 신장독성으로부터 선택된다.
하나의 실시예에서, 본 발명의 방법은 만성 모나스감염증 (Pseudomonas bronchitis)으로부터 고통받는 환자를 포함한는 낭포성 섬유종로부터 고통받는 환자를 치료하는데 쓰인다.
하나의 실시예에서, 본 발명의 방법은 상처 치료에 도움이 되도록 이용된다. 치료될 상처의 종류별 예들은 정맥궤양( venous ulcers), 당뇨성 궤양( diabetic ulcers) 그리고 압력궤양 (pressure ulcers)를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 인슐린 의존성 당뇨; 비 인슐린 의존성 당뇨;대사성 증상; 인슐린 저항성; 지방이상증; 병적 포도당 저항증; 고혈압;지질장애; 고지혈증; 고요산혈증; 통풍; 과다혈액응고로부터 선택된 질환의 치료 필요성이 있는 환자의 질병이나 상태를 치료하기 위해 이용된다.
하나의 실시 예에서, 본 발명의 방법은 빈혈(anemia), 그레이브스 병 (Graves disease), 망막정맥 폐색, 루푸스성 신장염, 황반변성, 척수형성이상, HIV 유래 프루러티스 (pruritis of HIV origin), 폐고혈압 , 망막동맥폐색, 장염으로부터 선택된 질환의 치료 필요성이 있는 환자의 질병이나 상태를 치료하기 위해 이용된다.
여기에 명시된 방법들은 또한 특별하게 언급된 치료를 필요로 한다고 확인된 환자의 것들을 포함한다. 그러한 치료를 필요한 환자를 확인하는 것은 환자 또는 의료 전문가의 판단에 의할 수 있고, 판단은 주관적 (견해) 이거나 객관적(검사나 진단법에 의해 측정)일 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 방법들 중의 어느 것들은 환자에서 하나 또는 그 이상의 치료제를 투여하는 진진된 스텝을 구성한다. 이차 치료제는 펜톡시파일린과 공투여시 유용하다고 알려진 어느 이차 치료제로부터 선택될 수 있다. 이차 치료제는 또한 치료될 특정한 질병 또는 상태에 따란 선택된다. 이 방법들에서 채택되는 이차 치료제의 예들은 본 발명 화합물을 구성하는 제제와 이차 치료제의 조합에 이용된 명시된 것들의 세트이다.
특히, 본 발명의 조합 치료는 화학식 A, A1, I, II, B, C, 또는 D 화합물들과 다음 상태를 치료하기 위한 이차 치료제의 공 투여를 포함한다. 특정 이차 치료제는 괄호안에 표시되었다. 후반방사선 유도성 상처 (알파 토코페놀); 방사선유도 림프부종 (알파토코페놀);유방암환자의 만성 유방 통증 (알파토코페놀);이형 당뇨성 신장병리(캡토프릴); 영양실조-염증-악액질 증후군 (malnutrition-inflammation-cachexia syndrome) (경구 영양제 보충, 예를들어 Nepro; 그리고 Oxepa와 같은 경구 항 염증 모듈); 그리고 영양실조-염증-악액질 증후군 (방사선 치료와 하이드록시 우레아).
본 발명에서 조합 치료는 또한 화학식 A, A1, I, II, B, C, 또는 D 화합물들과 다음 상태를 치료하기 위한 이차 치료제의 공 투여를 포함한다. 인슐린 의존성 당뇨;비인슐린 의존성 당뇨; 대사 증후군; 비만; 인슐린 저항성; 지질이상; 병증 포도당 저항성; 고혈압; 고지혈증; 고지혈증; 고요산혈증; 통풍; 과다혈액응고.
여기서 쓰인 용어 "공투여(co-administered)" 란 단일 용량 (본 발명의 화합물과 상기 기술된 이차 치료제의 제제와 같은) 또는 분리, 다중 용량 형태로 이차 치료제가 본 발명의 화합물과 동시에 급여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 방법으로, 추가 제제는 본 발명의 화합물 투여이전, 연달아서, 또는 이후에 투여될 수 있다. 그러한 치료법 조합에서, 본 발명의 화합물과 이차 제제는 통상적인 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 이차 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하는 것은, 다른 이차 치료제 또는 본 발명의 다른 화합물을 언급된 환자에게 치료중 다른 시간에, 독립적으로 투여함을 배제하지 않는다.
이차 치료제의 유효 량은 동 분야의 전문가에게는 잘 알려져 있고 용량 지도는 특허들과 여기서 참고된 공개된 출원 특허 뿐만 아니라 Wells 등 (Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000))과 다른 의학 교과서에서 발견될 수 있다. 그러나, 이차 치료제의 최적 유효량을 정하는 것은 숙달된 전문가의 이해 범위 안에 있다.
이차 치료제가 환자에게 투여되는, 본 발명의 하나의 실시예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 이차 치료제가 투여되지 않을 때 유효량보다 적다. 다른 실시예에서, 이차 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않을 때 투여되는 유효량보다 적다.이와 같은 방법으로, 두 제제중의 하나의 고용량 복용에 의한 불필요한 부작용은 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 장점(제한없이 개선된 용량 양생 그리고/또는 약제비용 감소를 포함하는) 들은 분야 전문가들에게는 분명할 것이다.
하지만, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 A, A1, I, II, B, C, 또는 D 화합물의 단독 또는 하나 또는 그 이상의 상기 기술된 약제생산에서 이차 치료제와의 상기 제시된 하나의 질병, 이상 또는 증상을 가진 환자에서 치료 또는 예방을 위해 단일 조성물 또는 독립 용량 형태들과 같은 동시 이용을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 상기 제시된 하나의 질병, 이상 또는 증상을 가진 환자에서 치료 또는 예방을 위한 화학식 A, A1, I, II, B, C, 또는 D 화합물이다
합성 예들
아래 합성 예들은 본 발명의 특정한 화합물들은 제조하는 자세한 과정을 제공한다. 이 이발명의 진보적인 화합물들은 다른 시약들 또는 상기 언급된 이 방법들과 개요들에 의한 참고에 의해 제조된 중간체로부터 준비될 수 있다는 점은 당 분야의 전문가에게는 분명하다. 준비된 화합물들은 표시된 NMR, 질량 분석법 (mass spectrometry) 그리고/ 또는, 요소분석 (Elementary Analysis)에 의해 분석되었다. 1H-NMR은 300MHz 기구에 의해 얻어졌으며, 그것은 중수소 삽입을 측정하는데 유용하였다. 별도로 언급되지 않으면, 아래의 예에서 주목된 바와 같이 1H-NMR 신호의 부재는 최소한 90%의 중수소가 삽입되었음을 나타낸다.
예1. 3- 메틸 -7-( 메틸 - d 3 )-1-(5- 옥소헥실 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)- 디온 합성 (화합물1 00 ).
개요 13. 화합물 100과 409로부터 준비
Figure pct00060
단계1. 3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (51). DMF(95ml)에서 3-메틸쟌틴 50 (5.0 g, 30.1 mmol, 1 equiv)과 탄산칼륨 (5.0 g, 36.0 mmol, 1.2 equiv) 분말의 현탁액은 60℃까지 가열되었고 주사기를 통해 이도메탄--d3 (iodomethane-d3 )(Cambridge Isotopes, 99.5% 중수소 원자, 2.2 mL, 36.0 mmol, 1.2 equiv)가 첨가되었다. 결과로 만들어진 혼합물은 5시간동안 80℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고 DMF는 저압상태에서 증발되었다.조제 잔류 (crude residue)들은 5% 액상 수산화 나트륨(50 mL)에 녹여져서, 투박한 노란색을 띠는 용액이 되었다. 액상 용액은 총합 500ml의 디클로로메탄으로 세차례 세척되었다. 액상층은 6ml의 아세틱 산 (acetic acid)로 pH5로 산성화되어 황갈색 침전물이 되었다. 이 혼합물은 얼음-수조 (ice-water bath)안에서 냉각되었고, 고체들은 여과된 다음 찬물로 세척되었다. 그 고체는 황갈색 고체로서 2.9g의 51을 제공하기 위하여 진공 오븐에서 건조되었다. 여과물은 대략 25ml로 농축되었고 51의 두번째것 (0.70g)은 여과를 통해 모아졌다. 51의 전체 수율은 3.6g 이었다. 조 물질(crude material)은 추가 정제없이 이용되었다,
단계 2. 3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1-(5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 100). 정제전 51 (1.50 g, 8.2 mmol, 1 equiv)과 분말 탄산칼륨 (2.28 g, 16.4 mmol, 2 equiv)은 DMF(30 mL)에 녹여지고 50℃로 가열되었다. 결과물인 황갈색 현탁액에 6-클로로-2-헥사논 (52, 6-chloro-2-hexanone) (52, 1.2 mL, 9.0 mmol, 1.1 equiv)이 첨가되고 반응 온도는 130℃로 올려졌다. 가열은 130℃에서 2시간 지속되었으며, 반응시간동안 현탁액은 순도가 좋아지고 색은 더 검게되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고 DMF는 감압조건하에서 증발되었다. 잔류 황갈색 반죽 (paste)은 에탄올 (250ml)에 현탁되었고 불용물질을 제거하기 위해 여과되었다. 여과물은 감압하에서 농축되어 노란색 기름을이 되었다. 이 크루드 산물 (crude product)은 Analogix 크로마토그래피 시스템을 이용하여 정제되었고 100% 에탄올 용출되고 이이서 0에서 25% 메탄올/에틸 아세테이트 농도 구배에 따라 50분 동안 용출되었다.분획산물은 감압 조건에서 농축되어 노란색 기름이 되었고 몇 분동안 정치된후 고체화되었다. 고체는 헵테인 (heptane) (100ml)로 분쇄(triturated)되고 여과되어 mp 101.8-103.0　℃인 잿빛 고체로서 2.00g의 100이 만들어졌다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.64-1.68 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.0, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.01 (t, J = 7.0, 2H), 7.52 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 20.95, 27.41, 29.69, 29.98, 40.80, 43.18, 107.63, 141.41, 148.75, 151.45, 155.26, 208.80. HPLC (방법: 20 mm C18-RP 컬럼 - 구배 법 2- 95% ACN + 0.1% 개미산 in 3.3 min with 1.7 min hold at 95% ACN; 파장: 254 nm):보존기간: 2.54 min; 98.5% 순도. MS (M+H): 282.0. 요소분석 (C13H15D3N4O3): 계산: C=55.50, H=6.45, N=19.92. 발견된: C=55.58, H=6.48, N=19.76.
상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서 4.01 ppm 조건에서 트리플렛 (triplet)이 존재하여서, 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-methyl)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
예2.8- d 1 -3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1-(6- d 3 -4- d 2 -5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 409)의 합성.
8- d 1 -3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1-(6- d 3 -4- d 2 -5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 409)
중수(Cambridge Isotope Labs, 99%중수소 원자)하에서 100 현탁액(1.80 g, 6.4 mmol, 1 equiv) (45mL)과 분말화된 탄산칼륨(0.23 g, 1.7 mmol, 0.25 equiv)의 현탁액은 24시간 동안 환류 (reflux conditions) 조건하에서 교반되었다. 이 시간 동안 현탁액은 약간의 노란색으로 변하였다. 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고 염화나트륨으로 포화되었고, 메틸렌 클로라이드 (총 400ml)로 4차례 추출되었다. 합쳐진 유기 용액은 황산나트륨에 의해 건조되었고, 여과되고, 감압 조건에서 증발되어 1.7g의 약간 노란색 기름을 형성하였다.이 기름 정치 후 고체화되었다. 크루드 물질은 상기 기술된 대로 신선한 탄산칼륨과 중수로 다시 수소/중수소 치환 반응을 거쳤다.
동일한 정밀검사후, 잿빛 고형물은 헥세인 (100ml)로 분쇄되어 mp 99.6-99.8℃인 잿빛 고체로서 1.61g 의 409 를 만들었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.64-1.69 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 4.01 (t, J = 7.0, 2H).13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 21.05, 27.61, 29.90, 41.02, 107.83, 148.99, 151.69, 155.50, 209.28. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼-구배법 4 분 홀드 (95% ACN )하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min),; 파장: 254 nm):보존기간: 3.26 min; 98% 순도. MS (M+H): 288.3. 요소분석 (C13H9D9N4O3): 계산된: C=54.35, H=6.31, N=19.50. 발견된: C=54.36, H=6.32, N=19.10.
상기 1H-NMR의 주목할 점은 다음과 같은 피크들의 부재였다: 메틸 키톤 수소(methyl ketone hydrogens)들의 부재를 나타내는 2.15 ppm 부근의 싱글렛; 그리고 퓨린 환에 있는 넘버8 위치에 있는 수소의 부재를 나타내는 7.52 ppm부근의 싱글렛.
상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서 4.01 ppm 조건에서 트리플렛 (triplet)이 존재하여서, 퓨린의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-methyl)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
100에 CH3C(O)CH2 기능 그룹을 409에 있는CD3C(O)CD2 기능그룹으로 전변하는 H/D 교환 반응은 일반적으로 하나 또는 그 이상 수소들 알파 (alpha)를 하나 또는 그 이상의 중수소를 상응하는 하나 또는 그 이상의 수소들의 위치에 가지는 화합물들에 대한 카르보닐 그룹으로 전변하는 것과 유사한 조건들에서 적용될 수 있다. 하나의 실시예에서, 연속적인 H/D 교환반응은 좀더 중수소 삽입 양을 증가시키기 위해 필요한 것으로 수행될 수 있다. 이 구체적인 진술의 한 측면에서, 주어진 하나의 배치 런 (batch run )의 두번째 H/D 교환반응의 마직막 단계에서 어느 초과되는 중수는 이어지는배치 런 (batch run )에서 첫번째 H/D 교환반응에 이용될 수 있다; 그리고 주어진 하나의 배치 런 (batch run )의 세번째 H/D 교환반응의 마지막 단계에서 어느 초과되는 중수는 이어지는 배치 런 (batch run )에서 두번째 H/D 교환반응에 이용될 수 있다.
아래 표는 CH3C(O)CH2 기능그룹을 가진는 화합물의 각기 다른 3 배치에서 생산된 대표적인 중수소반응을 보여주고 본 발명에 따라 이용될 수 있는 중수화된 제제 (=99% 중수또는 다른 배치의 중수화 싸이클 후기로 부터 얻어진 수용층)를 나타낸다.
Figure pct00061

예를 들어, 펜톡시파일린의
Figure pct00062
아래 구조로 변환
Figure pct00063
은 이어지는 배치들에서 효과적일 수 있다.
아래 표는 50kg 의 펜톡시파일린의 연속적인 배치런에 대해 각 메틸 (CO) (methyl (CO), (CO) 메틸렌((CO) methylene)), 그리고 이미다졸 환 메틴 탄소 (imidazol ring methine carbon)에서 중수소 삽입 비율을 보여준다.
Figure pct00064
R1-2:배치 1으로부터 재활용, 교환 2
R1-3:배치 1으로부터 재활용, 교환 3
R2-2:배치 2로부터 재활용, 교환2
R2-3:배치2로부터 재활용, 교환3
하나의 실시예에서, 교환 반응 4는 선택적이다. 표에서 보여진 배치3 런에서, 교환 반응 4는 배치3에서 높은 중수소 삽입을 보증하기 위해서 절반의 부피에서 수행되었다.
예 3. 3,7-디(메틸- d 3 )-1-(5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 101)의 합성.
개요 14. 화합물 101 과 413 준비
Figure pct00065

단계1. 3,7-디(메틸- d 3 )-1-(5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (55). 톨루엔 (60ml)에 녹은 쟌틴 53 (2.00 g, 13.2 mmol, 1.0 equiv)과 헥사메틸디실라젠(hexamethydisilazane) (32 mL) 현탁액은 환류와 교반하면서 4일동안 가열되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고, 추가의 톨루엔 (50ml)의 첨가로 희석되었으며 반응하지 않은 시작 물질을을 제거하기 위해 규조토 (celite)로 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 건조상태로 증발되어 백색 고형물 (4.1g)으로서 54를 생산하였다.이 물질의 일부 (3.0g)은 밀봉된 100ml 튜브로 옮겨진 후, 이어서톨루엔(60mL)과 씨디쓰리 아이 (CD3I) (4 mL, Cambridge Isotopes, 99.5% 중수소원자)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 120℃ 오일 중조(oil bath)에서 가열되었고 24시간 동안 교반되었다. 이 동안 반응 혼합물은 노란색으로 변하였고 고체고 바뀌었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되어 전체 반응 혼합물은 고형화되어 노란색 고체로 만들어졌다. 이 혼합물은 아세톤(30 mL)과 메탄올 (5 mL)로 희석되었고 질소가스 흐름하에서 여과되었다. 고형물은 아세톤 (100 mL)로 세척되어 색이 노란색에서 잿빛 고형물을 형성하였다. 고형물은 질소가스 흐름하에서 여과되어55와 모노알킬레이화된 부산물, 즉 7-(메틸-7- d 3 )-쟌틴(7- (methyl-d 3 )-xanthine)의 혼합물이 1:1인 혼합물을 생산하였다. 전체 질량 회수는 2.6g (42% 크루드 수율)이었다. 이 혼합물의 불용성 때문에, 그 이상의 정제가 수행되었다.
단계2. 3,7-디(메틸- d 3 )-1-(5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(화합물 101).
DMF (50mL)에서 크루드 55 (2.50 g, 13.4 mmol, 1.0 equiv)와 분말 탄산칼륨 (2.20 g, 16 mmol, 1.2 equiv) 현탁액은 60℃로 가열되었다. 결과물인 갈색 현탁액에6-클로로-2-헥사논 52 (6-cl-2-헥사논 52)(2.0 mL, 14.8 mmol, 1.1 equiv)이 첨가되었고 이 혼합물은 140℃로 가열되었다. 가열은 140℃에서 4시간동안 계속되었다. 이 시간 동안 현탁액은 정제되고 색이 검게 되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고 DMF는 감압상태에서 증발되었다. 결과물인 갈색 반죽은1:1 디클로로메탄/에틸이아세테이트 (dichloromethane/ethyl acetate )(200 mL) 액에 현탁되고 불용물질들을 제거하기 위해 여과되었다. 여과물은 감압상태에서 농축되어 갈색-노란 오일 (3.0g) 생성하였다. 이 크루드 반응 산물은 실리카 겔로 흡착되고 100% 디클로로메탄으로 충진된 실리카겔 컬럼에 건조 로딩되었다. 이 컬럼은 0-5% 메탄올/디클로로메탄 농도 구배로 용출되었다. 산물들을 포함하는 분획들은 감압 상태에서 농축되어 0.75g의 노란색 오일을 생성하였다. LCMS분석에 의하면 이 물질은 90% 순수하였다. 노란색 오일은 60% 에틸 아세테이트/헵탄(EtOAc/heptanes)으로 우선, 그리고 20분동안 60-100%에틸아세테이트/헵탄으로 용출되었다. 원하는 산물은 약 20분동안 용출되었다. 산물을 포함하는 분획들은 감압 상태에서 농축되어 정치되었을 때 고형화 하는 약간 노란색 오일0.55 g (16%)의 화합물)101을 생성하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.64-1.69 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.0, 2H), 4.02 (t, J = 7.0, 2H), 7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 20.97, 27.43, 29.97, 40.80, 43.19, 107.64, 141.40, 148.78, 151.48, 155.29, 208.77. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배법 95% ACN + 0.1% 개미산에서 4분 홀드 후 1.0 mL/min으로 5-95% ACN + 0.1% 개미산 14분 ; 파장: 305 nm):보존기간: 3.24 min; 98.6% 순도. MS (M+H): 285.3, (M+Na): 307.2. 원소분석 (C13H12D6N4O3): 계산된: C=54.92, H=6.38, N=19.71. 발견된: C=54.90, H=6.40, N=19.50.
상기1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 퓨린링의 3 포지션 N-메틸 수소의 부재를 나타내는 3.57 ppm부근에서 싱글렛의 부재이다.
상기1H-NMR 스펙트럼 안에서4.01 ppm 조건에서 트리플렛 (triplet)이 존재하여서, 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-메틸)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
예 4. 8- d 1 -3,7-디(메틸- d 3 )-1-(4,4,6,6,6-d5-5-옥소헥실)-1H -퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 413)의 합성.
8- d 1 -3,7-디(메틸- d 3 )-1-(4,4,6,6,6-d5-5-옥소헥실)-1H -퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 413). 중수 (15 mL, Cambridge Isotopes, 99% 중수소원)하에서 화합물 A 101 (0.60 g, 2.1 mmol, 1.0 equiv)와 분말 탄산칼륨 (0.10 g, 0.72 mmol, 0.30 equiv)은 가열되었고 16시간 동안 환류에서 교반되었다. 이때 현탁액은 옅은 노란색을 띠게 되었다. 이 반응 혼합물은 상온에서 냉각되었고, 염화나트륨으로 포화되고 네차례 디클로로메탄 (200mL)로 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산나트륨에 대해 건조되었고, 여과되어 감압상태에서 건조되어 정치시 고형화되는 옅은 노란색 오일 0,53 g을 만들었다.크루드 반응 산물은 다시 신선한 탄산칼륨과 중수와 상기 반응에 이용되었다. 동일한 검사후, 잿빛 고형물은 헥산 (50mL)로 분쇄되고 여과된 후잿빛 고형물로 0.45 g (74%)의 화합물 413을 만들었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.64-1.71 (m, 4H), 4.01 (t, J = 7.0, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 20.85, 27.41, 40.81, 107.63, 148.80, 151.50, 155.31, 209.09. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법 95% ACN + 0.1% 개미산에서 4분 홀드 후 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 1.0 mL/min으로 14 분 ; 파장: 254 nm):보존기간: 3.25 min; 98.7% 순도. MS (M+H): 291.3, (M+Na): 313.2. 요소분석 (C13H6D12N4O3): 계산된: C=53.78, H=6.25, N=19.30. 발견된: C=53.76, H=6.39, N=19.11.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 다음 피크들의 부재이다:메틸 키톤 하이드로젠의 부재를 나타내는 2.15 ppm 근처의 싱글렛; 메틸렌 키톤 하이드로젠을 나타내는 2.51ppm 근처의 트리플렛; 퓨린링의 3 포지션 수소의 부재를 나타내는 3.57 ppm부근에서 싱글렛의 부재; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의 7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재를 나타내는이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서 4.01 ppm 조건에서 트리플렛 (triplet)이 존재하여서, 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-methyl)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
예5. 3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1-(6,6,6- d 3 -5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 99)의 합성.
개요 15. 화합물 99의 준비.
Figure pct00066
단계 1. 5-(3-메틸-7-(메틸- d 3 )-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-yl)-N-메톡시-N-메틸펜탄아미드(57). DMF (40 mL)에서 51 (1.50 g, 8.2 mmol, 1.0 equiv, 준비를 위해 예 1 참조) 과 탄산칼륨 (1.80 g, 12.9 mmol, 1.6 equiv) 현탁액은 60℃로 가열되었다.. 5-브르모-N-메톡시-N-메티펜탄아미드 56 (2.21 g, 9.8 mmol, 1.2 equiv, Org. Lett., 2005, 7: 1427-1429에 제시된바 와 같이 준비됨) 은 첨가되고 110　℃에서 4시간동안 가열되었다. 이 시간동안 현탁 고형물은 정제되고 갈색이 되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고 DMF는 감압 상태에서 증발되었다. 결과물인 황갈색 반죽은1:1 디클로로메탄:에틸아세테이트(250 mL)로 현탁되고 이 현탁액은 불용물을 제거하기 위해 여과되었다. 여과물은 감압상태에서 농축되어 노란색 오일이 되었다.
이 크루드 산물 (crude product)은 Analogix 크로마토그래피 시스템을 이용하여 정제되었고 100% 디클로로메탄으로 8분간 용출되고 이어서 0에서 5% 메탄올/에틸 아세테이트 농도 구배에 따라 40분 동안 용출되었다. 원하는 산물은 약 24분에서 용출되었다. 분획 산물은 감압 조건에서 농축되어 노란색 기름이 되었고 몇 분동안 정치된후 고형화되었다. 이 고형물에 대한 1H-NMR 분석은 10%의 비반응 51을 포함함을 나타낸다. 고체는 헵테인 (heptane) (100ml)로 분쇄(triturated)되고 여과되어 mp 101.8-103.0℃인 잿빛 고체로서 2.00g의 100이 만들어 졌다. 100% 디클로로메탄로 용출하고 이어 0-5% 메탄올/ 디클로메탄올 구배로 50분동안 용출하는 Analogix 크로마토그래피 시스템을 이용한 두번째 정제는 분순물을 제거하였다. 산물을 포함하는 분획들은 감압상태에서 농축되어 정치시 잿빛 고형물로 결정화되는 약간 노란색 오일을 만들었다. 이 고형물은 헵탄 (100 mL)으로 분쇄되고 여과되어 잿빛1.29 g (49%)의 57 을 생성하였다.
단계 2. 3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1-(6,6,6- d 3 -5- 옥소헥실)-1H- 퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 99). THF (20 mL)에서 57 (0.72 g, 2.2 mmol, 1.0 equiv) 현탁액은 2　℃로 냉각되었고 에테르에 녹인 1M CD3MgI(2.4 mL, 2.4 mmol, 1.1 equiv, Aldrich >99 % 중수소 원자)이 주사기를 이용하여 온도를 5℃이하로 유지하는 속도로 한 방울씩 첨가되었다. 첨가하는 동안에, 혼합물은 정제되고, 약간 노란색 현탁액이 되었다. 첨가가 완결된 후, 반응 화합물은 상온으로 예열되고 3시간동안 교반되었다. 혼합물은 2℃로 냉각되고 추가의 CD3MgI 용액(0.4 mL, 0.4 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 상온으로 예열되었고 3시간동안 교반되었다. 반응은 1N HCL(4mL)로 쿠엔치(quench)되고 물(10 mL)로 희석되어 디클로로메탄 (3X, 200 mL)로 추출된 약간 노란색 용액을 생성하였다.모아진 유기 추출물들은 황산 나트륨하에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축되어 노란색 오일이 되었다. 이 크루드 산물 (crude product)은 Analogix 크로마토그래피 시스템을 이용하여 정제되었고 100% 디클로로메탄으로 8분간 용출되고 이이서 0에서 5% 메탄올/에틸 아세테이트 농도 구배에 따라 40분 동안 용출되었다. 원하는 산물은 약 22분에서 용출되었고 이어서 원하지 않는 산물이 뒤 따랐다. 분획산물은 감압 조건에서 농축되어 노란색 기름이 되었고 몇 분동안 정치된후 고형화되었다. 이 고형물은 헵탄 (25 mL)으로 분쇄되고 진공여과를 통해 모아져 mp 93.7 - 94.4　℃인 고형물의 99 0.33 g (53%)을 생성하였다. 반응이 안된 시작 물질들도 또한 모아져서 농축되어 투명하고, 무색 오일로서 0.21g의 57이 되었다. 회수된 물질들은 알킬레이션 반응에 의해, 검사와 정제후, 추가의mp 93.3 - 94.0　℃ 화합물 99를 만들었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.64-1.68 (m, 4H), 2.50 (t, J = 7.0, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.0, 2H), 7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 21.16, 27.65, 29.91, 41.03, 43.41, 107.87, 141.62, 149.00, 151.69, 155.50, 209.12. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법 95% ACN + 0.1% 개미산에서 4분간 홀드후 1.0 mL/min으로 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 ; 파장: 305 nm):보존기간: 3.24 min; 99.0% 순도. MS (M+H): 285.3, (M+Na): 307.2. 요소분석 (C13H12D6N4O3): 계산된: C=54.92, H=6.38, N=19.71. 발견된: C=54.85, H=6.36, N=19.49.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 메틸 키톤 하이드로젠의 부재를 나타내는 2.15 ppm 근처의 싱글렛 피크의 부재이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서 4.01 ppm 조건에서 트리플렛 (triplet)이 존재하여서, 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-methyl)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
예 6. (±) 8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드로헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 419)의 합성.
개요 16. 화합물419, 419( R ), 그리고 419( S ) 준비
Figure pct00067

(±)-8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물419). 화합물 409 (0.50 g, 1.7 mmol, 1.0 equiv, see Example 2) 은 EtOD (13 mL, Aldrich 99.5 atom% D)에 NaBH4 (0.07 g, 1.9 mmol, 1.1 equiv)가 첨가되었다. 온도가 24 로부터 28℃로 상승함이 관찰되었다. 반응은 상온에서 2시간 동안 교반되었고 중수 (30 mL, Cambridge Isotope Labs, 99% 중수소 원자)이 가하여져 쿠엔치(quench) 되었다. 백색 현탁액은 메틸 티-뷰틸-에테르 (4X, 200 mL total)으로 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 황산 나트륨하에서 건조되었고, 여과되고 감압하에서 농축되어 투명한 오일(0.45 g)이 되었다.
이 크루드 반응 산물은 실리카 겔로 흡착되고 100% 디클로로메탄으로 충진된 실리카겔 컬럼에 건조 로딩되었다. 이 컬럼은 1% 메탄올/디클로로메탄으로 먼저 이어서1-5% 메탄올/디클로로메탄 농도 구배로 용출되었다. 산물들을 포함하는 분획들은 감압 상태에서 농축되어 정치시 고형화하는 투명한 무색의 오일로서 화합물 419 (0.41 g, 83 %)를 생성하였다.
예 7. ( R )-8- d 1 - 1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 419( R ))과 ( S )-8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 419( S ))의 카이럴 분리.
화합물 419의 거울 이성질체분리. 위 예 6에서 얻어진 화합물 419 (0.38 g)를 최소 양의 아이소프로필 알콜 (6 mL, HPLC grade, 가열 요)에 녹이고 헥산 (4 mL, HPLC grade)으로 희석하였다. 거울이성질체 분리는 Daicel Chiralpak AD 컬럼 (20 X 250 mm)이 갖추어진 Waters HPLC system 로 실행되었다. 초기 몇분 동안 분리를 위한 이동상 (the mobile phase)은 80% 헥산 그리고 0.1% 디에틸아민와 함께 20% 아이소프로필 알콜 (iPrOH)이었다. 이후 이동상은 75% 헥산과 0.1%디에틸아민와 함께 25% 아이소프로필 알콜 구배이었고 이어서 이 용질 비율로18 mL/min 속도로 17분동안 지속되었다. 이 방법은 우선 419(R) (21.0 min)을 베이스라인 분리 이어서 419(S) (24.1 min)이 분리되었다. 각 거울 이성질체를 포함하는 분획들은 감압하에서 농축되어 잿빛 고형물로 0.16 g 각 419(R) (mp 107.8-108.8 ℃)과 419(S) (mp 108.3-108.4　℃)이 되었다.
A). ( R )-8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 419( R )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.36-1.50 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 4.02 (t, J = 7.3, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 22.70, 27.86, 29.71, 41.14, 67.66, 107.66, 148.78, 151.54, 155.40. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배 법 95% ACN + 0.1% 개미산에서 4분간 홀드후 1.0 mL/min으로 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분; 파장: 254 nm):보존기간: 3.26 min; 99.9% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 - 아이소크래틱 방법 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.01% 디에틸아민에서 40분간, 이 때 속도는 1.00 mL/min; 파장: 254 nm):보존기간: 27.51 min (주 거울 이성질체); 31.19 min (부 거울 이성질체를 위해 예상되는): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 290.1, (M+Na): 312.3. 요소분석 (C13H11D9N4O3):계산된: C=53.97, H=6.97, N=19.36. 발견된: C=54.39, H=7.11, N=18.98.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 다음 피크들의 부재이다:하이드록시 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는 1.19 ppm근처의 싱글렛; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의 7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재; 퓨린링의 3 포지션 수소의 부재를 나타내는 3.57 ppm부근에서 싱글렛의 부재; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의 7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재를 나타내는이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서 1.36-1.50 ppm 조건에서 멀티플렛 그리고 4.01 ppm 조건에서 트리플렛이 존재하여서, 하이드록시 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는1.51 ppm근처의 단일 피크와 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-methyl)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
B). ( S )-8- d 1 -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 419( S )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.41-1.48 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 4.02 (t, J = 7.4, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 22.70, 27.86, 29.71, 41.15, 67.66, 107.67, 148.78, 151.54, 155.41. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14분 (1.0 mL/min) 95% ACN + 0.1% 개미산에서 홀드; 파장: 254 nm):보존기간: 3.26 min; 99.9% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 - 아이소크래틱 방법 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.01% 디에틸아민에서 40분간, 이 때 속도는 1.00 mL/min; 파장: 254 nm):보존기간: 31.19 min (주요 거울이성질체); 27.51 min (부 거울이성질체에 예측된): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 290.1, (M+Na): 312.3. 요소분석 (C13H11D9N4O3): 계산된: C=53.97, H=6.97, N=19.36. 발견된: C=54.35, H=7.28, N=18.75.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 다음 피크들의 부재이다:하이드록시 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는1.19 ppm근처의 싱글렛; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재; 퓨린링의 3 포지션 수소의 부재를 나타내는 3.57 ppm부근에서 싱글렛의 부재; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재를 나타내는이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서1.36-1.50 ppm 조건에서 멀티플렛 그리고 4.01 ppm 조건에서 트리플렛이 존재하여서, 하이드록시 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는1.51 ppm근처의 단일 피크와 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-methyl)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
예 8. (±)8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 435).
개요 17. 화합물 435, 435( R ), 그리고 435( S )의 준비
Figure pct00068

(±)8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 435). EtOD (13 mL, Aldrich 99.5 %중수소 원자) 에 녹은 화합물 409 (0.50 g, 1.7 mmol, 1.0 equiv) 용액에 NaBD4 (0.08 g, 1.9 mmol, 1.1 equiv, Cambridge Isotope Labs, 99 % 중수소 원자 )가 첨가되었다. 온도가 24 에서 27　℃로 상승함이 관찰되었다. 이 반응은 상온에서 2시간 동안 교반 후 D2O (30 mL) (Cambridge Isotope, 99 %중수소원자)첨가로 쿠엔치(quench)되었다. 백색 현탁액은 메틸 티-뷰틸-에테르 (4X, 200 mL total)로 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4 하에서 건조되고 여과되며 감압 상태에서 농축되어서 투명한 무색 오일(0.45 g)이 되었다. 크루드 산물은 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제되고 , 일차로 1% MeOH/ CH2Cl2 로 이이서 1-5% 메탄올/디클로로메탄 구배로 용출되었다. 산물을 포함하는 분획들은 감압상태에서 농축되어 0.40 g (81 %) 의 무색 오일로 정치시 고형화되는 화합물 435가 되었다.
예 9. ( R )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 435( R ))과( S )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 435( S ))의 카이럴 분리.
화합물 435의 거울 이성질체분리.
위 예 8에서 얻어진 화합물 435 (0.32 g) 최소 양의 아이소프로필 알콜(6 mL, HPLC grade, 가열 요)에 녹여지고 헥산 (4 mL, HPLC grade)으로 희석되었다. 거울이성질체 분리는Daicel Chiralpak AD 컬럼 (20 X 250 mm)이 갖추어진 Waters HPLC system로 실행되었다. 초기 몇분 동안 분리를 위한 이동상 (the mobile phase)은 80% 헥산 그리고0.1%디에틸아민와 함께 20% 아이소프로필 알콜이었다. 이후 이동상은 75% 헥산과 0.1%디에틸아민와 함께 25% 아이소프로필 알콜 구배이었고 이어서 이 용질 비율로18 mL/min 속도로 17분동안 지속되었다. 이 방법은 우선 435(R) (21.9 min)을 베이스라인 분리 이어서 435(S) (25.2 min)이 분리되었다. 각 거울 이성질체를 포함하는 분획들은 감압하에서 농축되어 잿빛 고형물로 0.12 g 각 435(R) (mp 108.0-108.1 ℃)과 435(S) (mp107.6-107.7　℃)이 되었다.
A). ( R )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 435( R )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.40-1.48 (m, 3H), 1.66-1.70 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.5, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 22.66, 27.86, 29.71, 41.15, 107.67, 148.80, 151.54, 155.41. HPLC (벙법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛ C18-RP 컬럼 - 구배 법; 4 분 홀드 (95% ACN + 0.1% 개미산)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min), ; 파장: 254 nm):보존기간: 3.25 min; 99.8% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 - 아이소크래틱 방법 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.01% 디에틸아민에서 40분간, 이 때 속도는 1.00 mL/min; 파장: 254 nm):보존기간: 27.24 min (주 거울 이성질체); 31.11 min (부 거울 이성질체를 위해 예상되는): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 291.3, (M+Na): 313.2. 요소분석 (C13H10D10N4O3): 계산된: C=53.78, H=6.94, N=19.30. 발견된: C=54.01, H=7.07, N=18.90.
1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 다음 피크들의 부재이다:하이드록시 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는 1.19 ppm근처의 싱글렛; 하이드록시 그룹에 메티닐하이드록시 위치에 수소의 부재를 나타내는3.80 ppm근처의 싱글렛; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의 7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재; 퓨린링의 3 포지션 수소의 부재를 나타내는 3.57 ppm부근에서 싱글렛의 부재; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재를 나타내는 것이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서1.36-1.50 ppm 조건에서 멀티플렛 그리고 4.01 ppm 조건에서 트리플렛이 존재하여서, 하이드록시 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는1.51 ppm근처의 단일 피크와 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-methyl)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
B). ( S )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 435( S )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.41-1.48 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.03 (t, J = 7.4, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 22.69, 27.90, 29.70, 41.17, 107.69, 148.82, 151.58, 155.43. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법; 4 분 홀드 (95% ACN + 0.1% 개미산)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 254 nm):보존기간: 3.25 min; 99.5% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 - 아이소크래틱 방법 78% hexane/ 22% isopropanol/0.01% diethylamine for 40 min at 1.00 mL/min; 파장: 254 nm):보존기간: 31.11 min (주 거울 이성질체); 27.24 min (부 거울 이성질체를 위해 예측되는): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 291.3, (M+Na): 313.2. 요소분석 (C13H10D10N4O3): 계산된: C=53.78, H=6.94, N=19.30. 발견된: C=54.01, H=7.11, N=18.78.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 다음 피크들의 부재이다:하이드록시 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는1.19 ppm근처의 싱글렛; 하이드록시 그룹에 메티닐하이드록시 위치에 수소의 부재를 나타내는 3.80 ppm근처의 싱글렛; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의 7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재; 퓨린링의 3 포지션 수소의 부재를 나타내는 3.57 ppm부근에서 싱글렛의 부재; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의 7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재를 나타내는 것이다. 상기1H-NMR 스펙트럼 안에서1.36-1.50 ppm 조건에서 멀티플렛 그리고 4.01 ppm 조건에서 트리플렛이 존재하여서, 하이드록시 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는1.51 ppm근처의 단일 피크와 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-methyl)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
예 10. 8- d 1 -3,7-디메틸-1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 407)의 합성
개요 18. 화합물 407, 437, 437( R ), 그리고 437( S ) 준비
Figure pct00069
8- d 1 -3,7-디메틸-1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 407) 중수 (195 mL, Cambridge Isotopes, 99.9% 중수소 원자)안에서 상업적으로 획득가능한 58 (7.95 g, 28.6 mmol)와 탄산칼륨 (990 mg, 7.2 mmol)의 혼합물은 환류로 24시간 가열되었다. 현탁 고형물은 점차적으로 녹여져서 노란색 용액이 되었다. 이 용액은 대략 40℃로 식혀지고 감압하에서 황갈색 고형물로 농축되었다. 이 고형물은 중수(195 mL)에 녹여졌고 용액은 24시간 동안 환류를 위하여 가열되었다. 용액은 상온으로 식혀지고 감압하에서 농축되어 황갈색 고형물이 되었다. 에틸 아세테이트(200 mL)는 첨가되고 혼합물은 대략 40℃ 에서 0.5시간 동안 교반되었다. 불용물질은 여과되고 여과물은 감압 하에서 농축되어 옅은 노란색 고형물로 농축되었다. 이 고형물은 메틸 티-뷰틸-에테르 (40 mL)로 분쇄되어 잿빛 7.5 g (93%)의 화합물 407로 되었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1. 64-1.68 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 20.84, 27.40, 29.69, 33.57, 40.81, 107.62, 148.77, 151.48, 155.28, 209.07. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법; 4 분 홀드 (95% ACN + 0.1% 개미산)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 305 nm):보존기간: 3.24 min; 99.9% 순도. MS (M+H): 285.3, (M+Na): 307.2. 요소분석(C13H12D6N4O3): 계산된: C=54.92, H=6.38, N=19.71. 발견된: C=54.89, H=6.38, N=19.70.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 다음 피크들의 부재이다:메틸 키톤 하이드로젠의 부재를 나타내는 2.15 ppm근처의 싱글렛; 메틸렌 키톤 하이드로젠의 부재를 나타내는 2.51 ppm근처의 싱글렛; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의 7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재; 퓨린링의 3 포지션 수소의 부재를 나타내는 3.57ppm부근에서 싱글렛의 부재; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의 7.52 ppm부근의 싱글렛의 부재를 나타낸다.
예 11. (±)8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437)의 합성.
(±)8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437). 보로듀터라이드 나트륨Sodium borodeuteride (1.06 g, 25.3 mmol, Cambridge Isotopes, 99 % 중수소) 는 0 ℃ 에서 ethanol-d 1 (65 mL, Aldrich, 99.5% 중수소 원자) 현탁액 407 (6.5 g, 22.9 mmol) 에 첨가되었다. 이 혼합물은 상온에서 예열되고 맑은 용액이 만들어질때까지 교반되었다 (대략 1 시간). 반응은 중수 (8 mL, Cambridge Isotope, 99.9 atom% D)안에서 암모늄 클로라이드-d4 (Cambridge Isotopes, 98 중수소워나) 포화 용액으로 쿠엔치(quench) 되었었고, ethanol-d1 는 감압상태에서 증발되었고 잔류물은 에탄올아세테이트 (160 mL )로 추출되었다. 유기층은 D2O (20 mL)로 세척후, 설파 나트륨에 대해 건조되고, 여과되고 감압 조건에서 농축되어 4.8 g (73%)의 옅은 노란색 화합물 437이 만들어 졌다.
예12.( R )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6-d6-5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437( R )) 과 (S)-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437( S ))의 카이럴 분리.
화합물 437의 거울 이성질체 분리. 위 예 11에서 얻어진 화합물 437 (0.32 g) 최소 양의 아이소프로필 알콜 (20 mL, HPLC grade, 가열 요)에 녹여지고 헥산 (4 mL, HPLC grade)으로 희석되었다. 거울 이성질체 분리는 바로 전에 예비 Chiralpak AD 컬럼 (20 X 50 mm Daicel, 10 mM)을 가지는 예비 Chiralpak AD 컬럼 (20 X 250 mm Daicel, 10 mM)이 갖추어진 Waters HPLC system로 실행되었다. 최초의 분리는 유속을 15mL/min에서 18 mL/min로 올리면서 샘플은 20% 아이소프로판올/헥산 (이제부터는, 공 용출액으로서 0.1% 디에틸아민) 용출되었다. 다음 15분동안 , 18 mL/min유속으로 20% 부터 25% 아이소프로필 알콜/헥세인구배로 용출되었다. 다음 19분동안 , 18 mL/min유속으로 25% 아이소프로판올/헥산 으로 용출되었다. 다음 0.5분동안, 18 mL/min유속으로 25% 부터 20% 아이소프로필 알콜/헥세인 구배로 용출되었다. 다음 4.5분동안 , 18 mL/min유속으로 20% 아이소프로필 알콜/헥세인으로 용출되었다. 이 방법은 우선 437(R) (retention time approximately 29 min)을 베이스라인 분리 이어서 437(S) (retention time approximately 33 min)이 분리되었다. 각 거울 이성질체를 포함하는 분획들은 감압하에서 농축되어 잿빛 고형물로 340mg 각 437(R) (mp 112.0-114.5 ℃)과 375mg 437(S) (mp 111.9-112.3 ℃)이 되었다. [주목: 단지 1.0 g of 437 이 상기 준비된 용액으로부터 주입되었다.]
A. (R)-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437( R )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.36-1.50 (m, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.00-4.05 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 22.66, 27.86, 29.70, 33.59, 41.14, 107.65, 148.76, 151.52, 155.40. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법; 4 분 홀드 (95% ACN + 0.1% 개미산)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 305 nm):보존기간: 3.28 min; 99.9% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 - 아이소크래틱 방법 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.01% 디에틸아민에서 40분간, 이 때 속도는 1.00 mL/min; 파장: 254 nm):보존기간: 25.20 min (주 거울이성질체); 28.39 min (부 거울이성질체에 대해 예측된): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 288.3, (M+Na): 310.2. 요소분석(C13H13D7N4O3): 계산된: C=54.34, H=7.02, N=19.50. 발견된: C=54.32, H=7.23, N=19.35.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 다음 피크들의 부재이다:하이드로실 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는 1.19 ppm근처의 싱글렛; 메티닐 하이드록시 위치에 수소의 부재를 나타내는3.80 ppm근처의 싱글렛; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의 7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재. 상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서1.36-1.50 ppm 조건에서 멀티플렛이 존재하여서, 하이드록시 그룹에 메틸렌 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는1.51 ppm근처의 단일 피크와 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-메틸)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
B. ( S )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437( S )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.38-1.48 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.64-1.72 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.00-4.05 (m, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 22.65, 27.84, 29.71, 33.59, 41.13, 107.64, 148.75, 151.52, 155.39. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법; 4 분 홀드 (95% ACN + 0.1% 개미산)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 305 nm):보존기간: 3.27 min; 99.9% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 - 아이소크래틱 방법 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.01% 디에틸아민에서 40분간, 이 때 속도는 1.00 mL/min; 파장: 254 nm):보존기간: 28.39 min (주 거울이성질체); 25.20 min (부 거울이성질체에 대해 예측된): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 288.3, (M+Na): 310.2. 요소분석(C13H13D7N4O3): 계산된: C=54.34, H=7.02, N=19.50. 발견된: C=54.33, H=7.30, N=19.36.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 다음 피크들의 부재이다:하이드로실 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는 1.19 ppm근처의 싱글렛; 메티닐 하이드록시 위치에 수소의 부재를 나타내는3.80 ppm근처의 싱글렛; 그리고 퓨린링의 8 포지션 N-메틸 수소의7.51 ppm부근의 싱글렛의 부재. 상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서1.36-1.50 ppm 조건에서 멀티플렛이 존재하여서, 하이드록시 그룹에 메틸렌 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는 1.51 ppm근처의 단일 피크와 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-methyl)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
예 13.( S )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437( S ))의 대체 합성.
개요 19. 화합물 437( S ) 준비.
Figure pct00070

( S )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437( S ). D-글루코노-δ-락톤( D-Glucono-d-lactone 59 (5 g, 28.09 mmoles))는 동일량의 얼음물 (35 mL, 0-3℃)에 첨가되었고 10분간 교반되었다. 10 ml에서 신선하게 준비된 차가운 NaBD4 (0.294 g, 7.02 mmoles, 99% 중수소 원자) 용액은 10분에 걸쳐서 천천히 첨가되었다. 이 반응은 약간 발열성 ( 2o to 10℃)이고 반응의 pH는 7.42이었다. 냉각에 의해 온도를 0-3℃ 로 유지하면서 교반은 30분 동안 계속되었다. 아세틱 산 (0.32 mL, 5.61 mmoles) 은 첨가되고 교반은 30분 더 계속되었다.
반응물은 18 mL 물로 희석되었고 용액은 25-30℃로 가열되었다. 모노포타슘 인산염 (0.85 g) 이 혼합물에 첨가되었고 4M 수산화 칼륨으로 pH는 7.0으로 보정되었다. 반응결과물은 화합물 407에 첨가되었다. 12.5 mL의 모노포타슘 인산염 버퍼에 녹은 엔에디( NAD (15 mg)), 지디에취(GDH) (2.5 mg),크레드 1-01( KRED 101) (25 mg)가 첨가되었다. 반응의 결과 용액은 25-30℃ 에서 교반되었다. 반응 혼합물의 pH는 4M 수산화 칼륨을 한방울씩 첨가함으로써 6과 7사이에서 유지되었다. HPLC를 이용한 모니터링에 의하면 반응은 99.97A% 전변율로 12시간 후에 완결되었다. 염화나트륨(12.5 g)은 첨가되고 30분 동안 교반되었다.혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출되었다. 유기증은 분리되고 셀라이트 패드 (celite pad)로 여과된 후 소량의 부피(~ 5 vol)로 농축되었다. 산물은 농축 도중에 고형화되고 침전되었다. 슬러리 (slurry)는 40-60℃로 가열되고 헥산이 10분에 걸쳐 첨가되었다. 슬러리는 20-25℃에서 밤새 교반된 후 여과되었다. 촉촉한 덩어리는 50℃에서 12 시간 건조되어 백색 고형물로서 화합물 437(S)가 되었다 (2.12 g, 85% 수율). HPLC 분석에 의해 순도가 99.5A% 로 결정되었다. 카이럴 에취피엘씨 분석에 의해 단일 거울 이성질체임이 관찰되었다. 메틴 위치 5로의 중수소 삽입은 ~95% D였다. HPLC (방법: Waters Symmetry 4.6 x 50 mm 3.5 ㎛C18 컬럼 - 구배 법:물에서, 15% MeOH + 85% 0.1% 개미산으로 1.25 mL/min로 5분, 물에서 5분에 걸쳐서 80% MeOH + 20% 0.1% 개미산으로 램프, 물에서 6초에 걸쳐서 15% 메탄올 + 85% 0.1% 개미산르로 램프, 물에서 15% 메탄올 + 85% 0.1% 개미산에서 3.9분 홀드; 파장: 274 nm): >99.5% 순도. 카이럴 HPLC 분석(방법: Chiralpak AD-H 25 cm 컬럼 - 아이소크래틱 방법 1.25 mL/min으로 25분간 75% n-헵텐/ 25% ; 파장: 274 nm):보존기간: 17.56 min (주 거울이성질체); 15.5 min (부 거울이성질체에 대해 예측된): >99.95% ee 순도
예 14. ( R )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437( R ))의 대체 합성.
Figure pct00071
( R )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437( R ))
화합물 407로부터 화합물437(R) 준비:
( S )-8- d 1 -1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437( R )). D-글루코노-δ-락톤( D-Glucono-d-lactone 59 (5 g, 28.09 mmoles))는 동일량의 얼음물 (35 mL, 0-3℃)에 첨가되었고 10분간 교반되었다. 10 ml에서 신선하게 준비된 차가운 NaBD4 (0.294 g, 7.02 mmoles, 99%D) 용액은 10분에 걸쳐서 천천히 첨가되었다. 이 반응은 약간 발열성 ( 2o to 10℃)이고 반응의 pH는 7.42이었다. 냉각에 의해 온도를 0-3℃로 유지하면서 교반은 30분동안 계속되었다. 아세틱 산 (0.32 mL, 5.61 mmoles)은 첨가되고 교반은 30분 더 계속되었다.
반응물은 18 mL 물로 희석되었고 용액은 25-30℃로 가열되었다. 모노포타슘 인산염 (0.85 g) 이 혼합물에 첨가되었고 4M 수산화 칼륨으로 pH는 7.0으로 보정되었다. 반응결과물은 화합물 407에 첨가되었다. 12.5 mL의 모노포타슘 인산염 버퍼에 녹은 NAD (15 mg)), GDH (2.5 mg),크레드 A311-NADP (25 mg)가 첨가되었다. 반응의 결과 용액은 25-30℃에서 교반되었다. 반응 혼합물의 pH는 4M 수산화 칼륨을 한방울씩 첨가함으로써 6과 7사이에서 유지되었다. HPLC를 이용한 모니터링에 의하면 반응은 99.97% 전변율로 12시간 후에 완결되었다. 염화나트륨(12.5 g)은 첨가되고 30분동안 교반되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출되었다. 유기층은 분리되고 셀라이트 패드 (celite pad)로 여과된 후 소량의 부피(~ 5 vol)로 농축되고 산물 고형체는 재침전되었다. 산물은 농축 도중에 고형화되고 침전되었다. 헥산이 슬러리 (slurry) 40-60 ℃)에 10분에 걸쳐 첨가되었다. 슬러리는 20-25 ℃에서 밤새 교반된 후 여과되었다. 촉촉한 덩어리는 50 ℃에서 12 시간 건조되어 백색 고형물로서 화합물 437(R)이 되었다 (2.12 g, 85% 수율). HPLC 분석에 의해 순도가 99.95% 로 결정되었다. 카이럴 HPLC 분석에 의해 단일 거울 이성질체임이 관찰되었다. 메틴 위치 5로의 중수소 삽입은 ~95% D였다.
예 15. (±) 1-(5- d 1 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 131)의 합성.
개요20. 화합물 131, 131( R ) 그리고 131( S )의 준비.
Figure pct00072

(±)1-(5- d 1 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 131). 위의 화합물 437합성을 위한 일반적인 방법을 따라서, 화합물 100 (예 1참조)은 에탄올하에서 NaBD4와 반응하여 화합물 131을 만들었다.
예 16. ( R )-1-(5- d 1 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 131( R ))과 ( S )-1-(5- d 1 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 131( S ))의 카이럴 분리.
화합물 131의 거울 이성질체 분리. 상기의 예 15에서 얻어진 화합물 131의 라세믹 부분은 화합물 437의 라세믹 부분 분리와 동일한 방법으로 분리되어 분리된 거울 이성질체 화합물 131(R) (mp 112.2-112.7 ℃) (210 mg) 과 화합물 131(S) (mp 112.0-112.1 ℃) (220 mg)가 되었다.
A. ( R )-1-(5- d 1 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 131( R )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.19 (s, 3H), 1.39-1.56 (m, 5H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.03 (t, J=7.3, 2H), 7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 22.87, 23.40, 27.89, 29.71, 38.64, 41.13, 107.68, 141.40, 148.76, 151.52, 155.39. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법; 4 분 홀드 (95% ACN + 0.1% 개미산)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 305 nm):보존기간: 3.29 min; 99.9% 순도. 카이럴HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 - 아이소크래틱 방법 78% hexane/ 22% isopropanol/0.01% diethylamine for 40 min at 1.00 mL/min; 파장: 254 nm):보존기간: 25.14 min (주 거울 이성질체); 28.51 min (부이성질체에 대해 기대되는): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 285.3, (M+Na): 307.2. 요소분석(C13H16D4N4O3): 계산된: C=54.92, H=7.09, N=19.71. 발견된: C=54.67, H=7.04, N=19.35.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 메티닐 하이드록시 위치의 수소의 부재를 나타내는 3.80ppm근처 피크의 부재이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서 4.01 ppm 조건에서 트리플렛이 존재하여서, 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-메틸)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다.
B. ( S )-1-(5- d 1 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 131( S )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.18 (s, 3H), 1.39-1.55 (m, 5H), 1.67-1.72 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.03 (t, J=7.3, 2H), 7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 23.10, 23.63, 28.12, 29.94, 38.87, 41.36, 107.91, 141.63, 148.99, 151.75, 155.62. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법; 4 분 홀드 (95% ACN + 0.1% 개미산)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 305 nm):보존기간: 3.29 min; 99.9% 순도. 카이럴HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 - 아이소크래틱 방법 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.01% 디에틸아민에서 1.00 mL/min으로 40 분 ; 파장: 254 nm):보존기간: 28.51 min (주 거울 이성질체); 25.14 min (부이성질체에 대해 기대되는): >99.9% ee 순도. MS (M+H): 285.3, (M+Na): 307.2. 요소분석(C13H16D4N4O3): 계산된: C=54.92, H=7.09, N=19.71. 발견된: C=54.65, H=7.04, N=19.32.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 메티닐 하이드록시 위치의 수소의 부재를 나타내는 3.80ppm근처 피크의 부재이다. 상기 1H-NMR 스펙트럼 안에서4.01 ppm 조건에서 트리플렛이 존재하여서, 퓨린 의 7번째 자리(R1)에 있는 N-메틸 (N-methyl)그룹에 있는 해당 수소들의 존재 또는 부재 여부를 3.99ppm 근처의 단일 피크의 존재 또는 부재 여부를 결정하는 것은 불가능하였다
예 17. (±) 1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-8-d-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 421)의 합성.
개요 21. 화합물 421, 421( R ) 그리고 421( S )의 준비
Figure pct00073
(±) 1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-8-d-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 421)의 합성. 위 예11 화합물 437 합성을 위한 일반적인 방법을 따라서, 화합물 407(예 10참조)은 EtOD 하에서 NaBD4와 반응하고 디클로로메탄로 추출되어 화합물 421을 만들었다.
예 18. ( R )-1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-8-d-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 421( R ))과 ( S )-1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-8-d-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 421( S ))의 카이럴 분리.
(±) 화합물 421로부터 421( R ) 과 421( S ) 거울 이성질체 분리 .
상기의 예 15에서 얻어진 화합물 421의 라세믹 부분은 화합물 437(예 12 참조)의 라세믹 부분 분리와 동일한 방법으로 분리되어 분리된 거울 이성질체 화합물 421(R) (560 mg) 과 화합물 421(S) (520 mg)가 되었다.
A. ( R )-1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-8-d-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 421( R )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.41-1.48 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.03 (t, J=7.3, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　22.69, 27.84, 29.72, 33.60, 41.14, 67.62, 107.64, 148.74, 151.51, 155.38. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법 4 분 홀드 (95% ACN + 0.1% 개미산)하면서 5-95% ACN에서 14 분 (1.0 mL/min),; 파장: 254 nm):보존기간: 3.33 min; >99.9% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 -아이소크래틱 방법 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.01% 디에틸아민에서 1.00 mL/min으로 40 분; 파장: 254 nm):보존기간: 24.77 min (R 거울이성질체); 28.16 min (S 거울이성질체에 대해 예측된); >99.9% ee 순도. MS (M+H-H2O): 269.1; (M+H): 287.1; (M+Na): 309.3. 요소분석(C13H14D6N4O3): 계산된: C=54.53, H=7.04, N=19.57. 발견된: C=54.44, H=7.18, N=19.32.
B. ( S )-1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-8-d-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 421( S )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.37-1.48 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.03 (t, J=7.4, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　22.70, 27.84, 29.71, 33.60, 41.14, 67.61, 107.64, 148.74, 151.51, 155.38. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법; 4 분 홀드 (95% ACN)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min),; 파장: 254 nm):보존기간: 3.34 min; >99.9% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼-아이소크래틱 방법 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.01% 디에틸아민에서 1.00 mL/min으로 40 분; 파장: 254 nm):보존기간: 28.16 min (S 거울이성질체); 24.77 min ( R 거울이성질체에 대해 예측된); >99.9% ee 순도. MS (M+H-H2O): 269.1; (M+H): 287.1; (M+Na): 309.3. 요소분석(C13H14D6N4O3): 계산된: C=54.53, H=7.04, N=19.57. 발견된: C=54.54, H=7.18, N=19.31.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 이미다졸 링 시스템의 2- 위치에서 수소의 부재를 나타내는 7.51ppm근처 피크의 부재이다.
421( R ) 준비 대체법
Figure pct00074
크레드 A131를 이용한 화합물 407로부터 화합물 421(R) 준비
가열 맨틀 (heating mantle), J-Kem 열전대(thermocouple), 자석 교반 바( magnetic stir bar), 환류 농축기 (a reflux condenser), 그리고 pH 측정기 탐침이 달린 목이 3개인 100mL짜리 RB 플라스크는 10 mL buffer (0.1M KH2PO4, pH = 7.0)에 407 (500 mg, 1.75 mmol)과 D(+) Glucose (750 mg, 1.5 wt)가 충전되었고 25-30℃로 가열되었다. 0.1 M 칼륨모노포스페이트 버퍼에 녹은 NADP (15 mg, 3 wt%), GDH (3 mg, 0.6 wt%), 알막 크레드 A311-엔에이디피 (30 mg, 6 wt%) 용액이 첨가되고 온도는 25-30oC로 유지되었다. 여기에 1mL의 메틸 티-뷰틸-에테르 methyl-t-butyl ether (MTBE)이 첨가되었다.
반응의 4M 수산화 칼륨을 한 방울씩 넣어서 pH는 6에서 7 사이로 유지되었다. 반응은 HPLC로 모니터 되었고 29시간 반응 완료 후, HPLC로 측정한 전환율은 99.87A%이었다. 염화나트륨 (2.5 g, 5 wt)은 첨가되고 20분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출되었다. 유기물 층은 분리되고, 셀라이트 패드로 여과된 후, 소량의 부피 (~5 vol)로 농축되고 침전되었다. 헵텐(5 mL)이 5분에 걸쳐 슬러리 ( 40-60℃에서)에 첨가되었다. 슬러리는 20-25℃에서 교반되고 여과되었다. 촉촉한 덩어리는 50℃에서 12시간동안 건조되어 백색 고체 421(R) (0.422 g, 수율84%) 를 만들었다. 분리된 산물의 순도는 HPLC와 카이럴 HPLC 분석에 의하면 99.5%이었다.
예 19. (±)-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 137)의 합성
개요 22. 화합물 137의 준비.
Figure pct00075
(±)-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 137)의 합성. 화합물 437 (560 mg, 대략 2 mmol, 예 11 참조)는 물에 녹은 포타슘 카보네이트(270 mg, 2 mmol)와 교반되었다. 혼합물은 120-130℃로 가열되어 맑은 용액이 되었고 밤새 가열되었다. 이 용액은 디클로로메탄(1 x 50 mL, 2 x 20 mL)으로 추출되고 디클로로메탄은 건조되고 (Na2SO4) 여과되었다. 용매 제거후, 이 고체는 물(10 mL)에 녹은 포타슘 카보네이드 (140 mg, 1 mmol) 과 교반되고 완전한 중수소-수소 교환 반응을 위하여 밤새 가열되었다. 디클로메탄(1 x 50 mL, 2 x 20 mL)으로 추출후, 디클로로메탄은 건조되고(Na2SO4) 여과되고 농축되었다. 크루드 산물은 2-3% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔로된 크로마토그래피 법에 의해 정제되어 480 mg (86%)의 137을 생성하였다..
HPLC (방법: Zorbax 4.6x50 mm SB-Aq 3.5 ㎛ 컬럼 -구배 법 ESI 포지티브 모드에서 MSD와 2-98% ACN + 0.1% 개미산으로 6.0분 ; 0.63 mL/min; 파장: 254 nm):보존기간: 2.51 min; 98.7% 순도. MS (M+H): 287.1; (M+Na): 309.0.
일반적으로, 다음 그룹을 가지는 발명 A 어느 화합물
Figure pct00076

은 적절한 염과 물과 같은 프로톤 소스를 처리하여 다음 그룹을 가지는 동일구조를 가지는 본 발명의 화합물로 전변할 수 있다.
Figure pct00077
예 20. Synthesis of (R)-1-(4,4,5,6,6,6-d6-5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 137( R )).
개요 23. 화합물 137( R )의 준비
Figure pct00078
( R )-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 137( R ))의 합성. 물 (40 mL)에 437(R) (650 mg, 2.26 mmol, 예12 참조) 와 포타슘 카보네이트 (320 mg, 2.3 mmol) 녹은 용액은 110℃(수조 온도)에서 26 시간동안 가열되었다. 이 용액은 농축되어 건조되었고, 물 (30 mL)에 다시 녹여지고 6시간 더 가열되었다. 상온에서 냉각된 다음, 이 용액은 디클로메탄(4 x 50 mL)으로 추출되었다. 유기 용액은 건조되고 Na2SO4 여과되고, 농축되고, 진공 건조되어 565 mg의 잿빛 137 (R)를 만들었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.38-1.48 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.99 (d, J=0.5, 3H), 4.02 (t, J=7.4, 2H), 7.51 (d, J=0.6, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　22.65, 27.84, 29.71, 33.61, 41.13, 107.67, 141.43, 148.73, 151.50, 155.37. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법; 4 분 홀드 (95% ACN + 0.1% 개미산)하면서 5-95% ACN에서 14 분 (1.0 mL/min),; 파장: 305 nm):보존기간: 3.30 min; >99.9% 순도. MS (M+H-H2O): 269.4; (M+H): 287.1; (M+Na): 309.3. 요소분석 (C13H14D6N4O3): 계산된: C=54.53, H=7.04, N=19.57. 발견된: C=54.43, H=6.93, N=19.44.
( R )-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 137( R ))의 대체 합성. 3L 짜리 목이 3개인 RB 플라스크에 화합물 437(R) (100 g)은 물 (1.0L) 리고 포타슘 카보나이트 (0.25 equiv)로 채워졌다. 반응 혼합물은 80℃로 가열되고 1H NMR으로 모니터 되었다. 반응은 24시간 후에 완료되었고 66시간후에 정밀검사되었다. 결과 산물은 세차례 에탄올아세테이트로 추출되고 추출된 세 추출물들은 모아져 5배 부피의 에탄올아세테이트에 60-65℃에서 녹여졌다. n-헵텐(5.5 부피)이 60-65℃에서 15분에 걸쳐서 첨가되고 20℃에서 밤새(16 시간) 냉각되었다. 슬러리는 여과되고 촉촉한 덩어리는 40-50℃에서 건조후 n-헵텐 (화합물 137(R) 생성하는 2x1 부피)으로 세척되었다. 총 92.4 g의 화합물 137(R) 이 분리되었다. HPLC에 의한 순도는 99.92% (AUC)이었고 카이럴 선택도는 "S"거울상 이성질체에 대해 100%였다. 1H-NMR 분석은 3,4,5,7-테트라하이드로-1H-퓨린-2,6-디온환의 8-위치에 99.2%의 "H" 그리고 메틸 위치에 and 99.4%의 "D"를 보여준다.
예 21. ( S )- 1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 137( S )) 의 합성.
Figure pct00079
위 예20에 있는 화합물 137(R) 합성을 위한 일반적인 방법을 따라서, 화합물 437(S) (예12참조)은 310mg의 화합물 137(S)로 전변되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.36-1.45 (m, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.64-1.74 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (t, J=7.3, 2H), 7.50 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　23.05, 28.24, 30.07, 33.95, 41.49, 107.92, 141.57, 148.93, 151.68, 155.53. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법 4 분 홀드 (95% ACN)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min),; 파장: 305 nm):보존기간: 3.34 min; 99.6% 순도. MS (M+H-H2O): 269.1; (M+H): 287.1; (M+Na): 309.3. 요소분석(C13H14D6N4O3): 계산된: C=54.53, H=7.04, N=19.57. 발견된: C=54.71, H=7.28, N=19.53.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 메티닐 하이드록실 위치에서 수소의 부재를 나타내는 3.80ppm근처 피크의 부재이다.
예 22. (±)-1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 121)의 합성.
Figure pct00080
위 예19에 있는 화합물 137 합성을 위한 일반적인 방법을 따라서, 화합물 421 (예 17참조)의 일부는 은 2.1g의 화합물 121로 전변되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.41-1.48 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.85 (bs, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.99 (d, J=0.5, 3H), 4.02 (t, J=7.3, 2H), 7.52 (d, J=0.6, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　22.69, 27.82, 29.70, 33.61, 41.14, 67.55, 107.66, 141.44, 148.72, 151.49, 155.35. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법 4 분 홀드 (95% ACN)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 305 nm):보존기간: 3.31 min; 99.3% 순도. MS (M+H-H2O): 268.2; (M+H): 286.2; (M+Na): 308.1. 요소분석(C13H15D5N4O3): 계산된: C=54.72, H=7.07, N=19.64. 발견된: C=54.75, H=6.85, N=19.54.
예 23. R-1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 121( R )).
Figure pct00081

위 예 20에 있는 화합물 137(R) 합성을 위한 일반적인 방법을 따라서, 화합물 421(R) (예 18참조) 일부는 1.3 g의 화합물 121(R)로 전변되었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.37-1.48 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.72 (bs, 0.5H), 3.58 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.00 (t, J=7.5, 2H), 7.51 (d, J=0.6, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　22.67, 27.83, 29.67, 33.57, 41.12, 67.60, 107.66, 141.40, 148.75, 151.51, 155.37. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법 95% CAN (1.5 mL/min)으로 1.5분 홀드 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 4.5분 (1.0 mL/min) ; 파장: 305 nm):보존기간: 3.29 min; 99.7% 순도. 카이럴HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 -아이소크래틱 방법 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.01% 디에틸아민에서 40분간, 이 때 속도는 1.00 mL/min ; 파장: 254 nm):보존기간: 25.20 min (R 거울이성질체); 28.78 min (expected for S 거울이성질체); >99% ee 순도. MS (M+H-H2O): 268.2; (M+H): 286.2; (M+Na): 308.1.
예 24. S -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 121( S )).
Figure pct00082
위 예 20에 있는 화합물 137(R) 합성을 위한 일반적인 방법을 따라서, 화합물 421(S) (예 18참조) 일부는 590mg의 화합물 121(S)로 전변되었다..
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.37-1.48 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.86 (bs, 0.5H), 3.58 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.99 (d, J=0.6, 3H), 4.02 (t, J=7.4, 2H), 7.52 (d, J=0.7, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　22.70, 27.84, 29.71, 33.62, 41.14, 67.59, 107.67, 141.43, 148.73, 151.50, 155.37. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법 4 분 홀드 (95% ACN)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min),; 파장: 305 nm):보존기간: 3.37 min; 99.5% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 -아이소크래틱 방법 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.01% 디에틸아민에서 40분간, 이 때 속도는 1.00 mL/min ; 파장: 254 nm):보존기간: 25.20 min (R 거울이성질체에 대해 예측된); 28.78 min (S 거울이성질체); >99% ee 순도. MS (M+H-H2O): mm268.2; (M+H): 286.2; (M+Na): 308.1. 요소분석 (C13H15D5N4O3): 계산된: C=54.72, H=7.07, N=19.64. 발견된: C=54.77, H=7.13, N=19.59.
다른 방법으로, 화합물 121(S)는 개요 22a에 따라 펜톡시파일린 (58)로부터 이단계 방법에 따라 합성된다:
개요 24: S -1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 121( S ))의 다른 제조법
Figure pct00083

단계 1. 화합물 407. 펜독시파일린 (58; 1 mol equiv)은 톨루엔(20 부피)과 결함되었다. 혼합물에 중수 ( 1.5 부피)와 포타슘 카보네이트 (0.25 equiv)이 첨가되고 혼합물은 3-4시간 환류(ca. 87℃)로 가열 되었다. 혼합물은 40-50℃로 냉각되고 수용층은 제거되었다. 잔류 톨루엔 용액에 중수(1.5 부피) 와 포타슘 카보네이트(0.25 equiv)가 첨가되고 혼합물은 3-4시간 동안 환류(ca. 87℃) 로 가열되었다. 이 혼합물은 40-50℃ 로 냉각되고 수용층은 제거되었다 잔류 톨루엔 용액에 중수(1.5 부피) 와 포타슘 카보네이트(0.25 equiv)가 첨가되고 혼합물은 3-4시간 동안 환류(ca. 87℃) 로 가열되었다. 이 혼합물은 40-50℃ 로 냉각되고 수용층은 제거되었다. 유기 층은 45℃ 이하에서 ca.5 부피로 농축되고, 20-25℃로 냉각되고 헵텐(1 volume)이 첨가되며 20-25℃에서 30분간 교반되었다. 슬러리는 여과되고 헵텐으로 세척되고 이이서 40-50℃에서 일정한 무게로 진공 상태에서 건조되었다. 화합물 407 수율은 대략 90%였다.
단계 2. 화합물 421(S). 가열 맨틀 (heating mantle), J-Kem 열전대(thermocouple), 자석 교반 바( magnetic stir bar), 환류 농축기 (a reflux condenser), 그리고 pH 측정기 탐침이 달린 목이 3개인 12L 짜리 RB 플라스크는 포도당 (547.5g, Aldrich lot # 088K0039)으로 채워졌고 이어서 3.47 L 0.1M 모노포타슘 포스페이트, pH = 7.0 (버퍼, 5.0vol). 반응 혼합물은 교반되어 모든 고형물을 녹였다. 버퍼(2.92 L)에 녹은 화합물 407 (365 g)은 버퍼(1.28 L)가 첨가되고 용기는 세척되었다.세척액은 반응기에 첨가되었다. 처음에는, 반응 혼합물은 매우 얇은 우유 같은 현탁액이었다. 버퍼 (1.46 L)에 있는 크레드-엔에이디에이취-101 KRED-NADH-101 (3.65 g, CODEXIS lot # 1021908WW), 엔에이디NAD (2.19 g, SPECTRUM lot # YA0655), GDH (365 mg, CODEXIS lot # 22016700017)는 반응기에 충진되었다. 반응기는 버퍼 (2 x 0.91 L)로 세척되었고 세척액들은 반응기에 첨가되었다. 반응 혼합물은 20-30 ℃로 가열되었고 pH 미터에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 30분 후에 맑게 되었다. 반응 혼합물의 pH는 4M 수산화 칼륨를 한 방울씩 첨가하여 6.50과 6.90 사이에서 유지되었다. 이 반응은 HPLC에 의해 모니터되었고 5시간 후에 반응이 완료되었고 HPLC에 의해 99.97% 전환됨을 확인하였다. 반응 혼합물은 20-25℃에서 밤새 교반되었고 검사시 30℃로 가열되었다.
염화나트륨(1.825 kg) 이 반응 혼합물에 첨가되었고 15분동안 교반후에 완전히 녹았다. 이 배치는 에틸아세테이트 (10 vol)로 추출되었다. 유기 층은 가볍게 흔들었을 때 단순하게 수용층과 유기층이 사이에 끈적한 분리 상 (phase)로 무너진 얇은 고형 겔을 포함하였다. 이 점액질은 종이 필터 위에서 유지될 수 있으나 필터사이로 흐름을 방해하는 얇은 비투과성 층을 구성할 수 있다. 적은 양의 점액을 잘 흡수하는 필터에이드 (celite)위에서 관찰되었다 수용 층은 반응기로 다시 채워지고 에틸아세테이트로 (10vol)으로 추출되었다. 필터에이드(Filter aid) (100 g)는 점액질을 흡수하기 반응기에 채워졌다. 이 배치는 여과되고 (한시간 이내) 유기 층은 모아졌다. 수용층은 그리고나서 에틸 아세테이트로(2 x 5 vol) 아무문제 없이 추출되었다 (점액질이나 유탁이 관찰되지않음). 모아진 유기 추출물들은 ca. 10 volume으로 농축되어 적은 양의 비유기 고형물을 제거하기 위하여 매끈하게 여과되었다. 여과물들은 ca. 5 부피으로 좀더 농축되었고 고형 산물은 침전되었다. n-헵탄 (8 vol)이 30분동안 슬러리 (40-60℃에서)에 첨가되었다. 슬러리는 밤새 20-25℃에서 교반되었고 여과되었다. 필터 덩어리는 n-헵탄 (2 x 1 vol)으로 세 척되었다. 촉촉한 덩어리(370 g)는 40-50℃에서 주말에 건조 되어 백색 고형물인 화합물421(S) (332.0 g, 90.0% yield)를 만들었다. 여과물은 농축되고 헵탄으로 침전되어 두번째 크롭 (crop)의 화합물 421(S) (7.1 g, 1.9% 수율)를 만들었다. 산물의 질량밸런스을 점검하기 위해서, 수용 층은 에틸아세트 (10 vol)로 추출하여 4.8 g 의 백색 고형 화합물 421(S) (1.3% 수율)을 만들었다. 모아진 모 액체는 농축되어 2.0 g 의 노란색 고형 화합물 421(S) (0.5% 수율) 과 메인 롯 (lot)에서 1H NMR에 의해 메틸 위치에 99.5% 의 "D" 삽입율을 가지는 단일 거울 이성질체 (100/0 S/R% by 카이럴 HPLC) 을 만들었다.
단계 2 (대체법):
[1] 가열 맨틀 (heating mantle), J-Kem 열전대(thermocouple), 자석 교반 바( magnetic stir bar), 환류 농축기 (a reflux condenser), 그리고 pH 측정기 탐침이 달린 목이 3개인 12L짜리 RB 플라스크에 크레드 A131 (9.5 g, ALMAC lot # IM-1311-061-1) 과 2 L의 버퍼용액이 (0.1M KH2PO4, pH = 7.0, 아래와 같이) 채워졌다. 반응 혼합물은 모든 고형물들을 녹이기 위해 교반되었다. 버퍼 (2L)에 녹은 포도당 용액이 한부분 첨가되고 버퍼 (500mL)에 녹은 NAD(19.25 g, Spectrum lot # YA0655), 그리고 버퍼 (500mL)에 녹은 GDH (1.5 g, ALMAC lot # IM-1311-131-1)가 첨가되었다.
초기 반응 혼합물은 pH 6.98이었다. 버퍼(3 L)의 화합물 407 혼합물은 30 ℃에서 반응 혼합물에 첨가되었고 용기는 버퍼 (1.6 L)로 세척되었다. 세척액은 용기에 더해졌다. 반응 혼합물의 pH 는6.99이었다. 혼합물은 30℃로 가열되고 pH 미터로 모니터되었다. 반응 온도는 29.0 에서 31.5℃로 pH는 4M 수산화 칼륨을 한방울씩 떨어뜨려서 6.93 와 pH 7.02 사이로 유지 되었다. 반응은 22시간 후에 종료되어 HPLC 분석에 의해면 전변율은 99.96% 이었다. 반응 산물의 카이럴 HPLC 분석은 카이럴 선택도는 원하는 S-alcohol에 대하여 99.85% 임을 보여주었다.
[2] 반응물은 염화나트륨(2 kg)과 혼합되고 에틸아세테이트 (1 x 4 L and 3 x 2 L)로 추출되었다. 첫번째 추출 중에, 잠김층 (rag layer)이 형성되었고 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과후 다른 상 분리 (phase separation)에 대한 문제는 일어나지 않았다. 모아진 유기 추출물들은 50-60℃에서 1.5L로 농축되었고 n-헵탄 (2 L)이 첨가되어 고체 침전물을 형성하였다. 슬러리는 20℃로 냉각되었고 여과되었다. 플라스크는 세척되고 여과되어 전이를 완료하였다. 필터 덩어리는 n-헵탄 (2 x 500 mL)으로 세척되고 주말에 걸쳐서 40-50℃로 건조되어 화합물 421(S) (366 g, 94% 수율)을 만들었다. 산물은 HPLC (99.95% 순도), 카이럴 HPLC (99.88/0.12 S/R), and 1H-NMR (메틸 위치에 99.5% "D" 삽입 )에 의하여 분석되었다
단계 3. 화합물 121(S). 목이 3개인 3L짜리 RB 플라스크에, 화합물 421(S) (100 g)이 채워지고 이러 물 (1.0 L) 그리고 탄산칼륨 (0.25 equiv)이 더해졌다. 반응 혼합물은 80℃로 가열되었고 1H- NMR에 의해 모니터되었다. 반응은 24 시간 후에 종료되었고 65시간 동안 정밀검사되었다. 결과 산물들은 에틸아세테이트로 세차례 추출되었고 세차례 추출로부터 얻어진 고형 산물은 합쳐져서 60-65℃에서 5 부피의 에틸아세트에 다시 녹여졌다. n-헵탄 (5.5 부피)은 60-65℃에서 15분에 걸쳐 첨가되었고 20℃에서 밤새(16시간) 냉각되었다. 슬러리는 여과되었고 촉촉한 덩어리는 n-헵탄 (2x1 부피)으로 세척되어 40-50℃에서 건조 후 화합물 121(S) 를 만들었다. 총 92.4 g의 화합물 121(S) 이 분리되었다. HPLC 순도는 99.92% (AUC) 그리고 카이럴 선택도는 "S" 거울 이성질체에 대해 100% 였다. 1H- NMR 분석은 3,4,5,7-테트라하이드로-1H-퓨린-2,6-디온 환에서 8 위치에 99.2% 의 "H" 그리고 메틸 위치에 99.4% of "D"를 보여준다.
예 25. 3,7-디메틸-1-(4,4,6,6,6- d 5 -옥소헥실)-1H-퓨린-2,6 (3H, 7H)-디온 (화합물 107)의 합성
Figure pct00084
개요 25. 화합물107 준비.
3,7-디메틸-1-(4,4,6,6,6- d 5 -5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 107)의 합성. 화합물 121 (0.49 g, 1.72 mmol,예 22참조) 과 N-메틸모포린 N-옥사이드 (N-methylmorpholine N-oxide "NMO")(301 mg, 2.58 mmol)는 디클로로메탄(20 mL)에 녹여졌다. 테트라프로필암모니움 퍼루테네이트 (Tetrapropylammonium perruthenate) TRAP (27 mg, 0.086 mmol) 은 첨가되었고 이 용액은 상온에서 2.5 시간동안 교반되었다. 티엘씨(TLC) (EtOAc)는 반응이 완료 되었음을 보여준다. 반응은 농축되고 에틸아세테이트를 용출액으로 이용하여실리카겔 크로마토그래피로 정제되었다. 물질은 진공건조 오븐(50℃)에서 4시간 동안 건조되어 400 mg (82%) 의 화합물 107을 만들었다. 이 물질들은 결정화 (에틸아세테이트/헵탄)에 의해 좀더 정제되어 320mg의 107를 생산하였다. NMR과 LCMS 분석은 중수소의 손실이 없음을 나타낸다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.64-1.70 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.99 (d, J=0.6, 3H), 4.01-4.04 (m, 2H), 7.51 (d, J=0.6, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　20.82, 27.38, 29.69, 33.61, 40.80, 107.75, 141.42, 148.76, 151.46, 155.26. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법 4 분 홀드 (95% ACN)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min),; 파장: 305 nm):보존기간: 3.28 min; >99.9% 순도. MS (M+H): 284.1; (M+Na): 306.0.
예 26. (±) 1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디(메틸-d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 434)의 합성
개요 26. 화합물 434, 434( R ) 그리고 434( S )의 준비
Figure pct00085
(±) 1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-di(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 437)의 합성. 위 예11에 있는 화합물 437합성을 위한 일반적인 방법을 따라서, 화합물 413(S) (예 4참조) 일부는 EtOD하에서 NaBD4 와 반응하고 디클로로메탄으로 추출되어 화합물 190mg의 434를 만들었다.
예 27. ( R )-1-(4,4,5,6,6,6-d6-5-하이드록시헥실)-3,7-디(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 434( R ))과 ( S )-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 434( S ))의 카이럴 분리
화학물 434의 거울 이성질체 분리. 상기 기술된 바와 같이 화합물 437의 라세믹 부분 은 라세믹 화합물 437 (예 12참조) 분리법과 동일한 방법으로 거울 이성질체 화합물 434(R) (72 mg)과 화합물 434(S) (74 mg)를 분리하였다.
A. ( R )-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 434( R )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.34-1.52 (m, 2H), 1.59-1.76 (m, 3H), 4.02 (t, J=7.3, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　22.65, 27.84, 41.12, 107.64, 151.52, 155.40. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법 4 분 홀드 (95% ACN)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 254 nm):보존기간: 3.29 min; 99.5% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 -아이소크래틱 방법 1.00 mL/min으로 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.1% 디에틸아민에서 40 분간 ; 파장: 254 nm):보존기간: 24.34 min (R 거울이성질체); 28.82 min (S 거울이성질체에 대해 예측된); >99% ee 순도. MS (M+H-H2O): 276.3; (M+H): 294.3; (M+Na): 316.2.
B. ( S )-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3,7-디(메틸- d 3 )-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 434( S )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.36-1.50 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 3H), 4.02 (t, J=7.5, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　22.65, 27.84, 41.12, 151.52, 155.40. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법 95% ACN에서 4분간 홀드 후 1.0 mL/min으로 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분; 파장: 254 nm):보존기간: 3.29 min; 99.4% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 -아이소크래틱 방법 1.00 mL/min으로 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.1% 디에틸아민에서 40분 ; 파장: 254 nm):보존기간: 24.34 min (R 거울상 이성질체에 대해 예측된); 28.82 min (S 거울상 이성질체); >99% ee 순도. MS (M+H-H2O): 276.3; (M+H): 294.3; (M+Na): 316.2.
예 28. (±)-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-메틸- d 3 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 135)의 합성.
개요 27. 화합물 135, 135(R) 과 135( S )의 준비
Figure pct00086
(±)-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3 -메틸-7-메틸- d 3 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 135)의 합성 .
위 예19에 있는 화합물 137합성을 위한 일반적인 방법을 따라서, 화합물 435(예8참조)의 일부는 0.99g의 화합물 135로 전변되었다.
예 29. ( R )-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-메틸- d 3 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 135( R ))과 ( S )-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3 -메틸-7-메틸- d 3 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 135( S ))의 카이럴 분리.
화합물 135의 거울 이성질체 분리. 상기 기술된 방법에 의한 얻어진 라세믹 화합물 135의 일부는 라세믹 화합물 437 (예 12참조)과 같은 방법으로 분리되어 거울 이성질체 화합물 135(R) (352 mg)과 화합물 135(S) (343 mg)로 만들었다.
A. ( R )-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3 -메틸-7-메틸- d 3 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 135( R )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.41-1.48 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.02 (t, J=7.4, 2H), 7.50 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　22.65, 27.84, 29.68, 41.12, 107.67, 141.38, 148.76, 151.52, 155.37. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법 4 분 홀드 (95% ACN)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 305 nm):보존기간: 3.27 min; 99.6% 순도. 카이럴 HPLC (method: Chiralpak AD 25 cm 컬럼-아이소크래틱 방법 1.00 mL/min으로 78% 헥세인/ 22% 아이소프로판올/0.1% 디에틸아민에서 40분 ; 파장: 254 nm):보존기간: 25.21 min (R 거울 이성질체); 28.42 min (S 거울 이성질체을 예측된); >99.5% ee 순도. MS (M+H-H2O): 272.1; (M+H): 290.1; (M+Na): 312.3. 요소분석(C3H11D9N4O3): 계산된: C=53.97, H=6.97, N=19.36. 발견된: C=53.83, H=6.98, N=19.30.
B. ( S )-1-(4,4,5,6,6,6- d 6 -5-하이드록시헥실)-3 -메틸-7-메틸- d 3 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 135( S )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.38-1.48 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.02 (t, J=7.4, 2H), 7.50 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d　22.64, 27.84, 29.68, 41.12, 107.67, 141.38, 148.76, 151.52, 155.37. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 -구배 법 4 분 홀드 (95% ACN)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min),:보존기간: 3.27 min; 99.8% 순도. 카이럴 HPLC (방법: Chiralpak AD 25 cm 컬럼 -아이소크래틱 방법 78% hexane/ 22% isopropanol/0.1% diethylamine for 40 minutes at 1.00 mL/min; 파장: 254 nm):보존기간: 25.39 min (R 거울 이성질체을; minor species); 28.42 min (S 거울 이성질체을; major species); 99.1% ee 순도. MS (M+H-H2O): 272.1; (M+H): 290.1; (M+Na): 312.3. 요소분석(C13H11D9N4O3): 계산된: C=53.97, H=6.97, N=19.36. 발견된: C=53.93, H=7.03, N=19.29
예 30. (±) 1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-메틸- d 3 -1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 116)의 합성.
Figure pct00087
위의 예11에 있는 화합물 437합성을 위한 일반적인 방법을 따라서, 화합물 100 (예1참조)은 에탄올하에서 NaBD4와 반응후 디클로로메탄으로 추출되어 화합물 116을 만들었다.
MS (M+H-H2O): 266.1; (M+H): 284.1; (M+Na): 306.0.
예 31. (
Figure pct00088
1-(5- d1 -5- 하이드록시헥실 )-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)- 디온 ( 화합물33 ) 과 화합물 133 (R) 과(S) 거울 이성질체의 합성 .
개요 28. 화합물 133, 133( S ) 과 133( R )의 준비
Figure pct00089

위의 예11에 있는 화합물 437 합성을 위한 일반적인 방법을 따라서, 상업적으로 획득 가능한 화합물 58은 에탄올에서 NaBD4 와 반응하여 화합물 133을 만들었다.
예 32. ( R )-1-(5- d 1 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 133( R )) 과 ( S )-1-(5- d 1 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 133( S ))카이럴 분리
화합물 133 거울 이성질체의 분리.
상기 기술된 방법 예 31에 의한 얻어진 라세믹 화합물133의 일부는 라세믹 화합물 437 (예 12참조)과 같은 방법으로 분리되어 거울 이성질체 화합물 135(R) (mp 112.9-113.1 ℃) (290 mg)과 화합물 135(S) (mp 112.1-112.2 ℃) (302 mg). 로 만들었다..
A. ( R )-1-(5- d 1 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 133( R )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.18 (s, 3H), 1.40-1.54 (m, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.03 (t, J = 7.5, 2H), 7.50 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 23.47, 24.00, 28.50, 30.30, 34.19, 39.25, 41.73, 142.01. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법 4 분 홀드 (95% ACN)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 305 nm):보존기간: 3.31 min; >99% 순도. MS (M+H): 282.0. 요소분석(C13H19DN4O3): 계산된: C=55.50, H=7.17, N=19.92. 발견된: C=55.73, H=7.02, N=19.83.
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 메티닐 하이드록실 위치에서 수소의 부재를 나타내는 3.80ppm근처 피크의 부재이다.
B. ( S )-1-(5- d 1 -5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 133( S )). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.19 (s, 3H), 1.39-1.56 (m, 3H), 1.65-1.74 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.99 (t, J=7.3, 2H), 4.03 (t, J = 7.4, 2H), 7.51 (s, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): d 22.86, 23.38, 27.89, 29.67, 33.57, 38.64, 41.11, 141.40, 148.76, 151.51, 155.37. HPLC (방법: 워터스 아틀란티스 T3 2.1 x 50 mm 3 ㎛C18-RP 컬럼 - 구배 법 4 분 홀드 (95% ACN + 0.1% 개미산)하면서 5-95% ACN + 0.1% 개미산에서 14 분 (1.0 mL/min); 파장: 305 nm):보존기간: 3.30 min; >99% 순도. MS (M+H): 282.3. 요소분석(C13H19DN4O3): 계산된: C=55.50, H=7.17, N=19.92. 발견된: C=55.51, H=7.10, N=19.72.
상기1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 메티닐 하이드록실 위치에서 수소의 부재를 나타내는 3.80ppm근처 피크의 부재이다.
예 33. 3,7-디메틸-1-(6,6,6- d 3 -5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 157) 과 ( S )-3,7-디메틸-1-(6,6,6- d 3 -5-하이드록시헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 156( S ))의 합성
개요 29. 화합물 157 과 156( S )의 준비.
Figure pct00090
단계 1. 5-(3,7-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린퓨린메톡시메톡시-N-메틸펜탄아미드(61). 자석 교반기와 열전대가 장착된 100 mL 라운드바닥 플라스크에 50 (1.49 g, 8.27 mmol, 1.0 eq) 과 DMSO (40mL)를 첨가하였다. 반응물은 교반되고 모든 물질들을 녹이기 위해서 약 35℃로 가열되었고 . 단독 부분으로서 수화 나트륨 NaH(60% dispersion in oil; 347 mg, 8.68 mmol, 1.05 eq) 이 첨가되었다. 반응물은 50℃로 가열되고, 50℃에서 30분간 교반되었고 (주의: 반죽 같은 혼합물의 형성으로 교반이 어려워 진다), 그리고 나서 상온에서 냉각되었다. 그때 크루드가 DMSO (5 mL)에 든 브로마이드 56 (1.95 g, 8.68 mmol, 1.05 eq) 가 주사기를 이용하여 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 밤새 교반되었다. 이것은 맑은 노란색 용액이 되었다 이 용액은 매우 많은 물 (200 mL)으로 희석되고 디클로로메탄 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 모아진 디클로로메탄층들은 물(2 x 100 mL)로 세척되었다. 고형 잔류물은 로터뱁에 있는 유기성 휘발물질을 제거한 다음에 얻어졌다. 고형 잔류물은 메틸 티-뷰틸-에테르 (25 mL)에 현탁되고 혼합물은 50℃ 에서 1시간동안 교반되었고 그 다음에 상온에서 1 시간더, 그리고 중간 구멍 깔대기로 여과되고 메틸 티-뷰틸-에테르 세척 (2 x 10 mL), 그리고 진공에서 건조되었다. 산물은 AUC 순도 of 99 A%인2.19 g (82%) 잿빛 고형물로 모아졌다
단계2. 3,7-디메틸-1-(6,6,6- d 3 -5-옥소헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 157). 자석 교반기와 열전대가 장착된 300 mL 3-목 라운드바닥 플라스크에 61 (1.30 g, 4.01 mmol, 1.0 eq)과 THF (45mL)가 첨가되었다. 혼합물은 교반되고 모든 물질을 녹이기 위해 약 45℃에서 가열되고 나서 0℃로 냉각되었다(주의: 침전 고형물, 그러나 가열 전부터 적게 존재함). 내부 온도가 5℃이상 오르지 않을 속도로 주사기를 이용하여 CD3MgI (1.0 M in Et2O, 8.82 mL, 2.2 eq)를 첨가하였다. 첨가완료후, 반응물은 0℃에서 30분간 교반되었고, 그리고 나서 저온 수조는 제거되고 반응물은 상온에서 가열되었다.반응물은 상온에서 1.5시간 교반되었는데, 그 HPLC에 의한 IPC 분석은 80 A%의 전환율을 나타내었다.다른 IPC분석에 따르면 상온에서 1.5시간동안 좀더 교반하여도 추가 전변은 발생하지 않았다. 반응물은 0℃로 냉각되고 주사기로 좀 더 많은 CD3MgI (1.0 M in Et2O, 2.0 mL, 0.5 eq) 2.0 mL, 0.5 eq)가 첨가되었다. 반응물은 상온에서 밤새 가열되었다. 다음날 HPLC 에 의한 IPC분석은 전변율이 95 A%이상임을 보여주었다. 반응 혼합물은 . 0.5 N 수용성 씨트릭 산 citric acid (40 mL)로 쿠엔치(quench)되고 메틸 티-뷰틸-에테르 (60 mL)로 추출되었다. 상(phases)들은 분리되었고 다른 유기층은 물(20 mL),수용성 포화 탄산나트륨 (20 mL)로 세척되었고, 그리고나서 물 (20 mL)로 세척되었다. 유기층은 로토뱁에서 농축되어 AUC 순도 91%인 크루드 산물이 되었다. 좀더 진전된 정제는 상온에서 밤새 메틸 티-뷰틸-에테르 (5 mL)하에서 슬러리화 하고 여과 그리고 메틸 티-뷰틸-에테르 세척에 의해 수행되었다. 원하는 산물은 AUC 순도 ~ 95 A%인 백색 고형물 92 g (81%)로서 얻어졌다. 1H- NMR: d 1.61-1.71 (m, 4H), 2.50 (t, J = 7.1, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.01 (t, J = 7.1, 2H), 7.50 (s, 1H).
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 메틸 키톤 수소들의 부재를 나타내는 2.15ppm근처 피크의 부재이다.
단계 3. ( S )-3,7-디메틸-1-(6,6,6- d 3 -5-하이드록시헥실)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (화합물 156). T 자석 교반기와 열전대가 장착된 100 mL 3-목 라운드바닥 플라스크에 화합물 157 (563 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq), D (+)-포도당 (844 mg), 그리고 0.1 M 모노칼륨포스페이트 (11 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 교반되었다. NAD (3.4 mg, 0.6 w %), GDH (0.6 mg, 0.1 w %), 그리고 효소 크레드 -NADH (5.6 mg, 1.0 w %)는 0.1 M 모노칼륨포스페이트에 녹여졌다. 용액은 반응 혼합물에 첨가되었다. 결과로서 혼탁한 용액은 상온에서 5시간 동안 교반되었고 그 동안에 4N aq. KOH 가 한방울씩 첨가되어 , pH 미터로 측정한 pH를 6 과 7사이에서 유지하였다. 일부가 샘플되어 HPLC 분석에 이용되어 전환율 99.5 A% 를 나타냈다. 고체 염화나트륨 (~ 3 g)이 첨가되고 혼합물은 30분동안 교반되었다. 에틸아세테이트 (10 mL)가 첨가되고 반응물은 다른 30분동안 교반되었다. 반응물은 젖은 셀라이트의 패드를 통하여 여과되어 젤과 같은 물질을 제거하였고, 젖은 필터 덩어리는 에틸아세테이트 ( 2 x 10 mL)로 세척되었다. 모아진 유기 층들은 농축되어 로토뱁에서 건조되었다. 527 mg의 크루드 산물이 모여졌고 93% 질량 수지를 가져왔다. 잔류물은 플래시 크로마토 그래피 (실리가 겔, 용출액 메탄올/디클로로메탄, 구배 2 -20 % 메탄올) 로 추가 정제되어 398 mg (70%)의 AUC 순도 99 A%인 백색 고형 산물을 얻었다. 1H NMR: d 1.45-1.57 (m, 4H), 1.63-1.74 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.3, 2H), 7.50 (s, 1H).
상기 1H-NMR 스펙트럼에서 주목할 만한 것은 하이드록시 그룹에 메틸 하이드로젠 알파의 부재를 나타내는 1.19ppm근처 피크의 부재이다. 카이럴 HPLC 분석 (방법: Chiralpak AD-H 25 cm 컬럼 - 아이소크래틱 방법 1.25 mL/min으로 75% n-헵테인/ 25% 아이소프로판올에서 25 분; 파장: 274 nm):보존기간: 17.5 min (주 거울 이성질체); 15.5 min (부 거울 이성질체에 대해 기대되는): >99.95% ee 순도.
생물학적 평가
예 34a. 경구투여 후 개에서 약물역동성 평가. 화합물 409와 펜톡시파일린 비교
제목에 제시된 화합물들의 대사는 수컷의 비글 견에 경구 투여후 연구되었다
혈액 샘플은 여러 시간대에서 준비되었고 플라스마가 분리되었다. 플라즈마 샘플은 약물역동학적 인자 분석의 추정을 위한 LC-MS/MS (liquid chromatography with tandem mass spectrometry)에 의해 플라즈마상에 약의 수준을 정하는데 이용되었다.
화합물 409 와 펜톡시파일린은 염수에 of 4 mg/mL로 각각 녹여졌다. 두 용액의 1:1 (v/v) 혼합물은 최종농도2 mg/mL 를 가지는 화합물 409 와 펜톡시파일린이 준비되었다.
두마리의 비글견(나이는 2-3세, 체중은 5에서 8 kg) 은 밤새 단식되었고 경구로 상기 기술된 2.5 mg/kg of 화합물 409 와 펜톡시파일린울 이용하여 위관 영양법으로 투여되었다. 혈액샘플(1.5 - 2 mL)는 투여 후 0 분 (pre-dose), 15분, 30분, 45 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 3시간 , 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12시간, 16 시간 그리고 24 시간후에 대퇴정맥으로부터 취하여 졌다. 혈액은 플라즈마 샘플을 얻기위한 원심분리 전에얼음위에 보관되었다. 원심분리는 채혈 후 1 시간 이내에 수행되어 플라즈마 (최대 부피)를 얻었다. 플라즈마는 즉시 분석 전까지 -70 ℃에 보관되었다. .
<표 8>
개에서 화합물 409 대 펜톡시파일린 플라즈마 수준 (예 29a)
Figure pct00091

a) 화합물 409의 도즈가 펜톡시파일린보다 10% 높아서 여기서 보고된 숫자들은 10% 증가를 보정하였다.
b) % Difference = [(중수소화된 종)-(비 중수소화된 종)](100)/(비중수소화된 종)
표 9에서 보여지는 바와 같이, Cmax and AUC라는 측면에서 동일 수준이 동시에 투여되었을 때 펜톡시파일린과 비교하여 화합물 409의 높은 수준이 관찰되었다. 도. 1은 경구투여된 세마리의 개에서 플라즈마에서 펜톡시파일린보다 화합물 409이 좀더 천천히 제거됨을 보여준다. 도 1a 와 1b 는 경구투여된 세마리의 개에서 플라즈마에서 펜톡시파일린보다 화합물 409이 좀더 천천히 제거됨을 보여준다. 도. 1a 와 1b는 또한 화합물 409의 투여후 전반적인 화합물 409 (409의 중수소화된 대사체)에 대한 전신 노출이 펜톡시파일린 투여후 대사체 M1보다 우수함을 보여준다.
예 34c. 경구투여후 개에서 약물역동학적 평가. 화합물413 과 펜톡시파일린 비교
이 연구는 화합물 413이 평가된 점을 제외하고, 예 34a와 34b에서 기술된 것들과 유사하게 수행되었다. 네마리의 비글견은 2 mg/mL 각 펜톡시파일린과 화합물 413 혼합물을 위장영양법으로 경구투여하였다. 혈액은 예 34b와 같이 얻어졌다.
<표 10>
개에서 화합물 413 대 펜톡시파일린 의 플라즈마 수준 (예34c)
Figure pct00092
a) % Difference = [(중수화된 종)-(비 중수화된 )](100)/(비 중수화된 종)
본 연구의 결과들은 상기 표 10에 요약되었다. 표는 화합물 413의 경구 투여후 펜톡시파일린과 비교한 플라즈마 수준을 기술한다. 동일한 수준이 펜톡시파일린과 비교하여 Cmax and AUC 측면에서 높은 수준의 화합물 413이 관찰되었다.
예 35. 쥐의 전체 혈액에서 화합물의 안정성 평가.화합물 409, 435(S), 435(R) 그리고 펜톡시파일린과 M1-유도체들의 비교.
이 연구는 쥐의 전체 혈액에서 제목에 제시된 화합물의 안정을 평가하기 위해 실시되었다. 키톤 (또는 키토-화합물; 펜톡시파일린 또는 409)과 이것의 해당 M-1알콜 대사체는 상호전환하기 때문에, 이들 성분의 수준은 키토-화합물이 혈액에 첨가되거나 M-1이 첨가된 후에 측정되었다. 다른 말로, 어떤 테스트들에서는 키토-화합물은 시작 테스트 화합물이고 다른 테스트에서는 M-1대사체가 시작 테스트 화합물이었다.
신선한 쥐 전체 혈액은 ViviSource Laboratories, Waltham, MA로부터 얻어졌다. 테스트 화합물의 스톡 솔루션 (7.5 millimolar (mM))은 디메칠 설프옥사이드 (DMSO)에 준비되었다. 7.5 mM 스톡 용액은 아세톤나트릴 acetonitrile (ACN)로 희석되어 500 micromolar (μM)로 희석되었다. 37 ℃에서 7 분간 예열된 990 ㎕의 혈액에 10 ㎕ 의 500 ㎛테스트 화합물이 최종농도 5 μM이 되도록 첨가되었다. 테스트 화합물은 펜톡시파일린, (S)-M1 펜톡시파일린 대사체, (R)-M1펜톡시파일린 대사체, 화합물 409, 화합물 435(S),그리고 화합물 435(R)이었다. 뒤의 두 테스트 화합물은 중소화된 각 각 화합물 409의 (S)-M1과 (R)-M1 대사체들이었다. 반응 혼합물은 37 ℃에서 배양되었다. Aliquots (50㎕)이 테스트 화합물 첨가후 시간 0 분 , 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간 그리고 2시간 후에 취하여 지고 내부 표준을 가지는 150㎕ 차가운 아세톤나트릴 을 포함하고 있는 96-well 플레이트에 반응을 중지하기위해 첨가되었다. 플레이트들은 -20 ℃에서 20 분동안 저장되었다. 침전된 단백질을 원심분리하기 전에 100 ㎕ 의 50% 아세톤나트릴/물이 플레이트의 웰에 첨가되었다. 각 상층액 200-㎕ aliquo은 다른 96-well 플레이트로 옮겨지고 아래 표11에 제시된 투여된 화합물과 이것의 구체적인 대사체의 양을 정하기 위해 Applied Bio-systems API 4000 mass spectrometer를 이용하여 LC-MS/MS로 분석되었다.
<표 11>
쥐의 전체 혈액에서 분석된 화합물-대사체 쌍 (예 35와 36)
Figure pct00093
a) 분자량은 LC-MS/MS로 관찰됨. 발표된 펜톡시파일린 대사 보고들에 의하면 입체화학은 =95% (S) 이상
본 연구의 결과들은 도 2 와 3에 기술되어 있다. 대사체 형성 시간별 결과는 도. 2에 나타나 있다. 형성된 대사체의 상대적인 양은 도 3에 제시된 바와 같은데, A와 B는 5 분, 그리고 C에 대해서는 15분인 배양 반응물에서 감지되는 가장 빠른 시간에 비해, 2시간에 존재하는 양을 기준으로 계산되었다.
도 3에서 보여지는 것 처럼, 대략 2시간 후에 펜톡시파일린(도 3, 컬럼 A) 과 배양된 쥐의 전체 혈액에서 형성된 (S)-M1의 양은 화합물 409 (도 3, 컬럼 B)와 배양된 쥐의 전체 혈액에서 형성된 419(S)의 양과 비슷하였다. 이와 같이, 화합물 409에서 중수소 치환은 비중수소화된 펜톡시파일린으로부터 생성된 비 중수소화된 (S)-M1과 비교하여 중수소화된 (S)-M1 대사체 (화합물 419(S))의 상대적인 수준에 눈에 띠는 영향을 미치지 않았다.
(S)-M1로부터 키토-화합물의 역 반응에 대해서, 도 3의 컬럼 C는 (S)-M1 첨가후 존재하는 펜톡시파일린의 상당량을 보여준다. 반대로, 화합물 435 (S) 첨가 2시간 후, 화합물 409는 감지되지 않았다 (도 3, 컬럼 D). 이들 조건하에서, 화합물 435 (S)의 중수소화는 이 화합물의 해당 키톤으로의 전환을 방해하였다. 이러한 효과는 특히 원하는 M-1 대사체의 플라즈마 수준을 향상시키는데 유리하다.
이 실험에서 (R)-M1의 펜톡시파일린으로의 대사는 감지되지않았다. 유사하게, 화합물 409 는 화합물 435(R)를 쥐 전체 혈액에 첨가 후에 관찰되지 않았다. 이와 같이, (R)-M1 으로부터 펜톡시파일린으로의 전환에 대한 효과에 대한 결론은 내려질 수 없었다. 도 2는 쥐 전체 혈액과 투여된 화합물 배양주에 생성된 특별한 대사체의 시간대별 양상을 보여준다.
예 36. 사람 간 마이크로좀에서의 안정성 평가 화합물 409, 435( S ), 435( R ) 와 펜톡시파일린 비교
예 36은 실험 설계에서, 화합물들의 대사를 연구하기 위하여 쥐 전체 혈액을 사용하는 대신에, 사람 간 마이크로좀이 이용된 것을 제외하고는, 예 35와 유사하다. 상기 표 11은 예 36에서 분석된 각 테스트 화합물과 대사체 쌍을 보여준다.
사람 간 (20 mg/mL)은 Xenotech, LLC (Lenexa, KS)에서 얻었다. NADPH, MgCl2, 그리고 DMSO는 시그마-알드리치사로부터 구입되었다.
7.5 mM의 테스트 화합물들 (펜톡시파일린, (S)-M1대사체, (R)-M1 대사체, 화합물 409, 화합물 435(S), 그리고 화합물 435(R)의 스톡 용액은 DMSO에 준비되었다. 7.5 mM 스톡 용액은 250 mM의 아세톤나이트릴에 희석되었다. 사람 간 마이크로좀은 3 mM MgCl2를 함유하는 0.1 M 포타슘 포스페이트 버퍼에 2.5 mg/mL 로 희석되었다. 희석된 마이크로좀은 96-well 폴리프로필렌 플레이트에 세반복씩 첨가되었다. 10 mL의 250 mM 테스트 화합물이 마이크로좀에 첨가되었고 반응물은 37 ℃ 에서 10분간 예열되었다. 반응들은 예열된 NADPH 용액을 첨가함으로써 시작되었다. 최종 반응 부피는 0.5 mL이었고 0.1M 포타슘 포스페이트 버퍼 (pH 7.4, and 3 mM MgCl2 )에 2.0 mg/mL 사람 간 마이크로좀, 5 mM 테스트 화합물 그리고 2 mM NADPH를 포함하였다. 반응 혼합물은 37℃에서 가열되었고, 50-㎕ 앨리궈트 (aliquots)이 0, 5, 10, 20, 그리고 30분에 제거되었고 내부 표준을 가지는 50 ㎕ 차가운 아세톤나트릴 을 포함하고 있는 96-well 플레이트에 반응을 중지하기위해 첨가되었다 얕은 96-well 플레이트에 첨가되었다. 플레이트들은 4 ℃ 에서 20분동안 저장되었다. 침전 단백질 원심분이 전에 100 ㎕의 물이 첨가되었다. 각 상층액 200-㎕ 앨리쿼트은 다른 96-well 플레이트로 옮겨지고 아래 표11에 제시된 투여된 화합물과 이것의 구체적인 대사체의 양을 정하기 위해 Applied Bio-systems API 4000 mass spectrometer를 이용하여 LC-MS/MS로 분석되었다.
본 연구의 결과들은 도 4 와 5에 기술되어 있다. 대사체 형성 시간별 결과는 도 4에 나타나 있다. 형성된 대사체의 상대적인 양은 도 5에 제시된 바와 같은데, A, B, C와 E는 0 분, 그리고 D에 대해서는 5분, 그리고 F에 대해서는 10분인 배양 반응물에서 감지되는 가장 빠른 시간에 비해, 30분에 존재하는 양을 기준으로 계산되었다.
30분 후에 펜톡시파일린(도 5, 컬럼A) 과 배양된 사람 간 마이크로좀에서 형성된 (S)-M1의 양은 화합물 화합물 409 (도 5, 컬럼 B)와 배양된 쥐의 전체 혈액에서 형성된 419(S)의 양과 비슷하였다. 이와 같이, 화합물 409에서 중수소 치환은 비중수소화된 펜톡시파일린으로부터 생성된 비 중수소화된 (S)-M1과 비교하여 중수소화된 (S)-M1 대사체 (화합물 419(S))의 상대적인 수준에 눈에 띠는 영향을 미치지 않았다. 사람 간 마이크로좀에서의 결과들은 쥐 전체 혈액을 이용에서 보여진 결과와 일관적이다.
(S)-M1로부터 키토-화합물의 역 반응에 대해서, 도 5의 컬럼 C는 (S)-M1 첨가후 존재하는 펜톡시파일린의 상당량을 보여준다. 반대로, 화합물 435 (S) 첨가 후, 30분 후에 감지되었던 화합물 409의 수준은 (S)-M1 수준보다 적었다 (도 3, 컬럼 D). 대략 30% 이상의 펜톡시파일린이 화합물 435 (S)로부터 생성된 화합물 409보다 . (S)-M1으로부터 생성되었다. 이들 조건하에서, 화합물 435 (S)의 중수소화는 이 화합물의 해당 키톤으로의 전환을 방해하였다. 중수화는 쥐 전체 혈액세포에서 큰 효과를 가지지만, 결과들은 일관성이 있다.
이 실험에서 (R)-M1의 펜톡시파일린으로의 대사는 감지되지않았다. 유사하게, 화합물 409 는 화합물 435 (R)를 쥐 전체 혈액에 첨가 후에 관찰되지 않았다. 이와 같이, (R)-M1 으로부터 펜톡시파일린으로의 전환에 대한 효과에 대한 결론은 내려질 수 없었다. 도 2는 쥐 전체 혈액과 투여된 화합물 배양 중에 생성된 구체적인 대사체의 시간대별 양상을 보여준다.
(R)-M1 대사체의 대사에 대한 급격한 중수소화 효과는 사람 간 마이크로좀에서 관찰되었다. (R)-M1 (화합물 435(R))의 중수소화는, 비중수소화된 (R)-M1 (표 5의 컬럼 E와 F 비교)으로부터 형성된 비중수소화 펜톡시파일린의 양과 비교해서 거의 5배 가량 사람 간 마이크로좀과 배양에서 형성된 중수소화된 판톡시파일린 (화합물 409) 의 양을 감소시켰다.
예 37. 쥐에서경구와 정맥투여 후 (S)-M1과 화합물 435( S )의 약물역동성
(S)-M1과 화합물435(S) (a deuterated form of (S)-M1의 중수소화된 형태)는 각기 염수에 10 mg/mL농도로 녹여졌다. 그리고 나서 각 화합물의 최종 농도가 5 mg/mL인 두화합물의 1:1 혼합물이 준비되어 정맥 투여에 이용되었다. 경구투여를 위해서, 혼합물은 염수에 더 희석되어 각 화합물의 최종 농도 가 1 mg/mL로 되었다.
세마리의 스프라구-돌리 (Sprague-Dawley) 쥐가 각 경구와 정맥 연구들에 이용되었다. 동물들은 화합물 투여전에 단식되었다. 정맥 투여는 1:1 혼합물의 단일 5 mg/kg 도즈로 쥐의 캐뉼라 (canulated)된 경정맥에 투여되었다. 캐뉼라 설치는 케타민(IM 30 mg/kg)으로 마취된 상태에서 투여 하루전에 실시되었다.
.경구투여는 단일 5 mg/kg 도즈로 위관 영양법으로 실시되었다. 혈액 샘플 (250 ㎕)은 투여 후 다양한 시간대(2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 1 hr, 2 hr, 3 hr, 4 hr, 5 hr, 6 hr )에 투여된 쥐로부터 레트로-아이소플루엔 (isoflurane )으로 마취 후 오비탈 (retro-orbital )법으로 얻어졌다. 혈액 샘플들은 K2-EDTA 를 함유한 튜브로 옮겨졌고 원심분리전에 얼음위에서 보관되었다. 채혈 후 30분 안에 플라즈마는 원심분리에 의해 분리되었다. 100-㎕ 앨리궈트가 제거되어 200 ㎕의 아세톤나이트릴과 혼합되어 Applied Bio-systems API 4000 mass spectrometer을 이용한 LC-MS/MS 분석 전까지 -20 ℃에 보관되었다.
샘플들은 투여된 화합물과 해당 키톤 (펜톡시파일린 과 화합물 409)그리고 M5 대사체의 존재 여부에 대해 분석되었다. 샘플 (10 ㎕)은 Zorbax SB-C8 (Rapid Resolution) 컬럼 (2.1 x 30 mm, 3.5 mm)에 주사되었다. 초기 이동상 조건은 0.5 mL/min속도로 100% A (10 mM ammonium acetate in water) and 0% B (methanol)이었다. 이동상 B는 3분안에 55%에 0%로 되돌아가기 전에 1분안에 55% 에서 90%로 도달하도록 허용되었다 . 펜톡시파일린과 M1 과 M5 대사 에 대하여, 전구체/산물 이온 쌍은 m/z 281/193 (M1), m/z 279/181 (pentoxifylline), and m/z 267/221 (M5)로 세팅되었다.
화합물 435(S) 과 화합물 409를 위하여 하나의 이온 쌍 이상이 셋업되어 중수소의 손실해서 생긴 종을 감지하였다. 어떤 정도의 중수소 손실은 본 발명 화합물, 예를들어 카르보닐 탄소에 인접한 위치들에 사이드체인에 중수소를 가지는화합물 409 같은 , 에서 생길 수 있음이 발견되었다. 이런 중수소의 손실른 체내와 체외에서 알려지지 않은 메커니즘으로 일어나는것으로 보인다.
혈청에 아세톤 나이트릴의 첨가는 분석전에 추가의 생체밖 중수소 손실을 중지하기 위해 이용되었다. 대개, 중수소원자 보다 적은 수가 수소로 치환되었다. 화합물 화합물 435(S)에 대하여, 키토 화합물 409에 대한 산화시 메티닐 위치에서 손실되는 중수소가 있다. 409의 M1 대사체로의 환원은 메티닐 위치에 프로톤을 끼워 넣는다. 435(S) 투여된 동물로부터의 혈청은 투여된 화합물과 대사체들을 정량하기 위해 분석되었을때, 전체 양에 있어서 화합물 종들은 하나 또는 두개의 적은 사이드 체인 중수소(이후에 -1D와 -2D 종 참조). 와 함께 포함되었다. 이와 같이,
화합물 435(S)와 화합물 409에 대해, 별도의 이온 쌍들이 셋업되어 화합물과 이것의 해당 -1D와 -2D 종들을 감지하였다. 화합물 435(S) 대하여, 세개의 이온 쌍이 감지되었다: m/z 291/197, 290/197, 그리고 189/197. 화합물 409 대하여, 이온쌍 m/z 288/186, 287/186 and 286/186이 모니터되었다. 화합물 409 와 화합물 435(S)의 측정에서 -1D와 -2D 종들의 포함은 좀 더 정확하게 전체 활성 종들을 정량하고 펜톡시파일린과 이것의 M1 대사체의 대사와 활성에 대해 알려진 바에 비추어 합리적이다.
증가된 화합물 409와 409의 어느 M-1 대사체에 대한 플라즈마 노출의 증가는 아마 바람직하다. 이것운 해당 -1D와 -2D 종들을 포함한다.
해당 중수소화 M5 대사체 (M5a)에 대해 :
Figure pct00094
(M5a), 이것의 산성 사이드 체인에 중수소가 없고, 오작 하나의 이온 쌍이 m/z 271/225에서 이용되었다. 이 내부 표준은 인디플론(indiplon)이었다.
<표 12>
쥐에서 435(S)와 (S)-M1의 경구 투여후 약물역동성 결과
Figure pct00095
a) 분자량은 LC-MS/MS로 관찰됨. 발표된 펜톡시파일린 대사 보고들에 의하면 입체화학은 =95% (S) 이상.b) % Difference = [(중수소화된 종)-(비 중수소화된 종)](100)/(비중수소화된 종)
쥐에서 경구 투여 결과는 표 12에 보여진다. 중수소환된 화합물 435(S)는 비중수화된 해당 (S)-M1보다 높은 AUC0-∞와 Cmax를 보였다. 혈청에서 (S)-M1과 펜톡시파일린 사이에 유의적인 상호전변이 일어나고 두 종 모두 치료 활성을 있기 때문에, 우리는 또한 펜톡시파일린과 더불어 (S)-M1, 그리고 화합물 409 와 더불어 화합물 435(S)에 대한 AUC0-∞ 와 Cmax 를 정량화하였다. 각 각 (S)-M1와 435(S)의 경구 투여 후에 각 화합물 409 와 더불어 화합물 435(S)는, 펜톡시파일린과 더불어 (S)-M1보다 유의적으로 높은 AUC0-∞와 Cmax 를 보였다.
AUC0-∞ 는 또한 각 각 (S)-M1와 435(S)의 경구 투여 후 생겨나는 M-5와 M5a 대사체에 대해서도 측정되었다. M-5 대사체는 아마 어떤 환자들에서는 독성과 연관되어있을 수 있고 바람직하지 않다고 여겨진다.
표 12는 화합물 435(S)이, 비 중수소화된 (S)-M1에서 얻어지는 M5 의 수준에 비해서 현저하게 낮은 수준의 M5a를 제공함을 나타낸다.
M5 대사체에 대비 활성 성분의 비율은 비중수소화된 화물에 비해 중수소화된 화합물이 더 우호적이었다.
(화합물 435(S) + 화합물 409) 대 M5a 의 비율은 7.0이었고 , ((S)-M1 + pentoxifylline) 대 M5의 비율이 1.6 에 비해 현저하게 낮았다.
<표 13>
쥐에서 정맥투여시 약물 역동성 결과
Figure pct00096
a) 분자량은 LC-MS/MS로 관찰됨. 발표된 펜톡시파일린 대사 보고들에 의하면 입체화학은 =95% (S) 이상.
b) % Difference = [(중수화된 종)-(비 중수화된 종)](100)/(비 중수화된 종)
표13은 쥐에서 정맥투여후 결과를 보여준다. 정맥 투여에 대한 결과는 경구 투여의 결과와 유사하였다. 화합물 435(S)은 정맥 투여후 해당 비 중수소화된 (S)-M1 보다 110% 큰 평균 AUC0-∞를가졌다. 화합물 409와 함께 화합물 435(S)는 펜톡시파일린과 함께 (S)-M1보다 79% 높은 평균 AUC0-∞를 가졌다. 화합물 435(S) 의 정맥투여는, (S)-M1의 정맥 투여에 의해 제공하는 것보다 15% 적은 M5a 대사체를 제공한다. (S)-M1이 정맥투여된 쥐에서 3.5에 비해서 투여된 화합물 435(S)가 정맥투여된 쥐에서 해당 M5 대사체 대비 활성 종의 비율은 7.4이었다
예 38. 원숭이에서 경구와 정맥주사 투여 후 펜톡시파일린과 화합물의 약물역동성 연구.
펜톡시파일린과 화합물 435(S)는 각각 따듯한 염수 (65 ℃) 에 10 mg/mL농도로 녹여졌다. 두 화합물의 1:1 혼합물이 각 화합물의 최종농도가 5 mg/mL되도록 준비되고 0.2-㎛필터로 여과되었다.
두마리 원숭이 (수컷 한마리와 암컷 한마리)는 각 각 경구와 정맥투여 연구에 이용되었다. 동물들은 화합물의 투여전에 단식되었다. 모든 동물들은 투여전에 케타민 (대략 10 mg/kg) 과 /또는 테라졸 (대략 5 mg/kg)으로 마취되었다. 정맥투여는 10분에 걸쳐서 75 mg 도즈의 각 화합물의 IV 주입에 의해 이루어 졌다. 경구 투여는 75 mg 도즈의 각 화합물의 경구 위장 영양법에 의해 이루어 졌다. 혈액 샘플 (6 mL)들은 투여된 원숭이들로부터 다양한 시간대에 모아졌다. 정맥 투여에 대해, 혈액은 0 분 (주입전), 5 분, 9.5 분 (주입 종료 직전), 그리고 나서 6, 15, 30 and 45 분, 그리고 주입 종료후 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 12 시간 후에 각각 채혈되었다 . 경구 투여에 대해, 혈액 샘플은 혈액은 0 분 (투약전), 15과 30분 그리고 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10 그리고 12 시간 후에 각각 채혈되었다 .
혈액은 나트륨 헤파린이 들어있는 튜브에 넣어진 다음, 혼합되어 원심분리전까지 얼음위에 저장되었다. 채혈 후 30분 안에, 플라즈마는 혈액 샘플의 원심분리에 의해 분리되었고 aliauot (200 ㎕)의 플라즈마를 제거하였다. 각 200-㎕ 앨리쿼트 플라즈마는 400 ㎕ 아세톤나이트릴과 혼합되어 - Applied Bio-systems API 4000 mass spectrometer를 이용한 LC-MS/MS 분석이 이루어지기 전까지 -70 ℃에 보관되었다.
모든 샘플들의 LC-MS/MS 분석은 예 37에 나와있는 쥐 플라즈마를 위해 제시된 방법으로 수행되었다.
<표 14>
원숭이에서 경구투여후 약물역동성 결과
Figure pct00097
a) 분자량은 LC-MS/MS로 관찰됨. 발표된 펜톡시파일린 대사 보고들에 의하면 입체화학은 =95% (S) 이상.
b) % Difference = [(중수소화된 종)-(비 중수소화된 종)](100)/(비 중수소화된 종)
표 14은 원숭이에서 435(S)와 펜톡시파일린의 경구 투여 결과를 보여준다. 화합물 435(S)와 펜톡시파일린 1:1 조합의 경우 투여후, 화합물 435(S)와 이것의 해당 키톤 화합물 409 는 비중수소화된 상대인 (S)-M1과 펜톡시파일린에 비해 유의적으로 높은 평균 AUC0-∞ 값을 보여준다. 화합물 409 와 함께 화합물 435(S)의 평균 AUC0-∞는 펜톡시파일린과 함께 (S)-M1의 평균 AUC0-∞ 보다 월등하게 높았다. 게다가, 원하지 않는 중수소화된 대사체 (M5a) 에 대한 평균 AUC0-∞는 비중수소화된 M-5 대사체 (M5a)보다 월등하게 낮았다. 마지막으로 중수소화된 화합물 에대한 M5 대사체에 대한 활성 종의 비율{(435(S) + 409) : (deuterated M5)}은 해당하는 비중수소화된 종에 대한 해당 비율{((S)-M1 + pentoxifylline) : M5} 보다 대략 8배 높았다
<표 15>
원숭이에서 정맥 투여후 약물역동성
Figure pct00098
a) 분자량은 LC-MS/MS로 관찰됨. 발표된 펜톡시파일린 대사 보고들에 의하면 입체화학은 =95% (S) 이상.
b) % Difference = [(중수소화된 종)-(비 중수소화된 종)](100)/(비 중수소화된 종)
표 15는 원숭이에서 435(S)와 펜톡시파일린의 정맥 투여 결과를 보여준다. 비록 경구 투여후에 관찰된 만큼 현저하지는 않지만, 정맥투여후 결과들은 중수소화 화합물의 우호적인 차이를 보여주었다. 펜톡시파일린 투여와 비교하여, 화합물 435(S) 투여로부처터 얻어진 활성 종의 양은 40에서 57% 사이로 높았고, 반면 M5대사체의 양은 60과 65% 사이로 감소하였다. 화합물 435(S) 가 정맥주사된 원숭이에서 M5 대사체에 대한 활성 종의 비율은 펜톡시파일린 투여된 원숭이보다 4배 이상 높았다. 상기 결과는 본 발명의 화합물은 해당 비중수소화 화합물에 비해 원하는 활성 종 의 플라즈마 유의적으로 높은 플라즈마 노출을 제공한다. 더욱이, 본 화합물에서 중수소 치환은 M5 대사체의 수준을 줄여주는 것으로 나타났다, 그것은 아마 신장이 손상된 환자에서의 비관용(intolerability)과 연관될 수 있다.
예 39. 경구 투여후 원숭이에서 펜톡시파일린과 화합물 435( S ) 의 약물 역동성 결과
펜톡시파일린과 화합물 435(S)은 :(a) 화합물들이 염수가 아니라 물에 각각 녹여졌다는 점과; (b) 두 화합물의 혼합물은 살균 여과되지 않은 점;(c) 각 화합물 (총 13mL 투여량)의 일회 65mg 도즈를 위관 영양법으로 경구 투여하였다는 점을 제외하고, 예 38의 경우를 따라서 경구 투여 프로토콜에 유사한 프로토콜에 따라 테스트되었다.
<표 16>
원숭이에서 경구 투여후 약물 역동성 결과
Figure pct00099
a) 분자량은 LC-MS/MS로 관찰됨. 발표된 펜톡시파일린 대사 보고들에 의하면 입체화학은 =95% (S) 이상
b) % Difference = [(중수소화된 종)-(비 중수소화된 종)](100)/(비 중수소화된 종)
표 16은 원숭이에서 435(S)와 펜톡시파일린의 경구 투여 결과를 보여준다. 표14에 나타난 것과 유사하게, 화합물 435(S)와 이것의 키톤 화합물 409는 비중수소화된 상대,즉 (S)-M1 과 펜톡시파일런 유의미적으로 높은 평균 AUC0-12 값을 보여준다. AUC0-12 는 0- to 12-시간대에 커브의 아래 면적을 언급하는 것이다.화합물 409과 함께 화합물 435(S) 평균 AUC0-12 은 펜톡시파일린과 함께 (S)-M1 보다 높은 평균치를 보였다. 중수소화된 M-5 대사체 ((M5a) 의 평균 AUC0-12 는 비중수화된 M-5보다 현저하게 낮았다.
예 40. 원숭이에서 경구투여 후 435( S )와 대표적인 화합물들의 약물역동학 연구
435(S) 와 대표적인 화합물들 121(S), 137(S), 421(S)와 437(S)은 별도로 온수 (65℃)에 10 mg/mL 농도로 녹여졌다. 각 대표 화합물에 대해 예 39에 기술된 동일한 프로토콜에 따랐다.
<표 17>
i) - iv) 원숭이에서 경구투여루 약물역동학 결과
i)
Figure pct00100
a) LC-MS/MS로 무게 관찰됨.
ii)
Figure pct00101
a) LC-MS/MS로 무게 관찰됨.
iii)
Figure pct00102
a) LC-MS/MS로 무게 관찰됨.
iv)
Figure pct00103
a) LC-MS/MS로 무게 관찰됨.
표 17 i)-iv)는 원숭이에 435(S) 그리고 화합물 121(S), 137(S), 421(S) 그리고 437(S)를 각 각 경구투여한 결과이다. 각 원숭이에 대해 121(S), 137(S), 421(S) 그리고 437(S)에 대한 AUC0-12 값은 435(S)의 AUC0 -12 값과 비슷하였다. 유사하게, 435(S) 와 409의 AUC0-12 값의 합은 각 121(S), 137(S), 421(S) 그리고 437(S)와 각각의 키톤 대사체 107, 107, 407 and 407의 AUC0-12 값의 합과 유사하였다.
마지막으로, 435(S) 대사체 M5a과 121(S), 137(S), 421(S) 그리고 437(S)의 해당하는 대사체 ( M5, M5, M5b and M5b) 에 대해서도 비슷한 값이 또한 관찰되었다.
Figure pct00104
M5b.
추가의 기술 없이, 동 분야의 일반적인 기술을 가진 전문가는 전술한 기술와 그림으로 표현된 예들을 이용하여, 본 발명의 화합물들을 이용하고 청구된 방법들을 실행할 수 있다. 앞으로의 논의와 예들은 단지 어떤 선호되는 실시예의 자세한 기술를 제공한다. 동 분야의 일반적인 기술에 가진 전문가들에게는 다양한 변형들과 등가물들이 본 발명의 정신과 범위로부터 일탈되지 않으면서 가능하다는 것이 분명하다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 C의 화합물:
    Figure pct00105

    C
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    여기서 R1 은 -CH3 과 -CD3 으로부터 선택되고;
    R2 는 -CH3 와 -CD3 ;로부터 선택되고;
    Y1와 Y2 중의 하나는 -OH이고; 그리고
    Y1 과 Y2의 다른 하나는 중수소 또는 수소이고,
    만약 R1 이 CD3 이고 R2 는 CH3 이면, Y2 는 -OH이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 은 -CH3 인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 은 -CD3 인 화합물.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R2 은 -CH3 인 화합물.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R2는 -CD3 인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 -CH3 이고 R2는 -CH3 인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00106
    ;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, Y1 은 중수소인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, Y1 은 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00107

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, Y1 은 중수소인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, Y1 은 수소인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00108

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 하기 화학식 D의 화합물:
    Figure pct00109

    D
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    여기서, R1 은 -CH3 및 -CD3 로부터 선택되고;
    R2 는 -CH3 및 -CD3 로부터 선택되고;
    Y1 과 Y2 중의 하나는 OH이고, 그리고
    Y1 과 Y2 중의 다른 하나는 중수소 또는 수소이며;
    아래와 같은 단서를 가짐.
    (i) 만약 Y1 과 Y2 중 어느 하나가 중수소라면, R2 는 CD3 이고; 그리고
    (ii) 만약 Y1 과 Y2 중 어느 하나가 수소라면, R1 은 CH3 이다.
  15. 제14항에 있어서, R1 은 -CH3 인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R1 은 -CD3 인 화합물.
  17. 제14항, 제15항 또는 제16항에 있어서, R2는 -CH3 인 화합물.
  18. 제14항, 제15항 또는 제16항에 있어서, R2 는 -CD3 인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, R1 은 -CH3 이고 R2 는 -CH3 인 화합물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00110

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제20항에 있어서, Y1 은 중수소인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, Y1 은 수소인 화합물.
  23. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00111

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제23항에 있어서, Y2 은 중수소인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, Y2 은 수소인 화합물.
  26. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00112

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제14항, 제7항, 제10항, 제13항, 제14항, 제20항, 제23항 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 명시된 실시예들 중 어느 것에서 중수소로 표시되지 않은 어느 원자가 자연 동위원소 풍부함으로 존재하는 화합물.
  28. 제1항 또는 제14항의 화합물 및 약학적으로으로 허용되는 약물 담체로 구성되는 약학적 조성물.
  29. 치료를 요하는 환자에서 질병 또는 증상을 치료하는 방법은,
    효과적인 용량의 청구항 28항의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 질병은 손발의 동맥폐색증에 근거해서 당뇨병 신장병증(diabetic nephropathy), 고혈압성 신장병증 (hypertensive nephropathy) 또는 간헐적 발작 (intermittent claudication)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 환자에서 질병 또는 증상을 치료하는 방법.
  30. 치료를 요하는 환자에서 만성적인 신장질환을 치료하는 방법은,
    효과적인 용량의 청구항 28항의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 환자에서 만성적인 신장질환을 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 만성적인 신장 질환은 사구체신염 (glomerulonephritis), 국소 단편 사구체 경화증 (focal segmental glomerulosclerosis), 네프로틱 증후군 (nephrotic syndrome), 역류성 요로병증 (reflux uropathy), 또는 다낭성 신장질환 ( polycystic kidney disease)인 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 환자에서 만성적인 신장질환을 치료하는 방법.
  32. 치료를 요하는 환자에서 만성적인 간장 질환을 치료하는 방법은,
    효과적인 용량의 청구항 28항의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 환자에서 만성적인 간장 질환을 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 만성적인 간장 질환은 비알콜성 지방간 질환 (nonalcoholic steatohepatitis), 지방간 (fatty liver degeneration) 또는 식이유도성 고지방(other diet-induced high fat) 또는 알코올 유도성 조직퇴화(alcohol-induced tissue-degenerative conditions), 간경화(cirrhosis), 간가능 장애(liver failure), 또는 알코올성 간염 (alcoholic hepatitis)인 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 환자에서 만성적인 간장 질환을 치료하는 방법.
  34. 치료를 요하는 환자에서 당뇨질환 또는 증상을 치료하는 방법은,
    효과적인 용량의 청구항 28항의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 질환 또는 증상은 인슐린 저항성(insulin resistance), 망막병변( retinopathy), 당뇨성 위염(diabetic ulcers), 방사성 유도 세포괴사(radiation-associated necrosis), 급성 신장기능 장애(acute kidney failure) 또는 약물 유도 신장 독성(drugg-induced nephrotoxicity)인 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 환자에서 당뇨질환 또는 증상을 치료하는 방법.
  35. 치료를 요하는 환자에서 간헐적 발작(intermittent claudication)을 치료하는 방법은,
    효과적인 용량의 청구항 28항의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 환자에서 간헐적 발작(intermittent claudication)을 치료하는 방법.
  36. 치료를 요하는 환자에서 만성 신장질환을 치료하는 방법은, 효과적인 용량의 청구항 28항의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 환자에서 만성 신장질환을 치료하는 방법.
  37. 치료를 요하는 환자에서 질병 또는 증상을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 질병 또는 상기 증상은 인슐린 의존성 당뇨(insulin dependent diabetes); 비인슐린의존성 당뇨 (non-insulin dependent diabetes); 대사성 증상 (metabolic syndrome);비만 ( obesity);인슐린 저항성 ( insulin resistance); 지질장애 (dyslipidemia); 병리적 당 관용 (pathological glucose tolerance);고혈압 ( hypertension); 고지혈증 (hyperlipidemia); 고요산혈증 (hyperuricemia); 통풍 (gout); 그리고 과다응고 (hypercoagulability)로부터 선택되며, 상기 방법은 효과적인 용량의 청구항 28항의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 환자에서 질병 또는 증상을 치료하는 방법.
  38. 치료를 요하는 환자에서 질병 또는 증상을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 질병 또는 증상은 빈혈 (anemia), 그레이브스 병(Graves disease), 망막정맥폐색(retinal vein occlusion), 루푸스성 신장염 (lupus nephritis), 황반변성 (macular degeneration), 척수형성이상 (myelodysplasia), HIV 유래 가려움증 (pruritis of HIV origin), 폐동맥고혈압 (pulmonary hypertension),망막동맥폐색 ( retinal artery occlusion), 장염 ( intestinal inflammation), 허혈성 시신경 장애 (ischemic optic neuropathy), 급성 췌장염(acute pancreatitis),적혈구성 빈혈 ( sickle cell anemia)과 베타살라세미아(beta thalassemia)로부터 선택되고, 상기 방법은 효과적인 용량의 청구항 28항의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료를 요하는 환자에서 질병 또는 증상을 치료하는 방법.
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