EA006558B1 - Соли производных гуанидина и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents

Соли производных гуанидина и фармацевтические композиции на их основе Download PDF

Info

Publication number
EA006558B1
EA006558B1 EA200400521A EA200400521A EA006558B1 EA 006558 B1 EA006558 B1 EA 006558B1 EA 200400521 A EA200400521 A EA 200400521A EA 200400521 A EA200400521 A EA 200400521A EA 006558 B1 EA006558 B1 EA 006558B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
groups
salts
alkyl
salt according
undecylidene
Prior art date
Application number
EA200400521A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400521A1 (ru
Inventor
Эберхард Амтманн
Original Assignee
Биосфингс Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биосфингс Акциенгезелльшафт filed Critical Биосфингс Акциенгезелльшафт
Publication of EA200400521A1 publication Critical patent/EA200400521A1/ru
Publication of EA006558B1 publication Critical patent/EA006558B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касается солей производных гуанидина, соответствующих формуле 2(1), причем X обозначает валентную связь -СН-NH-, -CH-NH-NH- или -CH=N-NH- и R обозначает линейный или разветвленный C-С-алкильный, С-С-циклоалкильный, адамантильный, норборнильный, трициклодецильный, бензильный, фурильный, пиридильный, антрацильный, нафтильный, фенантрильный, перинафтильный или хинуклидинильный остаток, который может быть замещен одной или несколькими гидроксильными группами, С-С-алкоксигруппами, С-С-алкильными группами и/или одним или несколькими атомами галогена, или одной или несколькими аминогруппами, и Y обозначает линейный или разветвленный С-С-алкильный, С-С-циклоалкильный, бензильный, фурильный или пиридильный остаток, который может быть замещен одной или несколькими гидроксильными группами, карбоксильными группами, С-С-алкоксигруппами, С-С-алкильными группами и/или одним или несколькими атомами галогенов, или одной или несколькими аминогруппами.

Description

Изобретение касается новых солей производных гуанидина и фармацевтических композиций, содержащих соли в качестве биологически активного вещества, а также их получения.
В заявке АО 97/45401 описаны производные гуанидина общей формулы (1)
Формула 1 в которой X обозначает группы -К1, -ΝΗΒ1, -ΝΗ-ΝΗ-ΟΗΒ'Β2 или 04-0=0^1^2. причем К.1 и В2 независимо друг от друга обозначают водород, линейный или разветвленный Сз-С20-алкильный или С3-С20циклоалкильный, адамантильный, норборнильный, трициклодецильный или бензильный, пиридильный, индолильный, хинолильный, антрацильный, фенантрильный, перинафтильный или хинуклидинильный радикал. Использование этих соединений в качестве биологически активных веществ в фармацевтических композициях основано в особенности на ингибировании сфингомиелиназ. В качестве примеров соединений, соответствующих формуле 1, описаны исключительно основания в свободной форме.
Вследствие своей детергентной структуры описанные основания и их соли, полученные путем нейтрализации неорганическими кислотами или путем растворения в забуференном физиологическом растворе поваренной соли, характеризуются сильными гемолитическими и повреждающими ткани свойствами. Далее, из неорганических солей в присутствии неорганических фосфат-ионов в водных растворах образуются нерастворимые фосфаты гуанидина. Поэтому они при относительно низких концентрациях в крови выпадают в осадок и тем самым становятся фармацевтически не эффективными. В результате этого фармацевтическая применимость производных гуанидина сильно ограничена.
Поэтому задача состояла в том, чтобы изготовить физиологически переносимую и одновременно эффективную препаративную готовую форму производных гуанидина.
Неожиданно было обнаружено, что соли, образующиеся при взаимодействии активных производных гуанидина с определенными органическими кислотами, обладают почти стократно уменьшенным гемолитическим действием и выдающейся локальной переносимостью при неизменяющейся эффективности, особенно в отношении ингибирования сфингомиелиназы. Далее, они не осаждаются неорганическими фосфатами. Благодаря этому соли согласно изобретению обладают значительно повышенной возможностью дозирования.
Поставленная задача решается с помощью солей общей формулы (2)
Формула 2 причем X обозначает валентную связь -ΟΗ2-ΝΗ-, -ΟΗ2-ΝΗ-ΝΗ- или -ΟΗ=Ν-ΝΗ-, и В обозначает линейный или разветвленный С1-С30-алкильный, С3-С20-циклоалкильный, адамантильный, норборнильный, трициклодецильный, бензильный, фурильный, пиридильный, антрацильный, нафтильный, фенантрильный, перинафтильный или хинуклидинильный остаток, который может быть замещен одной или несколькими гидроксильными группами, С1-С4-алкоксигруппами, С1-С4-алкильными группами и/или одним или несколькими атомами галогена, или одной или несколькими аминогруппами, и
Υ обозначает линейный или разветвленный С1-С12-алкильный, С3-С8-циклоалкилный, бензильный, фурильный или пиридильный остаток, который может быть замещен одной или несколькими гидроксильными группами, карбоксильными группами, С1-С4-алкоксигруппами, С1-С4-алкильными группами и/или одним или несколькими атомами галогена, или одной или несколькими аминогруппами.
Предпочтительно В обозначает пентильный, гексильный, гептильный, октильный, нонильный, децильный, ундецильныи, додецильный, тридецильный, циклододецильный, трицикло[5,2,1,02,6]децильный, бицикло[2,2,1]-циклогексильный или толуильный остаток. Особенно предпочтителен децильный остаток.
X предпочтительно обозначает -ί.Ή2-ΝΗ-ΝΗ- или ^Η=Ν-ΝΗ-, особенно ^Η=Ν-ΝΗ-.
Особенно предпочтительно Υ обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил, а также гидроксиэтил- и 2-гидрокси-2,3-дикарбоксипропил. Наиболее предпочтительны метил, этил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил, а также гидроксиэтил- и 2-гидрокси-2,3-дикарбоксипропил.
Особенно предпочтительными соединениями согласно изобретению являются ундециламиногуанидинацетат, ундециламино гуанидинлактат, ундециламиногуанидинэнантат, ундециламино гуанидинпеларгонат и, в особенности, ундецилиденаминогуанидинацетат, ундецилиденаминогуанидинлактат, ундецилиденаминогуанидинэнантат и ундецилиденаминогуанидинпеларгонат.
Вместо карбоновых кислот также могут быть использованы соответствующим образом замещенные сульфоновые или фосфоновые кислоты. Понятно, что изобретение касается в данном случае как чистых
- 1 006558 оптических изомеров, так и их смесей, а также рацематов, таутомерных форм или стереоизомеров.
Соли производных гуанидина согласно изобретению более не обладают детергентным действием, так как полярная группа гуанидина связана с гидрофобным анионом кислоты. Поэтому эти соединения являются физиологически хорошо переносимыми. Неожиданно соли гуанидина согласно изобретению являются хорошо растворимыми в воде вплоть до концентраций 1000 мМоль/л, и не осаждаются фосфатионами из водных растворов. Активность, особенно в отношении ингибирования сфингомиелиназы, напротив, не изменяется или изменяется лишь незначительно.
Получение гуанидинов известно, например, из заявки XVО 97/45401. Получение солей гуанидина согласно изобретению можно осуществить простым путем посредством контактирования свободного основания с соответствующей свободной кислотой. Контактирование возможно как в пригодных растворителях, прежде всего в воде, так и непосредственно самих веществ, в особенности, если кислота и/или основание являются жидкими. Может быть предпочтительным добавление кислоты в избытке.
Далее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих соли производных гуанидина согласно изобретению в качестве биологически активного вещества. Фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекций и в особенности вирусных заболеваний. Биологически активные вещества пригодны также для профилактики. Предпочтительными биологически активными веществами являются ундецилиденаминогуанидинацетат, ундецилиденаминогуанидинлактат и особенно ундецилиденаминогуанидинэнантат и ундецилиденаминогуанидинпеларгонат.
Композиции согласно изобретению содержат обычно наряду с биологически активным веществом согласно изобретению вспомогательные вещества и добавки, которые содействуют доведению до препаративных готовых форм. Также, например, в случае комбинированных препаратов могут быть добавлены другие биологически активные вещества, поскольку они химически совместимы с биологически активными веществами согласно изобретению. В качестве препаративных готовых форм принимают во внимание: жидкие композиции для инъекций; таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии или эликсиры для орального применения; мази, кремы, эмульсии или лосьоны для наружного применения; порошки и растворы для ингаляции и суппозитории.
Способы получения препаративных готовых форм известны специалистам. Наряду с переработкой солей согласно изобретению до получения готовых форм применения эти биологически активные вещества могут также быть переработаны до готовых форм применения путем предоставления свободного основания и кислоты, предпочтительно в эквимолярных количествах, и переработки этой смеси, в случае необходимости, с другими вспомогательными веществами и добавками. При этом соль получают ίη 8Йи или при высвобождении из препаративной готовой формы в организме. Требуемые концентрации находятся в области от 0,5 до 30% биологически активного вещества в растворе для инъекций и, по крайней мере, около 1% биологически активного вещества в композициях для остальных форм применения. Дневная доза составляет для взрослых от 5 до 1000 мг.
Следующие примеры позволяют ближе познакомиться с изобретением, при этом не ограничивая его.
Пример 1. Получение ундецилиденаминогуанидинацетата.
23,4 г (0,1 Мол) ундецилиденаминогуанидина (т.е. С10Н21-СН=Х-ХН-С(ХН)-ХН2, далее сокращенно обозначенного С11АС) суспендируют в 234 мл дистиллированной воды и после нагревания до 60°С при перемешивании медленно добавляют 6,005 г ледяной уксусной кислоты. Через 30 мин перемешивания отфильтровывают и охлаждают до 0°С. Выкристаллизовавшуюся соль отфильтровывают и промывают ледяной водой. Получают 27,8 г ацетата (выход 94,5%).
Пример 2. Получение ундецилиденаминогуанидинэнантата.
23,4 г (0,1 Мол) ундецилиденаминогуанидина (С11АС) суспендируют в 234 мл дистиллированной воды и после нагревания до 60°С при перемешивании медленно добавляют 13,02 г энантовой кислоты. Через 30 мин перемешивания отфильтровывают и охлаждают до 0°С. Выкристаллизовавшуюся соль отфильтровывают и промывают ледяной водой. Получают 22 г энантата (выход 60,4%).
Пример 3. Получение ундецилиденаминогуанидинпеларгоната.
23,4 г (0,1 Мол) ундецилиденаминогуанидина (С11АС) суспендируют в 234 мл дистиллированной воды и после нагревания до 60°С при перемешивании медленно добавляют 15,82 г пеларгоновой кислоты. Через 30 мин перемешивания отфильтровывают и охлаждают до 0°С. Выкристаллизовавшуюся соль отфильтровывают и промывают ледяной водой. Получают 36,1 г пеларгоната (выход 92%).
Пример 4. Получение других солей ундецилиденаминогуанидина.
1,1 мМоль кислоты и 1 мМоль С11АС (234 мг) растворяют в 3 мл этилацетата. Избыточную кислоту удаляют трехкратным экстрагированием с дистиллированной водой. После сушки в вакууме получают соль с выходом более чем 90%. В табл. 1 приведены растворимости полученных солей и их температуры плавления, а также соответствующие данные для солей из примеров 1-3.
- 2 006558
Таблица 1
Анион кислоты Растворимость в воде Температура плавления
Ацетат >10 мг/мл 90°С
Лактат >10 мг/мл 16°С
Изобутират >10 мг/мл <4°С
Гептанат >10 мг/мл 8 9°С
Нонат >10 мг/мл 82°С
Деканат 1 мг/мл 4 8°С
Ундеканат 0,1 мг/мл 81°С
Додеканат 0/01 мг/мл 68°С
Додеиилфосфона т О,1 мг/мл 78°С
Ундециленат 0,1 мг/мл 62°С
Хлорид >10 мг/мл 63°С
Пальмитат 0,01 мг/мл 72°С
Стеарат 0,01 мг/мл 81°С
Оказалось, что достаточно длинноцепочечные кислоты также образуют еще хорошо растворимые в воде соли. Но менее водорастворимые соли могут в отдельных случаях быть пригодными для специального применения.
Пример 5. Гемолитическая активность различных солей С11АС.
Соли молочной кислоты, уксусной кислоты, соляной кислоты, энантовой кислоты и пеларгоновой кислоты получали, как описано выше. Кровь мышей (взятую из хвостовой вены) разбавляли в соотношении 1:100 в изотоническом растворе глюкозы. К каждому 0,1 мл разбавленной мышиной крови добавляли различные соли С11АС в конечной концентрации 4-4000 мкг/мл. После смешивания и инкубации при комнатной температуре в течение 20 мин кратковременно центрифугировали и измеряли оптическую плотность при 405 нм. Оптическая плотность является мерой количества гемоглобина, высвободившегося из эритроцитов. На чертеже показана измеренная оптическая плотность в зависимости от концентрации производного гуанидина, представленной в логарифмической форме. Конечная концентрация удваивается по мере надобности от точки измерения до следующей. Показано, что производные гуанидина согласно изобретению только при концентрациях 32 мкг/мл и сверх этого проявляют достойную внимания гемолитическую активность, в то время как хлорид уже между 8 и 16 мкг/мл проявляет явное гемолитическое действие.
Пример 6. Растворимость солей С11АС в фосфатном буфере.
Был приготовлен 1 М буферный раствор фосфата калия, рН 7,4. Ряд разбавленных проб фосфата от 1000 мМ до 1 мМ смешивали с С11АС-солями молочной кислоты, уксусной кислоты, соляной кислоты, энантовой кислоты и пеларгоновой кислоты, так что в каждом случае конечная концентрация соли С11АС составляла 4 мМ. Образование кристаллов контролировали с помощью микроскопа при 40кратном увеличении. Результаты приведены в табл. 2. В то время как хлорид уже при 1 мМ образует нерастворимые фосфаты, в случае ацетата и лактата фосфаты выпадают в осадок лишь при 10 мМ, и в случае энантата и пеларгоната даже растворы с 1000 мМ фосфат-иона являются стабильными.
Таблица 2
Соль Концентрация Кристаллы
Хлорид 1 мМ-1000 мМ Да
Ацетат 1 мМ Нет
Ацетат 10 мМ-1000 мМ Да
Лактат 1 мМ Нет
Лактат 10 мМ-1000 мМ Да
Энантат 1 мМ-1000 мМ Нет
Пеларгонат 1 мМ-1000 мМ Нет
Пример 7. Ингибирование нейтральной сфингомиелиназы.
Соли молочной, уксусной, соляной, энантовой и пеларгоновой кислот получали аналогичным способом, как описано выше. Паранитрофенилфосфорилхолин растворяли в 0,1 М Тпк при рН 7,2 и 10 мМ МдС12 до концентрации 1 мг/мл. После добавления 0,1 единицы нейтральной сфингомиелиназы из Ва/111и8 сегеик добавляли различные соли С11АС с концентрациями между 0,1 и 1000 мкг/мл. После инкубации при 37°С в течение 24 ч измеряли оптическую плотность при 405 нм. Оптическая плотность является мерой количества расщепленного субстрата. Из кривых активность - доза определяли концентрацию, при которой наблюдалось ингибирование активности фермента на 50% (1С50). Результаты приведены в табл. 3. Показано, что активность частично даже улучшается, но, во всяком случае, не опускается существенно ниже, чем активность хлорида.
Таблица 3
Соль 1С50 [мкг/мл]
Хлорид 0,8
Ацетат 0,85
Лактат 0,9
Энантат 0, 75
Пеларгонат 0, 95
- 3 006558
Пример 8. Физиологическая переносимость различных солей С11АС.
Из солей уксусной, соляной кислоты, энантовой и пеларгоновой кислот готовили растворы в изотоническом растворе глюкозы с концентрациями 4 мМ, 20 мМ, 40 мМ и 120 мМ. В каждом случае по 0,1 мл вводили подкожно 3 безволосым мышам (§1ашш δλνίκκ. Νϋ/Νυ). Через 24 ч фиксировали степень повреждения ткани. Результаты приведены в табл. 4, где обозначены неявные повреждения = -, покраснения = + , отеки = ++ и некрозы = +++. Оказалось, что хлорид уже при 20 мМ приводит к покраснениям и отекам. Ацетат до 20 мМ является хорошо переносимым, и вызывает только при 120 мМ такие повреждения, которые наблюдаются в случае хлорида уже при 20 мМ. Предпочтительные энантаты и пеларгонаты даже при 12 0 мМ не вызывают повреждений.
Таблица 4
Соль Концентрация Действие
Хлорид 4 мМ 1х+, 2х~
Хлорид 20 мМ 1х+. 2х++
Хлорид 4 0 мМ 2x4-4-, 1х+++
Хлорид 120 мМ Зх+ + +
Ацетат 4 мМ-20 мМ Зх-
Ацетат 120 мМ 1x4-, 2x4-4-
Энантат 4 мМ-120 мМ Зх-
Пеларгонат 4 мМ-120 мМ Зх-
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соли производных гуанидина формулы причем X обозначает валентную связь, -СЩ-ΝΗ-, -СЩ-ΝΗ-ΝΗ- или -ί.Ή=Ν-ΝΗ- и В обозначает линейный или разветвленный С1-С30-алкильный, С3-С20-циклоалкильный, адамантильный, норборнильный, трициклодецильный, бензильный, фурильный, пиридильный, антрацильный, нафтильный, фенантрильный, перинафтильный или хинуклидинильный остаток, который может быть замещен одной или несколькими гидроксильными группами, С1-С4-алкоксигруппами, С1-С4-алкильными группами и/или одним или несколькими атомами галогена, или одной или несколькими аминогруппами, и
    Ζ- обозначает карбоксильную группу О-СО-Υ-, где
    Υ обозначает линейный или разветвленный С1-С12-алкильный, С3-С8-циклоалкильный, бензильный, фурильный или пиридильный остаток, который может быть замещен одной или несколькими гидроксильными группами, карбоксильными группами, С1-С4-алкоксигруппами, С1-С4-алкильными группами и/или одним или несколькими атомами галогена, или одной или несколькими аминогруппами, или группу сульфоновой или фосфоновой кислот.
  2. 2. Соль по п.1, отличающаяся тем, что В обозначает пентильный, гексильный, гептильный, октильный, нонильный, децильный, ундецильный, додецильный, тридецильный, циклододецильный, трицикло[5,2,1,02,6]-децильный, бицикло[2,2,1]-циклогексильный или толуильный остаток, в особенности децильный остаток.
  3. 3. Соль по п.1 или 2, отличающаяся тем, что Υ обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, гидроксиэтил или 2-гидрокси-2,3дикарбоксипропил.
  4. 4. Соль по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что X обозначает -СЩ-ΝΗ-ΝΗ- или -ί.’Η=Ν-ΝΗ-.
  5. 5. Соль по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой ундецилиденаминогуанидинацетат, ундецилиденаминогуанидинлактат и в особенности ундецилиденаминогуанидинэнантат или ундецилиденаминогуанидинпеларгонат.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекций или вирусных заболеваний, содержащая активное вещество и в случае необходимости обычные добавки и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит одну или несколько солей по одному из пп.1-5.
  7. 7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что соль по одному из пп.1-5 смешивается с обычными добавками или вспомогательными веществами.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что перед смешением соль получают из приблизительно эквимолярных количеств соответствующего основания и кислоты.
  9. 9. Применение соли по п.1 в качестве средства для лечения онкологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекций или вирусных заболеваний.
  10. 10. Применение фармацевтической композиции по п.6 для лечения онкологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекций или вирусных заболеваний.
EA200400521A 2001-10-10 2002-10-10 Соли производных гуанидина и фармацевтические композиции на их основе EA006558B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10149919A DE10149919A1 (de) 2001-10-10 2001-10-10 Neue Salze von Guanidinderivaten und pharmazeutische Zubereitungen daraus
PCT/EP2002/011338 WO2003031396A1 (de) 2001-10-10 2002-10-10 Salze von guanidinderivaten und pharmazeutische zubereitungen daraus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400521A1 EA200400521A1 (ru) 2004-08-26
EA006558B1 true EA006558B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=7702006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400521A EA006558B1 (ru) 2001-10-10 2002-10-10 Соли производных гуанидина и фармацевтические композиции на их основе

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7078566B2 (ru)
EP (1) EP1434761B1 (ru)
JP (1) JP4338517B2 (ru)
CN (1) CN100488946C (ru)
AT (1) ATE458719T1 (ru)
DE (2) DE10149919A1 (ru)
EA (1) EA006558B1 (ru)
ES (1) ES2340666T3 (ru)
WO (1) WO2003031396A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3810113A4 (en) * 2018-06-21 2022-01-26 UCAR Health GmbH GUANIDINIUM DERIVATIVES AS AN IMMUNITY INDUCING AGENT

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE286580C (ru)
GB768089A (en) * 1953-03-30 1957-02-13 Bayer Ag Di-guanyl hydrazones
GB842325A (en) * 1956-10-01 1960-07-27 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing aminoguanidine derivatives
GB932951A (en) * 1959-02-02 1963-07-31 May & Baker Ltd Improvements in or relating to guanidines
US3116248A (en) * 1960-12-23 1963-12-31 Shell Oil Co Lubricating oil composition
US3264172A (en) * 1965-04-24 1966-08-02 Calgon Corp Bacteriostatic paper containing a guanidine salt and method of making the same
BR6457241D0 (pt) * 1963-12-23 1973-06-26 Rohm & Haas Processo para a preparacao de t-octil-guanidinas
DE1495793C3 (de) * 1964-04-17 1974-04-11 Bayer Ag Verfahren zum Herstellen von Epoxidpolyaddukten
GB1223491A (en) * 1967-10-13 1971-02-24 American Home Prod Guanidines
GB1257270A (ru) * 1970-06-05 1971-12-15
US3740338A (en) * 1971-06-07 1973-06-19 Chevron Res Guanidinium salts and functional fluids containing them
GB1447541A (en) * 1973-08-24 1976-08-25 Reckitt & Colmann Prod Ltd Substituted guanidines as fungicides in paints
CH581433A5 (ru) * 1973-12-17 1976-11-15 Ciba Geigy Ag
GB1475073A (en) * 1974-08-19 1977-06-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Salt of a guanidine derivative
JPS5815913A (ja) * 1981-07-21 1983-01-29 Mitsubishi Chem Ind Ltd 強心剤
WO1984001490A1 (en) * 1982-10-14 1984-04-26 Wheatley Chemical Co Ltd Biological agents of increased efficacy
DD286580A5 (de) * 1984-08-09 1991-01-31 Institut Fuer Pharmakologisch Forschung,De Verfahren zur herstellung von amidinohydrazonen 2-substituierter benzophenone
US4680300A (en) * 1985-01-10 1987-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-inflammatory guanidines
IN168530B (ru) * 1987-11-06 1991-04-20 Lyphomed Inc
DE19621038A1 (de) * 1996-05-24 1997-11-27 Boehringer Ingelheim Kg Aminoguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
JP4338517B2 (ja) 2009-10-07
EP1434761B1 (de) 2010-02-24
CN100488946C (zh) 2009-05-20
US7078566B2 (en) 2006-07-18
ES2340666T3 (es) 2010-06-08
JP2005504842A (ja) 2005-02-17
US20040192717A1 (en) 2004-09-30
DE50214240D1 (de) 2010-04-08
EA200400521A1 (ru) 2004-08-26
CN1568308A (zh) 2005-01-19
ATE458719T1 (de) 2010-03-15
EP1434761A1 (de) 2004-07-07
DE10149919A1 (de) 2003-04-24
WO2003031396A1 (de) 2003-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5589491A (en) Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
DK175662B1 (da) Blandingsmicelleoplösninger med ikke-steroide inflammationshæmmmere
JPH0478614B2 (ru)
US10751353B2 (en) Compositions and methods for treating an aggregation disease or disorder
KR20060049413A (ko) 소듐 디클로페낙 및 β-시클로덱스트린을 포함하는 주사용약학 조성물
WO2019009661A1 (en) SKIN INJECTION COMPOSITION
EP0233615B1 (en) Aqueous preparation and method of preparation thereof
US5116949A (en) Benzoyl urea compound-albumin complex
PL170357B1 (en) Method of obtaining a soluble parafloxine salt
CA1160571A (en) Antitumor compositions
JPS63253022A (ja) バクロフエン外用製剤
JP3954115B2 (ja) 注射剤および注射剤キット
JPS625975A (ja) フロセミド誘導体
JPH10507162A (ja) ７−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−アリール−６−キナゾリン スルホンアミドを含有する非経口溶液
EA006558B1 (ru) Соли производных гуанидина и фармацевтические композиции на их основе
DE69835165T2 (de) Pharmazeutische Formulierung, die Glycin als Stabilisator umfasst
US5084276A (en) Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation
JPH0859485A (ja) ３ーオキシゲルミルプロピオン酸化合物を主成分とするメイラード反応阻害剤
US4425348A (en) Antitumor compositions
JPH0366617A (ja) 静脈内投与用フエニトインナトリウム製剤
JPS60190714A (ja) 有機ゲルマニウム化合物を含有する薬剤組成物
EP1960412A2 (en) Amphotericin b salt
EP4265252A1 (en) Pharmaceutical composition
LU83081A1 (fr) Compositions antitumeurs
JPH027590B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU