JPH10507162A

JPH10507162A - ７−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−アリール−６−キナゾリンスルホンアミドを含有する非経口溶液

Info

Publication number: JPH10507162A
Application number: JP8508933A
Authority: JP
Inventors: ラネイドヴァサン、
Original assignee: アカデミックファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1994-09-01
Filing date: 1995-08-30
Publication date: 1998-07-14
Also published as: CA2198852A1; WO1996006615A1; CA2198852C; US5814623A; AU3498195A; EP0778772A1; US5633240A

Abstract

(57)【要約】高血圧症、心臓病および心不全、並びに腎臓病の治療に有用であるトリスもしくはビス−トリスまたはトリス緩衝液中に７−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−アリール−６−キナゾリンスルホンアミドを含有する非経口溶液につきここに開示する。さらに、この種の溶液の製造方法についても開示する。

Description

【発明の詳細な説明】７−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロ− ３−アリール−６−キナゾリンスルホンアミドを含有する非経口溶液発明の背景発明の分野本出願は、１９９４年９月１日付けで出願された係属中の米国特許出願第０８／２９９，４９３号の部分継続出願である。本発明は７−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−アリール−６−キナゾリンスルホンアミドを含有する非経口溶液に関するものである。関連技術の説明メトラゾンは、高血圧症の治療に対して単独であるいは異なる種類の他の抗高血圧薬と組合せて経口錠剤型（マイクロックス（MIKROX）（商標））として使用することが承認されたキナゾリン系利尿剤である。この化合物は主として皮質の希釈部位およびそれより少ない程度ではあるが近位尿細管曲部におけるナトリウム再吸収を抑制するように作用する。ナトリウムイオンおよび塩素イオンはほぼ当量で排出される。遠位尿細管の交換部位に対するナトリウム供給の増加はカリウム排泄の増加をもたらす。高血圧症を治療するには、化合物を、例えば０．５〜１０ｍｇのメトラゾンを含有する錠剤形態のような経口投与用の形で投与することができ、あるいは静脈内用溶液の形として投与することができる。さらにメトラゾンは、心不全や腎臓病の治療に使用することも示されている。さらにメトラゾンをフロセミド（ラシックス（lasix））と組合せれば、利尿剤の効果が著しく増大する。フロセミドは、緊急時に最良かつ最も迅速な作用を得るため静脈内投与することができる。しかしながらメトラゾンは殆どの溶剤に難溶性であるため、メトラゾンの利用可能な静脈内用処方物は存在しない。メトラゾンは水に対し極く僅かしか溶解しないが、血漿、血液、アルカリおよび有機溶剤には若干多く溶解すると言われる。米国特許第３，３６０，５１８号および第３，５５７，１１１号はメトラゾンの製造方法を開示している。発明の説明本発明は、次式［式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ よびＲ₄は独立して水素および約１〜６個の炭素原子を有するアルキル基から選択され；Ｒ₅は水素または約１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である］で示される７−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−アリール−６−キナゾリンスルホンアミドを活性成分として含む非経口溶液を提供する。より詳細には本発明は、活性成分として抗高血圧に有効な量の７−クロル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４− オキソ−６−キナゾリンスルホンアミド（メトラゾン）が、約１０．５〜１２．５、好ましくは１１．５〜１２のｐＨの［ビス−（２−ヒドロキシエチル）− アミノ］トリス−（ヒドロキシルメチル）メタン（ビス−トリス）緩衝液からなる滅菌溶剤中に含まれる静脈内投与に適する非経口溶液、すなわちメトラゾン− ビス−トリス溶液を提供する。さらに本発明は、活性成分としてメトラゾンが約１０．５〜１２．５、好ましくは約１１．５〜１２のｐＨのトリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（トリス）緩衝液からなる滅菌溶剤中に含まれる静脈内投与に適する非経口溶液、すなわちメトラゾン−トリス溶液をも提供する。さらに本発明は、メトラゾンが約１１．５〜１２のｐＨのビス−トリスもしくはトリス緩衝液中に含まれる非経口投与に適する長時間安定な溶液をも提供する。さらに本発明の範囲には、この種の溶液の製造方法も包含される。さらに本発明は、抗高血圧に有効の量のメトラゾンが約１１．５〜１２のｐＨのビス−トリスもしくはトリス緩衝液中に含まれる非経口（たとえば、静脈内）投与に適する溶液をも提供する。さらに本発明は、フロセミドとメトラゾンとが約１１．５〜約１２のｐＨのビス−トリスもしくはトリス緩衝液中に含まれる非経口投与に適する溶液をも提供する。さらに本発明は、ビス−トリス緩衝液中でメトラゾンの溶液の有効な量を非経口（たとえば、静脈内）投与することからなる高血圧症患者の治療方法をも提供する。さらに本発明は浮腫もしくは浮腫状態を呈している患者の治療方法をも包含し、この方法は有効な量のトリス緩衝液中のメトラゾンの溶液を非経口（たとえば、静脈内）投与することからなっている。代表的な浮腫状態はたとえば鬱血性心不全および高血圧症を包含する。本発明によるビス−トリスもしくはトリス緩衝液中にメトラゾンを含む非経口用溶液は典型的には、所要量のメトラゾン、これは使用前に精製してあってもよいが、メトラゾンを混合することによって調製されるものであり、緩衝液と混合し、得られた溶液に水酸化ナトリウムもしくは他の適する塩基をｐＨが約１２〜１２．５に達するまで添加することにより調製される。次いで、この高塩基性の溶液に、例えば酢酸（好ましくは約１モルの酢酸）のようなプロトン酸を添加して、メトラゾンが完全に溶解しているｐＨで溶液のｐＨを調整する。この方法は他の温度も許容しうるが、好ましくは室温で行われる。メトラゾンとビス−トリスもしくはトリス緩衝液との最も好適な溶液は、溶液１ｍＬ当たり約１ｍｇのメトラゾンを含有する。溶液中でのビス−トリスもしくはトリス緩衝液の濃度は典型的には約０．０５Ｍである。室温まで冷却した後に得られる溶液は、たとえば限外濾過（好ましくは１３ｍｍ、０．４５μｍのフィルタ）、最終的なオートクレーブ加熱または酸化エチレン処理のような公知の手段により滅菌することができ、非経口用製品として配給するのに適した小瓶に包装することができる。かくして約１１．５〜１２のｐＨで得られた製剤は全く予想外に溶液の状態を維持することが判明した。メトラゾン／ビス−トリスおよびメトラゾン／トリス水性処方物は、室温で少なくとも３週間にわたり貯蔵しても濁りあるいは沈澱を生じることなく、顕著な安定性を示す。このように処方された溶液は高血圧、心不全または腎臓病の治療に用いられることが示される。さらに溶液は、フロセミドとメトラゾンとを含有すべく同様に調製することができる。任意の有効な薬物と同様に、投与量は治療している医者により個々に決定せねばならない。本発明の思想もしくは範囲を逸脱することなく多くの改変をなしうることが当業者には了解されよう。以下、本発明の範囲を限定するものでないが、実施例により本発明をさらに説明する。実施例１所定量のメトラゾン（リサーチ・バイオケミカルス（Researchi Biochemicals ）・インコーポレーション、ロットＮｏ．ＣＣ−１０８８Ｅ）の混合物に、シクロデキストリン（アメリカン・メイズ・プロダクツ（American Maize Peoducts ）・カンパニー）を種々の異なる量で、またポリビニルピロリドン（シグマ・ケミカル（Sigma Chemical）・カンパニー）を添加しあるいはポリビニルピロリドンを添加することなしに、異なる濃度で所定量の異なる緩衝液を添加した。この混合物を撹拌し、５ＮＮａＯＨ溶液を透明溶液が得られるまで滴下した。この溶液のｐＨは一般に１２．０〜１２．５であった（シクロデキストリンを使用した場合は、溶液を室温で３０分間にわたり静置させた）。この溶液に１Ｍ酢酸を添加して、メトラゾンが完全に溶解している所望のｐＨに調整した。溶液を１３ｍｍ、０．４５μｍのフィルタで濾過し、小瓶内に室温および４０℃で数日間にわたり貯蔵した。これら実験の結果を下記の表１に示す。上記データが示すように、メトラゾンは約１１．５〜１２．０のｐＨで０．０５Ｍビス−トリス中の処方物として、および約１１．５〜１２．０のｐＨで０．０５Ｍトリス中の処方物として予想外に安定である。本発明の緩衝液系に溶解されたメトラゾンの活性を以下の実施例により示す。以下の実施例２〜４では、ラットに餌および水とを与えなかった。２４時間の後、水のみ（２５ｍＬ／ｋｇ）を経口的に与え、薬剤（すなわちラシックスもしくはメトラゾン）の溶液を腹腔内に与えたその後２４時間にわたり尿を集めた。各実施例の結果を添付の表に示す。実施例２メトラゾンのラット実験４５０ｇのラットにトリス緩衝液中のメトラゾンを２ｍｇ／ｋｇで腹腔内に投与した。群Ｉの対照にはメトラゾンを含有しないトリスを投与し、群II（生理食塩水対照実験で最初に使用したラット）には１ｍｇ／ｍＬ（２ｍｇ／ｋｇ投与量）のメトラゾンをｐＨ１１．５〜１２で０．０５Ｍトリス中に含有する溶液１ｍＬを投与した。群III（前もって処理していないラット）には、トリス緩衝液中に１ｍｇ／ｍＬ（２ｍｇ／ｋｇ投与量）のメトラゾンを含有する溶液１ｍＬを投与した。ラットにより生成された尿の容積を下記の表IIIに示す。実施例３ラシックスのラット実験４５０〜５００ｇのスプラグ・ドーリー（Spraque-Dawley）種ラットに生理食塩水またはノルマル生理食塩水中のフロセミド（ラシックス）を腹腔内に下記する濃度の１ｍＬ量を投与した。動物により生成された尿の容積を第２表に示す。群Ｉ（５匹のラット）には１ｍＬのノルマル生理食塩水を腹腔内投与した。群 II（５匹のラット、生理食塩水対照試験に最初に使用）には１ｍＬの２ｍｇ／ｍＬラシックス／生理食塩水溶液を腹腔内投与した（４ｍｇ／ｋｇ投与量）。群III（５匹の前もって処理しなかったラット）には１ｍＬの２ｍｇ／ｍＬラシックス／生理食塩水溶液を腹腔内投与した（４ｍｇ／ｋｇ投与量）。群IV（５匹の前もって処理しなかったラット）には１ｍＬの１ｍｇ／ｍＬラシックス／生理食塩水溶液を腹腔内投与した（２ｍｇ／ｋｇ投与量）。これら処方物の利尿効果を下記の表IVに示す。実施例４メトラゾン／ラシックス組合せ療法の利尿交効果ラット（４５０ｇ、前もって処理していない）に０．５ｍＬの４ｍｇ／ｍＬラシックス溶液（４ｍｇ／ｋｇ投与量）および０．５ｍＬの２ｍｇ／ｍＬメトラゾン／トリス緩衝溶液、ｐＨ１１．５（２ｍｇ／ｋｇ投与量）を腹腔内投与した。結果を下記の表Ｖに示す。これら実施例の結果は、メトラゾンおよびラシックスが尿排泄を増加させる明確な作用を有することを示す。ラシックスおよびメトラゾンを組合せ療法で使用すれば、相乗的に作用し、薬剤単独の場合よりも高い利尿効果をもたらす。上記から了解されるように、本発明の特定具体例につきここに例示の目的で説明したが、本発明の思想および範囲を逸脱することなく各種の改変をなしうることが了解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．次式［式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は独立して水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択され；Ｒ₅は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである］で表される抗高血圧性の化合物を、約１０．５〜１２．５のｐＨで水性のビス− トリス緩衝液系に溶解してなる非経口投与に適する溶液。２．キナゾリンスルホンアミドがメトラゾンである請求項１に記載の非経口投与に適する溶液。３．約１１．５〜１２のｐＨの約０．５Ｍビス−トリス緩衝溶液に、１ｍＬ当たり約０．０１〜１ｍｇのメトラゾンを含んでいる請求項２に記載の溶液。４．有効な量の請求項２に記載の溶液を静脈内投与することを備える高血圧症に罹患した患者の治療方法。５．請求項３に記載の溶液を静脈内投与することを備える浮腫状態を呈している患者の治療方法。６．メトラゾンとビス−トリス緩衝液との混合物を、約１０．５〜１２．５のｐＨで形成させることを備える請求項２に記載の溶液の製造方法。７．約１．５〜１２のｐＨで、利尿作用上有効な量のフロセミドとメトラゾンとの混合物がビス−トリス緩衝液中に含まれている溶液。８．次式［式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は独立して水素および１〜６個を有する炭素原子のを、有するアルキルから選択され；Ｒ₅は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである］で表される抗高血圧性の化合物を、約１０．５〜１２．５のｐＨを水性のトリス緩衝液系に溶解してなる非経口投与に適する溶液。９．キナゾリンスルホンアミドがメトラゾンである請求項８に記載の非経口投与に適する溶液。１０．約１１．５〜１２のｐＨの約０．５Ｍのトリス緩衝溶液に、１ｍＬ当たり約０．０１〜１ｍｇのメトラゾンを含んでいる請求項９に記載の溶液。１１．有効な量の請求項９に記載の溶液を静脈内投与することを備える高血圧症、鬱血性心不全もしくは他の浮腫状態を呈している患者の治療方法。１２．請求項１０に記載の溶液を静脈内投与することを備える浮腫を呈している患者の治療方法。１３．メトラゾンとトリス緩衝液との混合物を、約１０．５〜１２．５のｐＨで形成させることを備える請求項９に記載の溶液の製造方法。１４．約１１．５〜１２のｐＨで、利尿作用上有効な量のフロセミドとメトラゾンとの混合物がトリス緩衝液中に含まれている溶液。