EA010548B1

EA010548B1 - Применение композиции витамина с и соли кальция для лечения рака

Info

Publication number: EA010548B1
Application number: EA200401586A
Authority: EA
Inventors: Мишал Хамид Ал-Сари
Original assignee: Инсайнион Холдингз Лимитед; Веритрон Лимитед
Priority date: 2002-05-29
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2008-10-30
Also published as: AU2009200893A1; MY134288A; EA200401586A1; MY139933A; ZA200409551B; ATE468134T1; TNSN04235A1; AU2003204391B2; MEP22908A; GB0325839D0; JP2006500324A; TW200425892A; RS102304A; IS7578A; ZA200210316B; SM200300009B; DE60332578D1; OA12862A; ECSP045458A; IL164952A0

Abstract

Изобретение относится к применению антиоксиданта, которым является витамин C и соль кальция, которая обеспечивает in vivo ионы кальция для изготовления лекарственного средства, предназначенного для введения посредством внутримышечной инъекции для лечения рака.

Description

Несмотря на исследования в течение нескольких десятилетий, лечение злокачественных опухолей остается неудовлетворительным. Для удаления солидных опухолей можно применять хирургию, но тем не менее, метастазы или рецидивы злокачественных опухолей представляют собой частое явление. Лечение с помощью лекарственных средств или с помощью химиотерапии является, как правило, неспецифичным и ассоциируется с нежелательными побочными эффектами, в том числе и повреждением иммунной системы. Разрушение клеток с помощью цитотоксических лекарственных средств подчиняется кинетике первого порядка, т.е. оно уменьшает константное процентное соотношение, а не константное число раковых клеток. Так, одна и та же доза, которая уменьшает число раковых клеток с 10⁸ до 10⁷, необходима для уменьшения их числа с 10³ до 10². Поэтому трудно уничтожить остаточную часть любой злокачественной опухоли исключительно с помощью химиотерапии, не вызывая существенной токсичности.

Лучевая терапия может быть в большей мере локализована, но все же она опасна для пациента и не может исключить рецидива; может случиться так, что при чрезмерной локализации средств лечения многие раковые и предраковые клетки остаются непораженными, хотя при этом можно избежать повреждения здоровых клеток. Хирургия, лучевая терапия и химиотерапия - все они оставляют остаточную ткань злокачественной опухоли по завершении данного лечения. И лучевая терапия, и химиотерапия угнетают иммунную систему пациента, что, в свою очередь, может снизить эффективность любого лечения.

Подобно этому, лечение СПИД также остается неудовлетворительным. Лечение лекарственными средствами может обеспечить некоторую ремиссию симптомов, но при этом очень возможны побочные эффекты. Таким образом, не существует эффективного длительного лечения. Далее, тот факт, что больные СПИД обладают нарушенным иммунитетом, является основной проблемой при традиционном лечении.

Помимо злокачественных опухолей и СПИД существует много состояний, которые могут адресоваться лишь к химиотерапии, связанной с побочными эффектами из-за неспецифической природы используемых лекарственных средств. Данные состояния включают заболевания кожи, такие как псориаз, пузырчатка и склеродермия. Кроме того, существуют ветеринарные состояния, для которых нет эффективного лечения, в том числе и ньюкаслская болезнь.

Характер вышеописанных состояний может быть связан с генетическим нарушением, например, с некоторым нарушением процесса ίη νίνο, в соответствии с которым гены транслируются в белки. Известно, что замена в белке одной лишь аминокислоты может быть связана, например, с таким с заболеванием, как серповидно-клеточная анемия. Пролиферативные состояния и злокачественные опухоли, среди прочего, могут быть связаны с ошибкой в последовательности событий, лежащих в основе организации генов, которые продуцируют белок.

Краткое изложение существа настоящего изобретения

Настоящее изобретение создано на основе удивительного открытия, которое состоит в том, что использование одного или нескольких природных продуктов, а именно веществ, которые присутствуют в организме ίη νίνο или, по меньшей мере, переносимых организмом, являются эффективными для лечения описанных выше видов заболеваний. Природа данных веществ такова, что данное новое лекарственное средство можно вводить системно, не вызывая существенных побочных эффектов. Однако действие данного лекарственного средства можно усилить или поддержать в результате использования некоторых дополнительных веществ.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается применение антиоксиданта, которым является витамин С и соль кальция, которая обеспечивает ίη νίνο ионы кальция, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для введения посредством внутримышечной инъекции для лечения рака.

В предпочтительном варианте лекарственное средство включает глюконат кальция.

Как следует из представленных ниже данных, использование всех указанных компонентов в сочетании чрезвычайно полезно для лечения. Специалистам в данной области техники следует иметь в виду, что действие этих компонентов может быть независимым или взаимозависимым, и что это не является несовместимым с сущностью сделанного открытия.

Настоящее изобретение ставит своей целью исключить мутирование гена и предотвратить быстрое воспроизведение мутантных клеток. Не вдаваясь в теоретизирование, действие указанных компонентов, используемых в настоящем изобретении, можно регулировать и/или корректировать на стадиях, приводящих к экспрессии белков, например, в клетках с нарушенным иммунитетом, в злокачественных опухолях или в клетках, которые являются аномально активными. Например, вполне может быть, что активный компонент возможно в результате коррекции дифференцирующего гена или в результате активации

- 1 010548 гена лизирует аномальные клетки. В соответствии с настоящим изобретением данный компонент создают в форме, которая может действовать на пораженные клетки. Вероятность того, что клетки нормализуются, поможет объяснить, почему клетки, которые уже являются нормальными, остаются неповрежденными, т.е. не имеют побочных эффектов, и почему использование данной композиции не изменяет клетки злокачественной опухоли (что наблюдается визуально), но придает им доброкачественность, а также, почему подавляются метастазы.

В злокачественной опухоли токсические вещества могут косвенно воздействовать на ген, приводя к ошибкам в трансляции нуклеиновой кислоты и к ошибкам в данной клетке. Обеспечение компонентом (ί) может дать возможность клетке или ее составляющим функционировать нормально. Гены, которые ответственны за дифференциацию, можно исправить, либо, если и не исправить, то демаскировать ген «самоубийства» и лизировать клетки злокачественной опухоли.

При других генетических нарушениях, вызванных, например, вирусной инфекцией, чужеродный организм взаимодействует с определенной мембраной или рецептором или же проникает в данную клетку и вызывает локальные химические и физические изменения. Генетическое нарушение можно внедрить, или генетическая аномалия может уже присутствовать к настоящему времени. С помощью настоящего изобретения можно воспрепятствовать проникновению данного вируса в клеточную мембрану либо данный вирус можно уничтожить. Аномалию данной мембраны или рецептора можно исправить. Нормализованная клетка не чувствительна к данному вирусу, который впоследствии уничтожается с помощью фагоцитоза, стимулируемого и усиливаемого опсонизацией.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Первый из имеющихся компонентов композиции настоящего изобретения представляет собой антиоксидант. Функционированию данного компонента может помешать образование 8-8-мостиков в результате окисления цистеиновых остатков. Образование дисульфидных связей можно вызвать действием различных окисляющих веществ, а также вызвать утрату ферментативной активности. Альтернативно или в дополнение, соответствующий антиоксидант может ингибировать образование кислородных радикалов (свободных радикалов) в виде побочного продукта обычного метаболизма кислорода. Данные радикалы кислорода очень вредны для клеточных мембран, белков, липидов и ДНК. Окислительное повреждение накапливается с возрастом и считается основной причиной старения и возникновения дегенеративных заболеваний (например, злокачественных новообразований, сердечно-сосудистых заболеваний, отклонений в иммунной системе, и т.д.).

Подходящие антиоксиданты представляют собой небольшие молекулы, такие как витамин С, А и Е. Следует иметь в виду, что подходящим предшественником любого такого соединения может использоваться, например, β-каротин. Антиоксидантом, используемым в настоящем изобретении, является витамин С, например, в виде аскорбиновой кислоты. Соответствующая дозировка данного компонента составляет 1-500 мг/кг/день.

Альтернативно или в дополнение, первое вещество, которое может представлять собой существенный компонент лекарственного средства, обычно включает один или несколько компонентов витамина В. Многие ферменты катализируют реакцию своих субстратов только в присутствии специфической небелковой молекулы, а именно кофермента. Коферменты часто содержат витамины В как часть своей структуры. Можно использовать один или несколько витаминов В1 (тиамин гидрохлорид), В2 (натрийфосфат-рибофлавин), РР (никотинамид), В6 (пиридоксин гидрохлорид) и В5 (декспантенол). Количество каждого такого компонента составляет, к примеру, 0,1-50 мг/кг/день.

Второе вещество, которое может являться существенным компонентом лекарственного средства, представляет собой соль металла, которая предоставляет ίη νίνο ионы металла. Природа аниона не является решающей и в основном подбирается, чтобы быть нетоксичной и подходящей по растворимости или в иной подходящей сочетаемости с остальными компонентами данного лекарственного средства. Ионы многих металлов действуют в качестве позитивных модификаторов, и некоторые ферменты нуждаются в присутствии иона металла для обеспечения наибольшей активности. Функция иона металла может быть дополняющей для данного кофермента. Данный ион может быть, к примеру, Иа, К или поливалентным ионом, таким как Ее, Мо, Мд, Μη, Са, Ζη, Си или Со. Он может находиться в виде соли, многочисленные примеры которой известны, например, соли любой неорганической кислоты, такой как НС1 или Н₂8О₄, либо соли органической кислоты, такой как уксусная, лимонная, глюконовая, глутаминовая, малеиновая, яблочная или янтарная кислота. Предпочтительным компонентом этого вида является кальций глюконат. Обычная доза для данного компонента составляет 1-1000 мг/кг/день.

Третье вещество, которое может являться существенным компонентом лекарственного средства, может представлять собой агент, который повышает проницаемость клеточных мембран или иным способом усиливает транспорт, например, воздействуя на рецепторы. Данное вещество может улучшить способность клеток, которые нуждаются в лечении, получить другое активное вещество или вещества, которые могут быть включены в данное новое лекарственное средство, особенно при лечении человека (оно может быть не востребовано в ветеринарии). Предпочтительным агентом данного вида является инсулин или гормон роста. Обычная доза инсулина составляет 1-1000 МЕ/кг/день.

Третье вещество, которое может являться существенным компонентом лекарственного средства,

- 2 010548 может включать также антигистамин. Такое вещество может не только предупреждать или уменьшать аномальные реакции, в частности, аллергическую реакцию, но также предотвращать накопление веществ, которые блокируют транспорт, например, путем связывания с рецепторами клеточной мембраны.

Как известно специалистам в данной области техники, антигистамины работают, конкурируя с гистамином, высвобождаемым тучными клетками и базофилами, за гистаминовые рецепторы на слизистой оболочке глаз, носа, бронхиальных путей и на коже. Антигистамин связывается с данным рецептором и предотвращает присоединение гистамина, блокируя тем самым действие гистамина на соответствующие ткани. Антигистаминовые лекарственные средства противодействуют физиологическим эффектам вырабатываемого гистамина при аллергических реакциях и при простуде.

Антигистамины можно разделить на классические и неседативные антигистамины. Существуют многочисленные примеры таких соединений, включая акривастин, азатадин, азеластин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, клемастинфумарат, ципрогептадин, дифенигидрамин, доксепин, гидроксизин, фексофенадин, лоратадин, меклизин, фениндамин, прометазин, пириламин и триполидин.

Предпочтительное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой хлорфенираминмалеат. Подходящая доза такого компонента равна 0,1-50 мг/кг/день.

Как принято в медицине, лекарственное средство настоящего изобретения может включать и другие компоненты, в зависимости от намеченного эффекта, природы данной композиции, пути введения и иных факторов, которые известны специалистам в данной области техники. Поэтому, например, данное лекарственное средство можно изготовить в воде, например, для получения водного раствора или суспензии, подходящей для инъекции. Может оказаться желательным включить в любую такую композицию одно или несколько веществ, которые способствуют растворению или суспендированию активных компонентов, таких как органический или полярный растворитель. Данная композиция может включать традиционные наполнители, например фенол (который действует в качестве консерванта).

Может оказаться желательным включить вещество, оказывающее противораздражающее действие. Установлено, что оба данных эффекта можно получить при использовании природных веществ, например, из высушенных цветочных головок сложноцветного растения ромашки Майкапа сйатотИе, либо одного или нескольких содержащихся в ней веществ, в том числе эфирных масел, азулена, аиШетк аск. апогенина, гликозидов и других веществ. Азулен обладает противовоспалительными свойствами, ослабляет аллергические реакции, интенсифицирует регенеративные процессы. Апигенин (4',5,7тригидрофлавон) обладает сильным спазмолитическим действием. Флавоны обладают действием, противопоставляемым ломкости капилляров; такая добавка может подавлять действие необычных химических медиаторов.

Композиции настоящего изобретения можно составлять способами, известными специалистам в данной области техники. Следует использовать фармацевтически приемлемые компоненты. Термин «фармацевтически приемлемый» относится к таким характеристикам и/или веществам, которые приемлемы для данного пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и изготавливаются фармацевтом с физической/химической точки зрения по отношению к таким факторам, как состав, стабильность, переносимость пациентом и биодоступность.

Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, может быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, либо сиропов или эликсиров. Такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, с целью создания фармацевтически превосходных и вкусных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксическими фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующий и дезинтегрирующий агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или иметь покрытие, нанесенное с помощью известных методов для замедления диспергирования и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и создавать, таким образом, пролонгированное действие в течение длительного периода. Например, можно использовать такое замедляющее во времени вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они также могут быть покрытыми с получением осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.

Препараты для перорального использования могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых соответствующий активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо в виде мягких желатиновых капсул, в которых данный активный ингредиент смешан с водой или с масляной средой, например с арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.

Водные суспензии могут содержать указанные активные вещества в смеси с подходящими наполнителями. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например натрийкарбокси

- 3 010548 метилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийальгинат, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и камедь акации; диспергирующие или увлажняющие агенты, например, встречающийся в природе фосфатид, такой как лецитин, или продукты конденсации окиси алкилена с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации окиси этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанолом, или продукты конденсации окиси этилена с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот с гекситом, такие как полиоксиэтилен, с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов, а также один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Маслянистые суспензии можно изготовить путем суспендирования соответствующего активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Маслянистые суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители (те, которые приведены выше) и ароматизаторы можно добавлять для создания приятного на вкус перорального препарата. Данные композиции можно законсервировать путем добавления такого антиоксиданта, как аскорбиновая кислота.

Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для изготовления водной суспензии, после добавления воды создают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующий или увлажняющий агенты, и суспендирующие агенты приведены выше в примерах. Представлены также подсластители, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции могут также находиться в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, либо минеральное масло, например, вазелиновое масло или их смеси. Подходящие эмульгирующие агенты могут представлять собой естественно встречаемые камеди, например, камедь акации или трагакантовую камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитмоноолеат и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с окисью этилена, например полиоксиэтиленовый сорбитмоноолеат. Данные эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.

Сиропы и эликсиры можно составить с подсластителями, например с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты могут также содержать успокоительное средство, консервант, а также ароматизаторы и красители. Данные фармацевтические композиции могут находиться в форме водной или масляной суспензий, стерильных для инъекций. Данную суспензию можно составить с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, примеры которых были приведены выше. Стерильный препарат для инъекций может также представлять стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми носителями и растворителями, которые можно применять, являются вода, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют жирные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое успокаивающее жирное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в инъецируемом препарате можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Данная композиция может быть также введена в форме суппозитория для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно изготовить путем смешивания данного лекарственного средства с подходящим наполнителем, не вызывающим раздражение, который является твердым при обычной температуре и жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.

Для местного применения подходящие композиции представлены, например, в форме кремов, мазей, желе, растворов и суспензий. Для целей данного описания местное применение включает полоскание ротовой полости и горла.

Как указано выше, композиция может быть назначена в виде инъекции. Внутримышечная инъекция является предпочтительной, хотя подходящим является любое парентеральное введение.

Предпочтительно также, чтобы данную композицию назначали перорально. В этом случае и в случае использования фактора, увеличивающего проницаемость, инсулин не следует включать в пероральную композицию. Пероральное введение может быть, в частности, предпочтительным и в ветеринарии.

Конкретному пациенту могут назначаться и иные активные вещества. Несмотря на отсутствие уверенности в необходимости назначения дополнительных веществ, обнаружено, что некоторые стероиды и витамины, обычно назначаемые перорально, могут содействовать или усиливать действие данного ле

- 4 010548 карственного средства. Подходящие стероидные гормоны могут увеличить синтез специфичных белков, в результате демаскирования определенных цистронов, участвующих в поддержании основных метаболитов, таких как витамины и аминокислоты. Примерами подходящих стероидов являются эстрадиол, нандролон и эстриол. Можно также назначать такие витамины, как А, Ό и/или Е. Функция витамина А может заключаться в сохранении целостности эпителиальной ткани, которая играет ключевую роль в синтезе белков, и для стабилизации клеточных мембран, а также субклеточных мембран.

Композиция может иметь косметическое применение, поскольку обнаружено, что при ее использовании в качестве лекарственного средства рост волос может восстанавливаться или индуцироваться. Для этой цели местная композиция может оказаться предпочтительной.

Терапевтическое использование композиции включает лечение (а, возможно, также и предупреждение) вышеописанных состояний. Эти и другие состояния включают такие местные состояния, как псориаз, склеродермию и пузырчатку, инфекционный бронхит, злокачественные опухоли, в том числе саркомы (такая, как саркома Капоши), лейкоз, рак кожи и карциномы, лечение которых, в частности, поясняется ниже, а также СПИД. При лечении лейкоза данную композицию можно дополнить введением гормона роста. Вообще, ее можно использовать для лечения пролиферативных и вирусных состояний, в частности, тех из них, которые ассоциируются с ДНК- или РНК-вирусами. Действие на РНК-вирусы может быть прямым, а действие на ДНК-вирусы и злокачественную опухоль может быть постепенным. Данное лекарственное средство может также оказаться полезным для лечения других генетических нарушений, таких как заболевание двигательного нерва и рассеянный склероз.

Установлено, что лечение злокачественной опухоли данным лекарственным средством может улучшить пациенту жизнь без необходимости уменьшения размера злокачественной опухоли. Например, оно способствует процессу заживления, который включает следующие стадии:

(ί) прекращение роста злокачественной опухоли и метастазов (к тому же при этом масса злокачественной опухоли может начать уменьшаться); и (й) злокачественная опухоль приобретает твердую консистенцию благодаря процессу фиброза и изолируется от окружающей нормальной ткани, что позволяет с помощью хирургии легко удалить данную злокачественную опухоль.

По-видимому, данное лекарственное средство действует на иммунную систему опосредованно, через нормализацию соматических клеток. Оно, по-видимому, обладает прямым и непрямым действием в своей противирусной активности, что демонстрируется его очень быстрым прямым действием на РНКвирусы и его прямым и непрямым действием на ДНК-вирусы и злокачественные опухоли. По-видимому, оно нормализует аномальный генетический материал; его действие может быть химическим и функциональным. Очевидно также, что большинство клеточных компонентов, в частности рецепторы клеточной поверхности и генетический материал, становятся мишенями данного лекарственного средства. Несмотря на клеточный эффект, неблагоприятные побочные эффекты не обнаруживаются даже после более чем 18-месячного лечения больных со злокачественными опухолями.

Что касается лечения СПИД, то данный пациент может быть носителем человеческого ретровируса (НКУ); это свидетельствует о наличии у него человеческого вируса иммунодефицита I типа, либо специалист в данной области техники обнаруживает у него штаммы, которые относятся к одним и тем же вирусным семействам и которые порождают у людей аналогичные физиологические эффекты, что и разнообразные ретровирусы человека.

Пациенты, которые подвергаются лечению, включают индивидов:

(1) инфицированных одним или несколькими штаммами ретровируса человека, что определяется по наличию любого, поддающегося измерению вирусного антитела или антигена в сыворотке, и (2) обладающих любой симптоматичной АШ8-определяющей инфекцией, такой как (а) диссеминированный гистоплазмоз, (Ь) изопсориаз, (с) бронхиальный и легочный кандидамикоз, включая пневмоцистную пневмонию, (6) неходжкинскую лимфому или (е) саркому Капоши, или обладающих абсолютным количеством СО4-лимфоцитов в менее чем 200 мм³ периферической крови.

ВИЧ-позитивных, но асимптоматичных пациентов обычно лечат сниженными дозами. АКС(СПИД-ассоциированный комплекс) и СПИД-пациентов обычно лечат повышенными дозами.

Было бы желательно, чтобы используемые в настоящем изобретении компоненты можно было вводить в соединении (или одновременно, дополнительно или последовательно) с другими противовирусными агентами, такими как ΑΖΤ, 661, 66С, 3ТС, 64Т или ненуклеозидными агентами против СПИД.

Лечение СПИД, как описано, относится к ингибированию ВИЧ и будет меняться в зависимости от состояния инфицированного индивида. Что касается индивидов, которые являются ВИЧ-позитивными (инфицированными), но асимптоматичными, то данное лекарственное средство может замедлить или предупредить начало появления симптомов. В отношении индивидов, которые являются ВИЧпозитивными, к тому же клинически выраженными, и являются пред-СПИДными или АКСпациентами, то данное лекарственное средство может замедлить или предотвратить начало проявления «резко выраженного СПИД». В отношении пациентов, которые характеризуются «резко выраженным СПИД», данное лекарственное средство может, по меньшей мере, существенно продлить время жизни этих людей.

- 5 010548

Данное лекарственное средство можно также использовать для лечения других вирусных состояний. Например, вирус может представлять собой коронавирус, как в случае 8ЛР8 (остро выраженный респираторный синдром). Кроме того, как указано выше, данное средство можно использовать в ветеринарии, например, при болезнях птиц, таких как ньюкаслская болезнь и птичья оспа (Γο\ν1ροχ).

Хотя некоторые указания были сделаны в отношении подходящей дозировки определенных веществ, все же точная дозировка и частота введения зависит от нескольких факторов. Эти факторы включают конкретные используемые компоненты, конкретное состояние, которое лечат, тяжесть данного состояния, возраст, массу тела и общее физическое состояние конкретного пациента, а также другое индивидуально назначенное лекарственное средство, что также хорошо известно специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретение иллюстрируют нижеследующие примеры.

Пример 1. Лекарственное средство.

Рецептуру составляют следующие вещества:

1. Высушенные головки цветов сложноцветного растения	100 г
	Мабггсагъа скашошИе
2.	Апирогенная дистиллированная вода	2,0 литра
3.	Фенол	7,5 мл
4 .	Аскорбиновая кислота (Витамин С)	27500 мг
5.	Кальцийглюконат (ионизированный кальций)	75625 мг
б.	(Инсулин) нейтральный раствор биосинтетического инсулина	750 МЕ
7.	Хлорфенираминмалеат	1250 мг
8.	Витамин В1 (тиамин гидрохлорид)	1250 мг
9.	Витамин В2 (рибофлавин, натрийфосфат)	683,75 мг
10.	Витамин РР (никотинамид)	5000 мг
11.	Витамин В6 (пиридоксин гидрохлорид)	500 мг
12.	Витамин В5 (декспантенол)	750 мг

Два литра апирогенной дистиллированной воды наливают в большой химический стакан, предварительно вымытый и ополоснутый апирогенной дистиллированной водой и стерилизованный в сушильном шкафу при температуре 125°С в течение 1 ч.

Высушенные головки цветов сложноцветного растения Майтсапа сйатошПс тщательно промывают холодной апирогенной дистиллированной водой. Промытые цветочные головки помещают в воду в химическом стакане, нагревают при перемешивании до температуры, достигшей 95°С.

Когда температура приблизилась к 35°С, содержимое данного химического стакана фильтруют через три слоя фильтровальной бумаги (предварительно промытой абсолютным этанолом). Полученный фильтрат собирают в другой стерильный апирогенный химический стакан. В этот химический стакан вносят кальцийглюконат и аскорбиновую кислоту (витамин С) и перемешивают. Затем содержимое данного химического стакана вновь фильтруют через три слоя фильтровальной бумаги (которую предварительно промывают абсолютным этанолом). К полученному содержимому в данном химическом стакане приливают 7,5 мл карболовой кислоты, предварительно нагретой до 65°С (ее точка плавления равна 63°С), и хорошо перемешивают. Когда температура приближается к 10°С, в содержимое данного химического стакана вносят витамины В1, В2, РР, В6 и В5 (Вссохушс). хлорфенираминмалеат (ЛИсгПп) и нейтральный раствор биосинтетического инсулина и хорошо перемешивают.

Полученное лекарственное средство выливают в небольшие флаконы или ампулы объемом 5,0 мл, или в большие флаконы или склянки объемом 100 мл или 50 мл, используемые для внутривенных жидкостей. Данное лекарственное средство пригодно для инъецирования.

Предпочтительным способом получения экстракта ромашки является следующий.

Цветы ромашки подходящего качества, а именно не слишком сухие, осторожно продавливают через 850-мм сито для удаления пыли и изъятия зеленых листьев. После отделения пыли и частиц цветочные головки оставляют на сите и растирают между руками для извлечения частиц желтого цвета из этих цветочных головок. Затем извлеченные частицы пропускают через 850-мм сито для удаления больших ненужных кусочков цветочных головок и вновь просеивают три раза через 850-мм сито, энергично встряхивая из стороны в сторону, чтобы избавиться от светлой нежелательной фракции. Конечная фракция является желтой и слегка блестит.

К 100 г этой фракции в 3-литровый чистый стеклянный химический стакан приливают приблизительно 2 л апирогенной стерильной воды для инъекций и смесь перемешивают. Данный продукт нагре

- 6 010548 вают до 95°С с использованием нагревательной плиты, затем оставляют его остывать, приблизительно, до 35°С. Экстракционную смесь пропускают через 355-мм сито для удаления частиц. Полученный фильтрат пропускают через стерильный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм и получают требуемый жидкий экстракт ромашки.

Терапевтические примеры.

Вышеописанное лекарственное средство назначают в виде дозы в 5 мл, внутримышечно, дважды в день (5 мл каждые 12 часов) из расчета, в среднем, на 75 кг массы тела (индивиды с массой тела 50100 кг). Данную дозу можно рассчитать в соответствии с определенной массой тела, например 0,072 мл/кг массы тела дважды в день.

Эстрадиол (5 мг) и витамин А (40000 МЕ) назначают раздельно каждую неделю. Кроме того, пациенту ежедневно назначают отдельно эстриол (0,5 мг). В заключение данному пациенту каждые 20 дней отдельно назначают нандролондеканоат (Оеса бигаЬоНи) (25 мг).

Показано, что данная схема безопасна для разных контрольных (здоровых) моделей, таких как животное и человек. Во многих случаях терапия в соответствии с настоящим изобретением была успешной. Эти случаи включают пациентов следующих категорий:

a. Пациенты со злокачественной опухолью на терминальных стадиях.

b. Пациенты с вирусным заболеванием разного вида.

c. Пациенты с заболеваниями генетически нарушенной этиологии, иными, чем злокачественные опухоли, такими как псориаз, пузырчатка, системный прогрессирующий склероз, подострый склерозирующий панэнцефалит (88РЕ) у детей и заболевание двигательного нерва.

Конкретные лечащиеся пациенты представлены 10 независимыми пациентами, страдающими следующими состояниями:

(1) аденокарциномой головки поджелудочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы, а также в печень, с большой кистой в теле поджелудочной железы (100x125 мм); метастазами в большинстве частей скелета; экссудативными мокнущими отслоениями по всей коже, диагностируемыми в качестве вариолиформного пустулеза Капоши; асцитами;

(2) фолликулярной карциномой щитовидной железы с метастазами в правую подвздошную кость; после лечения эти метастазы увеличиваются и включают большой вертел правого бедра, череп и другие части скелета, включая левые позвонки;

(3) низкодифференцированной плоскоклеточной карциномой челюсти;

(4) низкодифференцированной злокачественной лимфомой лимфатического типа, или лимфосаркомой;

(5) астроцитомой мозжечка (высокодифференцированная слабо выраженная астроцитома мозжечка, гистологически классифицированная 1-2);

(6) папиллярной переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря, с метастазами по всему скелету;

(7) пузырчаткой;

(8) карциномой головки поджелудочной железы с множественными метастазами в портальный проток печени с обструкцией желчных протоков внутри и вне печени;

(9) системным прогрессирующим склерозом (склеродермия);

(10) плоскоклеточной карциномой гортанной поверхности надгортанника и правой вестибулярной складки (инвазивная плоскоклеточная карцинома надглоточного участка с распространением на пространство перед надгортанником и на долинки); ограничением движения правой голосовой связки (предшествующее левосторонней торакотомии).

В случае пациента со склеродермией тест на противоядерное антитело (с применением иммунофлуоресценции) оказался положительным до лечения и отрицательным после него.

Ниже рассматриваются конкретные случаи.

Пример А.

Пациент - мужчина в возрасте 41 года. Согласно медицинскому заключению его хирурга, исходя из истории болезни, данный пациент страдает обструктивной желтухой с прогрессирующей потерей массы тела, отеком ног, пальпируемым желчным пузырем и асцитом с асцитной жидкостью. Ультразвуковое обследование показало, помимо пальпируемого желчного пузыря, увеличенную печень с расширенными внутри и вне печени желчными протоками. Пациент был прооперирован, и оказалось, что у него запущенная карцинома головки поджелудочной железы диаметром 50-75 мм, большая киста поджелудочной железы диаметром около 100-125 мм с вторичными в данной области лимфатическими узлами, массой 20x20 мм, локализованными на нижней поверхности правой доли печени, с расширенными желчным пузырем и желчными протоками. Были осуществлены паллиативные процедуры (холедоходуоденостомия «бок в бок» вокруг Т-образной шины и позадитолстокишечная гастроеюностомия). Заключение о патологии лимфатических узлов представлено как метастатическая аденокарцинома. Была проведена химиотерапия, без какого-либо успеха, так как метастатические очаги увеличились, что сопровождалось ухудшением здоровья и сильным истощением.

- 7 010548

При лечении в соответствии с настоящим изобретением пациенту становилось постепенно лучше, и все злокачественные опухоли поджелудочной железы, печени, лимфатических узлов, других внутренностей, костей и других частей тела исчезли. Асцитные жидкости пропали, а кожа возвратилась к норме в течение 2-х месяцев. Пациент излечился полностью после 15 месяцев лечения.

Пример В.

У пациента - мальчика в возрасте 8 лет - диагностировали злокачественную опухоль в затылочной области головного мозга. Данную опухоль вырезали и проверили гистопатологически; она представляла собой высокодифференцированную слабо выраженную астроцитому мозжечка, гистологически классифицированную 1-2. После резекции данной злокачественной опухоли внутрижелудочковое пространство дренировали введением внутричерепного катетера. Затем данный пациент был выписан из стационара, и ему назначили интенсивную рентгенотерапию, но его общее состояние ухудшилось. Ожидался летальный исход.

При лечении в соответствии с настоящим изобретением общее здоровье ребенка постепенно улучшалось, а волосы на коже головы возобновили рост. По прошествии одного года все обследования и исследования показали, что данный пациент полностью излечен. Через 5 лет его состояние было в норме.

Пример С.

Пациентка - женщина в возрасте 45 лет. Подверглась операции для удаления остеолитических очагов, которые обнаружили на рентгенограммах на правой подвздошной кости сразу за вертлужной впадиной. Гистопатологический анализ образца, взятого из данного очага поражения, показал метастатическую фолликулярную карциному в кости, совмещающейся с началом щитовидной железы. Пациентку лечили с помощью лучевой терапии радиоактивным йодом, но метастатические очаги возникли на большом вертеле правого бедра и в черепе. Тиреоидэктомия не обнаружила первичного очага болезни. Было заключено, что первичный очаг оказался скрытым.

После лечения в соответствии с настоящим изобретением указанные очаги постепенно регрессировали, а пораженные очаги костного матрикса регенерировали повсюду вслед за регрессией данной злокачественной опухоли. Костный матрикс новой кости улучшился, кальцификация восстановилась, и пациентка полностью излечилась. Рецидивы отсутствовали в течение 4-х лет, и в настоящее время пациентка совершенно здорова.

Пример Ό.

У пациента, мужчины в возрасте 62 лет, отмечена увеличенная подвижность резцов нижней челюсти и набухание десны. После консультации зубы обоих его челюстей подвергли экстракции. Биоптаты тканей, полученные из набухающей области резцов и обследованные на гистопатологию, показали низкодифференцированную плоскоклеточную карциному. Было решено удалить резцы нижней челюсти, поскольку рентген показал наличие остеолитических очагов повсюду на данной кости. Пациент не согласился на вставление искусственных (платиновых) резцов.

После начала лечения в соответствии с настоящим изобретением состояние пациента постепенно улучшалось. Остеолитические очаги регрессировали, а костный дефект, который произошел в результате операции, а также остеолитические очаги восстановились в виде естественной кости. Через 5 месяцев после начала лечения на рентгенограммах не обнаруживались следы остеолитических очагов. Полное обследование скелета, рентгенологический анализ грудной клетки, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и таза, а также все гематологические и биохимические анализы крови подтвердили наличие нормы. Полное выздоровление произошло менее чем за шесть месяцев.

Примеры Е-С.

Осуществляли лечение трех пациентов с диагнозом СПИД.

У первого пациента обнаружилась стойкая генерализованная лимфоаденопатия (РСЬ), длящаяся многие годы; большая потеря массы тела; хронический кровяной понос с 10-летней историей, в течение которого наблюдались временные ослабления проявления заболевания и обострения заболевания, которое поначалу возникло из-за язвенного колита; большая усталость, которая сделала его неспособным пройти даже несколько метров; и заметный ротовой и язычный микоз (кандидозный стоматит) с несколькими папулами на щеках, который сопровождался пищеводным кандидозом, таким как дисфагия.

Эти факты сопровождались следующими признаками и симптомами: потеря аппетита в дополнение к фагофобии из-за сильной боли в пищеводе; недостаточным либидо, сопровождающимся импотенцией; внешнее истощение; грибковая инфекция левой руки и обеих ног, которая вызывает нездоровый зуд; ногти, которые смотрятся запачканными, утолщенными, чешуйчатыми, запущенными и ломкими из-за инфекционного ногтевого микоза; болезненная и чувствительная гепатомегалия (печень увеличивается почти на четыре пальца ниже правого подреберного края), длящаяся более 2-х лет; умеренная боль в груди при дыхании в области обеих молочных желез и загрудинная боль во время глотания даже жидкости; и плохое психологическое состояние, сопровождаемое бессонницей.

Пациента лечили Ретровиром в качестве противовирусного лекарственного средства, а также другими противовирусными препаратами и многочисленными антибиотиками. На короткий период удалось добиться некоторого улучшения при использовании противовирусных препаратов. Во время такого лечения у него произошел рецидив заболевания.

- 8 010548

У второго пациента обнаружили РСЬ, длящуюся в течение нескольких лет; хронические серозногеморрагически подобные выбеления из мочеиспускательного канала; инфекционный опоясывающий герпес полового члена, приводящей к огромным повреждениям и к образованию фистулы; снижение либидо и плохое психологическое состояние.

У третьего пациента проявляются нарушение дыхания (некоторое затруднение дыхания); усталость и хронический абсцесс на правой стороне носа, включая слезный проток, 10 мм ниже медиального угла правого глаза. Данный абсцесс не рассасывался и не лечился при местном и общем применении антибиотиков и локальных антисептиков.

После лечения в течение 4 месяцев в соответствии с настоящим изобретением все данные признаки и симптомы исчезли за некоторыми исключениями. Так, лимфатические узлы полностью не рассосались, но их размер уменьшился почти на одну треть, и они стали мягкими и не эластичными, а также подвижными и не фиксированными к подлежащим тканям. Запущенные ногти на руках не сразу возвращались к норме, но вновь отросшие были свободны от грибковой инфекции. Пузырьки герпеса на половом члене осели, появлялись лишь дважды, но без боли, затем полностью исчезли без рецидива.

Через 10 недель указанные лимфатические узлы полностью исчезли. Грибковая инфекция на ногтях пропала, так что вновь отросшие участки были очень чистыми, здоровыми и блестящими (без местного лечения). Пузырьки герпеса исчезли без рецидива.

Гематология

Соотношение нейтрофилы/лимфоциты перед лечением составляло 1:2. Это соотношение наблюдали на протяжении данного лечения; данное соотношение у трех указанных пациентов изменилось на соотношение 2:1, которое является почти приемлемым.

Общая численность и нейтрофилов и лимфоцитов у всех трех пациентов вернулась к своему нормальному значению.

Общая численность \УВС. общая численность Т-лимфоцитов и Т4-лимфоцитов повысились до нормального уровня.

Системная биохимия

После лечения уровень всех ферментов, СОТ (А8Т), ОРТ (ЛЬТ), щелочной фосфатазы, кислой фосфатазы и сывороточной амилазы, снизился до нормального.

Уровень иммуноглобулинов, в частности 1дС и 1дА, также снизился до нормального.

Уровень антител в сыворотке

У трех пациентов в разное время проанализировали уровень ВИЧ-антител. Их пороговая величина (относительная флуоресцентная величина) у данных пациентов последовательно снижалась следующим образом:

Пациент	0	7 дней	3 месяца
Первый пациент	33,1	29,5	22,7
Второй пациент	35,6	32,5	21,7
Третий пациент	26,3	22,2	20,2

ВИЧ-РНК

Для оценки количества ВИЧ-РНК в исследуемых образцах крови, взятых у трех пациентов непосредственно перед лечением и много раз после него, использовали К.Т-ПЦР.

Через 70 дней лечения ВИЧ-полосы детектируются в одном и том же месте ВИЧ-1-позитивных контрольных полос. У одного из пациентов результаты показали огромное уменьшение концентрации вирусной РНК до весьма низкого уровня, при которой ее полосы можно было бы четко различать. У двух других пациентов зараженность вирусами уменьшилась лишь до 50% от величины, полученной в начале лечения. Концентрации РНК снизились существенно.

Тест на острую токсичность однократной дозы осуществляли на крысах. Самцам и самкам крыс случайным образом назначали однократную инъекционную дозу, 25 мкл внутримышечно. Были изучены 20 животных. Были дозированы 5 крыс/пол/группу. Их умерщвляли через 24 ч и через 14 дней после инъекции.

Величину дозы подбирали так, чтобы имитировать дозу, которую использовали при лечении пациентов. Симптомов токсикоза у какого-либо исследуемого животного не отмечено. Для данной острой фазы смертность не отмечена. При вскрытии у животных не обнаружены макроскопические изменения или повреждение органов. Используемое лекарственное средство не влияло на массу тела животных.

Анализы

Предварительными результатами показано, что в исследовании пролиферации клеток злокачественной опухоли данное лекарственное средство ингибирует рост линий клеток злокачественной опухоли в зависимости от концентрации (средняя 1С70: 1,1 об.%). Избирательность показана в отношении злокачественных клеточных линий легких, молочных желез и меланомы.

- 9 010548

Анализ стволовых клеток злокачественной опухоли показал, что данное лекарственное средство ингибирует рост эксплантируемых клеток злокачественной опухоли человека также в зависимости от концентрации (средняя 1С70: 1,6 об.%). Избирательность продемонстрирована для злокачественной опухоли легких, молочных желез и меланомы, подтверждая результаты осуществленного анализа ингибирования пролиферации. Более того, для 2/3 злокачественной опухоли поджелудочной железы, 1/2 злокачественной опухоли желудка и 1/4 злокачественной опухоли толстой кишки обнаружено подавление роста.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение антиоксиданта, которым является витамин С и соль кальция, которая обеспечивает ίη νίνο ионы кальция, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для введения посредством внутримышечной инъекции для лечения рака.
2. Применение по п.1, где в качестве соли кальция лекарственное средство включает глюконат кальция.