EA003128B1 - Способ лечения рассеянного склероза и фармацевтический состав, содержащий сополимер-1 - Google Patents

Способ лечения рассеянного склероза и фармацевтический состав, содержащий сополимер-1 Download PDF

Info

Publication number
EA003128B1
EA003128B1 EA199900621A EA199900621A EA003128B1 EA 003128 B1 EA003128 B1 EA 003128B1 EA 199900621 A EA199900621 A EA 199900621A EA 199900621 A EA199900621 A EA 199900621A EA 003128 B1 EA003128 B1 EA 003128B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
copolymer
multiple sclerosis
pharmaceutical composition
cells
eae
Prior art date
Application number
EA199900621A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900621A1 (ru
Inventor
Рут Арнон
Адриан Гилберт
Милка Линенберг
Ривка Ривон-Крейтман
Михаэль Села
Двора Тейтельбаум
Original Assignee
Еда Ресёрч Энд Девелопмент Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Еда Ресёрч Энд Девелопмент Ко., Лтд. filed Critical Еда Ресёрч Энд Девелопмент Ко., Лтд.
Publication of EA199900621A1 publication Critical patent/EA199900621A1/ru
Publication of EA003128B1 publication Critical patent/EA003128B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к лечению множественного склероза путем приема внутрь или ингаляции сополимера-1 и фармацевтических составов, пригодных для такого лечения.

Description

Настоящее изобретение относится к лечению рассеянного склероза путем приема внутрь или ингаляции сополимера-1 (описанного ниже). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, включающему в себя сополимер-1, используемому для лечения рассеянного склероза, причем фармацевтический состав предназначен для приема внутрь или ингаляции.
Предпосылки создания изобретения
Сополимер-1, также известный как ацетат глатирамера и присутствующий на рынке под торговой маркой Сорахопе®, включает в себя ацетатные соли полипептидов, содержащие Ьглутаминовую кислоту, Ь-аланин, Ь-тирозин и Ь-лизин. Средняя молярная доля аминокислот составляет 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338 соответственно, и средний молекулярный вес сополимера-1 составляет от 4,700 до 11,000 Да. Он представляет собой неуатоантиген, который, как было показано, подавляет экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЕАЕ), вызываемый различными энцефалогенами, включая гомогенат спинного мозга мыши (М8СН), который содержит все миелиновые антигены, такие как миелиновый основной протеин (МВР) (8е1а М. е! а1., Ви11. 1пя1. Ра§!еиг (1990) 88303-314), протеолипидный протеин (РТР) (Тейе1Ьаиш Ό. е! а1., 1. №иго1штипо1. (1996) 64 209-217) и миелиновый олигодендроцитный гликопротеин (МОО) (Веп-Ыип А. е! а1., 1. Ыеиго1. (1996) 243 (8ирр1. 1) 814-822) во множестве разновидностей. ЕАЕ представляет собой принятую модель множественного склероза.
Было показано, что сополимер-1 является активным при вводе подкожно, интраперитонеально, внутривенно или внутримышечно (Ό. Тейе1Ьаит е! а1., Еиг. 1. 1ттипо1. (1971) 1:242248; Ό. Тейе1Ьаит е! а1., Еиг. 1. 1ттипо1. (1973) 3:273-279).
Было обнаружено, что в фазе ΙΙΙ клинических испытаний ежедневные подкожные инъекции сополимера-1 замедляют развитие потери трудоспособности и снижают рецидив с случае обостряющегося-ремиссирующего множественного склероза (К.Р. 1ойп8оп, №иго1оду (1995) 1:65-70). Терапия с использованием сополимера-1 в настоящее время ограничивается ежедневным подкожным введением.
В настоящее время все утвержденные методы лечения рассеянного склероза включают в себя самостоятельную инъекцию активного вещества. Часто встречающиеся проблемы, связанные с инъекциями, включают в себя раздражение, аллергию, воспаления, боль и даже некроз ( в случае, по крайней мере, лечения интерфероном β 1-В), а также проблемы с соблюдением лечебного режима. Таким образом, желательно иметь альтернативный метод лечения.
Патент ЕР 359.783 описывает лечение аутоиммунных заболеваний путем орального приема аутоантигенов. Он описывает оральный прием МВР при лечении множественного склероза. Оральный прием аутоантигена был назван оральной толерантностью.
Международные публикации РСТ №№ νθ 91/12816, νθ 91/08760 и νθ 92/06704 описывают лечение аутоиммунных заболеваний с использованием метода оральной толерантности с различными аутоантигенами. Однако ни одна из этих работ не описывает лечение рассеянного склероза путем орального приема неаутоантигенного сополимера-1. Содержание этих патентов и все ссылки на литературу, сделанные выше, включаются в описание изобретения путем ссылки.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ лечения рассеянного склероза путем орального приема сополимера-1 путем приема внутрь или ингаляции.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 и 2 показано действие сополимера-1 на иммунную реакцию крыс (фиг. 1) и мышей (фиг. 2), на миелиновый основной протеин морской свинки (ОРВР), определенное путем пролиферации клеток селезенки.
Фиг. 3 и 4 показывают влияние сополимера-1 на клеточное деление.
Фиг. 5 показывает подавление ЕАЕ у мышей путем орального ввода сополимера-1. Мыши (81Ь/1хВАВ/с) Е1 принимали РВ8 (), 0,1 мг сополимера-1 (□), 0,25 мг сополимера-1 (▲), или 0,5 мг сополимера-1 (Δ). Все дозы скармливались 7 раз в день по дням -7, -5, -3, 0, 2, 4 и 6. ЕАЕ вводился в день 0 путем инъекции М8СН.
На фиг. 6 изображены пролиферация и цитокинетическая секреция линии Т-клеток, полученных из селезенки крыс, получавших сополимер-1. Клетки были выращены в среде сополимера-1 (50 мкг/мл) или конкавалина А (Кон А) (5 мкг/мл). Были измерены реакции пролиферации и цитокинетической секреции на эти антигены.
На фиг. 7 изображено подавление ЕАЕ линией Т-клеток, полученных из селезенки крыс, получавших сополимер-1. Клетки (20х106/крыса) вводились интраперитонеально через 3 дня после стимуляции сополимером-1 с последующим вызыванием ЕАЕ.
На фиг. 8 изображено подавление ЕАЕ линией Т-клеток, полученных из селезенки мышей, получавших сополимер-1. Клетки (15х106/мышь) вводились интраперитонеально через 3 дня после стимуляции сополимером-1 с последующим вызыванием ЕАЕ.
На фиг. 9 изображен график зависимости клинического показателя от количества дней введения сополимера-1 при заболевании ЕАЕ у трех макак-резусов.
На фиг. 10 изображен график зависимости клинического показателя от количества дней введения сополимера-1 при заболевании ЕАЕ у шести макак-резусов в сравнительном испыта3 нии фармацевтических доз с покрытием и без. Нулевые значения по Υ-оси разделены друг от друга для лучшей видимости результатов.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к использованию сополимера-1 для приготовления медикаментов для лечения рассеянного склероза. Медикаменты принимаются путем приема внутрь или ингаляции.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рассеянного склероза, включающему применение терапевтически эффективного количества сополимера-1 путем приема внутрь или ингаляции.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, принимаемому внутрь или путем ингаляции, содержащему фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество сополимера-1, причем фармацевтический состав используется для лечения рассеянного склероза.
Как утверждалось выше, сополимер-1 включает в себя ацетатные соли полипептидов, содержащие Ь-глутаминовую кислоту, Ьаланин, Ь-тирозин и Ь-лизин. Средняя молярная доля аминокислот составляет 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338 соответственно, и средний молекулярный вес сополимера-1 составляет от 4,700 до 11,000 Да.
Настоящее изобретение основано на наблюдении, например, того, что оральный прием сополимера-1 эффективно подавляет ЕАЕ и, следовательно, имеет терапевтическую ценность при лечении множественного склероза.
Как предполагается, сополимер-1 входит в контакт с теми лимфоидными тканями в слизистой выстилке, которые, как считается, являются основным источником сенсибилизации иммунной системы. Эти слизистые выстилки могут быть обнаружены (но не только) в синусах, трахее, бронхиальных путях (где они называются ВЛЬТ или бронхиальными лимфоидными тканями) и желудочно-кишечных выстилках (называемых САТ или кишечными лимфоидными тканями). Таким образом, прием сополимера-1 может включать способы, в которых сополимер-1 вводится в тело путем приема внутрь или ингаляции. Например, сополимер-1 может быть введен через рот, через желудочный зонд, путем ингаляции в бронхиальные пути или носовой ингаляции.
В одном из примеров осуществления настоящего изобретения сополимер-1 принимается орально в количестве от 0,1 до 1000 мг в день, одной дозой или несколькими дозами. Квалифицированные специалисты понимают, что терапевтически эффективная доза в общем случае зависит от возраста, пола и физического состояния пациента, а также от других применяемых методов лечения. Определение оптимальной, терапевтически эффективной дозировки входит в компетенцию специалистов.
При оральном приеме сополимера-1 он может смешиваться с другими съедобными веществами и употребляться в твердом, полутвердом виде, в виде суспензии или эмульсии; он может смешиваться с фармацевтически приемлемыми носителями, включая воду, суспендирующие агенты, эмульгаторы, вкусовые добавки и подобные вещества. В одном из применений настоящего изобретения состав покрывается энтеросолюбильной оболочкой. Использование энтеросолюбильных оболочек широко известно. Например, К. ЬсНтап. АсгуЬк Соайидк ίη Сои1го11еб Ке1еаке ТаЫс1 МаииГасШгег, МаииГасГиг1ид СНепий аиб Аегоко1 р. 39 (1иие 1973) и
К. Ьейтаи, Ргодгаттеб Игид Ке1еаке Егот Ога1 Ргодгат Еогтк; РЬагта 1и1., уо1. 188 3 1971, р. 34-41, описывают энтеросолюбильные покрытия Еибгадй 8 и Еибгадй Ь. НаибЬоок оГ РЬагтасеийса1 Ехс1р1еи18, 2-издание, также описывает применение Еибгадй 8 и Еибгадй Ь. Ь30И55 является одним из Еибгадй, который может быть использован в настоящем изобретении.
Сополимер-1 также может вводиться через нос в некоторых из описанных выше форм путем ингаляции или в виде капель. Кроме того, для доставки сополимера-1 на слизистую выстилку трахейных и бронхиальных путей может использоваться оральная ингаляция.
Сополимер-1 может быть приготовлен известными способами, например способом, описанным в патенте США № 3.849.550, в котором Ν-карбоксиангидриды тирозина, аланина, глутамата γ-бензила и ε-Ν-трифторацетиллизина полимеризуются при комнатной температуре в безводном диоксане с диэтиламином в качестве инициатора. Освобождение γ-карбоксильной группы глутаминовой кислоты производится бромидом водорода в ледяной уксусной кислоте, после чего трифторацетиловые группы удаляются из лизиновых остатков с помощью пиперидина 1М.
Как описано в РСТ/АО95/31990, сополимер-1, имеющий нужный средний молекулярный вес около 7±2 кДа, может быть, в предпочтительном варианте, приготовлен способом, включающим реакцию защищенного сополимера-1 с бромисто-водородной кислотой с образованием трифторацетилового сополимера-1, обработку трифторацетилового сополимера-1 в водном растворе пиперидина и очистку сополимера-1, так что в результате получается сополимер-1 с нужным средним молекулярным весом.
Настоящее изобретение будет описано на примерах, приведенных ниже. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими. Если не оговорено иное, все доли, проценты и т.п. являются весовыми.
Пример 1.
Антигены.
Сополимер-1, приготовленный в соответствии со способом, описанным в
ΡΟΓ/ΨΘ95/31990, был получен от Теуа Рйагтасеибса1 1пби81пе8 Ь1б., Израиль. СРВР был приготовлен из спинного мозга морской свинки путем экстрагирования кислотой и осаждения в сульфате аммония, как описано в Н1Г8ЬПе1б Н. е! а1., РеЬ8 Ьей (1970) 7 317-320.
Животные.
Самки мыши (РЬ/1х81Ъ/1) Р1 (возраст - 810 недель) были получены от 1аск§оп ЬаЬога1опе§ (Ваг НагЬог, М.Е.). Самки крыс Льюиса (возраст - 8-10 недель) были получены из Наг1ап-О1ас (Вюейег, С.В.).
Введение и оценка ЕАЕ.
Мышам вводилось 200 мкг СРВР, эмульгированного в равном объеме готового адъюванта Френда (СЕ А), содержащего 4 мг/мл микобактерий туберкулеза (Н37Ва) (ЭгГсо ЬаЬ., Эе1го11 Мюй.). Эмульсия в полном объеме 0,1 мл вводилась во все четыре подушечки лап. Сразу же после и через 24 ч внутривенно вводился токсин коклюша (250 нг/мышь) (81дта).
Крысы иммунизировались 25 мкг СРВР, эмульгированного 1:1 в СЕА, содержащем 4 мг/мл Н37К.а. Эмульсия в полном объеме 0,1 мл вводилась путем инъекции в подушечки двух задних лап.
Животные ежедневно обследовались на признаки болезни, начиная с 10 дня после вызывания болезни. ЕАЕ оценивался следующим образом: 0 - нет заболевания, 1 - слабый хвост, 2 - паралич двух задних конечностей, 3 - паралич всех четырех конечностей, 4 - агония, 5 смерть.
Проведение оральной толерантности.
Мышам скармливалось 250 мкг СРВР или сополимера-1, растворенного в соляном буферном растворе фосфата (РВ8) в дни -7, -5, -3, 0, 2, 4 и 6 путем ввода в желудок через питательную иглу размера 18 из нержавеющей стали (Т1юта5). Вызывание ЕАЕ проводилось в 0 день.
Крысам скармливался 1 мг СРВР или сополимера-1, растворенного в РВ8 путем ввода в желудок через стерильную питательную трубку (Ипо Р1а§1, Дания). Скармливание проводилось 5 раз (полная доза 5 мг) перед инфицированием с интервалом 2-3 дня. Заболевание ЕАЕ вызывалось через 2 дня после последнего скармливания. Контрольным мышам и крысам скармливался РВ8.
Пролиферационный анализ.
Пролиферационная реакция клеток селезенки исследовалась через 10-11 дней после вызывания ЕАЕ, описанного выше. Клетки от 3 животных из каждой группы собирались и выращивались до утраивания (5х105 клеток мышей и 2х105 клеток крыс) на пластинах микротитратора с различными концентрациями антигена (СРВР) в окончательном объеме 0,2 мл. Пластины микротитратора содержали питательную среду РРМ1 1640 (полученную от 81дта ВюсйетюаП, Сент-Луис, Миссури) с 1% аутологической сыворотки. После 72 ч инкубации клетки подверглись облучению {3Н}-тимидином 1 мкКи в течение 18 ч, после чего были собраны на фильтровальную бумагу для измерения радиоактивности.
Анализ цитокинетической секреции.
Селезенка извлекалась через 10-11 дней после введения ЕАЕ и собирались клетки от трех мышей из каждой группы. Клетки (5х106/мл) выращивались до удвоения на пластинке с лунками в КРМ1 1640 с добавлением 10% ЕС8 (сыворотки из зародыша) в присутствии или при отсутствии антигена (СРВР 100 фг/мл). Супернатант собирался через 24-40 ч выращивания. Количественный анализ ЕЫ8А для 1Ь-2, ΙΕΝ-γ, 1Ь-4, 1Ь-6 и 1Ь-10 проводился с использованием спаренных тАЬ§, характерных для соответствующего цитокинеза (Рйагтшдеп, Ла Джолла, Калифорния), в соответствии с инструкциями производителя.
Результаты.
Эффективность орально принимаемого сополимера-1 в предотвращении клинических проявлений ЕАЕ у крыс Льюиса сравнивалась с эффективностью СРВР в условиях, аналогичным условиям исследования действия СРВР (Р.1. Шддшк & Н.Ь. ХУешег 1. 1ттипо1. (1988) 140 440-445). Результаты, приведенные в табл. 1, показывают, что сополимер-1 был более эффективен, чем СРВР, и существенно уменьшил заболеваемость (54% подавления) и серьезность (57% подавления) ЕАЕ по сравнению с крысами, которым для контроля скармливался РВ8.
Таблица 1 Подавление ЕАЕ у крыс путем орального приема сополимера-1
Скармливаемый антиген Заболеваемость Средний макс. показатель±среднеквадратичное отклонение Средний срок начала заболевания
РВ8 (контрольная группа) 27/28 (96%) 1,8±0,5 11,9
СРВР 10/17 (59%) (р=0,0026) 0,9±0,5 11,4
Сополимер-1 13/28 (46%) (р=0,00005) 0,78±0,45 12,6
Каждая цифра представляет собой кумулятивный результат 3-5 независимых экспериментов. Величины р представляют собой статистическую значимость отличия от контрольной группы (тест точности Фишера). Максимальный средний показатель рассчитывался для всей группы.
Эффект скармливания антигена на иммунную реакцию на СРВР.
Эффект орального приема сополимера-1 и СРВР на иммунную реакцию на заболевание, включая антиген-СРВР, был проверен на мышах и крысах. Результаты приведены на фиг. 1, где показано уменьшение пролиферации клеток каждым из орально принимаемых составов (сополимер-1 или СРВР) в суспензии клеток селезенки крыс, стимулированной СРВР (на фиг. 2 показаны те же самые результаты для мышей).
Как видно, оральный прием сополимера-1 приводит к почти полному подавлению пролиферативных реакций на СРВР в этих двух случаях. В обоих случаях сополимер-1 был более эффективен, чем СРВР, в подавлении реакции на СРВР.
Уровни цитокинеза были измерены в супернатантах культур клеток селезенки, полученных от мышей (фиг. 3 и 4). Контрольным мышам скармливался 1Ь-2, ΙΡΝ-γ и 1Ь-б (не показан), выделенный РВ8 как реакция на СРВР. У мышей, которым скармливался сополимер-1 или СРВР, количество воспалительных клеток Ш-2 и ΙΡΝ-γ ТМ, образованных как реакция на стимулирование СРВР, было ниже, чем в контрольной группе, причем сополимер-1 оказался более эффективным супрессантом. 1Ь-4 и 1Ь-10 не были обнаружены ни при каком методе лечения.
Результаты показывают, что сополимер-1 эффективно подавляет ЕАЕ при оральном приеме. Защитный эффект орально принимаемого сополимера-1 связан с регуляцией иммунной реакции Т-клеток на СРВР, таких как пролиферация и образование воспалительных клеток (1Ь-2 и ΙΡΝ-γ).
Пример 2.
Дополнительное изучение подавления ЕАЕ путем орального приема сополимера-1 было проведено на крысах и мышах. В этих исследованиях была установлена оптимальная доза для каждого случая. Чтобы понять механизм, лежащий в основе орального подавления ЕАЕ сополимером-1, специфичная для сополимера-1 линия Т-клеток была выделена из селезенки животных, получавших сополимер-1. Исследовались реактивность ίη νίίτο клеточных линий и их эффект ίη νίνο на вызывание заболевания.
Материалы и методы
Выделение специфичных для сополимера1 линий Т-клеток.
Крысам Льюиса 1 мг сополимера-1 давался 5 раз и мышам (§}Ь/1хВАЬВ/с) Р1 250 мкг мополимара-1 давались 7 раз с интервалом 2-3 дня. Через 4-12 дней после приема последней дозы животные умерщвлялись и у них извлекалась селезенка.
Клетки селезенки 3 животных собирались и выращивались (50х10б/пластина) с сополимером-1 (50 мкг) в среде, содержащей 1% аутологической сыворотки в течение 4 дней. Каждые 14-21 день клетки (4-бх10б/пластина) рестимулировались 3-дневным воздействием сополимера-1 (500 мкг), присутствующего в изогенных облученных (3000 рад) тимоцитах крыс (100х10б/пластина) или спленоцитах мышей (50х10б/пластина). После стимуляции происходило размножение в 10% супернатанте клеток селезенки нормальной мыши, активированных Кон А, являющихся фактором роста Т-клеток (ТССР).
Анализ пролиферации.
Линия Т-клеток (1х104 клеток) была выращена вместе с облученными (3000 рад) тимоци тами (крыс - 1х10б) или спленоцитами (мышей 5х105) и указанными антигенами (10 мкг сополимера-1; 1 мкг Кон А) в конечном объеме 0,2 мл на пластинах микротитратора. После 48 ч инкубации клетки подверглись облучению {3Н}тимидином и собирались через б-12 ч.
Цитокинетический анализ.
Т-клетки клеточной линии крыс (0,5х10б/мл) выращивались вместе с облученными тимоцитами (10х10б) в присутствии или в отсутствие указанных антигенов (50 мкг сополимера-1, 5 мкг Кон А). Клетки выращивались в течение 24 ч в КРМ1 1640 с 10% РС8 для измерения 1Ь-2, ΤΝΡα, 1Ь-4 и 1Ь-10 и в не содержащей сыворотки среде - БССМ-1 (Вю1ощса1 ΙηбиЧпс5. КтЬЬиМ ВсП Наетек, 1§гае1) - в течение 72 ч для измерения ТСрр.
Уровень цитокинеза в супернатанте измерялся с помощью количественного анализа ЕЫ8А с использованием пар моноклональных антител, характерных для соответствующего цитокинеза.
Вызывание ЕАЕ.
Мышам (81Е/1хВАЕВ/с) Р1 во все четыре подушечки лап вводилось путем инъекции 2 мг гомогенизированного (М8СН) эмульгированного в отношении 1:1 в СРА, содержащего 1 мг/мл Н37Ка (Б|Гсо 1аЬ, БеЛой, М1сй), спинного мозга мышей. Токсин коклюша (250 нг/мышь) дважды вводился внутривенно, один раз сразу же после и один раз спустя 48 ч.
Результаты.
1. Изучение реакции на дозу у мышей и крыс.
Крысы получали 5 раз 0,5, 1 или 2 мг сополимера-1 в соответствии с установленным протоколом (см. Материалы и методы), после чего у них вызывался ЕАЕ. Результаты, приведенные в табл. 2, показывают, что наиболее эффективной дозой был 1 мг сополимера-1; 0,5 мг и 2 мг сополимера-1 были менее эффективны в подавлении ЕАЕ.
Мыши (81Е/1хВАЕВ/с) Р1 7 раз получали 0,1, 0,25 или 0,5 мг сополимера-1 на -7, -5, -3, 0, 2, 4 и б день путем ввода через трубку в желудок. ЕАЕ вызывался в день 0 путем инъекции М8СН. Результаты, приведенные на фиг. 5, показывают, что оральный прием сополимера-1 может подавить заболевание мыши и наиболее эффективной дозой является 0,1 мг сополимера-
1. Доза 0,25 мг сополимера-1 была менее эффективной, и доза 0,5 мг не оказала эффекта. Таким образом, результаты, полученные на крысах и мышах, показывают, что сополимер-1 при оральном приеме имеет оптимальную дозу и превышение оптимальной дозы приводит к неэффективному подавлению ЕАЕ.
2. Исследования с помощью Τδ-линий, характерных для сополимера-1, полученных от животных, получавших сополимер-1.
Линии Т-клеток супрессоров, характерных для сополимера-1, выделялись из селезенки крыс и мышей, оказавшихся не восприимчивыми к ЕАЕ в результате приема сополимера-1. Пролиферация и реакция цитокинетической секреции такой линии, полученной от крыс, показана на фиг. 6. Эта линия пролиферировала как реакция на сополимер-1 и выделила 1Ь-2, некоторое количество 1Ь10 и ΤΟΓβ, но не ΤΝΕα или 1Ь-4. Этот цитокинетический профиль сопоставим с клетками типа Т113. которые вводились путем орального МВР (С Леи е! а1., 8с1еиее 265, 1237, 1994).
Исследовалась способность линий, специфичных для сополимера-1, предотвращать ЕАЕ ίη νίνο. Линии клеток вводились через 3 дня после стимуляции ίη νίνο сополимером-1 (20х106 клеток/крысу, введенных интраперитонеально, и 15х106 клеток/мышь, введенных внутривенно). ЕАЕ у животных вызывался сразу же после переноса клеток. Результаты, приведенные на фиг. 7 и 8, показывают, что заболевание было существенно подавлено в животныхреципиентах. Таким образом, линии Т-клеток крыс и мышей, получавших сополимер-1, адаптивно переносят невосприимчивость к ЕАЕ, полученную в результате орального приема сополимера-1. Эти клетки активно уменьшают патологическую иммунную реакцию ίη νίνο.
Таблица 2
Изучение влияния дозы при оральном приеме сополимера-1 крысами
Скармливаемый антиген Заболеваемость Средн. показатель^ среднеквадратичное отклонение Средн. срок начала заболевания Подавление*, %
РВ8 (контрольная группа) 10/11 1,32±0,64 13,1
Сополимер-1 (0,5 мг) 9/11 0,95±0,57 13,5 28
Сополимер-1 (1 мг) 7/11 0,64±0,50 15,1 51
Сополимер-1 (2 мг) 8/11 0,91±0,70 13,1 31
* Рассчитано по средним показателям.
Каждое значение заболеваемости представляет кумулятивный результат двух отдельных экспериментов. Средний максимальный клинический показатель был рассчитан для всей группы.
Пример 3.
Был исследован эффект орального приема сополимера-1 на последствия вызывания ЕАЕ у макак-резусов.
Материалы.
Сополимер-1 был предоставлен Τеνа Рйагтасеи11са1 1пби81пе8 Ыб. в твердых капсулах в желатиновом покрытии с двумя дозировками: 1 мг сополимера-1 и 20 мг сополимера-1. Каждая дозировка была составлена с использованием маннитола и покрытия из Еибгад11 Б30Э55. Плацебо контрольных капсул составляли капсулы, содержащие 5 мг сахара.
Бычий МВР был приобретен у Ы£е Тес11по1од1ек, Сгапб Ыапб, Νο\ν Уогк. Этот материал представляет собой сверхчистый препарат, дающий единственную полосу при 18,5 Кб после 8Ό8-ΡΑΟΕ и окрашивания серебром.
Протокол скармливания.
макаки-резуса обрабатывались следующим образом. Одна макака была контрольной и получала плацебо-капсулы (содержащие только 5 мг глюкозы). Вторая и третья макаки получали капсулы, содержащие сополимер-1 в дозировке 1 мг/раз и 20 мг/раз соответственно. Животные получали капсулы через день, всего по 10 капсул: 5 раз до вызывания болезни (иммунизация в день 0) и 5 раз после иммунизации.
Вызывание заболевания.
Заболевание вызывалось в день 0 путем подкожной инъекции 8 мг бычьего МВР и 3 мг Н37Ка М. 1иЬегси1о515 в ЕСА в стопы, полный объем инъекции от 0,1 до 0,15 мл в каждую стопу. Животные наблюдались на клинические проявления ЕАЕ, различные иммунологические маркеры сыворотки и С8Р, МК! спинного мозга и черепной МК1.
Клинические показатели.
Симптоматические показатели следующие: 0, нормальные результаты неврологического обследования; 1, потеря веса, гипоксемия, зевота, замедленная реакция, раздражительность или сонливость; 2, слабые неврологические симптомы, индифферентность, слюнотечение, непослушность конечностей, тремор, непроизвольные звуки и рассеянный взгляд; 3, умеренные неврологические симптомы, слепота (зрачки не реагируют на свет), акинезия, слабость ног или паралич; 4, сильные неврологические симптомы, полукома, кома, тетраплегия; 5, смерть.
Индуцированная антигенами пролиферация лимфоцитов.
Гепаринизированные образцы крови были растворены 1:1 в сбалансированном соляном растворе Ханкса (В88), содержащем 5% инактивированной нагревом сыворотки из зародыша (РС8), и размещены в гипакфеколевый градиент. Центрифугирование (2000 об./мин в течение 20 мин при комнатной температуре) восстановило растворенную плазму и отделило лимфоциты на внутренней поверхности. Восстановленные лимфоциты были промыты 3 раза в В88-5% РС8 Ханкса и повторно суспендированы в среде КРМ1 1640, содержащей среду КРМ1 1640, 10% РС8 и 1% следующих реактивов: неэфирные аминокислоты, пировиноградный натрий, Ь-глутамин, 2-монотиогликоль и пенициллин/стрептомицин. Восстановленные лимфоциты были пересчитаны и повторно суспендированы с окончательной концентрацией 2х106/мл. Культуры, содержащие 100 мкл суспензии клеток и 100 мкл МВР (20 мкг/ячейка), 100 мкл/сополимера-1 (100 мкг/ячейка) или 100 мкл Кон А (1 мкг/ячейка), были высажены на пластины микротитратора с 96 ячейками с круглым дном. Культуры содержались при температуре 37°С в 5% СО2 в течение 6 дней. На 5 день выращивания каждая ячейка обрабатывалась 3Нтимидином 1 мкКи в течение 16-18 ч. На 6 день культуры собирались автоматическим устройст вом и считались жидкостным сцинтилляционным методом. Показатели стимуляции определялись следующим образом:
Экспериментальное количество отсчетов в минуту Показатель фоновое количество отсчетов в минуту стимуляции = Фоновое количество отсчетов в минуту
Клинические результаты.
Клинические симптомы не наблюдались ни у одного животного в течение 24 дней. Животное 18374, получавшее плацебо, заболело на 25 день и было умерщвлено на 28 день из-за сильного проявления ЕАЕ (показатель 4 по 5балльной шкале). Животное 18498, получавшее большую дозу сополимера-1 (20 мг), не проявило явных клинических симптомов в течение 60дневного периода наблюдения. Животное 18497, получавшее маленькую дозу сополимера-1, проявило минимальные симптомы на 25 день, однако, в отличие от получавшего плацебо животного 18374, '497 проявило гораздо более слабый рост клинических симптомов и находилось на уровне от 2 до 3+ с 28 до 33 дня. Начиная с этого момента, животное '497 5 раз получало 20 мг капсулы через день в течение 10 дней. Как видно на фиг 9, за 3 дня клинические симптомы животного упали до 0 и продолжали оставаться на том же уровне, пока животные '497 и '498, получавшие сополимер-1, не были умерщвлены на 60 день для проведения гистологических исследований.
Потоковая цитометрия.
Потоковый цитометр Ερίεκ С использовался для анализа периферийных кровяных лимфоцитов (РВЬ) и церебральной спинно-мозговой жидкости (С8Е), полученных от каждой из макак. Красные кровяные тельца были лизированы и оставшиеся белые кровяные тельца (АВ8) были промыты и окрашены стандартными методами соответствующими реактивами. В табл. 3 и 4 приведены данные окрашивания АВС РВЬ и С8Е трех животных этого примера.
Количество окрашивающих клеток СЭ4+ было немного больше у животных 18497 и 18498, получавших сополимер-1, чем у контрольного животного 18374. Количество клеток СБ4+. которые также являются СЭ45К.Л-, возрастает как у контрольного животного 18374, так и у животного 18497, получавшего малую дозу сополимера-1, примерно в то время, когда оба животных проявляли клинические симптомы (дни +27 - +34), но остается постоянным у животного 18498, принимавшего большие дозы сополимера-1. Количество окрашивающих клеток СЭ8+СО45К.Л+ устойчиво уменьшалось у контрольного животного 18374 и животного 18297, принимавшего малые дозы сополимера1, но слегка возрастало у животного 18498, принимавшего большие дозы сополимера-1 (что указывает на образование новых клеток СЭ4+).
Количество клеток, обнаруженных в С8Е контрольного животного 18374, равномерно возрастало со дня 20+ до дня 28+, когда животное умерло. Анализ показал, что большинство клеток СБ4+ было СЭ45К.Л-. Количество кле ток, извлеченных из С8Е животного 18497, было слишком малым, чтобы их можно было сосчитать или окрасить. Количество клеток, извлеченных у животного 18498, было слишком малым, чтобы их можно было сосчитать или окрасить, за исключением дня +27. Собранные клетки СБ4+ были, в основном, СО45РЛ-.
Таблица 3
Анализ РВЬ, полученных у макак-резусов, иммунизированных МВР
Макака (День исследования) СЭ4+ С1)8- Отношение СЭ4+ СЭ45КЛ+ СЭ8+ СЬ45КЛ+
18374 (контрольная) (-1) 24 47 0,51 15 45
(+6) 24 42 0,57 15 40
(+13) 23 40 0,58 12 38
+20 22 45 0,49 10 45
+27 24 27 0,89 10 23
+28 24 24 1,0 10 21
18497 (1 мг сополимера-1/ доза) -1 35 36 0,97 21 33
+6 39 31 1,26 24 29
+13 37 34 1,09 16 29
+20 41 32 1,28 18 25
+27 35 27 1,3 12 18
+34 НО НО НО НО НО
18498 (20 мг сополимера-1/ доза) -1 37 40 0,93 23 32
+6 37 42 0,88 23 32
+13 41 46 0,89 24 37
+20 27 57 0,47 12 41
+27 37 52 0,71 22 41
+34 НО НО НО НО НО
НО = Не определялось.
Таблица 4
Анализ С8Е, полученных у макак-резусов, иммунизированных МВР
Животное (День исследования) Клеток/ мл С1)4- СЭ8+ Отношение СЭ4+: СЭ8+ СЭ4+ СЭ45КЛ+ СЭ8+ СЭ45КЛ+
18374 0 НО Слишком мало клеток
+14 28
+20 100 61 18 2,18 2 4
+28 294 35 35 0,94 4 8
18497 (1 мг сополимера-1/ доза) 0 Слишком мало клеток
+14
+20
+27
+34
18498 (20 мг сополимера-1/ доза) 0 Слишком мало клеток
+14
+20
+27 29,7 47 НО 8 НО
+34 Слишком мало клеток
+41
НО = Не определялось.
Анализ на возбудитель фактора подавления Т-клеток, специфичный для антигена (Текй).
Результаты анализа на МВР-специфичный Τδίϊ в плазме трех обезьян данного примера показаны в табл. 5 и 6. Ни одно из животных не вырабатывало МВР-специфичный ТьП до дня +13 после вызывания ЕАЕ с МВР. Контрольное животное 18374 не вырабатывало ТьП до дня +20, и уровень выработанного впоследствии Τδίϊ лишь немного превышал фон. Животные 18497 и 18498, получавшие сополимер-1, постоянно вырабатывали значительное количество ТЩ со дня +13 до дня +41 незадолго до завершения исследований.
В таблице 6 показано, что образцы плазмы, которые не содержали ТьП. не реагировали с антителами анти-ТСЕ-бета. Плазма, которая проявляла связывание МВР с антителом 3С9 (анти-ТЩ), также реагировала с антителами анти-ТСЕ-бета.
Таблица 5
Анализ на МВР-специфичный фактор возбуждения Т супрессора3
Жиклное -13 -1 +6 +13 +20 +27 +34 +41
18374 Нет Нет НО НО .17 .21 Смерть
18497 Нет Нет Нет .60 .61 .56 .66 .76
18498 Нет Нет Нет .32 .32 .42 .40 .40
а. Данные соответствуют оптической плотности при 405 нм, образцы плазмы в растворе 1:20. НО - Не определено.
Таблица 6
Связь между МВР-специфичным ТьП и ТСЕ-бета в плазме макак-резусов, получавших сополимер-1
Животное День исследований Анти-ТЩ (3С9)а Анти- ТСЕ-бетаЬ
18374 -1 Нет Нет
+27 0,21 Нет
18497 +6 Нет Нет
+13 0,60 0,71
+27 0,56 0,65
+41 0,76 0,85
18498 +6 Нет Нет
+13 0,32 0,35
+27 0,42 0,47
+41 0,40 0,45
Человеческий г ТСЕ-бетас - 0,72
а. Соответствует оптической плотности 405 нм материала, связанного с МВР (2,5 мкг протеина), и реагирует с антителом ТЩ (3С9).
b. Соответствует оптической плотности 405 нм материала, связанного с МВР, и реагирует с антителом ТЕС-бета.
c. Соответствует ячейке, покрытой 100 нг рекомбинантного человеческого ТСЕ-бета.
Пример 4.
Было проведено исследование на 6 обезьянах с последующим анализом в соответствии с протоколом, описанным в примере 3.
Контрольное животное 18746, получавшее плацебо, получало капсулы, содержащие глюкозу. Животное 18586 получало 1 мг сополимера-1 в капсулах с треснувшим энтеросолюбильным покрытием. Животное 18639 получало 20 мг сополимера-1 в капсулах с треснувшим энтеросолюбильным покрытием. Животное 18724 получало 1 мг сополимера-1 в капсулах с неповрежденным энтеросолюбильным покрытием. Животное 18810 получало 10 мг сополимера-1 в капсулах с неповрежденным энтеросолюбильным покрытием. Животное 18962 получало 20 мг сополимера-1 в капсулах с неповрежденным энтеросолюбильным покрытием.
Схема скармливания, вызывания заболевания и контроля, в основном, та же самая, что и в примере 3.
Результаты.
Как видно на фиг. 10, у контрольной обезьяны 18746 острое заболевание начало развиваться, начиная с дня +21, и она умерла на день +23 от болезни. Животные 18586 и 18639, получавшие треснувшие капсулы с энтеросолюбильным покрытием, которые раскрывались в желудке (с обеими дозами), оказались незащищенными против заболевания и умерли через 2-3 дня после появления симптомов заболевания. Все обезьяны, получавшие сополимер-1 в капсулах с энтеросолюбильным покрытием, оказались полностью защищенными от заболевания и не проявляли признаков ЕАЕ до дня 60, когда они были умерщвлены для проведения гистологических исследований.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения рассеянного склероза, включающий прием внутрь или ингаляцию терапевтически эффективного количества сополимера-1.
  2. 2. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество сополимера-1 составляет от 0,1 до 1000 мг в день.
  3. 3. Способ по п.1, в котором указанный сополимер-1 принимают орально.
  4. 4. Способ по п.1, в котором указанный сополимер-1 принимают назально.
  5. 5. Способ по п.3 или 4, в котором указанный сополимер-1 принимают в виде ингаляции.
  6. 6. Способ по п.3, в котором указанный сополимер-1 принимают орально в виде капсул с энтеросолюбильным покрытием.
  7. 7. Применение сополимера-1 для производства медикамента, покрытого энтеросолюбильной оболочкой и предназначенного для лечения рассеянного склероза.
  8. 8. Применение по п.7, в котором медикамент содержит дневную дозу сополимера-1 от 0,1 до 1000 мг.
  9. 9. Применение по п.7 или 8, в котором медикамент предназначен для орального введения.
  10. 10. Фармацевтический состав для лечения рассеянного склероза, включающий терапевтически эффективное количество сополимера-1 и фармацевтически пригодный носитель, при этом данный фармацевтический состав покрыт энтеросолюбильной оболочкой.
  11. 11. Фармацевтический состав по п.10, отличающийся тем, что данный фармацевтический состав является твердым или жидким.
  12. 12. Способ лечения рассеянного склероза у людей, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по любому из пп.10-11.
EA199900621A 1997-01-10 1998-01-12 Способ лечения рассеянного склероза и фармацевтический состав, содержащий сополимер-1 EA003128B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL11998997A IL119989A0 (en) 1997-01-10 1997-01-10 Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
PCT/US1998/000375 WO1998030227A1 (en) 1997-01-10 1998-01-12 Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900621A1 EA199900621A1 (ru) 2000-02-28
EA003128B1 true EA003128B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=11069682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900621A EA003128B1 (ru) 1997-01-10 1998-01-12 Способ лечения рассеянного склероза и фармацевтический состав, содержащий сополимер-1

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0975351B1 (ru)
JP (1) JP4216342B2 (ru)
KR (1) KR20000070058A (ru)
CN (1) CN100528222C (ru)
AT (1) ATE356608T1 (ru)
AU (1) AU737287B2 (ru)
BR (1) BRPI9807076B8 (ru)
CA (1) CA2277365C (ru)
CZ (1) CZ297983B6 (ru)
DE (1) DE69837324T2 (ru)
EA (1) EA003128B1 (ru)
HK (1) HK1025737A1 (ru)
HU (1) HU226612B1 (ru)
IL (2) IL119989A0 (ru)
NZ (1) NZ336690A (ru)
PL (1) PL193300B1 (ru)
SK (1) SK284029B6 (ru)
WO (1) WO1998030227A1 (ru)
ZA (1) ZA98214B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1098902A4 (en) 1998-07-23 2002-07-24 Yeda Res & Dev TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES BY COPOLYMER 1 AND SIMILAR COPOLYMERS AND PEPTIDES
WO2000005249A2 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 The President And Fellows Of Harvard College Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
ES2527760T3 (es) 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6872739B1 (en) * 1999-06-04 2005-03-29 Vereniging Voor Christelijk Wetenshappelikjk Onderwijs Use of riluzole for the treatment of multiple sclerosis
EP1552831B1 (en) * 1999-06-04 2009-01-07 Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs Use of riluzole for treating multiple sclerosis
CA2400374A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Adrian Gilbert Oral, nasal and pulmonary dosage formualtions of copolymer 1
US7022663B2 (en) 2000-02-18 2006-04-04 Yeda Research And Development Co., Ltd. Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1
US20020077278A1 (en) 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
HUP0302333A3 (en) * 2000-06-05 2005-07-28 Teva Pharma The use of glatiramer acetate (copolymer 1) for the preparation of pharmaceutical compositions available in the treatment of central nervous system disorders
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
US7429374B2 (en) 2001-12-04 2008-09-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for the measurement of the potency of glatiramer acetate
MY157727A (en) 2002-02-25 2016-07-15 Biogen Idec Inc Administration of agents for the treatment of inflamation
EP1592387A4 (en) * 2003-01-24 2009-05-06 Elan Pharm Inc COMPOSITION AND TREATMENT OF DEMYELINATING DISEASES AND PARALYSIS BY ADMINISTRATION OF REMYELINATING AGENTS
ES2572811T3 (es) 2004-09-09 2016-06-02 Yeda Research And Development Co., Ltd. Mezclas de polipéptidos, composiciones que las contienen y procedimientos para obtener los mismos, y usos de los mismos
DK3199172T3 (en) 2009-08-20 2018-10-08 Yeda Res & Dev DOSAGE regimen for multiple sclerosis
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
US8759302B2 (en) 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
ES2602977T3 (es) 2010-10-11 2017-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Biomarcadores de citocinas como biomarcadores predictivos de la respuesta clínica para acetato de glatirámero
EA201490749A1 (ru) 2011-10-10 2014-09-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Однонуклеотидные полиморфизмы, полезные для прогнозирования клинической реакции на глатирамера ацетат
NZ630421A (en) 2012-10-10 2018-07-27 Teva Pharma Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
CN105884866B (zh) * 2015-01-26 2021-04-20 漳州未名博欣生物医药有限公司 格拉替雷的化学合成方法
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
EP3603764B1 (en) * 2015-04-28 2022-03-30 Hybio Pharmaceutical Co., Ltd. High performance liquid chromatography method for polypeptide mixtures
WO2018178973A1 (en) 2017-03-26 2018-10-04 Mapi Pharma Ltd. Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis
CN110996983A (zh) 2017-06-26 2020-04-10 巴斯德研究所 清除hiv储库并降低病毒载量的治疗

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5800808A (en) * 1994-05-24 1998-09-01 Veda Research And Development Co., Ltd. Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
US5719296A (en) * 1995-10-30 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Pseudopeptide lactam inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins

Also Published As

Publication number Publication date
EP0975351A4 (en) 2002-05-15
SK93199A3 (en) 2000-11-07
DE69837324D1 (de) 2007-04-26
CA2277365A1 (en) 1998-07-16
HK1025737A1 (en) 2000-11-24
ZA98214B (en) 1999-08-11
CZ243799A3 (cs) 2000-06-14
CN1249690A (zh) 2000-04-05
BR9807076B1 (pt) 2013-10-29
BR9807076A (pt) 2000-05-02
CZ297983B6 (cs) 2007-05-16
JP4216342B2 (ja) 2009-01-28
ATE356608T1 (de) 2007-04-15
SK284029B6 (sk) 2004-08-03
HUP0001917A2 (hu) 2000-10-28
DE69837324T2 (de) 2007-11-29
EA199900621A1 (ru) 2000-02-28
HUP0001917A3 (en) 2001-12-28
CN100528222C (zh) 2009-08-19
JP2001511121A (ja) 2001-08-07
PL193300B1 (pl) 2007-01-31
PL334566A1 (en) 2000-03-13
IL130820A (en) 2007-03-08
HU226612B1 (en) 2009-04-28
AU737287B2 (en) 2001-08-16
NZ336690A (en) 2001-05-25
BRPI9807076B8 (pt) 2021-05-25
AU5819598A (en) 1998-08-03
EP0975351A1 (en) 2000-02-02
KR20000070058A (ko) 2000-11-25
WO1998030227A1 (en) 1998-07-16
EP0975351B1 (en) 2007-03-14
CA2277365C (en) 2011-04-12
IL119989A0 (en) 1997-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003128B1 (ru) Способ лечения рассеянного склероза и фармацевтический состав, содержащий сополимер-1
US6214791B1 (en) Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
WO1998030227A9 (en) Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
JP2548056B2 (ja) Ｉ型糖尿病に係る自己免疫疾患の抑制および予防用製剤
Taitelman et al. Insulin in the management of the diabetic surgical patient: continuous intravenous infusion vs subcutaneous administration
US8008258B2 (en) Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases
WO1996039176A1 (en) USE OF ORAL TOLERANCE TO SUPPRESS BOTH Th1 AND Th2 IMMUNE RESPONSES AND TO SUPPRESS ANTIBODY PRODUCTION
EP1369119B1 (en) Il-12 expression controlling agents
JP2005532380A (ja) アラニルアミノペプチダーゼの阻害剤の使用および該阻害剤を含む薬学的配合物
RU2616520C2 (ru) Лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин
JP3183378B2 (ja) ムチン産生促進剤
US10646553B2 (en) Use of recombinant human calcineurin B subunit
CN115554370B (zh) 一种改善自身免疫性甲状腺炎的组合物及其应用
RU2153872C2 (ru) Способ лечения дифтерии
US6068844A (en) Increased resistance to stroke by developing immunologic tolerance to myelin or components thereof
MXPA99006457A (en) Treatment of multiple sclerosisthrough ingestion or inhalation of copolymer-1
SU1205915A1 (ru) Способ лечени аллергических заболеваний
CN106539816A (zh) 环二核苷酸在防治多发性硬化症中的应用
CN106539815A (zh) 环二核苷酸在防治多发性硬化症中的应用
RU2008007C1 (ru) Способ лечения острого вирусного гепатита
WO2022174378A1 (zh) 痘苗病毒致炎兔皮提取物治疗神经系统脱髓鞘疾病的用途
CN114831990A (zh) 青藤碱在制备治疗帕金森病药物组合物中的应用
CN118286156A (zh) 减重多肽药物组合物、鼻喷剂及其制备方法
REDDY'S FDA Drug Approvals
UA31530U (ru) Способ коррекции метаболических нарушений у больных раком прямой кишки

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU