CN1249690A - 通过共聚物－1的摄入或吸入治疗多发性硬化症 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过共聚物－1的摄入或吸入治疗多发性硬化症,以及用于这种治疗的药用组合物。
Description
发明领域
本发明涉及通过共聚物-1(如下所定义)的摄入或吸入，治疗多发性硬化症。本发明也涉及用于多发性硬化症治疗的含有共聚物-1的药用组合物，在此所述药用组合物被制备成通过摄入或吸入给予的形式。
发明背景
共聚物-1，也称为乙酸glatiramer，以商品名Copaxone出售，它含有包括L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸的多肽的乙酸盐，上述氨基酸的平均摩尔数分别为0.141、0.427、0.095和0.338，共聚物-1的平均分子量在4,700和11,000道尔顿之间。它是一个非-自身抗原，已证实它可抑制由包括小鼠脊髓匀浆(MSCH)在内的多种致脑炎因子在多个种属动物中引起的实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)，MSCH包括了所有的髓磷脂抗原，如髓磷脂碱性蛋白(MBP)(Sela M.等.，Bull Inst Pasteur(1990)88第303-314页)、蛋白脂质蛋白(PLP)(Teitelbaum D.等.，J.Neuro-immunol(1996)64第209-217页)和髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)(Ben-Nun A.等.，J.Neurol(1996)243(增刊1)S14-S22)。EAE是公认的多发性硬化症的模型。
已证实采用皮下注射、腹腔注射、静脉注射或肌肉注射，共聚物-1均有活性(D.Teitelbaum等.，Eur.J.Immunol.(1971)1：242-248页；D.Teitelbaum等.，Eur.J.Immunol.(1973)3：273-279页)。
在III期临床试验中，每日皮下注射共聚物-1后发现，可迟缓大鼠恶化-缓解的多发性硬化症病情发展并降低复发率(K.P.Johnson，Neurology(1995)1：65-70页)。目前的共聚物-1的治疗只局限于每日皮下注射给予。
目前，所有批准的对多发性硬化症特殊的治疗中，包括活性物质的自体输注，经常观察到的注射部位的问题包括刺激、过敏反应、炎症、疼痛、甚至坏死(至少在一例用β干扰素1-B治疗中)以及病人的低顺应性水平，因此，期望有一种可选择的给予方法。
EP专利359,783公布了通过自身抗原的口服给予，治疗自身免疫性疾病，它公布了口服给予MBP，治疗多发性硬化症。自身抗原的口服给予方式已被称为“口服耐受”。
PCT国际申请公布号WO 91/12816、WO 91/08760和WO92/06704均公开了应用“口服耐受”方法，用多种自身抗原治疗其它的自身免疫性疾病。然而，这些参考文献中没有一个公开通过口服给予非-自身抗原共聚物-1治疗多发性硬化症。涉及上述内容的所有这些专利和所有文献参考的内容均通过引用结合到本文中。
因此，本发明的目的是通过摄入或吸入共聚物-1的口服给予方式，提供治疗多发性硬化症的方法。
插图的简要说明
图1和图2显示了共聚物-1对由豚鼠髓磷脂碱性蛋白(GPBP)在大鼠(图1)和小鼠(图2)中引起的免疫反应的影响，该反应通过脾细胞增殖进行评价。
图3和图4显示了共聚物-1对细胞因子释放的作用。
图5显示了通过口服-给予共聚物-1对小鼠的EAE的抑制作用。(SJL/J×BALB/c)F1小鼠用PBS(■)、0.1mg共聚物-1(□)、0.25mg共聚物-1(▲)或0.5mg共聚物-1(△)喂饲。每一剂量在-7、-5、-3、0、2、4和6天时喂饲，共7次，在第0天时通过注射MSCH诱导产生EAE。
图6显示了自共聚物-1喂饲大鼠的脾中分化出的T-细胞系的增殖和细胞因子的分泌。细胞用含共聚物-1(50μ/ml)或刀豆球蛋白A(Con A)(5μg/ml)的培养基培养，并测定由这些抗原引起的增殖和细胞因子分泌的反应。
图7显示了自共聚物-1喂饲大鼠的脾中分化出的T-细胞系对EAE的抑制作用，紧随着EAE诱导后，在用共聚物-1刺激后，腹腔注射细胞(20×106/大鼠)3天。
图8显示了自共聚物-1喂饲大鼠的脾中分化出的T-细胞系对EAE的抑制作用，紧随着EAE诱导后，在用共聚物-1刺激后，静脉注射细胞(15×106/小鼠)3天。
图9显示了在三只恒河猴中诱导EAE疾病后的临床评分与相对的共聚物-1的应用天数的关系。
图10显示了在肠溶包衣的或未包衣的药物剂型的比较试验中，在六只恒河猴中诱导EAE疾病后的临床评分与相对的共聚物-1的应用天数的关系，为更好地显示结果，Y轴上0处的值被分开。
本发明的详细说明
因此，本发明涉及共聚物-1在多发性硬化症治疗药物制备中的用途，该药剂既可通过摄入也可通过吸入给予。
本发明也涉及给予治疗有效剂量的共聚物-1治疗多发性硬化症的方法，其中给予方式既可通过摄入也可通过吸入给予。
本发明还涉及通过摄入或吸入给予含有药学上可接受的载体和治疗有效量的共聚物-1的药用组合物，其中药用组合物用于治疗多发性硬化症。
如上所述，共聚物-1包含含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸的多肽的乙酸盐，其氨基酸的平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338，共聚物-1的平均分子量在4,700和11,000道尔顿之间。
本发明建立于观察的基础上，例如，共聚物-1的口服给予可有效抑制EAE，因此对多发性硬化症的治疗具有治疗价值。
正如所期望的，共聚物-1被带入粘膜层并与其淋巴组织接触，这些粘膜层被认为是免疫系统致敏作用的初始发源地。可在窦道、气管、支气管通道(此处这些组织被称为BALT或支气管相关性淋巴样组织)和胃肠道(被称为GALT或与肠有关的淋巴样组织)发现这些粘膜层(尽管这不是唯一的)。因此，可以理解共聚物-1的给予方法中包括了通过摄入或吸入的方式将共聚物-1带入体内，例如，可通过经口喂饲、通过胃管的方式，也可通过支气管通道吸入或鼻吸入给予共聚物-1。
本发明的一个典型实施例中，经口给予共聚物-1的每日剂量从0.1到1000mg，可以单一剂量或多剂量方式给予。如本领域技术人员所已知的，治疗有效量通常受病人的年龄、性别和身体状况的影响，也受到同时给予的其它的治疗的影响，最好由该领域技术人员来确定最适的治疗有效量。
当口服给予共聚物-1后，它可能与其它食物混合，并以固体、半固体、混悬物或乳液的形式进行消化。它也可能与药学上可接受的载体包括水、混悬剂、乳化剂、调味剂等混合。在一个实施例中，所述口服组合物是完全包肠衣的。包肠衣的形式的应用是本领域熟知的，例如，“控释片剂制备中的丙烯包被”(K.Lehman，ManufacturingChemist and Aerosol News.39页，1973年6月)和“Progra-mmed DrugRelease From Oral Program Forms”(K.Lehman，Pharma.Int.，ISS 3卷34-41页，1971年)介绍了肠包衣物如Eudragit S和Eudragit L(药用赋形剂手册，第二版)，也介绍了Eudragit S和Eudragit L的应用，可以用于本发明的一个Eudragit是L30D55。
也可采用上述的某些形式，通过吸入或滴鼻的方式经鼻腔给予共聚物-1，此外，采用经口吸入可将共聚物-1传递到气管或支气管通道的粘膜层。
可用本领域已知的方法，例如美国专利号3,849,550所公布的方法制备共聚物-1，在室温下，将二乙胺作为起始剂在无水二噁烷中聚合形成酪氨酸、丙氨酸、γ-谷氨酸苄酯和e-N-三氟代乙酰基赖氨酸的N-酸酐，在冰醋酸中通过溴化氢作用，接着用1M哌啶从赖氨酸残基中除去三氟代乙酰基，将谷氨酸的γ-羧基解封。
如PCT/WO 95/31990所说明的，优选用以下方法制备具有所要求的平均分子量约7±2千道尔顿的共聚物-1，该方法包括使保护的共聚物-1，与氢溴酸反应形成三氟代乙酰基共聚物-1，用含水的哌啶溶液处理三氟乙酰基共聚物-1，形成共聚物-1并纯化该共聚物-1，以得到具有所需平均分子量的共聚物-1。
将在下述实施例中进一步说明本发明，然而，并不能将其解释为仅限于本文。除非另有说明，所有的部分、百分比等均以重量表示。实施例1
抗原按照PCT/WO 95/31990所说明的方法制备的共聚物-1可从Teva Pharmaceutical Industries Ltd.，Israel获得，按Hirshfeld H等在Febs Lett 7 317-320页(1970年)中所述通过酸萃取和硫酸铵沉淀，从豚鼠脊髓中制备GPBP。
动物从Jackson Laboratories(Bar Harbor，ME)获得(PL/JxSJL/J)F1雌性小鼠(8-10周龄)，从Harlan-Olac(Bicester，G.B.)获得雌性Lewis大鼠(8-12周龄)。
EAE的诱导和评价将200μg的GPBP与等体积的完全弗氏佐剂(CFA)乳化并给小鼠注射，该CFA含有4mg/ml的结核杆菌(H37Ra)(Difco Lab，Detroit，Mich.)，向小鼠的四个足垫均注射总体积为0.1ml的所述乳化剂，24小时后，立即静脉注射百日咳毒素(250ng/小鼠)(Sigma)。
用以1∶1比例与含有4mg/ml的H37Ra的CFA乳化的GPBP 25μg免疫大鼠，向大鼠的两个后肢足垫注射总体积为0.1ml的所述乳化剂。
从诱导出现疾病症状后第10天起，每日检查动物。按照下述对EAE评分：0-无病，1-尾无力，2-后肢瘫痪、3-四肢均瘫痪、4-濒死状态、5-死亡。
口服耐受性的诱导用18号不锈钢喂饲管(Thomas)通过胃部插管，在实验的-7、-5、-3、0、2、4和6天给小鼠喂饲250μg的GPBP或溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的共聚物-1，第0天诱导EAE。
用不锈钢喂饲管(Uno Plast，Denmark)通过胃部插管，给大鼠喂饲1mg的GPBP或溶于PBS中的共聚物-1，在诱导疾病前的2-3天的间隔内，给大鼠喂饲5次(总剂量为5mg)。在最后一次喂饲后2天，诱导EAE，对照组小鼠和大鼠模拟用PBS喂饲。
增殖测定法按照上述说明，在EAE诱导后10-11天，测定脾细胞的增殖反应，将每组三只动物的细胞混合，并与不同浓度的抗原(GPBP)一起接种于微量测定板中(小鼠细胞5×105个，大鼠细胞2×105个)，每孔设三个复孔，终体积为0.2ml。微量测定板中含有补充1％自身血清的RPMI 1640(Sigma Biochemicals，St.Louis，Missouri)培养基，培养72小时后，用1μCi{3H}-胸腺嘧啶脉冲细胞18小时，然后将细胞收集于过滤纸上并对放射活性计数。
细胞因子分泌测定在EAE诱导后10-11天，取脾脏并将每组三只小鼠的细胞混合，将细胞(5×105/ml)接种于24孔板上，每孔设两个复孔，用含10％的胎牛血清(FCS)的RPMI 1640培养，实验孔加或不加抗原(GPBP 100fg/ml)，培养24-40小时后收集上清液，按照制造商的说明书，用与相应的细胞因子具有特异性的配对单克隆抗体(Pharmingen，La Jolla，CA)对IL-2、γ-干扰素、IL-4、IL-6和IL-10进行定量ELISA检测。
结果将口服给予共聚物-1后在Lewis大鼠EAE的临床表现中的预防作用与给予GPBP后的作用进行比较，在以前报道的口服GPBP而引起抑制的条件下测定(PJ Higgins & HL Weiner，J.Immunol(1988)140 440-445页)。总结于下述表1中的结果证实，共聚物-1远较GPBP有效，并且与用PBS喂饲的大鼠相比，明显降低了EAE的发病率(54％抑制)和严重程度(57％抑制)。
表1口服给予共聚物-1对大鼠EAE的抑制作用
| 喂饲的抗原 | 发病率 | 最大评分均值±标准差 | 平均发病时间(天数) |
| PBS(对照) | 27/28(96％) | 1.8±0.5 | 11.9 |
| GPBP | 10/17(59％)(p＝0.0026) | 0.9±0.5 | 11.4 |
| 共聚物-1 | 13/28(46％)(p＝0.00005) | 0.78±0.45 | 12.6 |
每一数据表示3-5个独立实验的累计结果，p值表示与对照组差异的统计学的显著性意义(Fisher exact test)，最大评分均值是全组的计算结果。
抗原喂饲对GPBP免疫应答的影响在小鼠和大鼠中测定口服给予共聚物-1和GPBP后，对由抗原-GPBP诱导的疾病的免疫应答的影响，结果总结于图1中，该图显示口服给予每种化合物(共聚物-1或GPBP)后，在用GPBP刺激的大鼠脾细胞混悬液中，细胞增殖降低(图2显示从小鼠获得的类似结果)。正如所观察的，在这两种动物中，口服给予共聚物-1导致对GPBP增殖反应的近乎完全的抑制，在这两种动物中，在对GPBP应答的抑制中，共聚物-1远较GPBP有效。
测定从小鼠中分化出的脾细胞培养上清液中的细胞因子水平(图3和图4)。用PBS喂饲的对照小鼠在对GPBP反应中分泌IL-2、γ-干扰素和IL-6(未显示)。用共聚物-1或GPBP喂饲的小鼠，在对GPBP刺激的反应中产生的Th1炎症前细胞因子IL-2和γ-干扰素的数量比对照组的低，共聚物-1为更有效的抑制剂(suppressant)，任何一个治疗组都没有测定IL-4和IL-10。
所述结果证实，当口服给予共聚物-1，其对抑制EAE是有效的。口服给予共聚物-1的临床保护作用与T细胞对GPBP的免疫应答的调节降低有关，这些免疫应答包括增殖作用和炎症前细胞因子(IL-2和γ-干扰素)的释放。实施例2
在大鼠和小鼠中通过口服给予共聚物-1，进行抑制EAE的其它研究，这些研究建立了治疗每种动物的最适剂量。为了解口服共聚物-1抑制EAE的机理，从共聚物-1喂饲动物的脾中分离出共聚物-1特异性的T细胞系，以研究其在体外的反应性和对诱导的疾病的体内影响。材料和方法：
共聚物-1特异性的T细胞系的分离在2-3天的间隔期内，给Lewis大鼠喂饲1mg共聚物-1 5次，给(SJL/Jx BALB/c)F1小鼠喂饲250μg共聚物-17次，在最后一次喂饲后的4-12天，处死动物并取其脾脏。
将三只动物的脾细胞混合，并与500μg共聚物-1一起在含有1％自身血清的培养基中培养(5×106/板)4天，每14-21天，在经辐照(3000拉得(rad))的同源大鼠胸腺细胞(100×106/板)或小鼠脾细胞(50×106/板)存在时，用暴露于共聚物-1(500μg)的方法重新刺激细胞(4-6×106/板)3天，接着通过在含10％的被Con A激活的正常小鼠脾细胞如T细胞生长因子(TCGF)上清液中的繁殖达到刺激作用。
增殖测定法将T细胞系(1×106细胞)与经辐照(3000拉得)的大鼠胸腺细胞(1×106)或小鼠脾细胞(5×105)以及指示抗原(10μg共聚物-1，1μg Con A)一起接种于微量测定板中，终体积为0.2ml，培养48小时后，将培养物用3H-胸腺嘧啶脉冲，并于6-12小时后收获培养物。
细胞因子测定法将大鼠T细胞系(0.5×106/ml)与经辐照的胸腺细胞(10×105)一起培养，实验板加或不加指示抗原(50μg共聚物-1，5μg Con A)。细胞在含10％FCS的RPMI 1640中培养24小时后，测定IL-2、TNFα、IL-4和IL-10；在无血清培养基DCCM-1(BiologicalIndustries，Kibbutz Beit Haemek，israel)中培养72小时后，测定TGFβ。
用与相应的细胞因子具有特异性的配对的单克隆抗体通过定量ELISA，测定上清液中的细胞因子水平。
EAE的诱导将2mg小鼠脊髓匀浆(MSCH)与含1mg/mlH37Ra(Difco Lab，Detroit，Mich)的CFA以1∶1的比例乳化，并将其注射到(SJL/Jx BALA/c)F1小鼠的四个足垫内，立即在此后及48小时后，两次静脉注射百日咳毒素(250ng/只)(Sigma)。结果：1.大鼠和小鼠的剂量反应研究
根据已建立的方法(见上述原料和方法)，给大鼠喂饲0.5、1或2mg的共聚物-15次，然后进行EAE的诱导，结果总结于表2，在抑制EAE时，它显示共聚物-1最有效的剂量为1mg，0.5mg和2mg的共聚物-1效果较差。
在第-7、-5、-3、0、2、4和6天，通过胃部插管给(SJL/Jx BALB/c)F1小鼠喂饲0.1、0.25或0.5mg共聚物-1 7次，第0天通过注射MSCH诱导EAE，总结于图5的结果证实，口服给予共聚物-1，可抑制小鼠的上述疾病，而且共聚物-1最有效的剂量为0.1mg，0.25mg的共聚物-1效果较差，而0.5mg的剂量则完全无活性，因此，大鼠和小鼠两者的结果均证实口服共聚物-1有最适剂量反应曲线，有效口服剂量的过量给予将导致对EAE抑制作用的失效。2.从共聚物-1喂饲的动物中建立共聚物-1特异性Ts-细胞系的研究
从喂饲共聚物-1但无EAE反应发生的大鼠和小鼠的脾中分离出共聚物-1特异性T抑制细胞系，这一自大鼠分离的细胞系的增殖和细胞因子分泌反应在图6中得到证实，该细胞系在对共聚物-1应答中有增殖反应并分泌IL-2，部分IL-10和TGFβ，但不分泌TNFα或IL-4，这一细胞因子谱与Th3型细胞相容，该细胞是通过口服MBP诱导产生的(Chen等，Science 265，1237页，1994年)。
对共聚物-1特异性细胞系体内预防EAE的能力进行了研究。在体内用共聚物-1刺激后，注射所述细胞系(每只大鼠20×106细胞，腹腔注射，每只小鼠15×106细胞，静脉注射)3天，随着细胞的转移，立即对动物进行EAE的诱导，说明于图7和图8的结果证实受试动物中的所述疾病在相当大的程度上受到抑制，因此，大鼠和小鼠的共聚物-1 T细胞系两者均适于传递对通过口服给予共聚物-1而诱导EAE的无应答性反应，这些细胞有效下行调节体内的病理性免疫应答。
表2.大鼠口服共聚物-1的剂量反应研究
*以平均评分计算
| 喂饲的抗原 | 发病率 | 评分平均值±标准差 | 平均发病时间 | 抑制率*(％) |
| PBS(对照) | 10/11 | 1.32±0.64 | 13.1 | |
| 共聚物-1(0.5mg) | 9/11 | 0.95±0.57 | 13.5 | 28 |
| 共聚物-1(1mg) | 7/11 | 0.64±0.50 | 15.1 | 51 |
| 共聚物-1(2mg) | 8/11 | 0.91±0.70 | 13.1 | 31 |
每个发病率数据代表2个独立实验的累积结果，最大临床评分平均值是全组的计算值。实施例3
对在恒河猴中口服给予共聚物-1诱导EAE的作用进行研究。原料
共聚物-1由Teva Pharmaceutical Industries Ltd提供，为含有2个剂量规格的肠包衣硬明胶胶囊：1mg的共聚物-1和20mg的共聚物-1，每个剂量规格用甘露醇制备，并用Eudragit L30D55包被，安慰剂或对照胶囊是含有5mg糖的胶囊。
从Life Technologies，Grand Island，New York购得牛MBP，这一原料为高纯度的制备物，其经SDS-PAGE和银染后，在约18.5kd处出现1条带。喂饲方法
按下述方法处理3只恒河猴：将一只猴做对照，喂以安慰剂胶囊(只含5mg葡萄糖)，第二和第三只猴则喂以含有共聚物-1的胶囊，每次喂饲的剂量分别为1mg和20mg。在总共10次的喂饲中，每隔一天喂饲动物一次：疾病诱导前5次(第0天免疫)，免疫后5次。疾病诱导
在第0天，将8mg牛-MBP和3mg在弗氏完全佐剂中的H37Ra结核杆菌(M.Tuberculosis)皮内注射到后肢足垫以诱导疾病，注射总体积为每一足垫在0.1和0.15ml之间，随后观察动物EAE的临床表现、血清变化和脑脊液(CSF)免疫性标记和脊髓及颅脑的MRI’s。临床评分
按下述进行症状评分：0，正常神经学检测；1，体重减轻、厌食、打呵欠、对刺激迟缓应答、易怒或嗜睡；2，轻度神经症状，冷淡、流涎、上肢动作笨拙、震颤、变化的哭泣和凝视障碍；3，中度神经症状，盲(瞳孔对光不反应)、运动不能、下肢疲弱或麻痹；4，重度神经症状，半昏迷、昏迷、四肢瘫痪；5，死亡。抗原诱导的淋巴细胞增殖
用含有5％经热灭活的胎牛血清(FCS)的Hank’s平衡盐溶液(BSS)将肝素化血样以1∶1的比例稀释，并用hypaque-ficol梯度液分层，在室温下离心(2000rpm，20分钟)，回收稀释的血浆，并在界面分离淋巴细胞，用Hank’s平衡盐溶液-5％FCS洗涤回收的淋巴细胞，并再悬浮于RPMI 1640完全培养基中，该培养基含有RPMI 1640基质、10％FCS和1％的下述试剂：非必需氨基酸、丙酮酸钠、L-谷氨酰胺、2-巯基乙醇和青霉素/链霉素。对回收的淋巴细胞计数并制备成终浓度为2×106/ml的悬液，将含有100μl细胞悬液和100μl MBP(20μg/孔)、100μl共聚物-1(10μg/孔)或100μl ConA(1μg/孔)的培养基加入圆底96孔微量测定板中，维持于37℃、5％CO2下培养6天，在培养的第5天，用1μ Ci3H-胸腺嘧啶脉冲每孔16到18小时，第6天，用细胞自动收获仪收获培养物，并用液闪法计数，按下述测定刺激指数。
临床结果
没有动物在24天内出现临床症状，安慰剂处理的动物18374在第25天出现疾病进展，而且因为EAE的重度表现(评分＝4+到5之间)，不得不在第28天处死；用20mg共聚物-1处理的共聚物-1高剂量处理的动物18498在60天的观察期内，未出现任何明显的临床症状；共聚物-1低剂量处理的动物18497在第25天开始出现轻微的症状，然而，与安慰剂处理组动物18374相比，`497动物临床症状的进展非常缓慢，而且从第28天到第33天，其水平仅在2到3+之间，在这段时间的总共10天内，隔天在时间点(time-point)给`497动物喂饲20mg的胶囊5次。如图9中所观察的，3天内，该动物的临床症状降为零，并维持这个水平直到第60天，为了组织学的检查，将用共聚物-1喂饲的两只动物`497和`498处死。流量细胞计数
将Epics C流量细胞计数仪用于分析自每只猴中收集的外周血淋巴细胞(PBL)和脑脊液(CSF)，将红细胞溶解后，洗涤存留的白细胞(WBCs)并采用标准方法，用合适的试剂染色，本实验中取自三只动物的染色外周血淋巴细胞和脑脊液白细胞的数据在下面的表3和表4中显示。
用共聚物-1喂饲的动物18497和18498的染色的CD4+的细胞数量比对照组动物18374的略高，在对照动物18374和共聚物-1低剂量喂饲动物18497两者中，CD4+细胞(也称CD45RA-细胞)的数量都表现为升高，与此同时，两个动物都出现临床症状(第+27天到第+34天)，但在共聚物-1高剂量喂饲的动物18498中却保持相当的恒定。CD8+CD45RA+染色细胞的数量，在对照动物18374和共聚物-1低剂量喂饲的动物18497中稳定下降，但在共聚物-1高剂量喂饲的动物18498中略微升高(指示有新CD4+细胞产生)。
自第+20天到动物死亡时的第+28天，对照动物18374脑脊液中检测到的细胞数量稳定升高，分析表明该CD4+细胞的大多数是CD45RA-。自18497动物的脑脊液中收集的细胞数太少而不能进行计数或染色。除第+27天外，自18498动物中收集的细胞数太少以至不能计数或染色，而此后收集的CD4+细胞以CD45RA-占多数。
表3.从用MBP免疫的恒河猴中获得的PBL的分析
| 猴子 | (研究天数) | CD4+ | CD8+ | 比率 | CD4+CD45RA+ | CD8+CD45RA+ |
| 18374(对照) | (-1) | 24 | 47 | 0.51 | 15 | 45 |
| (+6) | 24 | 42 | 0.57 | 15 | 40 | |
| (+13) | 23 | 40 | 0.58 | 12 | 38 | |
| +20 | 22 | 45 | 0.49 | 10 | 45 | |
| +27 | 24 | 27 | 0.89 | 10 | 23 | |
| +28 | 24 | 24 | 1.0 | 10 | 21 | |
| 18497(1mg共聚物-1/剂量) | -1 | 35 | 36 | 0.97 | 21 | 33 |
| +6 | 39 | 31 | 1.26 | 24 | 29 | |
| +13 | 37 | 34 | 1.09 | 16 | 29 | |
| +20 | 41 | 32 | 1.28 | 18 | 25 | |
| +27 | 35 | 27 | 1.3 | 12 | 18 | |
| +34 | ND | ND | ND | ND | ND | |
| 18498(20mg共聚物-1/剂量) | -1 | 37 | 40 | 0.93 | 23 | 32 |
| +6 | 37 | 42 | 0.88 | 23 | 32 | |
| +13 | 41 | 46 | 0.89 | 24 | 37 | |
| +20 | 27 | 57 | 0.47 | 12 | 41 | |
| +27 | 37 | 52 | 0.71 | 22 | 41 | |
| +34 | ND | ND | ND | ND | ND |
ND＝未检测
表4.从用MBP免疫的恒河猴中获得的脑脊液的分析
| 动物 | (研究天数) | 细胞μl | CD4+ | CD8+ | CD4+∶CD8+比率 | CD4+CD45RA+ | CD8+CD45RA+ |
| 18374 | 0 | ND | 细胞太少 | ||||
| +14 | 28 | “ | |||||
| +20 | 100 | 61 | 18 | 2.18 | 2 | 4 | |
| +28 | 294 | 35 | 35 | 0.94 | 4 | 8 | |
| 18497 | 0 | 细胞太少 | |||||
| +14 | “ | ||||||
| +20 | “ | ||||||
| +27 | “ | ||||||
| +34 | “ | ||||||
| 18498 | 0 | 细胞太少 | |||||
| +14 | “ | ||||||
| +20 | “ | ||||||
| +27 | 29.7 | 47 | ND | 8 | ND | ||
| +34 | 细胞太少 | ||||||
| +41 | “ |
ND＝未检测抗原特异性T细胞抑制因子诱导物(Tcsfi)的分析
对本实施例的三只猴血浆的MBP-特异性Tsfi的分析见下面的表5和表6。在用MBP诱导EAE后第+13天内，没有一只动物产生MBP-特异性Tsfi，直至第+20天，对照组动物18374未产生任何Tsfi，而此后产生的水平亦仅刚刚高出本底；从第+13天直到刚刚结束不久的第+41天，共聚物-1喂饲的动物18497和18498持续产生显著的Tsfi水平。
表6显示不含Tsfi的血浆样本不与抗TGFβ抗体反应，而显示有与3C9抗体(抗-Tsfi)结合的MBP的血浆同样也与抗-TGFβ抗体反应，重组人TGFβ与抗TGF-β反应，但不与3C9抗体反应。
表5.MBP特异性T抑制诱导因子的测定a
| 动物编号 | -13 | -1 | +6 | +13 | +20 | +27 | +34 | +41 |
| 18374 | 无 | 无 | ND | ND | .17 | .21 | 死亡 | |
| 18497 | 无 | 无 | 无 | .60 | .61 | .56 | .66 | .76 |
| 18498 | 无 | 无 | 无 | .32 | .32 | .42 | .40 | .40 |
a数据表示1∶20稀释的血浆样本在405nm处的OD值
ND＝未检测
表6.用共聚物-1处理的恒河猴血浆中
MBP特异性Tsfi和TGF-β间的关系
a表示405nm处与MBP(2.5μg蛋白)结合的原料的OD值以及与抗人Tsfi(3C9)抗体的反应b表示405nm处与MBP结合的原料的OD值以及与抗人TGF-β抗体的反应c表示用100ng重组人TGF-β包被孔实施例4
| 动物编号 | 研究天数 | 抗Tsfi(3C9)抗体a | 抗TGFβb |
| 18374 | -1 | 无 | 无 |
| +27 | 0.21 | 无 | |
| 18497 | +6 | 无 | 无 |
| +13 | 0.60 | 0.71 | |
| +27 | 0.56 | 0.65 | |
| +41 | 0.76 | 0.85 | |
| 18498 | +6 | 无 | 无 |
| +13 | 0.32 | 0.35 | |
| +27 | 0.42 | 0.47 | |
| +41 | 0.40 | 0.45 | |
| γ重组人TGFβc | 0.72 |
基本根据本文上述实施例3说明的方法处理六只猴，并随后进行分析。
给对照安慰剂喂饲动物的18746喂饲含葡萄糖的胶囊，给动物18586喂饲裂开的肠包衣的含1mg共聚物-1的胶囊，给动物18639喂饲裂开的肠包衣的含20mg共聚物-1的胶囊，给动物18724喂饲完整的肠包衣的含1mg共聚物-1的胶囊，给动物18810喂饲完整的肠包衣的含10mg共聚物-1的胶囊，给动物18962喂饲完整的肠包衣的含20mg共聚物-1的胶囊。
喂饲时间、疾病诱导和随访均基本与本文上述实施例3说明的一样。结果
结合参考并如图10所观察的，对照猴18746在第+21天开始发展为急性疾病，并在疾病表现的第+23天死亡；用“裂开的”肠包衣胶囊(其两个剂量均在胃部释放)处理的动物18586和18639不能防止疾病，其在疾病表现的2-3天内死亡；用肠包衣的含共聚物-1的胶囊喂饲的所有猴子可完全抵抗疾病，直到60天后为组织学检查而处死时，它们都未表现出EAE的任何症状。
Claims (15)
1.治疗多发性硬化症的方法，包括摄入或吸入治疗有效量的共聚物-1。
2.根据权利要求1的方法，其中共聚物-1的治疗有效量为从0.1到1000mg/天。
3.根据权利要求1的方法，其中所述共聚物-1经口服给予。
4.根据权利要求1的方法，其中所述共聚物-1经鼻腔给予。
5.根据权利要求3或4的方法，其中所述共聚物-1经吸入给予。
6.根据权利要求3的方法，其中所述共聚物-1以肠包衣的形式口服给予。
7.共聚物-1在治疗多发性硬化症的药物制备中的用途，其中所述药物通过摄入或吸入给予。
8.权利要求7要求保护的用途，其中所述药物含有从0.1到1000mg/天的共聚物-1。
9.根据权利要求7或8的用途，其中所述药被制备为口服或鼻腔给予的形式。
10.根据权利要求9的用途，其中所述给予是通过吸入给予。
11.根据权利要求9的应用，其中所述药物是肠包衣的。
12.治疗多发性硬化症的药用组合物，其含有治疗有效量的共聚物-1和药学上可接受的载体，其中所述药用组合物制备为既可摄入又可吸入给予的形式。
13.权利要求12的药用组合物，其中所述药用组合物是固体形式、液体形式、气雾剂或吸入粉剂。
14.权利要求13的药用组合物，其中所述固体形式是肠包衣的。
15.对受试者治疗多发性硬化症的方法，包括给予受试者治疗有效量的权利要求12到14中任何一项要求保护的所述药用组合物。
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