EA002816B1 - Производные карбазола - Google Patents

Abstract

Заявлены новые производные карбазола и их применение для ингибирования опосредованного сФЛАвысвобождения жирных кислот для лечения болезненных состояний, таких как септический шок.

Description

Данное описание изобретения является содержанием заявки США, серийный № 09/062328, поданной 17 апреля 1998 г.

Данное изобретение относится к новым замещенным трициклическим органическим соединениям, которые могут использоваться для ингибирования высвобождения жирных кислот, опосредованного сФЛА₂ при таких состояниях, как септический шок.

Структура и физические свойства непанкреатической секреторной фосфолипазы А₂ человека (в дальнейшем называемой сФЛА₂) были подробно описаны в двух статьях, а именно: 8е11йатет, 1е££теу 1.; Ргихапккк Ма1йетаг; Уайак Ре1ег; Р1аи1, 8йе11еу; Мй1ет, 1ийу А.; К1окк, 1еаи; апй бойпкоп, Ьогш К; С1ошпд апй КесотЫиаи! Ехргеккюп о£ Рйокрйойраке А₂ Ргекеп! ίη Кйеита1о1й АпйгШс 8упоу1а1 Е1шй - Клонирование и рекомбинантная экспрессия фосфолипазы А₂, присутствующей в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите; Тйе 1оитпа1 о£ Вю1одюа1 Сйетщйу, Уо1.264, Ыо.10, 1ккие о£ Арп1, рр. 5335-5338, 1989; и Кгатег, Ки!й М.; Неккюп, Сййеппе; 1ойапкеп, Ветй; Науек, Сге!сйеп; МеСтау, Раи1а; Сйоте, Е. Ршдейапд; ПхагД Кюйатй; Рершкку, В. В1аке; 81гис1иге апй Рторетйек о£ Нитап Ыопрапсгеайс Рйокрйойраке А2 -Структура и свойства непанкреатической фосфолипазы А₂ человека; Тйе 1оитпа1 о£ Вю1ощса1 Сйетййу, Уо1.264, Ыо.10, 1ккие о£ Арп1 5, рр.5768-5775, 1989; описание которых включено здесь в качестве ссылки.

Полагают, что при метаболизме арахидоновой кислоты сФЛА₂ является ограничивающим скорость ферментом, который гидролизует фосфолипиды мембран. Таким образом, является важным разработка соединений, которые ингибируют опосредованное сФЛА2 высвобождение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты). Такие соединения могли бы быть ценными при общем лечении состояний, вызываемых и/или поддерживаемых сверхпродукцией сФЛА₂, таких как септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит и тому подобное.

Является желательным создание новых соединений и способов лечения заболеваний, вызываемых сФЛА₂.

Трициклические соединения, эффективные для ингибирования опосредованного сФЛА₂ высвобождения жирных кислот у человека, представлены общей формулой I ниже к²' (м—

К¹' ^ν 1« н где

Ζ представляет собой циклогексил или фенил, К²⁰ выбран из групп (а), (й) и (с), где

<1>

(а) обозначает -(С₅-С₂₀)алкил, -(С₅С20)алкенил, -(С5-С20)алкинил, карбоциклические радикалы или гетероциклические радикалы, или (й) выбран из (а), замещенных одним или несколькими независимо выбранными непрепятствующими заместителями, или (с) является группой -(Ь)-К⁸⁰; где (Ь) является двухвалентной связующей группой, состоящей из 1-12 атомов, выбранных из углерода, водорода, кислорода, азота и серы;

где сочетание атомов в -(Ь)- выбирают из группы, включающей (ί) только углерод и водород, (ίί) только одну серу, (ш) только один кислород, (ίν) только один или два азота и водород, (ν) только углерод, водород и одну серу, и (νί) только углерод, водород и кислород; и где К⁸⁰ представляет собой группу, выбранную из (а) или (й);

К²¹ является непрепятствующим заместителем, где £ равно 1-3;

К¹ является -ΝΗΝΗ₂, -ΝΗ₂ или -СОПН₂;

К²' выбирают из группы, состоящей из -ОН и -О(СН2)!К⁵', где К⁵' означает Н, -ΟΝ, -ΝΗ2, -СОПН₂, -СОХКК¹⁰, -\Н8О;Н \ ^ΟΝ^Ο^¹⁵, где К¹⁵ представляет собой -(С1-С6)алкил или -СЕ₃; фенил или фенил, замещенный -СО₂Н или -СО₂(С1-С₄)алкилом; и -(Ь_а) - (кислотная группа), где -(Ь_а) представляет собой кислотный линкер, имеющий длину кислотного линкера от 1 до 7, и ! равно 1-5;

К³' выбирают из непрепятствующего заместителя, карбоциклических радикалов, карбоциклических радикалов, замещенных непрепятствующими заместителями, гетероциклических радикалов и гетероциклических радикалов, замещенных непрепятствующими заместителями;

или их фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.

Соединения формулы I, охватываемые данным изобретением, выбирают из группы, включающей [9-бензил-6 -карбамоил-1 -фторкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, {9-[(фенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9-[(3-фторфенил)метил-5карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9-[(3-хлорфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, натриевую соль { 9- [(3 -трифторметилфенил)метил} -5карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(2-метилфенил)метил]5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-метилфенил)метил]5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-трифторметоксифенил)метил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, [9-бензил-5-карбамоил-1хлоркарбазол-4-ил] оксиуксусную кислоту, [9[(циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4ил]оксиуксусную кислоту, [9-[(циклопентил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксус ную кислоту или их фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.

Данное изобретение относится также к фармацевтическому препарату, содержащему соединение, выбранное из группы, включающей [9-бензил-5-карбамоил-1-фторкарбазол-4-ил] оксиуксусную кислоту, {9-[(фенил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, { 9- [(3 -фторфенил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9-[(3-хлорфенил)метил] -5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, натриевую соль {9-[(3трифторметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль { 9-[(2-метилфенил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил} оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-трифторметоксифенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, [9-бензил-5-карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, [9-[(циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту и [9-[(циклопентил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями или эксципиентами.

Данное изобретение относится также к способу ингибирования сФЛА₂, включающему введение млекопитающему, при необходимости такого лечении, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей [9-бензил-5 -карбамоил-1 -фторкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, {9-[(фенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9-[(3-фторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9[(3-хлорфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4ил}-оксиуксусную кислоту, натриевую соль {9[(3-трифторметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(2-метилфенил)метил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-метилфенил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-трифторметоксифенил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, [9-бензил-5-карбамоил-1хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, [9[(циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4ил]оксиуксусную кислоту и [9-[(циклопентил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту.

В соответствии с еще одним аспектом, данное изобретение относится к способу селективного ингибирования сФЛА₂ у млекопитающего, при необходимости такого лечения, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, выключающей [9-бензил-5-карбамоил-1 -фторкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, {9-[(фенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9-[(3-фторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9[(3-хлорфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4ил}оксиуксусную кислоту, натриевую соль {9[(3-трифторметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(2-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил)оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-метилфенил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-трифторметоксифенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, [9-бензил-5-карбамоил-1хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, [9[(циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4ил]оксиуксусную кислоту, [9-[(циклопентил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту.

Данное изобретение, кроме того, относится к соединению, выбранному из группы, включающей [9-бензил-5-карбамоил-1 -фторкарбазол-

4- ил]оксиуксусную кислоту, {9-[(фенил)метил]-

5- карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, { 9-[(3-фторфенил)метил] -5 -карбамоил- карбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9-[(3хлорфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил} оксиуксусную кислоту, натриевую соль {9-[(3трифторметилфенил)метил] -5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(2-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3 -метилфенил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль { 9-[(3 -трифторметоксифенил)метил] -5 карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, [9-бензил-5-карбамоил-1-хлоркарбазол-4ил]оксиуксусную кислоту, [9-[(циклогексил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту и [9-[(циклопентил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту для применения в качестве лекарственного средства при лечении воспалительных заболеваний, таких как септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит, фиброзный кистоз, удар, острый бронхит, хронический бронхит, острый бронхиолит, хронический бронхиолит, остеоартрит, подагра, спондилоартропатия, анкилозирующая спондилоартропатия, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера, псориазная артропатия, энтеропатический спондилит, ювенильная артропатия или ювенильный анкилозирующий спондилит, реактивная артропатия, инфекционный или постинфекционный артрит, гонококковый артрит, туберкулезный артрит, вирусный артрит, грибковый артрит, сифилитический артрит, болезнь Лайма, артриты, связанные с вазкулитными синдромами, узелковый полиартрит, аллергический васкулит, грануломатоз Лугенека (Ьиедеиес), полимиалгический ревматизм, суставноклеточный артериит, артропатия при отложении кальциевых кристаллов, псевдоподагра, несуставной ревматизм, бурсит, тендовагинит, эпикондилит (теннисный локоть), запястный синдром, травма при постоянной нагрузке (печатание на машинке), смешанные виды артрита, нейропатическое поражение сустава (хрящ (сйагсо) и сустав), гемартроз, болезнь Шенлейна-Геноха, гипертрофическая остеоартропатия, полицентрический ретикулогистиоцитоз, артрит, связанный с некоторыми заболеваниями, саркоилоз, гемохроматоз, серповидно-клеточная анемия и другие гемоглобинопатии, гиперлипопротеинемия, гипогаммаглобулинемия, гиперпаратиреоз, акромегалия, семейный желтушный лептоспироз, болезнь Бехата, системная красная волчанка или рецидивирующий полихондрит, и родственных заболеваний, которое включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I в количестве, достаточном для ингибирования опосредованного сФЛА₂ высвобождения жирных кислот и, таким образом, ингибирования или предупреждения метаболизма арахидоновой кислоты и его вредных продуктов.

Другие объекты, признаки и преимущества данного изобретения станут понятными из последующего описания и прилагаемой формулы изобретения.

Определения

Термин алкил, как здесь используется, как таковой или как часть других заместителей, означает, если не указано иного, моновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третичный бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гептил, гексил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил и тому подобное. Термин алкил включает -(С₁-С₂) алкил, -(С₁-С₄)-алкил, -(С₁-С₆)алкил, -(С₅-С₁₄) алкил и -(С₁-С₁₀)алкил.

Термин алкенил, как здесь используется, представляет олефино ненасыщенную линейную или разветвленную группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь. Примеры таких групп включают радикалы, такие как винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил,

3- пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил,

4- гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, а также диены и триены с прямыми или разветвленными цепями.

Термин алкинил обозначает такие радикалы, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, а также ди- и триины.

Термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод.

Термин -(С₁-С₄)алкокси, как здесь используется, относится к группе, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, трет-бутокси и подобным группам, присоединенным к остальной части молекулы атомом кислорода.

Термин фенил (С₁-С₄)алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода, присоединенной к фенильному кольцу и где цепь соединена с остатком молекулы. Типичные фенилалкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилизопропил и фенилбутил.

Термин -(С₁-С₄)алкилтио обозначает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенную к остатку молекулы атомом серы. Типичные -(С₁-С₄)алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и тому подобное.

Термин -(С3-С14)циклоалкил включает группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотридецил, циклотетрадецил и тому подобное. Термин -(С3-С14) циклоалкил включает и -(С₃-С₇)циклоалкил.

Термин гетероциклический радикал относится к радикалам, производным из моноциклического или полициклического насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных гетероциклических ядер, содержащих от 5 до 14 кольцевых атомов и содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Типичными гетероциклическими радикалами являются пиридил, тиенил, флуоренил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, фенилимидазолил, триазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, карбазолил, норгарманил, азаиндолил, бензофуранил, дибензофуранил, тианафтенил, дибензотиофенил, индазолил, имидазо(1.2-А)пиридинил, бензотриазолил, антранилил, 1,2-бензилоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, пуринил, пиридинил, дипиридинил, фенилпиридинил, бензилпиридинил, пиримидинил, фенилпиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил, фталазинил, хиназолинил и хиноксалинил.

Термин карбоциклический радикал относится к радикалам, производным насыщенных или ненасыщенных замещенных или незамещенных 5-14 членных органических ядер, у которых образующие кольцо атомы (иные, чем водород), представляют собой только атомы углерода. Типичными карбоциклическими радикалами являются циклоалкил, циклоалкенил, фенил, нафтил, норборнанил, бициклогептадиенил, толил, ксилил, инденил, стильбенил, тер фенилил, дифенилэтиленил, фенилциклогексенил, аценафтиленил и антраценил, бифенил, бибензил и родственные бибензильные гомологи, представленные формулой (ЬЬ)

где η равно целому числу от 1 до 8.

Термин непрепятствующий заместитель относится к радикалам, подходящим для замещения в положениях 1,2,3,7 и/или 8 трициклического ядра (как показано в формуле III) и радикалу(ам), подходящему(им) для замещения гетероциклического радикала и карбоциклического радикала, как указано выше. Иллюстративными непрепятствующими радикалами являются водород, -(С₁-С₁₄)алкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₇-С₁₂)аралкил, -(С₇-С₁₂)алкарил, -(С₃-С₈)циклоалкил, -(С₃-С₈)циклоалкенил, фенил, толил, ксилил, бифенил, -(С₁-С₆) алкокси, -(С₂-С₆)-алкенилокси, -(С₂-С₆)-алкинилокси, -(С₁-С₁₂)алкоксиалкил, -(С₁-С₁₂)алкоксиалкилокси, -(С₁-С₁₂)алкилкарбонил, -(С₁-С₁₂) алкилкарбониламино, -(С1-С12)алкоксиамино, -(С ₁ -С₁₂)алкоксиаминокарбонил, -(С ₁ -С ₁₂)алкиламино, -(С₁-С₆)алкилтио, -(С₁-С₁₂)алкилтиокарбонил, -(С₁-С₆)алкилсульфинил, -(С₁-С₆)алкилсульфонил, -(С₁-С₆)галогеналкокси, -(С₁-С₆)галогеналкилсульфонил, -(С₁-С₆)галогеналкил,

-(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(СН₂)_пСЫ, -(СН₂)_п ЫК⁹К¹⁰, -С(О)О(С1-С6алкил), -(СН2)пО-(СгС6алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио; -(СОЫН8О2)К¹⁵, где К¹⁵ представляет собой -(С1-С₆)алкил; -СР₃, нафтил или -(СН₂)₈фенил, где 8 равно 0-5; -СНО, -СР₃, -ОСР₃, пиридил, амино, амидиногруппа, галоген, карбамил, карбоксил, карбалкоксигруппа, -(СН₂)_пСО₂Н, цианогруппа, цианогуанидинил, гуанидиногруппа, гидразид, гидразино, гидразидо, гидроксильная группа, гидроксиамино, нитро, фосфоно, -8О₃Н, тиоацеталь, тиокарбонил, фурил, тиофенил, -СОК⁹, -СОЫК⁹К¹⁰, -ЫК⁹К¹⁰-, -ЫСНСОК⁹, -8О2К⁹, -ОК⁹, -8К⁹, СН28О2К⁹, тетразолил или тетразолил, замещенный -(С1-С6)алкилом, фенилом или -(С1-С4)алкилфенилом, -(СН2)пО81 (С1-С6)алкил и (С1-С6)алкилкарбонил; где η равно от 1 до 8, и К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород, -СР3, фенил, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₄)алкилфенил или -фенил(С₁-С₄)алкил.

Термин кислотная группа обозначает органическую группу, которая, когда присоединена к трициклическому ядру через подходящие связывающие атомы (здесь и далее обозначаемые как кислотный линкер), действует как донор протонов, способный к связыванию водорода. Показательные примеры кислотных групп следующие:

-СО2Н,

-5-тетразолил,

-8О3Н,

о

-₀_р_₀__(сНг1п ои_е9 Н₉₉

где η равно от 1 до 8, К₈₉ представляет собой металл или -(С₁-С₁₀)алкил и К₉₉ представляет собой водород или -(С1-С10)алкил.

Термин кислотный линкер относится к дивалентной линкерной группе, обозначаемой как -(Ь_а)-, которая обладает способностью соединять 5 или 6 положение трициклического ядра с кислотной группой по общей формуле: (трициклическое ядро) - (Ь_а) - кислотная группа.

Термин длина кислотного линкера относится к числу атомов (исключая водород) в кратчайшей цепи линкерной группы -(Ь_а)-, которая связывает 5 или 6 положение трициклического кольца с кислотной группой. Наличие карбоциклического кольца в -(Ь_а)- принимается за число атомов, приблизительно эквивалентное рассчитанному диаметру карбоциклического кольца. Таким образом, бензольное или цикло гексановое кольцо в кислотном линкере принимается за 2 атома при определении длины -(Ь_а)-. Иллюстративными группами кислотных линкеров являются:

где ΐ равно 1-5, С) выбирают из группы, включающей -(СН₂)-, -О-, -ΝΗ- и -8-, и В₈₄ и В₈₅, каждый независимо, выбирают из водорода, -(С₁С₁₀)алкила, арила, -(С₁-С₁₀)алкарила, -(С₁-С₁₀)аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена, когда ΐ равно единице (1), то группы (а), (Ъ), (с) и (ά) имеют длины кислотных линкеров 3, 3,2 и 2, соответственно.

Специалисту в данной области будет понятно, что положение двойной связи в центре 5членного цикла зависит от положения атома азота, как показано ниже.

Соли указанных выше трициклических соединений представляют дополнительный аспект данного изобретения. В тех случаях, когда соединения изобретения имеют функциональные кислотные группы, могут быть образованы различные соли, которые являются более водорастворимыми и физиологически приемлемыми, чем исходное соединение. Характерные фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий и тому подобное. Соли удобно получать из свободной кислоты обработкой кислоты в растворе основанием или путем воздействия на кислоту ионнообменной смолы.

Включенными в определение фармацевтически приемлемых солей являются относительно нетоксичные неорганические и органические соли прибавления оснований соединений изобретения, например соли аммония, четвертичного аммония и аминокатионов, производных азотного основания с достаточной основностью для образования солей с соединениями по данному изобретению (см., например, Б.М.Вегде еΐ а1., Рйагшасеийса1 БаКз, 1.Рйаг.8сг, 66: 1-19 (1977)).

Соединения по изобретению могут иметь хиральные центры и существовать в оптически активных формах. В- и 8-изомеры и рацемические смеси охватываются данным изобретением. Конкретный стереоизомер может быть получен известными способами с использованием стереоспецифических реакций, исходя из продуктов, содержащих асимметрические центры уже разделенных, или, альтернативно, с последующим разделением смесей стерео-изомеров известными методами.

Пролекарства представляют собой производные соединений по изобретению, которые содержат группы, способные химически или метаболически расщепляться с превращением при сольволизе или под воздействием других физиологических условий в соединения по данному изобретению, которые являются фармацевтически активными ίπ νίνο. Производные соединений по данному изобретению обладают активностью в виде как кислотных, так и основных производных, но форма производного кислоты часто обладает преимуществами в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении в организме млекопитающего (см. публикацию Випбдагб, Η., Веδΐ^η о£ Ргобгидз, рр.7-9, 21-24, Ε1δеν^е^, Аш^егбаш 1985). Пролекарства включают производные кислот, такие как сложные эфиры, полученные взаимодействием родового кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные взаимодействием родового кислотного соединения с подходящим амином. Низшие алифатические сложные эфиры (например метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, втор-бутиловый, третбутиловый) или ароматические сложные эфиры, производные кислотных групп соединений по данному изобретению, являются предпочтительными пролекарствами. Другие предпочтительные сложные эфиры включают морфолинэтилокси, диэтилгликоламид и диэтиламинокарбонилметокси. В некоторых случаях желательно получать Пролекарства типа двойных сложных эфиров, такие как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси) алкиловые сложные эфиры.

Термин кислотозащитная группа, используется здесь, как он часто используется в синтетической органической химии, относится к группе, которая будет предохранять кислотную группу от участия в реакции, проводимой на некоторой другой функциональной группе молекулы, но которая может быть удалена, когда это желательно сделать. Такие группы обсуждались Т.Ш.бгееше в главе 5 Рго1ес1гуе Огоирз Ιη Огдашс βγηΐήβδίδ, ΙοΚη АПеу апб 8οηδ, Νο\ν Уогк, 1981, которая введена в описание во всей полноте посредством ссылки. Примеры кислотозащитных групп включают сложноэфирные или амидные производные кислотной группы, такие как метил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, фенил, арил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-метилтиоэтил, трет-бутил, циклопентил, трифенилметил, дифенилметил, бензил, триметилсилил, Ν,Ν-диметил-, пирролидинил, пиперидинил или о-нитроанилид. Предпочтительной кислотозащитной группой является метил.

Соединения формулы I, где Ζ представляет собой циклогексен, получают в соответствии со следующими реакционными схемами 1(а) -(Ь) и II.

Схема 1(а)

где

К¹ представляет собой -ΝΗ2, К^3(а) представляет собой Н, -О(С1-С₄)алкил, галоген, -(С₁С₆)алкил, фенил, -(С₁-С₄)алкилфенил; фенил, замещенный -(С₁-С₆)алкилом, галогеном или -СРз;

-СН₂О81(С₁-С₆)алкил, фурил, тиофенил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆) алкил, -(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкенил; или

-(СН₂)_ПК⁸, где К⁸ обозначает Н, -СОКН2, -ΝΚ⁹Κ¹⁰, ^Ν или фенил, где К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород, -СР3, фенил, -(С₁-С₄)алкил, -(С₁-С₄)-алкилфенил или -фенил (С₁-С₄)алкил и η равно 1-8;

когда К¹ представляет собой -ΝΗΝΗ2, К^3(а) представляет собой Н, -О(С1-С₄)алкил, галоген, -(С₁-С₆)алкил, фенил, -(С₁-С₄)алкилфенил; фенил, замещенный -(С₁-С₆)алкилом, галогеном или

-СР₃; -СН₂О-81(С₁-С₆)алкил, фурил, тиофенил, -(С1-С6)гидроксиалкил, -(С1-С6)алкокси (С1С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкокси (С₁-С₆)алкенил; или -(СН₂)_ПК⁸, где К⁸ обозначает Н, -НК⁹К¹⁰, <Ν или фенил, где К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород, -СР3, фенил, -(С1-С4)алкил, -(С₁-С₄)-алкилфенил или -фенил(С₁-С₄)алкил, и η равно 1-8;

К^2(а) представляет собой -ОСН₃ или -ОН.

Соответствующим образом замещенный нитробензол (1) может быть восстановлен до анилина (2) путем обработки восстановителем, таким как водород, в присутствии Ρά/С, предпочтительно при комнатной температуре.

Соединение (2) Ν-алкилируют при температуре от около 0 до 20°С с помощью алкилирующего агента, такого как соответствующим образом замещенный альдегид и цианборгидрид натрия, с образованием (3). Альтернативно, соответствующим образом замещенный бензилгалогенид может быть использован на первой стадии алкилирования. Полученный промежуточный продукт затем Ν-алкилируют путем обработки 2-карбэтокси-6-бромциклогексаноном, предпочтительно при температуре около 80°С, с получением (4) или путем обработки гексаметилдисилазидом калия и бромкетоэфиром.

Продукт (4) циклизуют до тетрагидрокарбазола (5) путем кипячения с обратным холодильником с ΖπΡΡ в бензоле в течение около 12 дней, предпочтительно при 80°С (ссылка 1). Соединение (5) преобразуют в гидразид (6) путем обработки гидразином при температуре около 100°С или в амид (7) путем взаимодействия с метилхлоралюминийамидом в бензоле (ссылка 2). Альтернативно, (7) может быть получен обработкой (6) активным катализатором никелем Ренея.

Легко представить, что когда К^3(а) представляет собой:

о Н

- (СН₂) _ПСО (С1~С₄) алкил, этим способом достигается преобразование в амид.

Соединения (6) и (7) могут быть деалкилированы, предпочтительно, при от 0°С до комнатной температуры, с помощью деалкилирующего реагента, такого как трибромид бора или тиоэтоксид натрия, с получением соединения (7), где К^2(а) является -ОН, которое может быть далее преобразовано в соединение (9) путем повторного алкилирования с помощью основания, такого как гидрид натрия, и алкилирующего агента, такого как Вг(СН₂)_тК⁵, где К⁵ представляет собой карбоксилат, или диэфир фосфоновой кислоты или нитрил, как определено выше. Преобразование К² в группу карбоновой кислоты может быть осуществлено путем обработки водным основанием. Когда К² является нитрилом, преобразование в тетразол может быть достигнуто путем взаимодействия с азидом трибутилолова или преобразование в кабоксамид может быть достигнуто путем взаимодействия с щелочным пероксидом водорода. Когда К² представлят собой диэфир фосфоновой кислоты, преобразование в кислоту может быть достигнуто путем взаимодействия с деалкилирующим агентом, таким как триметилсилилбромид. Моноэфир может быть получен взаимодействием диэфира с водным основанием.

Когда К² и К³ оба представляют собой метокси, избирательное деметилирование может осуществляться путем обработки этантиолатом натрия в диметилформамиде при 100°С.

Ссылка 1. 1и11а, М.; Ьсп/1. 1. РгератаБоп б'аабек 1е1гайубго-1.2.3.4-сагЬахо1е-1 ои -4. Ви11. 8ос. С1пт. Ртаисе, 1962, 2262-2263.

Ссылка 2. Ьеу1и, II.; Тигок, Е; ХУетгеЬ. 8.М. Ап аИетиайуе ргосебиге Гот (Не а1итшиттеб1а1еб сопуегкюп оГ еКегк 1о апабек. 8уп. Сотт., 1982, 12, 989-993.

Альтернативный синтез промежуточного соединения (5) представлен на схеме 1(Ь) далее.

где РС обозначает защитную группу;

В^3(а) указан на схеме I выше.

Анилин (2) Ν-алкилируют с помощью 2карбэтокси-6-бром-циклогексанона в диметилформамиде в присутствии бикарбоната натрия в течение 8-24 ч при 50°С. Предпочтительные защитные группы включают метил, карбонат и силильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилил. Реакционный продукт (4') циклизуют до (5') с использованием 2пС1₂ в бензоле в условиях, описанных на схеме 1(а) выше. Νалкилирование (5') с получением (5) осуществляют путем обработки гидридом натрия и соответствующим алкилгалогенидом в диметилформамиде при комнатной температуре в течение 48 ч.

Схема II

(7а) (К) ² (9а) _(к) (7Ь) (3) (9Ь) (5)

В^3(а) указан на схеме I.

Как показано на схеме I выше, карбазол (5) гидролизуют до карбоновой кислоты (10) путем обработки водным основанием, предпочтительно при температуре от комнатной до 100°С. Промежуточный продукт затем преобразуют в хлорангидрид кислоты, используя, например, оксалилхлорид и диметилформамид, и затем подвергают взаимодействию с литиевой солью (8)- или (В)-4-алкил-2-оксазолидина при температуре около -75°С с получением (11а) и (ПЬ), которые могут быть разделены хроматографически.

Диастереомеры преобразуют в соответствующие энантиомерные сложные бензиловые эфиры (12) быстрой обработкой при температурах от около 0°С до комнатной температуры с помощью бензилоксида лития (ссылка 3). Сложные эфиры (12) затем преобразуют в (7), предпочтительно путем обработки амидом метилхлоралюминия (ссылка 2, выше), или, альтернативно, путем гидрирования с использованием, например, водорода и палладия на угле, как описано выше, с получением кислоты и последующего взаимодействия с ацилазидом, таким как дифенилфосфорилазид, и далее обработкой аммиаком. Соединение (9а) или (9Ь) могут быть получены в соответствии со способом, описанным выше на схеме I.

Ссылка 3. Еуапк, Ό.Α.; Епшк, Μ.Ό.; МаШте, Ό.Ι АкуттеБтс а1ку1а!юп теасйопк оГ сШта1 1т1бе епо1а!ек. А ртасйса1 арртоасй 1о епап!юке1есБуе 8уп111е818 оГ а1рйа-киЬк1йи1еб сатЬохуйс ас1б бепуайуек. ЕАт.Сйет. 8ос., 1982, 104, 17371738.

Соединения формулы I, где Ζ обозначает фенил, могут быть получены как на схемах Ш(а) -(д), ниже.

1,2,3,4-Тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид или 4-карбоксигидразид (13) дегидрируют путем кипячения с обратным холодильником в растворителе, таком как карбитол, в присутствии Рб/С с получением карбазол-4-карбоксамида. Альтернативно, обработка (13) с ΩΩΟ в подходящем растворителе, таком как диоксан, дает карбазол (14).

В зависимости от строения заместителя, окисление, как описано выше, может приводить к деалкилированию азота. Например, когда В³ замещен в 8 положении метилом, окисление приводит к деалкилированию азота, который может быть повторно алкилирован путем обработки гидридом натрия и подходящим алкилгалогенидом, как описано на схеме I (а) выше с получением желаемого продукта (14).

Промежуточные и целевые продукты могут быть выделены и очищены обычными способами, например концентрированием растворителей с последующей промывкой остатка водой, затем очисткой обычными методами, такими как хроматография или перекристаллизация.

Специалисту в данной области легко представить, что исходные продукты являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены известными способами из коммерчески доступных исходных продуктов. Все другие реагенты, используемые для получения соединений в данном изобретения, являются коммерчески доступными.

Схема III (Ь)

Производное бензойной кислоты (16), где Х предпочтительно представляет собой хлор, бром или йод, и защитная группа предпочтительно представляет собой -СН₃, восстанавливают до соответствующего анилина (25) с помощью восстановителя, такого как хлорид олова, в присутствии кислоты в обычных условиях, описанных 8акато!о е! а1., Сйет.Рйагт.Ви11. 35 (5), 1823 -1828 (1987).

Альтернативно, восстановление дитионитом натрия в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в непрепятствующем растворителе, таком как вода, этанол и/или тетрагидрофуран, приводит к исходному продукту (16).

Альтернативно, восстановление путем гидрирования над осерненным платиновым ка тализатором, нанесенным на уголь, под давлением водорода в диапазоне от 1 до 60 атмосфер, в непрепятствующем реакции растворителе, предпочтительно в этилацетате, с образованием исходного продукта (16).

Реакции проводят при температурах от 0 до 100°С, предпочтительно при комнатной тем пературе, и, по существу, завершаются по истечении около от 1 до 48 ч, в зависимости от условий.

Анилин (25) и дион (15) конденсируют в условиях дегидрирования, например с использованием общего метода, Пба е! а1. (ссылка 5), в присутствие или в отсутствии непрепятствующего реакции растворителя, такого как толуол, бензол или метиленхлорид, в условиях дегидрирования при температуре от около 10 до 150°С. Вода, образующаяся в процессе, может быть удалена отгонкой, азеотропным удалением в аппарате Дина-Старка или путем добавления осушителя, такого как молекулярные сита, сульфат магния, карбонат кальция, сульфат натрия и тому подобное.

Способ может осуществляться с использованием или без использования каталитического количества кислоты, такой как п-толуосульфоновая кислота или метансульфоновая кислота. Другие примеры подходящих катализаторов включают соляную кислоту, фенилсульфоновую кислоту, хлорид кальция и уксусную кислоту.

Примеры других подходящих растворителей включают тетрагидрофуран, этилацетат, метанол, этанол, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, хлорбензол, бромбензол, ксилолы и карботетрахлорид.

Конденсацию по данному способу предпочтительно проводят без растворителя при температуре от около 100 до 150°С с удалением образующейся воды отгонкой в токе инертного газа, такого как азот или аргон.

Реакция, по существу, завершается в течение от около 30 мин до 24 ч.

Промежуточный продукт (26) может быть затем легко циклизован в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб(ОАс)₂ или Рб(РР11₃)₄ и тому подобное, фосфина, предпочтительно триалкил- или триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, три-о-толилфосфин или трициклогексилфосфин и тому подобное, основания, такого как бикарбонат натрия, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в непрепятствующем растворителе, таком как ацетонитрил, триэтиламин или толуол, при температуре от около 25 до 200°С с образованием (19).

Примеры других подходящих растворителей включают тетрагидрофуран, бензол, диметилсульфоксид или диметилформамид.

Примеры других подходящих палладиевых катализаторов включают Рб(РР11₃)С1₂. Рб(ОСОСР₃)₂, [(СНзСНШРбСЬ, [(СНзСН2)зР]2РбС12, [(СбН_п)зР]2 Р6С12 и [(СбН5)зР]2РбВГ2.

Примеры других подходящих фосфинов включают триизопропилфосфин, триэтилфосфин, трициклопентилфосфин 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан и 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан.

Примеры других подходящих оснований включают трипропиламин, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, 1,5-диазабицикло[2.2.2]-октан (ΌΑВСО), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), карбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия.

Циклизацию по данному способу предпочтительно проводят с катализатором ацетатом палладия(11) в присутствии либо трифенилфос17 фина, три-о-толилфосфина, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана, либо трициклогексилфосфина в ацетонитриле в качестве растворителя и триэтиламина в качестве основания при температуре от около 50 до 150°С. Реакция, по существу, завершается в течение от около 1 ч до 14 дней.

Альтернативно, предпочтительный способ циклизации включает взаимодействие промежуточного продукта (26) с палладиевым катализатором, таким как транс-ди(р-ацетато)-бис[о-(дио-толилфосфино)бензил]дипалладий(11), в растворителе, таком как диметилацетамид (ΌΜΑ0), при 120-140°С в присутствии основания, такого как ацетат натрия.

Промежуточный продукт (19) может быть алкилирован с помощью алкилирующего агента ХСН₂К₄, где Х обозначает галоген, в присутствии основания с образованием (20). Подходящие основания включают карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид лития и тритон Б (гидроксид Ν-бензилтриметиламмония).

Реакция может быть или не может быть осуществлена в присутствии краун-эфира. Карбонат калия и тритон Б предпочтительны. Количество алкилирующего реагента не является определяющим, однако реакцию лучше проводить с использованием избытка алкилгалогенида относительно исходного материала.

Каталитическое количество йодида, такого как йодид натрия или йодид лития, может быть или не может быть добавлено к реакционной смеси. Предпочтительно реакцию проводят в органическом растворителе, таком как ацетон, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. Другие подходящие растворители включают тетрагидрофуран, метилэтилкетон и трет-бутилметилэфир.

Реакцию проводят при температуре от около -10 до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре, и реакция, по существу, завершается в течение от около 1 до 48 ч, в зависимости от условий. Необязательно может применяться катализатор фазового перехода, такой как тетрабутиламмонийбромид или тетрабутиламмонийхлорид.

Промежуточный продукт (20) может быть дегидрирован путем окисления 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохиноном в непрепятствующем растворителе с образованием (21).

Подходящие растворители включают метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, диэтиловый эфир, метилэтилкетон и третбутилметиловый эфир. Толуол, бензол, диоксан и тетрагидрофуран являются предпочтительными растворителями. Реакцию проводят при температуре в диапазоне от около 0 до 120°С. Предпочтительна температура от 50 до 120°С.

Реакция, по существу, завершается в течение от около 1 до 48 ч в зависимости от условий.

Промежуточный продукт (21) может быть аминирован аммиаком в присутствии непрепятствующего растворителя с образованием (22). Аммиак может быть в виде газообразного аммиака или в виде аммонийной соли, такой как гидроксид аммония, ацетат аммония, трифторацетат аммония, хлорид аммония и тому подобное. Подходящие растворители включают этанол, метанол, пропанол, бутанол, тетрагидрофуран, диоксан и воду. Смесь концентрированного водного гидроксида аммония и тетрагидрофурана или метанола является предпочтительной для данного способа. Реакцию проводят при температуре от около 20 до 100°С. Температура от 50 до 60°С является предпочтительной. Реакция, по существу, завершается по истечении от около 1 до 48 ч в зависимости от условий.

Алкилирование (22) осуществляют путем обработки алкилирующим агентом формулы ХСН₂В⁹, где Х обозначает галоген и В⁷⁰ представляет -СО2В⁷¹, -8О3В⁷¹, -Р(О)(ОВ⁷¹)₂ или -Р(О)(ОВ⁷¹)Н, где В⁷¹ обозначает кислотозащитную группу или функциональную группу пролекарства, в присутствии основания в непрепятствующем растворителе с образованием (23). Метилбромацетат и трет-бутилбромацетат являются предпочтительными алкилирующими агентами.

Подходящие основания включают карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, карбонат цезия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид лития и тритон Б (гидроксид Ν-бензилтриметиламмония). Реакцию можно проводить или можно не проводить в присутствии краун-эфира. Карбонат цезия и тритон Б являются предпочтительными.

Количество алкилирующего агента не является определяющим, однако реакцию лучше всего проводить с использованием избытка алкилгалогенида относительно исходного продукта. Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, таком как ацетон, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. Другие подходящие растворители включают тетрагидрофуран, метилэтилкетон и трет-бутилметиловый эфир.

Реакцию проводят при температуре от около -10 до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре, и, по существу, реакция завершается в течение от около 1 до 48 ч, в зависимости от условий. Необязательно может применяться катализатор фазового перехода, такой как тетрабутиламмонийбромид или тетрабутиламмонийхлорид.

Промежуточный продукт (23) может быть необязательно гидролизован с помощью основания или кислоты с получением целевого продукта (24) и необязательно может быть преобразован в соль.

Гидролиз (23) проводят с использованием основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, водный карбонат калия, водный карбонат натрия, водный карбонат лития, водный бикарбонат калия, водный бикарбонат натрия, водный бикарбонат лития, предпочтительно гидроксид натрия, и растворителя из низшего спирта, такого как метанол, этанол, изопропанол и тому подобное. Другие подходящие растворители включают ацетон, тетрагидрофуран и диоксан.

Альтернативно, кислотозащитная группа может быть удалена с помощью органических или неорганических кислот, таких как трифторуксусная кислота и соляная кислота, вместе или без непрепятствующего реакции растворителя. Подходящие растворители включают метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан и ацетон. Трет-бутиловые эфиры предпочтительно удаляют с помощью неразбавленной трифторуксусной кислоты.

Реакцию проводят при температуре от около -10 до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре, и реакция, по существу, завершается в течение от около 1 до 48 ч в зависимости от условий.

Исходный продукт (16) получают этерификацией соединения (15) с алкилгалогенидом = ХРС; где Х представляет галоген, РС является кислотозащитной группой, в присутствии основания, предпочтительно карбоната калия или карбоната натрия в непрепятствующем реакции растворителе, предпочтительно в диметилформамиде или диметилсульфоксиде. Предпочтительным алкилгалогенидом является метилйодид. Реакцию проводят при температуре от около 0 до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре, и реакция, по существу, завершается в течение от около 1 до 48 ч в зависимости от условий.

Альтернативно, исходный продукт (16) может быть получен конденсацией со спиртом общей формулы НОРС, где РС представляет собой кислотозащитную группу, в присутствии дегидратирующего катализатора, такого как дициклогексилкарбодиимид (ΌΟΟ) или карбонилдиимидазол.

Кроме того, в патенте США № 4885338 и заявке Японии (1ри. Кока1 Токкуо Койо) 05286912, ноябрь 1993, Не§е1 исследует способ получения производных 2-фтор-5-метоксиани лина.

Схема 111(с)

К указан на схеме Ш(Ь),

К^3(а) указан на схеме 1(а) выше и

Х представляет собой галоген.

Производные бензойной кислоты (16) (Х = С1, Вг или I) и производное бороновой кислоты (27) (либо коммерчески доступное либо может легко быть получено известными способами из коммерчески доступных исходных продуктов) конденсируют в соответствии с общим методом М1уаига е1 а1. (ссылка 8а) или Тгесоий е1 а1. (ссылка 8Ь), в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб(Рй₃Р)₄, основания, такого как бикарбонат натрия, в инертном растворителе, таком как ТГФ, толуол или этанол, с получением соединения (28).

Соединение (28) преобразуют в карбазольный продукт (29) путем обработки триалкил или триарилфосфитом или фосфином, таким как триэтилфосфит или трифенилфосфин, в соответствии с общим методом Сабодап е1 а1. (ссылка 6).

Соединение (29) Ν-алкилируют соответствующим образом замещенным алкил или арилгалогенидом ХСН₂К⁴ в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в непрепятствующем реакции растворителе, таком как толуол, диметилформамид или диметилсульфоксид, с получением карбазола (30).

Соединение (30) преобразуют в соответствующий амид (22) путем обработки трибромидом бора или тиоэтоксидом натрия и затем аммиаком или аммониевой солью, такой как ацетат аммония, в инертном растворителе, таком как вода или спирт, или амидом метилхлоралюминия в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре от 0 до 110°С.

Когда К.^3(а) является замещенным в 8-м положении хлором, деалкилирование (30) трибромидом бора приводит к дебензилированию азота, как описано выше. Алкилирование может быть легко проведено двухстадийным способом. Сначала проводят О-алкилирование путем обработки галогеналкилацетатом, таким как метиловый эфир бромуксусной кислоты, с использованием гидрида натрия в тетрагидрофуране, затем Ν-алкилирование с использованием, например, основания, такого как гидрид натрия, и соответствующим образом замещенного алкил или арилгалогенида в диметилформамиде. Соединение (22) может быть преобразовано в производное карбазола (24), как описано выше на схеме 111(Ь).

Преобразование в желаемое пролекарство может быть осуществлено методами, известными специалистам, такими как, например, обработка моно или ди галогенидом с получением сложноэфирного пролекарства.

Схема Ш(й)

(29)

Альтернативно, восстановление нитрогруппы соединения (28) с помощью восстановителя, такого как водород, в присутствии палладия на угле, в непрепятствующем реакции растворителе, таком как этанол, под давлением от 1 до 60 атмосфер при температуре от 0 до 60°С приводит к получению соответствующего анилина (32). Соединение (32) преобразуют в карбазол (29) в соответствии с общим методом Тгесоий е1 а1. (ссылка 8Ь). Анилин обрабатывают серной кислотой и нитритом натрия, затем азидом натрия с получением промежуточного азида, который циклизуют в карбазол (29) путем нагревания в инертном растворителе, таком как толуол. Соединение (29) преобразуют в производное карбазола (24) как описано выше на схемах Ш(Ь) и Ш(с).

Ссылки:

8) а. N. М1уаига, е1 а1., 8уп111.С’оттип.. 11, 513 (1981) Ь. Тгесоий, е1 а1., Те!гайейгоп, 51, 11743 6).

6) 1. Сайодап е1 а1., БСйет.8ос., 4831 (1965).

Схема Ш(е)

(40) (41)

сн₂к⁴

В апротонном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, восстановление (40) осуществляют с использованием восстановителя, такого как гидрид алюминия. Предпочтительно, реакцию проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот, при комнатной температуре.

Сульфонилирование может быть осуществлено подходящим ацилирующим агентом в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин.

Схема ΙΙΙ(Γ)

В двухстадийном способе, который осуществляют в одном реакторе, промежуточный продукт (50), полученный как описано на схеме Ι (а) выше, сначала активируют активирующим агентом, таким как карбонилдиимидазол. Реакцию предпочтительно проводят в апротонном полярном или неполярном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Ацилирование активированным промежуточным продуктом выполняют путем взаимодействия с Η₂Ν8ΟΒ¹⁵ в присутствии основания, предпочтительно, диазабициклоундецена.

Схема ΙΙΙ(β)

(61) (62)

(63)

РС обозначает кислотозащитную группу;

В²² представляет собой (С)-С₆)алкокси (С₁С₆)алкил или (С1-С₆)-алкокси(С1-С₆)алкенил.

Исходный продукт (20) О-алкилируют алкилгалогенидом или алкенилгалогенидом с использованием основания, такого как NаΗ, в апротонном полярном растворителе, предпочтительно безводном ДМФ, при комнатной температуре в атмосфере азота. Способ ароматизации циклогексенона до фенола можно осуществить путем обработки тетрагидрокарбазольного промежуточного продукта (60) основанием, таким как NаΗ, в присутствии метилбензолсульфината в безводном растворителе, таком как 1,4-диоксан или ДМФ, с образованием производного кетосульфоксида. При нагревании при около 100°С в течение 1-2 ч производное кетосульфоксида (60) преобразуют в производное фено ла (61). Преобразование сложного эфира (61) в амид (62) можно осуществить обработкой раствора (61) в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, газообразным аммиаком. Фенольное О-алкилирование продукта (62), например метил бромацетатом, можно проводить в безводном ДМФ при комнатной температуре с использованием С§₂СО₃ или К₂СО₃ в качестве основания с образованием (63). Желаемый продукт (64) может быть получен в результате основного гидролиза сложного эфира (63) с использованием ЫОН или ΝαΟΗ в качестве основания в растворе Н₂О/СН₃ОН/ТГФ при 50°С в течение 1-2 ч.

Когда К²² представляет собой -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкенил, гидрирование двойной связи можно осуществлять обработкой (63) в ТГФ с использованием Р1О₂ в качестве катализатора в атмосфере водорода. Желаемый продукт может быть затем получен как описано выше на схеме Ш(д) в результате основного гидролиза сложного эфира (63) с использованием ЫОН или ΝαΟΗ в качестве основания в растворе Н₂О/СН₃ОН/ТГФ при 50°С в течение 1-2 ч.

Далее приведен перечень аббревиатур, используемых в примерах и получениях.

НС1 = хлористо-водородная кислота;

ЕЮАс = этилацетат;

ДМФ = диметилформамид;

ТГФ = тетрагидрофуран; Е1₂О = диэтиловый эфир;

Н2О = вода;

ΝαΟΗ = гидроксид натрия;

ЕЮН = этанол;

№ь8О₄ = сульфат натрия;

ЫаНСО₃ = бикарбонат натрия; целит = диатомовая земля; СН₂С1₂ = метиленхлорид; Н₂8О₄ = серная кислота; МеОН = метанол;

КЪ/А1₂О₃ = родий на оксиде алюминия;

ЭЭО = 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон;

ТСХ = тонкослойная хроматография;

№1Н = гидрид натрия;

ХН₄ОН = гидроксид аммония;

ЬЮН = гидроксид лития;

ΝΉ₃ = аммиак;

С§₂СО₃ = карбонат цезия;

ХН₄ОАС = ацетат аммония;

Представленные далее примеры получения промежуточных и целевых продуктов дополнительно иллюстрируют получение соединений по данному изобретению. Примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения данного изобретения каким-либо образом.

Получение 1. Получение 5-карбометокси1,2-дигидро-9Н-карбазол-4(3Н)-она из 2-бром-3нитробензойной кислоты

a) Метил 2-бром-3-нитробензоат.

Раствор 2-бром-3-нитробензойной кислоты (28,4 г, 115,0 мМ), йодметана (18,0 г, 127 мМ) и карбоната калия (19,0 г, 137 мМ) в 100 мл ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь выливают в 1,5 л Н₂О. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением 28,79 г (96%) метил 2-бром-3-нитробензоата в виде твердого белого продукта.

¹Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,3(дд,1Н, 1=1 и 8 Гц), 7,9(дд,1Н, 1=1 и 8 Гц), 7,7(т,1Н, 1=8 Гц) и 3,9 (с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 2950, 1738, 1541, 1435, 1364, 1298 и 1142.

МС (ГО) т/е 259, 261.

Элементный анализ для С₈Н^О^г: Вычислено: С 36,95; Н 2,33; N 5,39. Найдено: С 37,14; Н 2,37; N 5,45.

b) Метил 2-бром-3-аминобензоат. Газообразный водород пропускают через раствор метил 2-бром-3-нитробензоата (0,20 г, 0,77 мМ) и 0,1 г 3% осерненной платины на угле в 25 мл этилацетата в течение 24 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрованием через целит. Концентрирование фильтрата дает 0,175 г (99%) метил 2-бром-3аминобензоата в виде желтого масла.

'|| ЯМР (СОС1₃) δ 7,15(т,1Н, 1=8 Гц), 7,1(дд,1Н, 1=1 и 8 Гц), 6,8(дд,1Н, 1=1 и 8 Гц) и 3,95(с,3Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3550, 3380, 2980, 2900, 1729, 1613, 1465, 1451, 1434, 1324, 1266 и 1025.

МС (ГО) т/е 230, 232.

Элементный анализ для С₈Н^О₂Вг; Вычислено: С 41,77; Н 3,51; N 6,09. Найдено: С 42,01; Н 3,29; N 6,00.

Ь)' В соответствии с альтернативным способом, метил 2-бром-3-аминобензоат может быть получен следующим образом:

Раствор хлорида олова (15,0 г, 76,1 мМ) в 30 мл концентрированной соляной кислоты медленно в течение 1 ч добавляют к раствору метил 2-бром-3-нитробензоата (4,0 г, 15,4 мМ) в 90 мл этанола при 15-30°С. Смесь затем нагревают при 50-60°С и выдерживают при этой температуре в течение 15 мин.

Смесь охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают, медленно добавляя твердый гидроксид натрия при поддержании температуры при 30-35°С. Полученную смесь три раза экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением 3,51 г (99%) метил 2-бром-3аминобензоата в виде желтого масла, которое идентично во всех отношениях продукту, полученному методом каталитического гидрирования, описанного выше.

с) 3 -(3-Карбометокси-2 -броманилино)циклогекс-2-ен-1-он.

Смесь метил 2-бром-3-аминобензоата (13,2 г, 60 мМ) и 1,3-циклогександиона (8,4 г, 75 мМ) нагревают при 125°С в токе азота в течение 4 ч. Полученный твердый продукт очищают методом ВЭЖХ на силикагеле (элюирование метиленхлоридом/этилацетатом) с получением 17,2 г (88%) 3 -(3-карбометокси-2-броманилино)циклогекс-2-ен-1-она в виде рыжевато-коричневой пены.

¹Н ЯМР (ДМСО-Д₆) δ 8,75(с,1Н), 7,6-7,4 (м, 3Н), 4,65(с,1Н), 3,85(с,3Н), 2,6(т,2Н, 1=6 Гц), 2,15(т,2Н, 1=6 Гц) и 1,9(м,2Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3400, 3004, 2954, 1732, 1607, 1588, 1573, 1513, 1464, 1436, 1412, 1308, 1249, 1177 и 1144.

МС(Е8) т/е 322, 324, 326.

Элементный анализ для С1₄Н₁₄ЛО₃Вг: Вычислено: С 51,85; Н 4,32; N 4,32. Найдено: С 53,60; Н 4,73; N 4,09.

Д) 5 -Карбометокси-1,2-дигидро -9Н-карбазол-4(3Н)-он.

Суспензию 3 -(3 -карбометокси-2-броманилино)циклогек-2-ен-1-она (15,8 г, 48,8 мМ), ацетата палладия (1,12 г, 5,0 мМ), три-отолилфосфина (3,1 г, 10,0 мМ) и триэтиламина (6,3 г, 62,0 мМ) в 120 мл ацетонитрила нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде, дважды промывают 1н. НС1, дважды водой, один раз насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 17 г светлокоричневой пены. Очистка методом ВЭЖХ на силикагеле (градиентное элюирование метиленхлоридом/этилацетатом) дает 9,2 г (78%) 5карбометокси-1,2-дигидро-9Н-карбазол-4(3Н)она в виде твердого желтого продукта, идентичного продукту, полученному из 3-(3-карбометокси-2-хлоранилино)циклогекс-2-ен-1 -она, описанному выше.

'11 ЯМР (ДМСО-Дб) δ 7,5(д,1Н, 1=8 Гц), 7,25-7,1 (м, 2Н), 5,7(с, 1Н), 3,8(с,3Н), 2,95(т,2Н, 1=6 Гц), 2,4(т,2Н, 1=6 Гц) и 2,1 (м, 2Н).

МС (Е8) т/е 242, 244.

Пример 1. Получение натриевой соли {9[(фенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты

А. 9-[(Фенил)метил] -5-карбометокси-1,2дигидрокарбазол-4(3Н)-он.

Суспензию 5 -карбометокси-1,2-дигидро 9Н-карбазол-4(3Н)-она (300 мг, 1,23 мМ), бензилбромида (210 мг, 1,23 мМ) и карбоната калия (170 мг, 1,23 мМ) в 15 мл ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавляют 80 мл Н2О и охлаждают в холодильнике. Образовавшийся белый осадок собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме с получением 325 мг (79%) 9[(фенил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она в виде белого твердого продукта.

'11 ЯМР (ДМСО-Дв) δ 7,7(дд,1Н, 1=1 и 8 Гц), 7,45-7,0 (м, 7Н), 5,6(с,2Н), 3,8(с, 3Н), 3,05(т, 2Н, 1=6 Гц), 2,5(т, 2Н, 1=6 Гц) и 2,2 (м,2Н).

ИК (КВг, см^-1) 3421, 1726, 1676, 1636, 1473, 1450, 1435, 1288, 1122, 764, 745 и 706.

МС (Е8) т/е 334.

Элементный анализ для СщНщИОу Вычислено: С 75,68; Н 5,71; N 4,20. Найдено: С 70,85; Н 5,53; N 4,49.

В. 9- [(Фенил)метил]-4 -гидрокси-5 -карбометоксикарбазол.

(a) Раствор 9-[(фенил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она (1,5 г, 4,5 мМ) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (1,12 г, 5,0 мМ) в 25 мл толуола перемешивают при 80-90°С в течение 6 ч. Смесь очищают непосредственно методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование метиленхлоридом/этилацетатом) с получением 420 мг (28%) 9-[(фенил)метил]-4-гидрокси-5карбометоксикарбазола в виде твердого желтого продукта.

'11 ЯМР (ДМСО-Де) δ 10,25 (с, 1Н), 7,7(д,1Н, 1=8 Гц), 7,4 (т,1Н, 1=8 Гц), 7,47,0(м,8Н), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,6(с,2Н), 3,8 (с, 3Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 1723, 1685, 1621, 1597, 1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286, 1267, 1156, 1138.

МС (Е8) т/е 330, 332.

Элементный анализ для С_2!Н^О₃: Вычислено: С 76,13; Н 5,14; N 4,23. Найдено: С 75,90; Н 5,20; N 4,46.

(b) В раствор 9-[(фенил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она (2,87 г, 8,61 мМ) в 29 мл диоксана добавляют 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,79 г, 19,9 мМ). Реакционную смесь перемешивают 8 мин, затем добавляют метилбензолсульфинат (1,80 мл, 13,8 мМ). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 1,5 ч, затем разбавляют 43 мл диоксана и 1,13 мл уксусной кислоты. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным раствором ИаНСО₃, затем насыщенным солевым раствором. После сушки (№₂8О₄) и упаривания в вакууме получают 4,90 г. Смесь очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование толуолом/метиленхлоридом) с получением 2,31 г (81%) 9-[(фенил)метил]-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,25(с,1Н), 7,7(д,1Н, 1=8 Гц), 7,4(т,1Н, 1=8 Гц), 7,4-7,0(м,8Н), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,6(с,2Н), 3,8(с, 3Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 1723, 1685, 1621, 1597, 1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286, 1267, 1156, 1138.

МС (Е8) т/е 330, 332.

Элементный анализ для С₂|Н|-НО₃: Вычислено: С 76,13; Н 5,14; N 4,23. Найдено: С 75,90; Н 5,20; N 4,46.

С. 9-[(Фенил)метил] -4-гидрокси-5 -карбамоилкарбазол.

Раствор 9-[(фенил)метил] -4-гидрокси-5карбометоксикарбазола (200 мг, 0,6 мМ) в 4 мл МеОН и 40 мл концентрированного водного гидроксида аммония обрабатывают ультразвуком в течение 30 ч при 40-50°С. Смесь разбавляют этилацетатом и подкисляют до рН 1 добавлением 5н. НС1. Водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Соединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюрование с градиентом метиленхлоридом/этилацетатом) с получением 50 мг (26%) 9[(фенил)метил]-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол в виде белого твердого продукта.

Ή ЯМР (ДМСО-бе) δ 10,5(с,1Н), 8,8 (уш.с,1Н), 8,4 (уш.с, 1Н), 7,85(дд,1Н, 1=1 и 8 Гц), 7,5-7,1 (м, 9Н), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,8 (с, 2Н).

ИК (КВг, см^-1) 3428, 3198, 3063, 1631, 1599, 1579, 1562, 1496, 1442, 1330, 1261, 1215, 775 и 697.

МС (Е8) т/е 315, 317.

Элементный анализ для С₂₀Н1_&Ы₂О₂: Вычислено: С 75,95; Н 5,06; N 8,86. Найдено: С 74,88; Н 5,40; N 7,78.

Ό. Метиловый эфир {9-[(фенил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил} -оксиуксусной кислоты.

40% Метанольный раствор тритона Б (0,11 мл, 0,24 мМ) добавляют к раствору 9[(фенил)метил}-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазола (70 мг, 0,22 мМ) в 20 мл ДМФ при 0°С. Спустя 15 мин добавляют метил бромацетат (70 мг, 0,44 мМ) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1н. НС1, Н2О, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток объединяют с сырым продуктом, полученным аналогичным образом при использовании 45 мг (0,14 мМ [всего 0,36 мМ]) 9-[(фенил)метил]-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазола. Объединенные остатки очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом) с получением 76 мг (54%) метилового эфира {9-[(фенил)метил]5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксной кислоты в виде твердого белого продукта.

^!Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 7,65(д,1Н, 1=8 Гц), 7,5 (уш. с, 1Н), 7,4-7,15 (м,9Н), 7,1(д,1Н, 1=8 Гц), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,7(с,2Н), 4,9 (с,2Н), 3,75(с,3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3367, 3200, 1760, 1643, 1579, 1496, 1452, 1427, 1216, 1157, 772, 716.

МС (ГО) т/е 388.

Элементный анализ для С₂₃Н₂₀^О₄: Вычислено: С 71,13; Н 5,15; N 7,22. Найдено; С 70,77; Н 5,49; N 6,79.

Е. Натриевая соль (9-[(фенил)метил-5карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты.

Раствор метилового эфира {9-[(фенил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты (10,1 мг, 0,025 мМ) и 0,025 мл (0,025 мМ) 1н. №1ОН в 3 мл этанола перемешивают в течение 16 ч при 25°С. Полученный белый осадок собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством Е1ОН, затем сушат в вакууме с получением 7,1 мг (70%) натриевой соли { 9-[(фенил)метил] -5 -карбамоилкарбазол-4ил}оксиуксусной кислоты в виде белого порошка.

^!Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 7,6(д,1Н, 1=8 Гц), 7,5-7,05 (м, 11Н), 6,55 (д,1Н, 1=8 Гц), 5,75(с,2Н), 4,3(с,2Н).

ИК (КВг, см^-1) 3471, 1657, 1615, 1591, 1496, 1453, 1412, 1330, 1272 и 1151.

МС (Е8) т/е 373, 375, 397.

Элементный анализ для С₂₂Н₁₇^ОфЫа: Вычислено: С 66,67: Н 4,29; N 7,07. Найдено: С 66,75; Н 4,55; N 6,83.

Пример 2. Получение [9-бензил-4карбамоил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5ил]оксиуксусной кислоты.

A. Получение (2-хлор-4-фторфенил)этилкарбоната.

Раствор 19,16 г 2-хлор-4-фторфенола в 65,4 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия охлаждают на ледяной бане и обрабатывают, добавляя по каплям, 16,3 мл этил хлорформиата. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, двухфазную реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 300 мл смеси пентан/эфир 1:1. Экстракт промывают три раза 0,02N раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки и концентрирования получают 27,63 г (97%) указанного в заголовке соединения.

^!Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,23-7,18 (м,2Н), 7,00 (дт, 1=8,4, 2,7, 1Н); 4,35 (кв., 1=7,1, 2Н); 1,40 (т, 1=7,1, 3Н).

B. Получение (2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)этилкарбоната.

Раствор 27,63 г (2-хлор-4-фторфенил) этилкарбоната в 60 мл дихлорметана охлаждают на ледяной бане и обрабатывают, добавляя по каплям 31,86 г смеси 1:2 дымящей азотной кислоты (90%) и концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем охлаждают льдом и обрабатывают еще 4,5 г той же нитрующей смеси. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в 200 мл льда и воды и дважды экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой и затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 33,01 г (99%) указанного в заголовке соединения, т.пл. 5051°С.

Элементный анализ:

Вычислено: С 41,01; Н 2,68; N 5,31; С1 13,45.

Найдено: С 41,03; Н 2,59; N 5,38; С1 13,71.

С. Получение 2-хлор-4-фтор-5нитроанизола.

Раствор 15,0 г (2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)этилкарбоната в 100 мл диметилформамида обрабатывают 18,6 г карбоната цезия, 7,1 мл йодометана и 7 мл метанола и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и два раза экстрагируют эфиром. Экстракты промывают два раза водой и затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 11,4 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 69-70°С.

Элементный анализ:

Вычислено: С 40,90; Н 2,45; N 6,81; С1 17,25.

Найдено: С 41,20; Н 2,48; N 6,70, С1 17,44.

Ό. Получение 2-фтор-5-метоксианилина

Раствор 5,63 г 2-хлор-4-фтор-5-нитроанизола в 90 мл этанола и 5 мл триэтиламина гидрируют при комнатной температуре под давлением 60 фунтов на кв. дюйм (413,685 кПа) с использованием 1,0 г 5% палладия на угле в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают. Остаток переводят во взвесь в хлороформе, фильтруют через силикагель и затем упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смесей гексана/хлороформа с получением 2,77 г (72%) указанного в заголовке соединения, т.пл. 253254°С.

Ή ЯМР (300 МГц, С12СЕ): δ 6,88(дд, 1=10,6, 8,9, 1Н); 6,32 (дд, 1=7,4, 3,0, 1Н); 6,20(дт, 1=8,9, 3,2, 1Н); 3,73(с,3Н); 3,72(уш., 2Н).

Е. Получение И-бензил-2-фтор-5-метоксианилина.

Этот способ осуществлен по методу Τίοΐζβ апб Ого1е, Сйеш. Вег., 126(12), 2733 (1993). Раствор 2,73 г 2-фтор-5-метоксианилина и 2,67 г бензальдегида в 48 мл метанола обрабатывают 3,43 г хлорида цинка и затем охлаждают на ле дяной бане. Небольшими порциями добавляют цианборгидрид натрия (1,58 г) при комнатной температуре в течение 30 мин и реакционную смесь перемешивают в течение пяти часов при комнатной температуре. После упаривания растворителя остаток переводят во взвесь в 40 мл 1н. раствора гидроксида натрия и затем дважды экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой и затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из гексана с получением 2,61 г и маточную жидкость хроматографируют на силикагеле с использованием гексана/эфира 20:1 с получением еще 1,4 г указанного в подзаголовке соединения (90%),т.пл. 5658°С.

Элементный анализ:

Вычислено: С 72,71; Н 6,10; N 6,06. Найдено: С 72,51; Н 6,06; N 5,99.

Е. Получение этил 9-бензил-5-метокси-8фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксилата.

Раствор 0,62 г И-бензил-2-фтор-5метоксианилина в 20 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 11,3 мл 0,5М бис(триметилсилил)амида калия в толуоле. После перемешивания в течение 30 мин добавляют 0,74 г 2-карбэтокси-6-бромциклогексанона (8йеейаи апб Митате, 1АС8, 72, 2127 (1950)) в 4 мл тетрагидрофурана и реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение двух часов. Реакционную массу гасят насыщенным раствором хлорида аммония и дважды экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой, затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Этот остаток хроматографируют на силикагеле, используя смеси гексана/эфира с получением 0,796 г (74%) Ν-алкилированных промежуточных диастереомеров. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в 20 мл бензола с 0, 99 г хлорида цинка в течение ночи. Растворитель отгоняют и остаток распределяют между 25 мл 1н. НС1 и 25 мл этилацетата и затем экстрагируют еще раз этилацетатом. Органические слои промывают водой, затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 0,734 г (96%) указанного в подзаголовке соединения. Е81М8 т/е 382 (М' + 1).

Элементный анализ:

Вычислено: С 72,42; Н 6,34; N 3,67. Найдено: С 72,20; Н 6,26; N 3,70.

О. Получение 9-бензил-5-метокси-8-фтор-

1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.

Этил 9-бензил-5-метокси-8-фтор-1,2,3,4тетрагидрокарбазол-4-карбоксилат (0,722 г) обрабатывают аналогично примеру 49, часть С, и хроматографируют на силикагеле, используя 1% метанол в дихлорметане с получением 0,482 г (72%) указанного в подзаголовке соединения.

Е81М8 т/е 353 (М' + 1).

Элементный анализ:

Вычислено: С 71,57; Н 6,01; N 7,95.

Найдено: С 71,42; Н 5,83; N 7,75.

H. Получение метилового эфира [9-бензил-

4- карбамоил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-

5- ил] оксиуксусной кислоты.

9-Бензил-5-метокси-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид (0,170 г) обрабатывают аналогично примеру 49, часть Ό, и хроматографируют на силикагеле, используя метанол/0-1% в дихлорметане с получением 85 мг (50%) указанного в подзаголовке соединения, т.пл. 183-185°С.

Элементный анализ:

Вычислено: С 67,31; Н 5,65; N 6,82.

Найдено: С 67,58; Н 5,48; N 6,95.

I. Получение [9-бензил-4-карбамоил-8- фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазо л-5 -ил] оксиуксусной кислоты.

Метиловый эфир [9-бензил-4-карбамоил-8фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазо л-5 -ил] оксиусусной кислоты (71 мг) гидролизуют аналогично примеру 50, часть Ό, с получением 65 мг указанного в подзаголовке соединения.

Ε8ΙΜ8 т/е 397 (Μ + 1), 395 (М⁺ - 1).

'Н ЯМР (300 МГц, б⁶-ДМСО): δ 13,03 (уш., 1Н), 7,31-7,19 (м, 3Н), 6,97(д, 1=7,4, 2Н); 6,95 (уш., 1Н); 6,70(д, 1=3,8, 1Н), 6,67(дд, 1=12,4, 3,9, 1Н); 6,28(дд, 1=8,5, 2,6, 1Н); 5,39 (АВкв., 2Н); 4,64(с, 2Н); 3,92 (уш., 1Н); 2,71(м,1Н);

2,44(м,1Н); 2,02(м, 2Н); 1,76(м, 2Н).

Пример 3. Получение [9-бензил-5-карбамоил-1-фторкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты А.

Получение 9-бензил-5-карбамоил-4-метокси-1 -фторкарбазола.

Раствор 0,458 г 9-бензил-5-метокси-8фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида в 13 мл сухого диоксана в атмосфере азота обрабатывают 0,59 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-

1,4-бензохинона и кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют и осадок промывают 15 мл диоксана. Фильтрат и промывной раствор выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Этот остаток хроматографируют на силикагеле, используя дихлорметан/0-2% метанол), с получением 0,45 г указанного в подзаголовке соединения.

Ε8ΙΜ8 т/е 349 (М⁺ + 1).

Элементный анализ:

Вычислено: С 72,42; Н 4,92; N 8,04.

Найдено: С 72,35; Н 4,81; N 7,88.

В. Получение метилового эфира [9-бензил5-карбамоил-1 -фторкарбазол-4-ил] оксиуксусной кислоты.

Раствор 0,45 г 9-бензил-5-карбамоил-4метокси-1-фторкарбазола в 25 мл дихлорметана охлаждают на ледяной бане и по каплям обрабатывают 12 мл 1,0М раствора трибромида бора в дихлорметане. Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч и затем реакцию гасят, выливая раствор на лед и затем добавляя 50 мл 1н. НС1. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 200 мл) и экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 0,35 г (78%) деметилированного промежуточного продукта. Этот промежуточный продукт (0,215 г) алкилируют и очищают аналогично примеру СН1. часть Ό, с получением 0,166 г (64%) указанного в подзаголовке соединения, т.пл. 190-191°С.

Элементный анализ:

Вычислено: С 67,97; Н 4,71; N 6,89. Найдено: С 67,81; Н 4,94: N 6,96.

С. Получение [9-бензил-5-карбамоил-1фторкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты.

Метиловый эфир [9-бензил-5-карбамоил-1фторкарбазол-4-ил]-оксиуксусной кислоты (56 мг) гидролизуют и продукт выделяют аналогично примеру 50, часть Ό, с получением 54 мг указанного в подзаголовке соединения.

ΕΌΜ8 т/е 392 (М⁴);

Ε8ΙΜ8 т/е 393 (М⁺ + 1), 391 (М⁺ - 1);

'|| ЯМР (300 МГц, б⁶-ДМСО) δ 12,92 (уш.,1Н); 7,70 (м, 2Н); 7,45 (т, 1=7,5, 1Н); 7,39 (уш., 1Н); 7,28-7,17 (м, 4Н); 7,12 (д, 1=7,2, 1Н); 7,07(д, 1=7,0, 2Н); 6,51 (дд, 1=8,8, 2,7, 1Н); 5,77 (с, 2Н); 4,80 (с, 2Н).

Элементный анализ:

Вычислено: С 67,34; Н 4,37; N 7,14. Найдено: С 66,92; Н 4,49; N 6,77.

Приммер 4. Получение {9-[(3-фторфенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты

А. 9-[(3-фторфенил)метил]-5 -карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она.

40% Метанольный раствор тритона Б (2,06 мл, 4,53 мМ) медленно по каплям добавляют в раствор 5-карбометокси-1,2-дигидро-9Н-карбазол-4(3Н)-она (930,0 мг, 3,82 мМ) в 5 мл ДМФ при 0°С. Спустя 5 мин добавляют 3фторбензилхлорид (664,0 мг, 4,59 мМ) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч, затем при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают три раза 1н. НС1, три раза водой, один раз насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом метиленхлорида/этилацетата) с получением 502,3 мг (37%) 9-[(333 фторфенил)метил]-5 -карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она в виде желтой пены.

Ή ЯМР (СДС1₃) δ 7,4-7,2 (м, 4Н), 6,9(м, 1Н), 6,7(м, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,05(с, 3Н), 2,9(т, 2Н, 1=6 Гц), 2,65(т, 2Н, 1=6 Гц), 2,3 (м, 2Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3050, 2950, 1725, 1654, 1464, 1451, 1440, 1288, 1119.

МС (Е8) т/е 350, 352.

Элементный анализ для С₂1Н1₈ЫО₃Е: Вычислено: С 71,78; Н 5,16; N 3,99. Найдено: С 72,00; Н 4,95; N 4,11.

B. 9-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-5карбометоксикарбазол.

Раствор 9-[(3-фторфенил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она (434,0 мг, 1,23 мМ) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона (324,0 мг, 1,42 мМ) в 20 мл толуола перемешивают при температуре 70-80°С в течение 5 ч. Смесь очищают сразу методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование метиленхлоридом) с получением 137,0 мг (32%) 9-[(3-фторфенил)метил]-4-гидрокси-5карбометоксикарбазола в виде желтой пены.

Ή ЯМР (АМСО-б₆) δ 10,2(с,1Н), 7,7 (д,1Н, 1=8 Гц), 7,4 (т,1Н, 1 =8 Гц), 7,3 (м,2Н), 7,2 (д,1Н, 1=8 Гц), 7,1 (д,1Н, 1=8 Гц), 7,05-6,85 (м, 3Н), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,65 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3200 (уш.), 1687, 1597, 1452, 1442, 1285, 1267.

МС (Е8) т/е 348, 350.

Элементный анализ для С₂1Н1^О₃Р: Вычислено: С 72,20; Н 4,62; N 4,01. Найдено: С 72,30; Н 4,66; N 4,04.

C. 9-[(3-Фторфенил)метил]-4-гидрокси-5карбамоилкарбазол.

Раствор 9-[(3-фторфенил)метил]-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола (130,8 мг, 0,36 мМ) в 5 мл ТГФ и 20 мл концентрированного водного раствора гидроксида аммония обрабатывают ультразвуком в течение 5 ч при 40-50°С. Смесь разбавляют этилацетатом и подкисляют до рН 1, добавляя 5н. НС1. Водный слой экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом метиленхлоридом/этилацетатом) с получением 57,4 мг (45%) 9-[(3-фторфенил)метил)-4-гидрокси-5карбамоилкарбазола в виде твердого белого продукта.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,5 (с,1Н),

8,8(уш.с.,1Н), 8,4 (уш.с, 1Н), 7,8 (дд, 1Н, 1=1 и 8 Гц), 7,5 (м,2Н), 7,3 (м,12Н), 7,15-7,0 (м, 2Н), 6,95 (д,1Н, 1=8 Гц), 6,85 (д,1Н, 1=8 Гц), 6,6 (д,1Н, 1=8 Гц) и 5,7 (с, 2Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3431, 3200 (уш.), 1628, 1614, 1600, 1580, 1546, 1488, 1448, 1329, 1261, 776.

Элементный анализ для С₂₀Н15^О₂Е: Вычислено. С 71,85; Н 4,52; N 8,38. Найдено: С 74,45; Н 6,01; N 8,48.

Ό. Трет-бутиловый эфир {9-[(3-фторфенил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты.

40% Метанольный раствор тритона Б (0,086 мл, 0,19 мМ) добавляют к раствору 9-[ (3фторфенил)метил]-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазола (51,9 мг, 0,155 мМ) в 3 мл ДМФ при комнатной температуре. Спустя 3 мин добавляют трет-бутил бромацетат (87,7 мг, 0,44 мМ) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают четыре раза водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом метиленхлоридом/этилацетатом) с получением 44,0 мг трет-бутилового эфира (63%) {9-[(3-фторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты в виде твердого белого продукта.

'11 ЯМР (ДМСО-бв) δ 7,6(д,1Н, 1=8 Гц), 7,5-6,8 (м, 10Н), 6,55(д, 1Н, 1=8 Гц), 5,7(с, 2Н), 4,8(с, 2Н), 1,45(с, 9Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3450, 3400, 1746, 1674, 1592, 1457, 1369, 1151.

МС (ГО) т/е 448.

Элементный анализ для С₂₆Н₂₅^О₄Е: Вычислено: С 69,63; Н 5,62; N 6,25. Найдено: С 69,35; Н 5,44; N 6,23.

Е. {9-[(3-фторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусная кислота.

Раствор трет-бутилового эфира {9-[(3фторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4ил}оксиуксусной кислоты (40,0 мг, 0,089 мМ) в 2 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают в этиловом эфире, затем сушат в вакууме с получением 35,0 мг (100%) {9-[(3-фторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты в виде белого порошка.

'|| ЯМР (ДМСО-бе) δ 13,0(уш.с, 1Н), 7,75(с, 1Н), 7,6(д, 1Н, 1=8 Гц), 7,5-7,25(м, 5Н), 7,2-6,8 (м, 4Н), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,7 (с, 2Н), 4,8 (с,2Н).

ИК (КВг, см^-1) 3423, 3400, 1736, 1637, 1615, 1589, 1499, 1487, 1450, 1436, 1331, 1250, 1156.

МС (Е8) т/е 391, 393.

Элементный анализ для С₂₂Н1^₂О₄Е: Вычислено: С 67,34; Н 4,37; N 7,14. Найдено: С 67,63; Н 4,22; N 7,35.

Пример 5. Получение {9-[(3-хлорфенил) метил] -5 -карбамоилкарбазол-4 -ил } оксиуксус ной кислоты.

МС (Е8) т/е 333, 335.

A. 9-[(3-Хлорфенил)метил] -5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он.

Суспензию 5-карбометокси-1,2-дигидро9Н-карбазол-4(3Н)-она (527,0 мг, 2,17 мМ), 3хлорбензилбромида (802,2 мг, 3,90 мМ), каталитического количества йодида натрия (около 1 мг) и карбоната калия (500,0 мг, 3,62 мМ) перемешивают при комнатной температуре в течение 150 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, пять раз промывают водой, один раз насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом метиленхлорида/этилацетата) с получением 537,1 мг (67%) 9-[(3-хлорфенил)метил]-5карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (СДС1₃) δ 7,5-7,2 (м, 5Н), 7,1 (с, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 2,9 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,65 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,3 (м,2Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3050, 2950, 1725, 1654, 1464, 1444, 1432, 1288, 1120.

МС (ЕЗ) т/е 366, 368, 370.

Элементный анализ для С₂₁Н^О₃С1: Вычислено: С 68,57; Н 4,93; N 3,81. Найдено: С 68,61; Н 4,92; N 3,70.

B. 9-[(3-Хлорфенил)метил]-4-гидрокси-5карбометоксикарбазол.

Раствор 9- [(3 -хлорфенил)метил] -5 -карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она (480,5 мг, 1,31 мМ), 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона (325,7 мг, 1,43 мМ) в 50 мл толуола перемешивают при температуре 70-80°С в течение 3 ч. Смесь очищают сразу методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование метиленхлоридом), в результате получают 172,6 мг (36%) 9-[(3-хлорфенил)метил]-4гидрокси-5-карбометоксикарбазола в виде желтой пены.

¹Н ЯМР (СДС1₃) δ 10,4(с,1Н), 8,05(д, 1Н, 1=8 Гц), 7,6(д, 1Н, 1 =8 Гц), 7,4(м, 2Н), 7,3-7,1 (м, 3Н), 6,9-6,7(м, 3Н), 5,55(с, 2Н), 4,15(с, 3Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3200 (уш.), 1684, 1598, 1442, 1428, 1331, 1285, 1267.

МС (ЕЗ) т/е 364, 366, 368.

Элементный анализ для С₂₁Н₁₆ЫО₃С1: Вычислено: С 68,95; Н 4,41; N 3,83. Найдено: С 69,23; Н 4,52; N 3,88.

C. 9-[(3-фторфенил)метил]-4-гидрокси-5карбамоилкарбазол.

Раствор 9-[(3-хлорфенил)метил] -4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола (156,2 мг, 0,43 мМ) в 5 мл ТГФ и 20 мл концентрированного водного раствора гидроксида аммония обрабатывают ультразвуком в течение 5 ч при 40-50°С. Смесь разбавляют этилацетатом и подкисляют до рН 1, добавляя 5н. НС1. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом метиленхлорида/этилацетата) с получением 69,7 мг (47%) 9[(3-хлорфенил)метил] -4-гидрокси-5-карбамоилкарбазола в виде твердого белого продукта.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,5 (с, 1Н), 8,8(уш.с, 1Н), 8,4 (уш.с, 1Н), 7,8 (дд,1Н, 1=1 и 8 Гц), 7,45 (м,2Н), 7,3 (м, 3Н), 7,2 (с, 1Н), 7,1 (д, 1Н, 1=8 Гц), 6,95 (с, 1Н), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,7 (с, 2Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3433, 3202 (уш.), 1630, 1600, 1580, 1564, 1433, 1330, 1261, 776,

МС (ЕЗ) т/е 349, 351, 353.

Элементный анализ для С₂₀Н₁₅^О₂С1: Вычислено: С 68,48; Н 4,31; N 7,99. Найдено: С 68,64; Н 4,55; N 7,93.

Ό. Трет-бутиловый эфир {9-[(3-хлорфенил) метил] -5 -карбамоилкарбазол-4 -ил } оксиуксус ной кислоты.

40% Метанольный раствор тритона Б (0,053 мл, 0,12 мМ) добавляют в раствор 9-[(3хлорфенил)метил]-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазола (33,2 мг, 0,12 мМ) в 2 мл ДМФ при комнатной температуре. Спустя 3 мин добавляют трет-бутил бромацетат (53,8 мг, 0,27 мМ) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают четыре раза водой, один раз насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом метиленхлорида/этилацетата) с получением 42,1 мг (95%) третбутилового эфира {9-[(3-хлорфенил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты в виде твердого белого продукта.

¹Н ЯМР (ДМСОЖ) δ 7,6 (д,1Н, 1=8 Гц), 7,5-6,8 (м, 10Н), 6,55 (д,1Н, 1=8 Гц), 5,7 (с, 2Н), 4,8 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3450, 3400, 1744, 1676, 1591, 1457, 1369, 1150.

МС (ГО) т/е 464, 466.

Элементный анализ для С₂₆Н₂₅^О₄С1: Вычислено: С 67,17; Н 5,42; N 6,03. Найдено: С 67,17; Н 5,65; N 5,97.

Е. { 9-[(3-Хлорфенил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусная кислота.

Раствор трет-бутилового эфира {9-[(3хлорфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил} оксиуксусной кислоты (35,6 мг, 0,077 мМ) в 2 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Рас37 творитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают с этилацетатом, затем сушат в вакууме с получением 31,4 мг (100%) {9-[(3-хлорфенил)метил] -5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 13,0(уш.с,1Н), 7,75(с,1Н), 7,6(д,1Н, 1=8 Гц), 7,4-7,25(м,7Н), 7,2(д,1Н, 1=8 Гц), 7,0 (уш.т, 1Н), 6,6(д, 1Н, 1=8 Гц), 5,7(с,2Н), 4,8(с,2Н).

ИК (КВг, см^-1) 3456, 3416, 3335, 1735, 1638, 1617, 1580, 1499, 1452, 1431, 1431, 1329, 1255, 1157, 772, 764, 717.

МС (Е8) т/е 407, 409, 411.

Элементный анализ для С₂₂Н₁₇^О₄С1: Вычислено: С 64,63; Н 4,19; N 6,85. Найдено: С 64,55; Н 4,12; N 6,74.

Пример 6. Получение натриевой соли {9[(3-трифторметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты.

A. 9-[(3-Трифторметилфенил)метил] -5карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он.

40% Метанольный раствор тритона Б (2,18 мл, 4,8 мМ) медленно по каплям добавляют к раствору 5 -карбометокси- 1,2-дигидро-9Н-карбазол-4(3Н)-она (973 мг, 4,0 мМ) в 10 мл ДМФ при -10°С. Спустя 30 мин добавляют 3(трифторметил)бензилхлорид (1,53 г, 6,0 мМ) и йодид натрия (900 мг, 6,0 мМ) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают пять раз водой, 1н. НС1, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом метиленхлорида/этилацетата) с получением 1,02 г (63%) 9-[(3-трифторметилфенил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она в виде желтовато-коричневого твердого продукта.

'|| ЯМР (СДС1₃) δ 7,6(д, 1Н, 1=8 Гц), 7,457,2 (м, 5Н), 7,0(д, 1Н, 1=8 Гц), 5,4(с,2Н), 4,05(с,3Н), 2,85(д,2Н, 1=6 Гц), 2,6 (т, 2Н, 1=6 Гц), 2,2 (м,2Н).

ИК (КВг, см^-1) 1727 и 1652.

МС (Е8) т/е 400, 402.

Элементный анализ для С₂₂Н^О₃Г₃:

Вычислено: С 65,83; Н 4,52; N 3,49; Г 14,20.

Найдено: С 65,63; Н 4,58; N 3,39; Г 14,14.

B. 9-[(3-Трифторметилфенил)метил]-4 гидрокси-5 -карбометоксикарбазол.

Раствор 9- [(3-трифторметилфенил)метил] 5-карбоксиметокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)он (1,21 г, 3,00 мМ) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-

1,4-бензохинона (764 мг, 3,3 мМ) в 25 мл толуола перемешивают при температуре в интервале 80-90°С в течение 7 ч. Смесь очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование метиленхлоридом) с получением 340,0 мг (28%) 9-[(3-трифторметилфенил)метил]-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола в виде твердого желтого продукта.

'|| ЯМР (СДС1₃) δ 10,35 (с,1Н), 8,0 (д,1Н, 1=8 Гц), 7,6-7,3 (м, 6Н), 7,05 (д,1Н, 1=8 Гц), 6,85 (м, 2Н), 5,6 (с, 2Н), 4,1 (с, 3Η).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3378, 1712,

МС (Е8) т/е 398, 400.

Элементный анализ для С₂₂Н^О₃Г₃: Вычислено: С 66,17; Н 4,04; N 3,51. Найдено: С 66,99; Н 4,12; N 3,53.

С. 9-[(3-Трифторметилфенил)метил] -4 -гидрокси-5-карбамоилкарбазол.

Раствор 9-[(3-трифторметилфенил)метил]4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола (250 мг, 0,625 мМ) в 5 мл ТГФ и 20 мл концентрированного водного гидроксида аммония обрабатывают ультразвуком в течение 30 ч при 40-50°С. Смесь разбавляют этилацетатом и подкисляют до рН 1 5н. НС1. Водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом метиленхлорида/этилацетата) с получением 120 мг (50%) 9[(3-трифторметилфенил)метил] -4 -гидрокси-5 карбамоилкарбазола в виде твердого белого продукта.

' Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 10,5(с, 1Н), 8,8(уш.с, 1Н), 8,4(уш.с, 1Н), 7,8(д,1Н, 1=8 Гц), 7,6-7,5(м, 5Н), 7,3 (т, 1Н, 1=8 Гц), 7,15 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,1(д,1Н, 1=8 Гц), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,8 (с, 2Н).

ИК (КВг, см^-1) 3429, 3206, 1630.

МС (Е8) т/е 383, 385.

Элементный анализ для С₂1Н₁₅^О₂Г₃: Вычислено: С 65,62; Н 3,93; N 7,23. Найдено: С 67,50; Н 4,00; N 7,19.

Ό. Метиловый эфир {9-[(3-трифторметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил} оксиуксусной кислоты.

40% Метанольный раствор тритона Б (0,18 мл, 0,4 мМ) добавляют к раствору 9-[(3трифторметилфенил)метил]-4-гидрокси-5карбамоилкарбазола (115 мг, 0,3 мМ) в 5 мл ДМФ при комнатной температуре. Спустя 15 мин добавляют метил бромацетат (95 мг, 0,6 мМ) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают четыре раза водой, 1н. НС1, водой, насыщенным

NаНСО₃, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом) с получением 120 мг (88%) метилового эфира {9-[(3-трифторметил-фенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты в виде твердого белого продукта.

Ή ЯМР (СДС1₃) δ 7,5-7,2 (м,7Н), 7,1 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,0 (д, 1Н, 1=8 Гц), 6,6 (д,1Н, 1=8 Гц), 6,4 (уш.с,1Н), 6,0 (уш.с, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 4,9 (с, 2Н), 3,9 (с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 1763, 1673.

МС (Е8) т/е 457.

Элементный анализ для С₂₄Н1^₂О4Е₃: Вычислено: С 63,16; Н 4,20; N 6,14. Найдено: С 61,37; Н 4,19; N 5,77.

Е. Натриевая соль {9-[(3-Трифторметилфенил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты.

Раствор метилового эфира {9-[(3-трифторметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4ил}оксиуксусной кислоты (91 мг, 0,153 мМ) и 0,22 мл (0,22 мМ) 1н. №ЮН в 8 мл этанола перемешивают в течение 17 ч при 25°С. Этанол отгоняют под вакуумом. Полученный белый осадок выделяют фильтрованием, промывают небольшими количествами Е1ОН и диэтилового эфира, затем сушат в вакууме, получают 75 мг (81%) натриевой соли {9-[(3-трифторметилфенил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты в виде белого порошка.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,65 (с,1Н), 7,6 (м,4Н), 7,45 (т, 1Н, 1=8 Гц), 7,35 (т,1Н, 1=8 Гц), 7,3 (т, 1Н, 1=8 Гц), 7,2 (д,1Н, 1=8 Гц), 7,1 (д,1Н, 1=8 Гц), 7,05 (д,1Н, 1=8 Гц), 6,5 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,75 (с, 2Н), 4,3(с, 2Н).

ИК (КВг, см^-1) 1665 и 1618.

МС (Е8) т/е 441, 443.

Элементный анализ для С^Н^^О^^а: Вычислено: С 59,49; Н 3,47; N 6,03. Найдено: С 60,69; Н 3,78; N 5,75.

Пример 7. Получение натриевой соли {9[(2-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4ил}оксиуксусной кислоты.

А. 9-[(2-Метилфенил)метил]-5 -карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он.

Суспензию 5-карбометокси- 1,2-дигидро9Н-карбазол-4(3Н)-она (870 мг, 3,58 мМ), абром-о-ксилола (662 мг, 3,58 мМ) и карбоната калия (500 мг, 3,61 мМ) в 20 мл ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, концентрируют с получением 1,21 г (98%) 9-[(2-метилфенил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она в виде темного масла.

'|| ЯМР (ДМСО-бе) δ 7,5-7,2(м,4Н), 7,15 (т,1Н, 1=8 Гц), 7,0 (т, 1Н, 1=8 Гц), 6,15 (д,1Н, 1=8 Гц), 5,55 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,6 (м, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 2,4 (с, 3Н), 2,1 (м, 2Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3010, 2952, 1724, 1671, 1653, 1604, 1460, 1444, 1290, 1174, 1122.

МС (Е8) т/е 348,5.

Элементный анализ для С₂₂Н₂ЩО₃: Вычислено: С 76,08; Н 6,05; N 4,03. Найдено: С 73,33; Н 6,36; N 4,30.

B. 9-[(2-Метилфенил)метил]-4-гидрокси-5карбометоксикарбазол.

Раствор 9-[(2-метилфенил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она (1,2 г, 3,5 мМ) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (800 мг, 3,6 мМ) в 70 мл толуола перемешивают при 80-90°С в течение 5 ч. Смесь очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование метиленхлоридом) с получением 260 мг (22%) 9-[(2-метилфенил) метил] -4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола в виде твердого желтого продукта.

'11 ЯМР (ДМСО-бв) δ 10,25(с,1Н), 7,5(д, 1Н, 1=8 Гц), 7,4 (т, 1Н, 1=8 Гц), 7,3-7,1 (м, 4Н), 6,9(м, 2Н), 6,6(д, 1Н, 1=8 Гц), 6,1 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,65(с, 2Н), 3,8(с, 3Н), 2,5(с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3200, 1672, 1440, 1426, 1332, 1302, 1265, 1216, 1141, 761, 749, 718.

МС (Е8) т/е 344, 346.

Элементный анализ для С₂₂Н₁9NО₃: Вычислено: С 76,52; Н 5,51; N 4,06. Найдено: С 76,44; Н 5,66; N 3,94.

C. 9-[(2-Метоксифенил)метил] -4-гидрокси5-карбамоилкарбазол.

Раствор 9-[(2-метилфенил)метил]-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола (260 мг, 0,75 мМ) в 10 мл ТГФ и 30 мл концентрированного водного гидроксида аммония обрабатывают ультразвуком в течение 5 ч при 40-50°С. Смесь разбавляют этилацетатом и подкисляют до рН 1, добавляя 5н. НС1. Водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом гексана/этилацетата) с получением 90 мг (36%) 9[(2-метоксифенил)метил]-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазола в виде желтовато-коричневого твердого продукта.

'Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 10,5(с,1Н), 8,8 (уш.с, 1Н), 8,4 (уш. с, 1Н), 7,7(м, 1Н), 7,5(м, 2Н), 7,3(м, 2Н), 7,1(т, 1Н, 1=8 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=8 Гц), 6,85(т, 1Н, 1=8 Гц), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,95 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,7(с, 2Н), 2,5(с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3451, 3191, 1627, 1600, 1584, 1562, 1435, 1329, 1322, 1263, 774.

МС (Е8) т/е 329, 331.

Элементный анализ для С₂1Н₁₈Ы₂О₂: Вычислено: С 76,36; Н 5,45; N 8,48.

Найдено: С 75,66; Н 5,79; N 8,07.

Ό. Метиловый эфир {9-[(2-метилфенил) метил] -5 -карбамоилкарбазол-4 -ил } оксиуксус ной кислоты.

40% Метанольный раствор тритона Б (0,45 мл, 0,99 мМ) добавляют к раствору 9-[(2метилфенил)метил] -4-гидрокси-5 -карбамоилкарбазола (80 мг, 0,24 мМ) в 8 мл ДМФ при комнатной температуре. Спустя 3 мин добавляют метил бромацетат (115 мг, 0,72 мМ) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, 1н. НС1, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом) с результате получают 80 мг (82%) метилового эфира {9-[(2-метилфенил) метил] -5 -карбамоилкарбазол-4 -ил } оксиуксус ной кислоты в виде твердого белого продукта.

' Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,56(уш.с,1Н), 7,5-7,1 (м, 9Н), 6,9(т, 1Н, 1=8 Гц), 6,6(д, 1Н, 1=8 Гц), 5,65(с, 2Н), 4,9(с, 2Н), 3,8(с, 3Н), 2,5(с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3367, 3153, 1760, 1740, 1672, 1644, 1619, 1591, 1578, 1498, 1456, 1425, 1327, 1200, 1153, 1109, 1100, 777.

МС (ΡΌ) т/е 402.

Элементный анализ для С₂₄Н₂₂Л₂О₄: Вычислено: С 71,64; Н 5,47; N 6,96. Найдено: С 71,51; Н 5,56; N 6,67.

Е. Натриевая соль {9-[(2-метилфенил) метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты.

Суспензию метилового эфира {9-[(2-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил} оксиуксусной кислоты (15,5 мг, 0,039 мМ) и 0,04 мл (0,04 мМ) 1н. №1ОН в 5 мл этанола перемешивают в течение 24 ч при 25°С. Образованный белый осадок выделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством этанола, затем сушат в вакууме с получением 10 мг (63%) натриевой соли {9-[(2-метилфенил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты в виде белого порошка.

'|| ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,55(уш.с,1Н), 7,57,0(м,7Н), 6,9(д, 1Н, 1= 8 Гц), 6,85(т, 1Н, 1=8 Гц), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 6,2(д, 1Н, 1=8 Гц), 5,6(с, 2Н), 4,35(с, 2Н), 2,5(с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3390, 1656, 1613, 1595, 1573, 1498, 1455, 1408, 1325, 1332, 719.

МС (Е8) т/е 387, 389.

Элементный анализ для С₂₃Н₁₉^О₄№:

Вычислено: С 67,32; Н 4,63; N 6,83.

Найдено: С 64,72; Н 4,44: N 6,40.

Пример 8. Получение натриевой соли {9[(З-метилфенил)метил] -5 -карбамоилкарбазол-4ил}оксиуксусной кислоты

A. 9-[(3-Метилфенил)метил] -5 -карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он.

Суспензию 5-карбометокси- 1,2-дигидро9Н-карбазол-4(3Н)-она (870 мг, 3,58 мМ), абром-м-ксилола (662 мг, 3,58 мМ) и карбоната калия (500 мг, 3,61 мМ) в 20 мл ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, концентрируют с получением 1,18 г (95%) 9-[(3-метилфенил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она в виде темного масла.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,65(дд,1Н, 1=1 и 8 Гц), 7,3-7,1 (м, 3Н), 7,05(д,1Н, 1=8 Гц), 7,0(с, 1Н), 6,85(д, 1Н, 1=8 Гц), 5,5(с, 2Н), 3,8(с, 3Н), 3,0(м, 2Н), 2,45(м, 2Н), 2,3(с, 3Н), 2,1(м, 2Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 3010, 2953, 1724, 1652, 1605, 1465, 1442, 1288, 1174, 1119.

МС (Е8) т/е 348,5.

Элементный анализ для С₂₂Н₂^О₃: Вычислено: С 76,08; Н 6,05; N 4,03. Найдено: С 74,53; Н 6,03; N 3,68.

B. 9-[(3-Метилфенил)метил]-4-гидрокси-5карбометоксикарбазол.

Раствор 9-[(3-метилфенил)метил]-5 -карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она (1,18 г, 3,4 мМ) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (800 мг, 3,6 мМ) в 70 мл толуола перемешивают при 80-90°С в течение 6 ч. Смесь очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование метиленхлоридом) с получением 300 мг (26%) 9-[(3-метилфенил) метил]-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола в виде твердого желтого продукта.

'11 ЯМР (ДМСО-66) δ 10,2(с, 1Н), 7,65(д, 1Н, 1=8 Гц), 7,35(т, 1Н, 1=8 Гц), 7,25(т, 1Н, 1=8 Гц), 7,2-7,0 (м, 4Н), 6,9(м, 2Н), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 5,6(с, 2Н), 3,85(с, 3Н), 2,2(с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3200, 1673, 1596, 1440, 1426, 1394, 1265, 1216, 1152, 750, 711, 694.

МС (Е8) т/е 344, 346.

Элементный анализ для С₂₂Н1^О₃: Вычислено: С 76,52; Н 5,51; N 4,06. Найдено: С 76,22; Н 5,55; N 3,97.

C. 9- [(3 -Метилфенил)метил]-4 -гидрокси-5 карбамоилкарбазол.

Раствор 9-[(3-метилфенил)метил]-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола (300 мг, 0,87 мМ) в 10 мл ТГФ и 30 мл концентрированного вод ного гидроксида аммония обрабатывают ультразвуком в течение 5 ч при 40-50°С. Смесь разбавляют этилацетатом и подкисляют до рН 1, добавляя 5н. НС1. Водный слой три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом гексана/этилацетата) с получением 114 мг (40%) 9[(З-метилфенил)метил] -4-гидрокси-5 -карбамоилкарбазола в виде светлого твердого продукта.

Ή ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,5(с,1Н), 8,8 (уш.с, 1Н), 8,4 (уш.с, 1Н), 7,8(дд, 1Н, Σ=1 и 8 Гц), 7,4(м, 2Н), 7,3(т, 1Н, .18 Гц), 7,15-7,0 (м, 3Н), 6,85(д, 1Н, .18 Гц), 6,6(д 1Н, .18 Гц), 5,95(д, 1Н, .18 Гц), 5,65(с, 2Н), 2,25(с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3434, 3203, 1629, 1599, 1579, 1552, 1443, 1330, 1262, 1214, 776.

МС (Е8) т/е 329, 331.

Элементный анализ для С₂1Н₁₈Ы₂О₂: Вычислено; С 76,36; Н 5,45; N 8,48. Найдено: С 77,56; Н 5,67; N 8,26.

Ό. Метиловый эфир {9-[(3-метилфенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты.

40% Метанольный раствор тритона Б (0,45 мл, 0,99 мМ) добавляют к раствору 9-[(3метилфенил)метил] -4-гидрокси-5 -карбамоилкарбазола (100 мг, 0,30 мМ) в 8 мл ДМФ при комнатной температуре. Спустя 3 мин добавляют метил бромацетат (115 мг, 0,72 мМ) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом) с получением 80 мг (66%) метилового эфира {9[(3-метилфенил)метил] -5 -карбамоилкарбазол-4ил}оксиуксусной кислоты в виде твердого белого продукта.

Ή ЯМР (ДМСО-бб) δ 7,6(д,1Н, .18 Гц), 7,55(уш.с,1Н), 7,45-7,0 (м, 8Н), 6,9 (д,1Н, .18 Гц), 6,6 (д, 1Н, .18 Гц), 5,65(с,2Н), 4,9 (с, 2Н), 3,75(с, 3Н), 2,2(с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3367, 3157, 1760, 1642, 1589, 1499, 1455, 1424, 1328, 1216, 1151, 1102, 772, 714.

МС (ГО) т/е 402.

Элементный анализ для С₂₂Н₂₂Ы₂О₄: Вычислено; С 71,64; Н 5,47; N 6,96. Найдено: С 71,01; Н 5,60, N 6,66.

Е. Натриевая соль {9-[(3-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты.

Суспензию метилового эфира {9-[(3метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил] оксиуксусной кислоты (15,8 мг, 0,39 мМ) и 0,04 мл (0,04 мМ) 1н. №1ОН в 5 мл этанола перемешивают в течение 24 ч при 25°С. Образованный белый осадок выделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством ЕЮН. затем сушат в вакууме с получением 10 мг (62%) натриевой соли {9-[(3-метилфенил)метил)-5-карбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты в виде белого порошка.

'11 ЯМР (ДМСО-бе) δ 7,55(д,1Н, .18 Гц), 7,5-7,0 (м, 9Н), 6,85 (д, 1Н, .18 Гц), 6,55(д,1Н, .18 Гц), 5,6(с, 2Н), 4,35(с, 2Н), 2,2 (с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3390, 1656, 1613, 1595, 1573, 1498, 1455, 1408, 1325, 1332 и 719.

МС (Е8) т/е 387, 389.

Элементный анализ для С₂₃Н1₉^О₄№: Вычислено: С 67,32; Н 4,63; N 6,83. Найдено: С 61,20; Н 4,64; N 6,06.

Пример 9. Получение натриевой соли {9[(3-трифторметоксифенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты ^Η*^Ν^° Αώ А осг_э

A. 9- [(3-Т рифторметоксифенил)метил]-5 карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он.

Суспензию 5-карбометокси-1,2-дигидро9Н-карбазол-4(3Н)-она (935 мг, 3,85 мМ), 3трифторметоксибензилбромида (1,0 г, 3,93 мМ) и карбоната калия (531 мг, 3,85 мМ) в 20 мл ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, концентрируют с получением 1,6 г (100%) 9-[(3-трифторметоксифенил) метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол4(3Н)-она в виде пены.

'11 ЯМР(ДМСО-б6) δ 7,7(дд, 1Н, Σ=1 и 8 Гц), 7,45(т, 1Н, .18 Гц), 7,3-7,1(м, 4Н), 7,05(д, 1Н, .18 Гц), 5,6(с, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 3,0(м, 2Н), 2,45(м, 2Н), 2,1(м, 2Н).

ИК (СНС1₃, см^-1) 1729, 1647, 1439, 1259, 1176, 1116.

МС (Е8) т/е 418.

Элементный анализ для С₂₂Н^О₄Р₃: Вычислено: С 63,31; Н 4,32; N 3,36. Найдено: С 63,12; Н 4,35; N 3,31.

B. 9-[(3-Трифторметоксифенил)метил]-4гидрокси-5-карбометоксикарбазол.

Раствор 9-[(3-трифторметоксифенил)метил]-5 -карбометокси-1,2-дигидрокарбазол4(3Н)-она (0,75 г, 1,8 мМ) и 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинона (490 мг, 2,16 мМ) в 70 мл толуола кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Смесь очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование метиленхлоридом) с получением 300 мг (40%) 9-[(3-трифторметоксифенил)метил]-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола в виде твердого желтого продукта.

¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 10,25(с,1Н), 7,7(д,1Н, 1=8 Гц), 7,5-7,0(м, 8Н), 6,6(д, 1Н, 1=8 Гц), 5,7(с, 2Н), 3,85(с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3200, 1673, 1441, 1268, 1217, 1173, 753.

МС (Е8) т/е 414, 416.

Элементный анализ для С₂₂Н_ИХО₃,Р₃,: Вычислено: С 63,61; Н 3,86; N 3,37. Найдено: С 63,40; Н 3,39; N 3,43.

С. 9-[(3 -Трифторметоксифенил)метил] -4гидрокси-5-карбамоилкарбазол.

Раствор 9-[(3-трифторметоксифенил)метил]-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола (260 мг, 0,62 мМ) в 10 мл ТГФ и 30 мл концентрированного водного гидроксида аммония энергично перемешивают в течение 132 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и подкисляют до рН 1, добавляя 5н. НС1. Водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент с градиентом: гексан/этилацетат), в результате получают 150 мг (60%) 9-[(3-трифторметоксифенил)метил]-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазола в виде белого твердого продукта.

¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 10,5(с,1Н), 8,8 (уш.с, 1Н), 8,4 (уш.с, 1Н), 7,85(дд,1Н, 1=1 и 8 Гц), 7,57,15 (м, 5Н), 7,1(д,1Н, 1=8 Гц), 7,0 (д,1Н, 1=8 Гц), 6,6(д,1Н, 1=8 Гц), 5,95 (д, 1Н, 1=8 Гц) и 5,65 (с, 2Н).

ИК (КВг, см^-1) 3431, 3203, 1629, 1601, 1580, 1548, 1446, 1330, 1261, 1215, 777.

МС (Е8) т/е 399, 401.

Элементный анализ для С₂₁Н₁₃№О₂Б₃: Вычислено; С 63,00: Н 3,75; N 7,00. Найдено: С 63,15; Н 4,07; N 6,84.

Ό. Метиловый эфир {9-[(3-трифторметоксифенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил} оксиуксусной кислоты.

40% Метанольный раствор тритона Б (0,15 мл, 0,34 мМ) добавляют к раствору 9-[(3трифторметоксифенил)метил]-4-гидрокси-5карбамоилкарбазола (115 мг, 0,28 мМ) в 8 мл ДМФ при комнатной температуре. Спустя 3 мин добавляют метил бромацетат (65 мг, 0,41 мМ) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом) с получением 112 мг (83%) метилового эфира {9-[(3-трифторметоксифенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты в виде твердого белого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-йе) δ 7,6(д,1Н, 1-8 Гц), 7,55 (уш. с, 1Н), 7,5-7,0(м, 9Н), 6,6(д, 1Н, 1=8 Гц), 5,7(с, 2Н), 4,9(с, 2Н), 3,75 (с, 3Н).

ИК (КВг, см^-1) 3488, 3141, 1763, 1674, 1501, 1444, 1269, 1215, 1178, 1102, 772, 714.

МС (ГО) т/е 472.

Элементный анализ для С₂-|Н₁₉,№О₃Б₃: Вычислено: С 61,02; Н 4,03; N 5,93. Найдено: С 61,05; Н 4,17; N 5,81.

Е. Натриевая соль [9-[(3-трифторметоксифенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты.

Суспензию метилового эфира {9-[(3-трифторметоксифенил)метил]-5-карбамоилкарбазол4-ил}оксиуксусной кислоты (22,4 мг, 0,47 мМ) и 0,065 мл (0,065 мМ) 1н. №1ОН в 5 мл этанола перемешивают в течение 24 ч при 25°С. Растворитель отгоняют в вакууме м остаток суспендируют в Е1ОН. Полученный белый осадок выделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством Е1ОН, затем сушат в вакууме с получением 9 мг (41%) натриевой соли {9-[(3трифторметоксифенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4 -ил)оксиуксусной кислоты в виде белого порошка.

МС (Е8) т/е 457, 459.

Пример 10. Получение [9-бензил-5-карбамоил-1-метилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты.

A. Получение 5-карбамоил-4-метокси-1метилкарбазола.

Раствор 0,805 г 9-бензил-5-метокси-8метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида в 24 мл карбитола обрабатывают 1,1 г 5% палладия на угле и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, не препятствуя доступу воздуха. После охлаждения раствор фильтруют через целит и фильтр промывают этилацетатом. Фильтраты разбавляют эфиром, промывают четыре раза водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюирование с градиентом метанола/0-4% в дихлорметане) в результате получают 0,166 г (28%) дебензилированного карбазола.

Е81М8 т/е 255 (М⁴ + 1), 253 (М⁴ - 1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СДС1₃): δ 8,13 (уш., 1Н), 7,51(д, 1=8,1, 1Н), 7,40 (т, 1=7,6, 1Н); 7,32(д, 1=7,2, 1Н), 7,18(д, 1=7,8, 1Н); 6,60(д, 1=8,0, 1Н); 5,68(уш, 2Н), 3,99(с, 3Н), 2,50(с, 3Н).

B. Получение 9-бензил-5-карбамоил-4-метокси-1-метилкарбазола.

Раствор 0,148 г 5-карбамоил-4-метокси-1метилкарбазола в 1,1 мл диметилформамида добавляют к 0,026 г гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 0,4 мл диметилформамида и перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. Бензилбромид (0,076 мл) затем добавляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония и затем два раза экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой и затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток промывают гексаном и растворяют в дихлорметане, фильтруют и концентрируют с получением 0,21 г указанного в подзаголовке соединения.

ΕΌΜ8 т/е 344 (М⁺).

Элементный анализ:

Вычислено: С 76,72; Н 5,85; N 8,13.

Найдено: С 75,20; Н 6,19; N 7,54.

С. Получение метилового эфира [9-бензил5-карбамоил-1-метилкарбазол-4-ил)оксиуксусной кислоты.

Раствор 0,23 г 9-бензил-5-карбамоил-4метокси-1-метилкарбазола в 4 мл диметилформамида добавляют к 1 мл раствора этантиолата натрия (получают из 0,116 г 60% дисперсии гидрида натрия и 0,22 мл этантиола под атмосферой азота) нагревают до 110°С и выдерживают при этой температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 20 мл 1н. НС1 и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой (2 раза), затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюирование метанолом/0-1% в дихлорметане) с получением 0,146 г (66%) деметилированного промежуточного продукта. Раствор 0,146 г этого продукта в 1,5 мл диметилформамида добавляют к 0,021 г гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 0,5 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 0,054 мл метил бромацетата. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют дважды этилацетатом. Экстракты промывают водой, затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле (элюирование метанолом/0-2% в дихлорметане) с получением 0,10 г (56%) указанного в подзаголовке продукта, т.пл. 228-230°С.

Ε8ΙΜ8 т/е 403 (М + 1).

Элементный анализ:

Вычислено: С 71,63, Н 5,51; N 6,96. Найдено: С 71,34; Н 5,60; N 6,70.

Ό. Получение [9-бензил-5-карбамоил-1-метилкарбазол-4 -ил] оксиуксусной кислоты.

Суспензию 32мг (0,0795 ммоля) метилового эфира [9-бензил-5-карбамоил-1-метилкарбазол-4-ил] оксиуксусной кислоты в 1 мл тетрагидрофурана и 3,5 мл метанола обрабатывают 0,3 мл водного 2н. раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель концентрируют и остаток распределяют между смесью этилацетата/тетрагидрофурана (1:1) и 0,2н. раствором НС1. После еще одной экстракции смесью 1:1 этилацетата/тетрагидрофурана экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением (27 мг) целевого соединения, т. пл. 253-254°С.

Ε8ΙΜ8 т/е 389 (М⁺ + 1), 387 (М⁺ - 1).

' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 12,83 (уш., 1Н), 7,75 (уш., 1Н), 7,53(д, 1=8,2, 1Η), 7,417,34(м, 2Н), 7,28-7,17(м, 3Н), 7,07(м, 2Н), 6,90(д, 1=7,2, 2Η), 6,49(д, 1=8,1, 1Η), 5,89(с, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 2,52(с, 3Н).

Пример 11. Получение [9-бензил-4-карбамоил-8 -фтор- 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5 -ил] оксиуксусной кислоты.

A. Получение (2-хлор-4-фторфенил)этилкарбоната.

Раствор 19,16 г 2-хлор-4-фторфенола в 65,4 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия охлаждают на ледяной бане и обрабатывают по каплям 16,3 мл этилхлорформиата. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи двухфазную реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 300 мл смеси пентана/эфира (1:1). Экстракт три раза промывают 0,02н. раствором гидроксида натрия, водой и затем насыщенным солевым раствором. После сушки и концентрирования получают 27,63 г (97%) целевого соединения.

'Н ЯМР (300 МГц, СДС1₃): δ 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,00(дт, 1= 8,4, 2,7, 1Н), 4,35(кв., 1=7,1, 2Н), 1,40(т, 1=7,1, 3Η).

B. Получение (2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)этилкарбоната.

Раствор 27,63 г (2-хлор-4-фторфенил) этилкарбоната в 60 мл дихлорметана охлаждают на ледяной бане и обрабатывают, добавляя по каплям 31,86 г смеси дымящей азотной кислоты (90%) и концентрированной серной кислоты (1:2). Реакционную массу перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем охлаждают льдом и обрабатывают еще 4,5 г той же нитрующей смеси. Реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в 200 мл смеси льда с водой и экстрагируют дважды дихлорметаном. Экстракты промывают водой, затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 33,01 г (99%) целевого соединения, т.пл. 50-51°С.

Элементный анализ:

Вычислено: С 41,01; Н 2,68; N 5,31; С1 13,45.

Найдено: С 41,03; Н 2,59; N 5,38; С1 13,71.

C. Получение 2-хлор-4-фтор-5-нитроанизола.

Раствор 15,0 г (2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)этилкарбоната в 100 мл диметилформамида обрабатывают 18,6 г карбоната цезия, 7,1 мл йодметана и 7 мл метанола и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют эфиром. Экстракты промывают два раза водой, затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 11,4 г целевого продукта, т.пл. 69-70°С. Пр. 57С

Элементный анализ:

Вычислено: С 40,90; Н 2,45; N 6,81: С1 17,25.

Найдено: С 41,20; Н 2,48: N 6,70; С1 17,44.

Ό. Получение 2-фтор-5-метоксианилина.

Раствор 5,63 г 2-хлор-4-фтор-5-нитроанизола в 90 мл этанола и 5 мл триэтиламина гидрируют при комнатной температуре под давлением 60 фунтов на кв. дюйм (413,685 кПа), с использованием 1,0 г 5% палладия на угле, в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель концентрируют. Остаток суспендируют в хлороформе и фильтруют через фильтр с силикагелем, затем концентрируют. Этот остаток хроматографируют на силикагеле (элюирование гексаном/хлороформом) с получением 2,77 г (72%) целевого соединения, т.пл. 253-254°С.

Ή ЯМР (300 МГц, СДС1₃): δ 6,88(дд, 1=10,6; 8,9; 1Н), 6,32 (дд, Л=7,4; 3,0; 1Н); 6,20(дт, Л=8,9; 3,2; 1Н), 3,73(с,3Н); 3,72 (уш.с, 2Н).

Е. Получение №бензил-2-фтор-5-метоксианилина.

В данном опыте используют метод Т1е1хе апб Сго1е. СЕет. Вег., 126(12), 2733 (1993). Раствор 2,73 г 2-фтор-5-метоксианилина и 2,67 г бензальдегида в 49 мл метанола обрабатывают 3,43 г хлорида цинка, затем охлаждают на ледяной бане. Цианоборгидрид натрия (1,58 г) добавляют малыми порциями при комнатной температуре в течение 30 мин и реакционную массу перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После концентрирования растворителя остаток суспендируют в 40 мл 1н. раствора гидроксида натрия и затем дважды экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из гексана, получают 2, 61 г и маточную жидкость хроматографируют на силикагеле (элюирование гексаном/эфиром 20:1) с получением еще 1,4 г целевого соединения (90%), т.пл. 56-58°С.

Элементный анализ:

Вычислено: С 72,71; Н 6,10; N 6,06. Найдено: С 72,51; Н 6,06; N 5,99.

Р. Получение этил 9-бензил-5-метокси-8фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксилата.

Раствор 0,62 г №бензил-2-фтор-5-метоксианилина в 20 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 11,3 мл 0,5М бис(триметилсилил)амида калия в толуоле. После перемешивания в течение 30 мин добавляют 0,74 г 2-карбэтокси-6-бромцик логексанона (8йеейап апб Митате, ЛАС8, 72, 2127 (1950)) в 4 мл тетрагидрофурана и реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение двух часов. Реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют дважды эфиром. Экстракты промывают водой, затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюирование гексаном/ эфиром), получают 0,796 г (74%) Юалкилированных промежуточных диастереомеров. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в 20 мл бензола с 0,99 г хлорида цинка в течение ночи. Растворитель отгоняют и остаток распределяют между 25 мл 1н. НС1 и 25 мл этилацетата, затем экстрагируют еще раз этилацетатом. Органические фракции промывают водой и затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 0,734 г (96%) целевого соединения.

Е8!М8 т/е 382 (М⁺ + 1).

Элементный анализ:

Вычислено: С 72,42; Н 6,34; N 3,67. Найдено: С 72,20; Н 6,26: N 3,70.

С. Получение 9-бензил-5-метокси-8-фтор1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.

Этиловый эфир 9-бензил-5-метокси-8фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты (0,722 г) обрабатывают аналогично примеру 49, часть С, и хроматографируют на силикагеле (элюирование 1% метанолом в дихлорметане) с получением 0,482 г (72%) целевого соединения.

Е8!М8 т/е 353 (М⁺ + 1).

Элементный анализ:

Вычислено: С 71,57; Н 6,01; N 7,95. Найдено: С 71,42; Н 5,83; N 7,75.

H. Получение метилового эфира [9-бензил-

4- карбамоил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-

5- ил]оксиуксусной кислоты.

9-Бензил-5-метокси-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид (0,170 г) превращают аналогично примеру 48, часть Ό, и после хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом метанола/0-1% в дихлорметане) получают 85 мг (50%) целевого соединения, т.пл. 183-185°С.

Элементный анализ:

Вычислено: С 67,31; Н 5,65; N 6,82. Найдено: С 67,58; Н 5,48; N 6,95.

I. Получение [9-бензил-4-карбамоил-8фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5 -ил] оксиуксусной кислоты

Метиловый эфир [9-бензил-4-карбамоил-8фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты (71 мг) гидролизуют аналогично примеру 50, часть Ό, с получением 65 мг целевого соединения.

Е8!М8 т/е 397 (М⁺ + 1), 395 (М⁺ - 1).

' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 13,03 (уш., 1Н), 7,31-7,19 (м, 3Н), 6,97 (д, 1=7,4, 2Н), 6,95 (уш.,1Н) , 6,70(д, 6=3,8, 1Н), 6,67 (дд, 6=12,4, 3,9, 1Н); 6,28 (дд, 1=8,5, 2,6, 1Н); 5,39 (АВкв., 2Н) 4,64 (с, 2Н), 3,92 (уш., 1Н), 2,71 (м,1Н); 2,44 (м,1Н); 2,02 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н).

Пример 12. Получение [9-бензил-5-карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты.

A. Получение 9-бензил-5-карбамоил-4метокси-1 -хлоркарбазо ла.

Раствор 1,0 г 9-бензил-5-метокси-8-метил1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида окисляют аналогично примеру 51, часть А, и хроматографируют на силикагеле (элюирование с градиентом дихлорметана/0-1% метанола) с получением 0,66 г (67%) целевого соединения

ΕΌΜ8 т/е 364 (М⁺ +).

Элементный анализ:

Вычислено: С 69,14; Н 4,70; Ν 7,68; С1 9,72.

Найдено: С 69,40; Н 4,64; Ν 7,49; С1 9,98.

B. Получение 5-карбамоил-4-гидрокси-1хлоркарбазола.

Раствор 0,66 г 9-бензил-5-карбамоил-4метокси-1 -хлоркарбазола в 40 мл дихлорметана охлаждают в ледяной бане, обрабатывают по каплям 14 мл 1,0М раствора трибромида бора в дихлорметане. Реакционной массе дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч и затем реакцию гасят, выливая ее на лед, затем добавляют 50 мл 1н. НС1. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 200 мл) и экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом магния и концентрируют. В водных фракциях происходит образование осадка, затем их экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом магния и концентрируют с получением 0,287 г целевого соединения. Хроматографирование первого остатка на силикагеле (элюирование 0,5% метанола в дихлорметане) приводит к получению еще 93 мг целевого соединения (общий выход 80%).

Е81М8 т/е 259 (М⁺ - 1)

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе): δ 11,79(с, 1Н), 10,76(с,1Н), 8,87 (уш.с, 1Н), 8,41(уш.с, 1Н), 7,77(т, 1=4,6, 1Н), 7,48(д 1= 4,2, 2Н), 7,34(д, 1=8,5, 1Н), 6,54(д 1=8,5, 1Н).

C. Получение метилового эфира [5-карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты.

Раствор 0,28 г 5-карбамоил-4-гидрокси-1хлоркарбазола в 6 мл тетрагидрофурана добавляют к 0,043 г гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 1 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. Метил бромацетат (0,11 мл) добавляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой и затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюирование хлороформом, хлороформом/этилацетатом 2:1) с получением 0,16 г (45%) целевого соединения.

Е81М8 т/е 333 (М⁺+1), 335 (М⁺+3), 331 (М⁺-1) 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,73(с, 1Н), 7,56(д 1=8,1, 1Н); 7,50(уш.с, 1Н); 7,437,35(м, 2Н); 7,18 (уш.с, 1Н), 7,06(д, 1=7,8; 1Н); 6,56 (д, 1=8,6, 1Н); 4,90(с, 2Н); 3,70(с, 3Н).

Ό. Получение метилового эфира [9-бензил5-карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил)оксиуксусной кислоты.

Раствор 78 мг метилового эфира (5карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты в 0,8 мл сухого диметилформамида добавляют к 10 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 0,2 мл диметилформамида и перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют бензилбромид (0,031 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, подкисляют 1 мл 1н. НС1 и экстрагируют дважды этилацетатом. Экстракты промывают водой (3 х) и затем насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагале (элюирование с градиентом метанола/0-2% в дихлорметане) с получением 40 мг целевого соединения.

Е81М8 т/е 423 (М⁺+1), 425 (М⁺+3).

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,43-7,22 (м,7Н), 7,06 (д, 1=7,3, 2Н); 6,51 (д, 1=8,6; 1Н); 6,05 (с,2Н); 5,80 (уш., 2Н); 4,88 (с,2Н); 3,83 (с, 3Н).

Е. Получение [9-бензил-5-карбамоил-1хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты.

Метиловый эфир (9-бензил-5-карбамоил-1хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты (15 мл) гидролизуют аналогично примеру 50, часть Ό, с получением 14 мг целевого соединения, т.пл. 240-242°С.

Е81М8 т/е 409 (М⁺+1), 411 (М⁺+3), 407 (М⁺-1).

'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ 12,94 (уш.,1Н), 7,70 (уш.,1Н), 7,61 (д, 1=8,3, 1Н); 7,43 (т, 1=7,8, 1Н); 7,36 (м,2Н), 7,28-7,19 (м, 3Н); 7,13 (д, 1=7,2, 1Н); 6,99 (д, 1=7,4, 2Н); 6,63 (д, 1=8,6, 1Н); 6,08 (с, 2Н); 4,83 (с, 2Н).

Пример 13. Получение [9-[(циклогексил) метил]-5-карбамоил-карбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты.

А. 9-[(Циклогексил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он.

Суспензию 5-карбометокси-1,2-дигидро9Н-карбазол-4(3Н)-она (1,0 г, 4,11 ммоля), каталитического количества №1! (около 10 мг) и

К₂СО₃ (1,1 г, 8,22 ммоля) в 10 мл ДМФ, охлажденную до 0°С, обрабатывают циклогексилметилбромидом (0,631 мл, 4,52 ммоля). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют еще 0,63 мл циклогексилметилбромида и полученную смесь выдерживают при 60°С в течение 3 ч. Смесь выливают в воду (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (4 х 50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом радиальной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом от 20 до 40% ЕЮАс/гексана) с получением 1,36 г (4,01 ммоля; 97%) 9-[(циклогексил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она в виде белой пены.

ИК (СНС1₃, см^-1) 3011, 2932, 2857, 1725, 1649, 1469, 1446, 1288, 1120.

МС (Е8) т/е 340 (М+1), 453 (М+АсО^-).

ЕАВ НЕМС т/е, вычислено для С₂₁Н_2&ЫО₃: 340,1913.

Найдено: 340,1916 (М+1).

Элементный анализ для С₂1Н₂5NО₃: Вычислено: С 74,31; Н 7,42; N 4,13. Найдено: С 72,65; Н 7,39; N 4,70.

B. 9- [(Циклогексил)метил]-4-гидрокси-5 карбометоксикарбазол.

Раствор 9-[(циклогексил)метил] -5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она (1,16 г, 3,42 ммоля) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона (853 мг, 3,76 ммоля) в 20 мл толуола нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование СН2С12) с получением 259 мг (0,768 ммоля; 22%) 9-[(циклогексил)метил]-4гидрокси-5-карбометоксикарбазола в виде желтого масла, которое легко затвердевает.

МС (Е8) т/е 338 (М+1), 336 (М-1). Элементный анализ для С₂Щ₂^О₃: Вычислено: С 74,75; Н 6,87; N 4,15. Найдено: С 74,95; Н 6,99; N 4,42.

C. 9-[(Циклогексил)метил]-4-гидрокси-5карбамоилкарбазол.

Раствор 9-[(циклогексил)метил]-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола (205 мг, 0,608 ммоля) в 5 мл ТГФ и 20 мл концентрированного водного гидроксида аммония обрабатывают парами газообразного аммиака для гарантированного насыщения. Реакционную емкость закрывают, смесь нагревают до 35°С и перемешивают до тех пор, пока ТСХ не покажет полное расходование исходного материала (20 ч). ТГФ упаривают и водный слой фильтруют. Зеленый твердый осадок растворяют в ТГФ и очищают методом радиальной хроматографии на силикагеле (элюирование СН₂С1₂). Полученную пену растирают с эфиром, получают 139 мг (70%) целевого соединения в виде твердого беловатого продукта.

ИК (КВг, см^-1) 3418, 3200, 3131, 1629, 1600, 1443, 1261, 778.

ЕАВ НВМ8 т/е, вычислено для С₂₀Н₂₃^О₂: 323,1760. Найдено: 323,1760 (М+1).

Ό. Метиловый эфир [9-[(циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты.

Смесь 9-[(циклогексил)метил]-4-гидрокси5-карбамоилкарбазола (60 мг, 0,186 ммоля) и С§₂СО₃ (150 мг, 0,460 ммоля) в 2 мл ДМФ обрабатывают метиловым эфиром бромуксусной кислоты (0,023 мл; 0,242 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляют этилацетатом и водой (по 10 мл каждого). Водный слой насыщают твердым №С1 и экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2 х 25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. После очистки сырого остатка методом быстрой хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом 0-90% ЕЮАс/гексана) с последующим растиранием с Е1₂О/ЕЮАс получают 45 мг (0,114 ммоля: 61%) целевого соединения в виде твердого вещества.

МС (Е8) т/е 395 (М⁺+1), 378 (М+Н-ИН₃), 453 (М+АсО^-).

Элементный анализ для С₂₃Н_2&Ы₂О₄· 0,3Н2О:

Вычислено: С 69,08; Н 6,71; N 7,01.

Найдено: С 69,13; Н 6,71; N 7,09.

Е. [9-[(Циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусная кислота.

Суспензию метилового эфира [9-[(циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты (20 мг, 0,051 ммоля) в 0,3 мл ТНЕ и 0,1 мл МеОН обрабатывают 0,1 мл 1н. водного раствора ЫОН (0,1 ммоля), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют с помощью 0,2н. НС1 и органические растворители отгоняют в вакууме. Белый осадок отфильтровывают из водного слоя и промывают ЕьО с получением (0,042 ммоля; 83%) целевого соединения в виде белого порошка.

МС (Е8) т/е 381 (М+1), 364 (М+Н-ИН₃), 379(М-1).

Элементный анализ для С₂₂Н₂₄^О₄: Вычислено: С 69,46; Н 6,36; N 7,36. Найдено: С 69,34; Н 6,35; N 7,29.

Пример 14. Получение [9-[(циклопентил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты.

А. 9-[(Циклопентил)метил]-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он.

Суспензию 5-карбометокси-1,2-дигидро9Н-карбазол-4(3Н)-она (820 г, 3,37 ммоля), каталитического количества NаI (около 10 мг) и К₂СО₃ (930 мг, 6,74 ммоля) в 6 мл ДМФ обрабатывают циклопентилметилхлоридом (ЮС, 1964, 29, 421-423; 400 мг, 3,37 ммоля). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют еще 800 мг циклопентилметилхлорида и 1 г №11 и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Добавляют 800 мг циклопентилметилхлорида и 2,2 г С§₂СО₃ и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 24 ч. Добавляют еще 1,6 г циклопентилметилхлорида и реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 3 дней. Смесь выливают в воду (30 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3 х 10 мл).

Объединенные органические слои сушат над безводным №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом радиальной хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом 10-40% ЕЮАс/ гексана) с получением 775 мг (2,38 ммоля; 71%) 9[(циклопентил)метил] -5 -карбометокси-1,2дигидрокарбазол-4(3Н)она в виде коричневого масла. МС (Е8) т/е 326(М⁺+1), 384(М+АсО^-).

Элементный анализ для С₂₀Н₂^О₃: Вычислено: С 73,82; Н 7,12; N 4,30. Найдено: С 74,12; Н 7,21; N 4,45.

B. 9- [(Циклопентил)метил]-4 -гидрокси-5 карбометоксикарбазол.

Раствор 9-[(циклопентил)метил] -5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-она (730 мг, 2,24 ммоля) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона (560 мг, 2,47 ммоля) в 20 мл толуола нагревают до 80°С и выдерживают в течение 3 ч. Смесь очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование СН2С12) с получением 140 мг (0,433 ммоля, 19%) 9-[(циклопентил)метил]-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазола в виде желтого масла, которое медленно затвердевает.

МС (Е8) т/е 324 (М+1), 322 (М-1).

Элементный анализ для С₂₀Н₂^О₃-0,3Н₂О: Вычислено: С 73,06; Н 6,62; N 4,26.

Найдено: С 73,19; Н 6,44; N 4,40.

C. 9-[(Циклопентил)метил]-4-гидрокси-5карбамоилкарбазол.

Раствор 9 - [(цикло пентил)метил] -4 -гидро кси-5-карбометоксикарбазола (110 мг, 0,34 ммоля) в 3 мл ТГФ и 20 мл концентрированного водного гидроксида аммония обрабатывают парами газообразного аммиака для гарантированного насыщения. Реакционную емкость закрывают, смесь нагревают до 35°С с перемешиванием до тех пор, пока ТСХ не покажет полное расходование исходного материала (20 ч). ТГФ упаривают, водный слой фильтруют. Полученный твердый продукт растирают с эфиром с получением 50 мг (0,162; 48%) целевого соединения в виде зеленовато-белого твердого продукта.

ИК (КВг, см^-1) 3416, 3199, 3126, 1630, 1599, 1442, 1262, 778.

РАВ НКМ8 т/е.

Вычислено для С₂₀Н₂^₂О₂: 309,1603.

Найдено: 309,1607 (М+1).

Ό. Метиловый эфир [9-[(циклопентил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты.

Смесь 9-[(циклопентил)метил]-4-гидрокси5-карбамоилкарбазола (45 мг, 0,146 ммоля) и С§₂СО₃ (120 мг, 0,365 ммоля) в 2 мл ΌΜΡ обрабатывают метил бромацетатом (0,018 мл; 0,19 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляют ЕЮАс и Н₂О (по 10 мл каждого). Водный слой насыщают твердым №С1, экстрагируют ЕЮАс (2 х 10 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2 х 25 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка технического остатка методом быстрой хроматографии на силикагеле (элюирование с градиентом 0-100% ЕЮЛс/гексан) с последующим растиранием со смесью Е1₂О/ЕЮАс приводит к получению 26 мг (0,0683 ммоля; 47%) целевого соединения в виде коричневато-желтого твердого продукта.

МС (Е8) т/е 381 (М+1), 364 (М+Н^₃), 439 (М+АсО^-).

Элементный анализ для С₂₃Н₂₆^О₄. 0,1Н₂О;

Вычислено: С 69,13; Н 6,38; N 7,33.

Найдено: С 68,99; Н 6,39; N 7,41.

Е. [9-[(Циклопентил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусная кислота.

Суспензию метилового эфира [9-[(циклопентил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты (20 мг, 0,065 ммоля) в 0,3 мл ТГФ и 0,1 мл МеОН обрабатывают 0,1 мл 1н. водного раствора ЫОН (0,1 ммоля) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют с помощью 0,2н. НС1, органические растворители отгоняют в вакууме. Белый осадок отфильтровывают из водного слоя и промывают ЕЮ₂ с получением 15 мг (0,0409 ммоля; 63%) целевой кислоты в виде белого порошка.

МС (Е8) т/е 367 (М+1), 350 (М+Н-ΝΉ;,), 365 (М-1).

Элементный анализ для С₂₁Н₂^₂О₄· 0,3Н2О:

Вычислено: С 67,84; Н 6,13; N 7,53.

Найдено: С 67,73; Н 5,97; N 7,70.

Полагают, что описанные соединения оказывают преимущественное терапевтическое действие, главным образом, посредством прямого ингибирования сФЛА₂ человека, а не посредством действия в качестве антагониста арахидоновой кислоты или других активных реагентов, расположенных ниже арахидоновой кислоты при метаболизме арахидоновой кислоты, таких как 5-липоксигеназы, циклооксигеназы и

т.п. Способ изобретения для ингибирования сФЛА2-опосредуемого высвобождения жирных кислот включает контактирование сФЛА2 с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (Ι), выбранного из группы, включающей [9-бензил-5 -карбамоил-1 -фторкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, {9-[(фенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9-[(3-фторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9[(3-хлорфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4ил}оксиуксусную кислоту, натриевую соль {9[(3-трифторметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(2-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-трифторметоксифенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, [9-бензил-5-карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, [9-[(циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, [9-[(циклопентил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения данного изобретения могут использоваться в способе лечения млекопитающих (например, человека) для смягчения патологических действий септического шока, респираторного дистресс-синдрома взрослых, панкреатита, травмы, бронхиальной астмы, аллергического ринита и ревматоидного артрита, где способ включает введение млекопитающему соединения формулы (Ι) в терапевтически эффективном количестве. Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для ингибирования высвобождения жирной кислоты, опосредованного сФЛА₂, и ингибирования или профилактики таким образом метаболизма арахидоновой кислоты и его вредных продуктов. Терапевтическое количество соединения данного изобретения, необходимое для ингибирования сФЛА₂, можно легко определить, взяв образец физиологической жидкости организма и определив содержание сФЛА₂ традиционными способами.

В данном описании человек или животное, подлежащее лечению, будет называться млекопитающим и следует понимать, что наиболее предпочтительным субъектом является человек. Однако необходимо отметить, что изучение неблагоприятных состояний центральной нервной системы животных сейчас только начинается и что в некоторых примерах такие способы лечения принимаются во внимание. Соответственно, подразумевается также применение данных соединений для животных. Следует также представлять, что области доз, применяемых для животных, будут отличны от доз, вводимых людям, и соответственно, описанные области доз будут пересчитываться. Например, масса не большой собаки может составлять только 1/10 часть массы обычного человека и, следовательно, ей требуется гораздо меньшая доза. Определение эффективного количества для некоторых животных проводится таким же образом, как и описанное ниже определение в случае применения для людей, и ветеринарам хорошо известны такие способы определения.

Как указано выше, соединения данного изобретения полезны для ингибирования опосредованного сФЛА₂ высвобождения жирных кислот, таких как арахидоновая кислота. Термин ингибирование означает предупреждение или терапевтически значимое уменьшение соединениями данного изобретения высвобождения жирных кислот, инициированного сФЛА₂. Термин фармацевтически приемлемый означает, что носитель, разбавитель или наполнитель должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и быть не вредным для их реципиента.

Обычно соединения данного изобретения наиболее желательно вводить в дозе, которая будет в общем случае приводить к эффективным результатам без серьезных побочных эффектов, и оно может вводиться либо в одной стандартной дозе или, если это необходимо, доза может быть подразделена на удобные дозы меньшего размера, вводимые в подходящее время в течение дня.

Конкретная доза соединения, вводимого в соответствии с данным изобретением для достижения терапевтического или профилактического действия, будет, конечно, определяться конкретными обстоятельствами, сопровождающими этот случай, включая, например, способ введения, возраст, массу и ответ данного пациента, состояния, подлежащего лечению и тяжести симптома пациента. Обычно ежедневные дозы будут содержать нетоксичную дозу от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 50 мг активного соединения данного изобретения на кг массы тела пациента.

Предпочтительно, фармацевтический препарат представляет собой стандартную дозу. Стандартная доза может представлять собой капсулу или таблетку или их подходящее количество. Количество активного ингредиента в стандартной дозе композиции может изменяться или регулироваться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг или более, в соответствии с конкретным применяемым лечением. Можно представить, что может быть необходимо изготовить традиционные варианты стандартных доз для применения в зависимости от возраста и состояния пациента. Доза будет также зависеть от способа введения.

Термин хроническое заболевание означает болезненное состояние с медленным прогрессированием и большой продолжительностью. Как таковое оно лечится при диагностировании, и лечение продолжается в процессе течения заболевания. Термин острое заболевание относится к обострению с коротким периодом течения и последующим периодом ремиссии. В случае острого заболевания соединение вводится при появлении симптомов и введение прерывается, когда симптомы исчезают.

Панкреатит, послетравматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит и ревматоидный артрит могут протекать как в острой, так и в хронической форме. Следовательно, лечение этих заболеваний включает лечение как острой, так и хронической формы. С другой стороны, септический шок и респираторный дистресс-синдром взрослого представляют собой острые заболевания, которые лечатся при их диагностировании.

Соединение может вводиться различными способами, включая пероральный, аэрозольный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и назальный.

Фармацевтические препараты данного изобретения получают соединением (например, смешением) терапевтически эффективного количества соединений данного изобретения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Данные фармацевтические препараты получают известными способами с использованием хорошо известных и легкодоступных ингредиентов.

При получении композиций данного изобретения активный ингредиент будет обычно смешиваться с носителем или разбавителем, или заключаться в носитель, который может представлять собой капсулу, саше, бумагу или другую емкость. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве связующего компонента, или он может иметь форму таблеток, пастилок, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде) или мази, содержащей, например, до 10% мае. активного соединения. Соединения данного изобретения предпочтительно включают в препарат перед введением.

Для фармацевтических препаратов используют любой подходящий носитель, известный в данной области. В таком препарате носитель может быть твердым, жидким или смесью твердого вещества и жидкости. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки и капсулы. Твердый носитель может представлять собой одно или большее количество веществ, которые могут также действовать как вкусовые агенты, смазки, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, связующие и дезинтегрирующие компоненты для таблеток и материал капсулы.

Таблетки для перорального введения могут содержать подходящие наполнители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция, вместе с дезинтегрирующими веществами, такими как маис, крахмал или альгиновая кислота, и/или связующими компонентами, например желатином или акацией, и смазками, такими как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк.

В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое смешивается с тонкоизмельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент в подходящих пропорциях смешивают с носителем, обладающим необходимыми связующими свойствами, прессуют с получением нужной формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от приблизительно 1 до приблизительно 99 мас.% активного ингредиента, который представляет собой новое соединение данного изобретения. Подходящими твердыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахарная лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкие воски и кокосовое масло.

Препараты в форме стерильной жидкости включают суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры.

Активный ингредиент может растворяться в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или их смесь. Активный ингредиент зачастую может растворяться в подходящем органическом растворителе, например в водном пропиленгликоле. Другие композиции могут изготавливаться диспергированием тонко измельченного активного ингредиента в водном растворе крахмала или растворе натрийкарбоксиметилцеллюлозы, или в подходящем масле.

Приведенные далее фармацевтические препараты 1-8 являются только иллюстративными препаратами и не предназначены для ограничения области данного изобретения. Термин активный ингредиент относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

Препарат 1.

Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов:

Количество (мг/капсула) Соединение примера 1250

Крахмал высушенный200

Стеарат магния10

Всего 460 мг

Препарат 2.

Таблетки получают с использованием ингредиентов, перечисленных ниже:

Количество (мг/таблетка)

Соединение примера 2 250

Целлюлоза микрокристаллическая 400

Диоксид кремния (мелкодис-
персный)	10
Стеариновая кислота	5
Всего	665 мг

Компоненты смешивают и спрессовывают в форму таблеток, каждая массой 665 мг.

Препарат 3.

Получают аэрозольный раствор, содержа-

щий следующие компоненты:	Масса
Соединение примера 3	0,25
Этанол	25,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан)	74,00
Всего	100,00

Активное соединение смешивают с этанолом, смесь добавляют к части пропеллента 22, охлажденной до -30°С, и переносят в устройство для заполнения. Необходимое количество смеси после этого помещают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остальным пропеллентом. Клапанное устройство помещают на контейнер.

Препарат 4.

Таблетки с содержанием по 60 мг активного ингредиента в каждой изготавливают следующим образом:

Соединение примера 4 60 мг

Крахмал 45 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг

Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4 мг

Натрийкарбоксиметильный крахмал 4,5 мг

Стеарат магния 0,5 мг

Тальк 1 мг

Всего 150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш (США) и тщательно смешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученным порошком и смесь после этого пропускают через сито № 14 меш (США). Полученные таким образом гранулы сушат при 50°С и пропускают через сито № 18 меш (США). Натрийкарбоксиметильный крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 меш (США), добавляют к гранулам, которые после смешения спрессовывают на машине для получения таблеток, в результате получают таблетки, каждая массой 150 мг.

Препарат 5.

Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:

Соединение примера 5 80 мг

Крахмал 59 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг

Стеарат магния 2 мг

Всего 200 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито № 45 меш (США) и помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве по 200 мг.

Препарат 6.

Свечи, каждая из которых содержит 225 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

Соединение примера 6 225 мг

Глицериды насыщенных жирных кислот 2000 мг

Всего 2225 мг

Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш (США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального количества необходимого тепла. После этого смесь заливают в форму свечи номинальной емкости 2 г и дают ей охладиться.

Препарат 7.

Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента на дозу объемом 5 мл, получают следующим образом:

Соединение примера 7 50 мг

Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг

Сироп 1,25 мл

Раствор бензойной кислоты 0,10 мл

Ароматизатор с.|. ν.

Краситель 4. ν.

Очищенная вода до объема 5 мл

Активный ингредиент пропускают через сито № 45 меш (США) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием густой пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и краситель разбавляют частью воды и добавляют к пасте при перемешивании. Достаточное количество воды добавляют для получения нужного объема.

Препарат 8.

Препарат для внутривенного введения получают следующим образом:

Соединение примера 8 100 мг

Изотонический солевой раствор 1000 мл

Раствор указанных ингредиентов обычно вводят пациенту внутривенно со скоростью 1 мл в минуту.

Количественная оценка биологической активности

Опыт 1.

Описанная далее методика хромогенного анализа используется для идентификации и количественной оценки ингибиторов рекомбинатной секретируемой А2 фосфолипазы человека. Описанный анализ был приспособлен для высокообъемного скрининга с использованием 96ячеечных титрационных микропланшетов. Общее описание этой оценки приводится в публи кации: Байге 1. Кеупо1бк, Ьоп Ь. НидНек, Еб\\агб А. Оепш5. Апа1ук1к о£ Нитап 8упоу1а1 Е1шб РНокрНобраке Л₂ оп 8Ьой СЬат РНокрНаббуЕ сЬо1те-М1хеб М1се11ек: Эеуе1ортеп1 о£ а 8рес1гор1юЮте1пс Аккау 8ш!аЫе £ог а М1сго!йегр1а!е Кеабег, Апа1убса1 ВюсЬетШгу, 204, рр.190-197, 1992 (которая введена в описание посредством ссылки):

Реагенты:

РЕАКЦИОННЫЙ БУФЕР СаС1₂-2Н₂О(1,47 г/л);

КС1 (7,455 г/л);

Альбумин бычьей сыворотки (не содержит жирных кислот) (1 г/л) (81дта А-7030, продукт 81§та СНет1са1 Со., 8ΐ Ьошк МО, И8А);

ТШ8 НС1 (3,94 г/л);

рН = 7,5 (регулируется №1ОН);

БУФЕР ФЕРМЕНТА 0,05М №ОАс.3Н₂О, рН 4,5;

0,2 ЫаС1;

рН регулируется до 4,5 уксусной кислотой ΌΤΧΒ5,5'-дитиобис-2 -нитробензойная кислота;

РАЦЕМИЧЕСКИЙ ДИГЕПТАНОИЛТИОРС рацемический 1,2-бис (гептаноилтио)-1,2дидеокси-ки-глицеро-3-фосфорилхолин;

ΤΒΙΤΟΗ Х-100™ получают при 6,249 мг/мл в реакционном буфере для получения 10 мкМ

ΤШТОN Х-100™ -неионный детергент на основе полиэтилена, поставляет фирма Р1ЕКСЕ СЬеш1са1 Сотрапу, 3747 N. Мепб1ап Коаб, КоскГогб, 1Шпо1к 61101.

РЕАКЦИОННАЯ СМЕСЬ Измеренный объем рацемического дигептаноилтио-РС, который поставляется в хлороформе при концентрации 100 мг/мл, используют для сушки и повторного растворения в 10 миллимолярном водном детергентном растворе ΤΒΙΤΟΗ Х-100™. В раствор добавляют Реакционный Буфер, затем ΌΤΧΒ, получают Реакционную Смесь.

Реакционная смесь, полученная таким образом, содержит 1 мМ дигептаноилтио-РС субстрата, 0,29 мМ ΤΒΙΤΟΗ Х-100™ детергента и 0,12 мМ ЭТМВ в буферном водном растворе с рН 7,5.

Методика оценки

1. Добавить 0,2 мл реакционной смеси во все ячейки;

2. Добавить по 10 мкл испытываемого соединения (или контрольного раствора) в соответствующие ячейки, смешивать в течение 20 с;

3. Добавить 50 нанограммов сФЛА₂ (10 мкл) в соответствующие ячейки;

4. Инкубировать планшет при 40°С в течение 30 мин;

5. Определить абсорбцию ячеек при 405 нм с помощью автоматического планшет-ридера.

Все соединения испытывают три раза. Обычно соединения испытывают при конечной концентрации 5 мкг/мл. Соединения считаются активными, когда они проявляют 40% ингибирование или более, по сравнению с неингибируемыми контрольными реакциями при измерении на 405 нм. Недостаточное цветовое развитие при 405 нанометрах визуализирует ингибирование. Соединения, проявляющие первичную активность, подвергаются повторному испытанию для подтверждения их активности и, если они являются достаточно активными, определяют значения 1С₅₀. Обычно значения 1С₅₀ определяют последовательным двукратным разбавлением испытываемых соединений, чтобы конечная концентрация реакционной смеси находилась в диапазоне от 45 до 0,35 мкг/мл. Более сильные ингибиторы требуют гораздо большего разбавления. Во всех случаях % ингибирования, измеряемого при 405 нанометрах и генерируемого ферментными реакциями, содержащими ингибиторы, определяют по сравнению с неингибированными контрольными реакциями. Каждый образец титруется три раза и полученные значения усредняют для составления графика и вычисления значений 1С₅₀. 1С₅₀ определяют с помощью построения графика 1од концентрации от значения ингибирования в диапазоне 10-90% ингибирования.

Соединения данного изобретения испытывают в соответствии с методикой опыта 1 и устанавливают, что они являются эффективными при концентрациях менее 100 мкМ.

Опыт 2.

Метод

Самцов морской свинки линии Нагбеу (500-700 г) умерщвляют смещением шейного отдела позвоночника и их сердце и легкие извлекают неповрежденными и помещают в аэрируемый (95% О₂:5% СО₂) буфер Кребса. Дорсальные плевральные полоски (4х1х25 мм) вырезают из неповрежденных паренхимных сегментов (8х4х25 мм), разрезая параллельно внешнему краю нижних долей легкого. Две соседних плевральных полоски, полученные из одной доли и представляющие образец одной ткани, связывают на любом конце и независимо присоединяют к металлическому несущему стержню. Один стержень соединяют с датчиком сила-смещение Грасса (модель ЕТ03С от Сгакк Меб1са1 1пк1гшпеп1к Со., Ошпсу, МА, И8А). Изменения в изометрическом натяжении выводят на монитор и тепловой самописец (продукт Моби1аг Шк^итеШк, Ма1уегп, РА). Все ткани помещают в ванны для тканей объемом 10 мл, снабженные рубашками, с температурой 37°С. Ванны для тканей непрерывно аэрируют и они содержат модифицированный раствор Кребса следующего состава (миллимолярные доли): №1С1 118,2; КС1 4,6; СаС1₂-2Н₂О 2,5; Мд8О₄-7Н₂О 1,2: ЫаНСО₃ 24,8; КН₂РО₄ 1,0; декстроза 10,0. Плевральные полоски из противоположных долей легкого используют для пар ных опытов. Предварительные данные, полученные из кривых натяжение/ответ, показывают, что оптимальным является натяжение покоя 800 мг. Тканям дают уравновеситься в течение 45 мин, поскольку жидкость в бане периодически меняют.

Кривые кумулятивная концентрация - ответ

Первоначально ткани 3 раза подвергают контрольному заражению с помощью КС1 (40 мМ) для проверки жизнеспособности ткани и для получения устойчивого ответа. После считывания максимального ответа на КС1 ткани промывают и им позволяют возвратиться в исходное положение перед следующим заражением. Кривые кумулятивная концентрация-ответ получают из плевральных полос посредством повышения концентрации агониста (сФЛА₂) в ванне для ткани с помощью полулогарифмических приращений, в то время как предыдущая концентрация остается в контакте с тканями (ссылка 1, ниже). Концентрацию агониста повышают после достижения плато сокращения, выявленного с предыдущей концентрацией. Для каждой ткани получают одну кривую концентрация - ответ. Для сведения до минимума отклонений, полученных при использовании тканей от разных животных, сократительные ответы выражают как процент от максимального ответа, полученного с конечным заражением КС1. При изучении влияния различных лекарственных средств на сократительные эффекты сФЛА₂ соединения и их соответствующие проводники добавляют к тканям за 30 мин до начала получения кривых сФЛА₂ концентрацияответ.

Статистический анализ

Данные различных опытов объединяют и представляют в виде процента от максимального ответа на КС1 (значение ± 8.Е.). Для оценки правых сдвигов в кривых концентрация - ответ, вызванных лекарственным средством, кривые анализируют одновременно, используя методы статистического нелинейного моделирования, аналогичные тем, которые описываются в публикации \Уаиб (1976), Ес.|иа1юп 26, р.163 (ссылка 2). Модель включает четыре параметра: максимальные ответы ткани, которые, как было принято, являются одинаковыми для каждой кривой, ЕЭ₅₀ для контрольной кривой, угол наклона (крутизна) кривых и рА2, концентрация антагониста, которая требует двукратного увеличения агониста для достижения эквивалентного ответа. Наклон Шилда равен 1, как определено с использованием статистических методов нелинейного моделирования, аналогичных описанным в публикации \Уаиб (1976), Ес.|иа1юп 27, р.164 (ссылка 2). Наклон Шилда, равный 1, показывает, что модель согласуется с предположениями конкурентного антагониста; следовательно, рА2 может интерпретироваться как кажущаяся Кв, константа диссоциации ингибитора.

Для оценки подавления максимальных ответов, вызванных лекарственным средством, сФЛА2 ответы (10 мкг/мл) определяют в отсутствии и в присутствии лекарственного средства, и процент подавления вычисляют для каждой пары тканей.

1. Уап, Л.М.: Сити1аБуе боке-гекропке сигуек. II. Тес11пк.|ие Гог 111е тактд оГ бокегекропке сигуек т 1ко1а!еб огдапк апб 111е еуа1иаБоп оГ бгид рагате!егк. АгсМпЕРБагтасобуп.Тйег.. 143:299-330, 1963.

2. \Уаиб. Ό; Апа1ук1к оГ боке-гекропке ге1аБопзЫрк, т Абуапсек т Сепега1 апб Се11и1аг РБагтасо1оду, ебк Nа^айакй^, В1апсЫ 1:145-178, 1976.

Соединения данного изобретения испытывают в опыте 2 и определяют, что они являются эффективными при концентрациях ниже 10 мкМ.

Опыт 3. Оценка с использованием сФЛА₂ трансгенной мыши.

Материалы и методы

В данном опыте используются мыши, представляющие собой взрослые особи (6-8 месяцев) гемизиготной линии 2608^а трансгенной мыши, стимулированные Ζπ8Ο₄ (Рох е1 а1., 1996). Трансгенная мышь этой линии экспрессирует сФЛА2 человека в печени и других тканях, и ее содержание в крови у них обычно достигает приблизительно 173±10 нг/мл при максимальном стимулировании Ζ^Ο₄ (Рох е1 а1., 1996). Мыши выращиваются в условиях постоянной влажности и температуры и получают пищу и воду аб НЬБит. Освещение комнаты с животными поддерживается с 12 часовым циклом свет/темнота, и все эксперименты проводят в одно и то же время дня в период раннего утреннего света.

Для внутривенного тестирования соединения или растворы вводят в виде IV болюсов через хвостовую вену в объеме 0,15 мл. Раствор включает 1-5% диметилсульфоксида, 1-5% этанола и 10-30% полиэтиленгликоля 300 в воде; концентрации этих ингредиентов регулируются в соответствии с растворимостью соединения. У мышей брали образцы крови для анализа ретробульбарно до введения лекарственного средства или раствора и спустя 30 мин, 2 и 4 ч после введения. От трех до шести мышей используется для каждой дозы. Каталитическую активность сФЛА2 в сыворотке оценивают с помощью смешанной мицельной пробы модифицированного фосатидилхолина/деоксихолина (Рох, е1 а1., 1996; 8сБаб1юБ е! а1., 1987), используя 3 мМ деоксихолата натрия и 1мМ 1-пальмитоил-2олеоил-ки-глицеро -3 -фосфохолина.

Для пероральной оценки соединения растворяют в смеси 1-5% этанол/10-30% полиэтиленгликоль 300 в воде или суспендируют в 5% водном растворе декстрозы и вводят перорально с помощью зондового питания. Сыворотку получают из ге!го-огЬ11а1 крови и оценивают ката литическую активность РЬА₂, как описано выше.

Ссылки:

Гох, К, М. 8οη§, 1. БсНгетеШ!. Ι.Ό. 8йагр, О.Ь. Аййе, Ό.Α. 8ηуάе^, Ь.А. НагИеу, Ό.6. Саг1δοη, N.1. Васй, Κ.Ό. ОШагб, 8.Е. Огайет, ЬЬ. ВоЬЫй, Ь. Г18Йег ;·ιηά Ε.Ό. М1йейсй, 1996, Еиг.1.Рйагтасо1., 308: 195.

8сйабйсй, Н.В, М. Висй1ег ;·ιηά Н.6. В еде г, 1987, ЕС1т. Сйет.С1т.Вюсйет., 25, 505.

Соединения данного изобретения испытывают в Опыте 3 и устанавливают, что они являются эффективными.

Хотя данное изобретение было проиллюстрировано выше с помощью некоторых конкретных воплощений, подразумевается, что эти конкретные примеры не должны ограничивать область данного изобретения, которая описана в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (24)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, выбранное из группы, включающей [9-бензил-5 -карбамоил-1 -фторкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, натриевую соль {9-[(фенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, метиловый эфир {9-[(фенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, {9-[(3-фторфенил)метил] -5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, {9-[(3-хлорфенил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту, натриевую соль {9-[(3-трифторметилфенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(2-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3-метилфенил)метил] -5 -карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, натриевую соль {9-[(3трифторметоксифенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты, [9-бензил-5карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту, [9-[(циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту и [9[(циклопентил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4ил]оксиуксусную кислоту или его фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.
2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой натриевую соль {9-[(фенил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты или метиловый эфир {9-[(фенил)метил]-5карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты.
3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой [9-бензил-5-карбамоил-1-фторкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.
4. 4. Соединение по п. 1 , которое представляет собой {9-[(3-фторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.
5. 5. Соединение по п. 1 , которое представляет собой {9-[(3-хлорфенил)метил]-5- карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.
6. 6. Соединение по п. 1 , которое представляет собой [9-бензил-5-карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.
7. 7. Соединение по п. 1 , которое представляет собой [9-[(циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.
8. 8. Соединение по п. 1, которое представляет собой [9-[(циклопентил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где соль представляет собой натриевую соль.
10. 10. Соединение по п.1, которое представляет собой натриевую соль {9-[(3-трифторметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил} оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер или пролекарственное производное.
11. 11. Соединение по п.1, которое представляет собой натриевую соль {9-[(2-метилфенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер или пролекарственное производное.
12. 12. Соединение по п.1, которое представляет собой натриевую соль {9-[(3-метилфенил) метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер или пролекарственное производное.
13. 13. Соединение по п.1, которое представляет собой натриевую соль {9-[(3-трифторметоксифенил)метил] -5 -карбамоилкарбазол-4 -ил} оксиуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер или пролекарственное производное.
14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, где лекарственное производное представляет собой метиловый, этиловый, пропиловый, изопропи ловый, бутиловый, морфолиноэтиловый или диэтилгликольамидный сложный эфир.
15. 15. [9-[(Циклогексил)метил]-5 -карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусная кислота, представленная структурной формулой
16. 16. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по любому из пп.1-15 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
17. 17. Фармацевтический препарат, предназначенный для лечения состояния, связанного с ингибированием сФЛА₂, содержащий соединение по любому из пп. 1 -1 5 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
18. 18. Способ селективного ингибирования сФЛА2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15.
19. 19. Способ по п.18, где млекопитающим является человек.
20. 20. Способ облегчения патологических эффектов заболеваний, связанных с сФЛА₂, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения по любому из пп.1-15 в количестве, достаточном для ингибирования опосредованного сФЛА₂ высвобождения жирных кислот, и таким образом ингибирования или предотвращения метаболизма арахидоновой кислоты и его вредных продуктов.
21. 21. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1 -1 5 для получения лекарственного средства для облегчения патологических эффектов заболеваний, связанных с сФЛА₂, которое включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I.
22. 22. Способ ингибирования СФЛА₂, который включает контактирование СФЛА2 с соединением по любому из пп. 1-15.
23. 23. Способ лечения сепсиса, септического шока, ревматоидного артрита, остеоартрита, удара, апоптоза, астмы, хронического бронхита, острого бронхита, фиброзного кистоза, воспаления кишечника или панкреатита, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.
24. 24. Способ по п.20 облегчения патологических эффектов сепсиса, септического шока, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, панкреатита, травматического шока, бронхиальной астмы, аллергического ринита, ревматоидного артрита, фиброзного кистоза, удара, острого бронхита, хронического бронхита, острого бронхиолита, хронического бронхиолита, остеоартрита, подагры, спондилоартропатии, анкилозирующего спондилита, синдрома Рейтера, псориазной артропатии, энтеропатического спондилита, ювенильной артропатии или ювенильного анкилозирующего спондилита, реактивной артропатии, инфекционного или постинфекционного артрита, гонококкового артрита, туберкулезного артрита, вирусного артрита, грибкового артрита, сифилитического артрита, болезни Лайма, артритов, связанных с “вазкулитными синдромами”, узелкового полиартрита, аллергического васкулита, грануломатоза Лугенека, полимиалгического ревматизма, суставноклеточного артериита, артропатии при отложении кальциевых кристаллов, псевдоподагры, несуставного ревматизма, бурсита, тендовагинита, эпикондилита (теннисного локтя), запястного синдрома, травмы при постоянной нагрузке (печатание на машинке), смешанных видов артрита, невропатических поражений сустава (хрящ и сустав), гемартроза, болезни Шенлейна-Геноха, гипертрофической остеоартропатии, полицентрического ретикулогистиоцитоза, артрита, связанного с некоторыми заболеваниями, саркоилоза, гемохроматоза, серповидно-клеточной анемии и других гемоглобинопатий, гиперлипопротеинемии, гипогаммаглобулинемии, гиперпаратиреоза, акромегалии, семейного желтушного лептоспироза, болезни Бехата, системной красной волчанки или рецедивирующего полихондрита и родственных заболеваний.