EA000506B1

EA000506B1 - Способ очистки алкоксилированных жиров

Info

Publication number: EA000506B1
Application number: EA199800332A
Authority: EA
Inventors: Габриэле Дралле-Восс; Михаэль Штессер; Зигфрид Ланг; Томас Заупе; Маттиас Ципплис
Original assignee: Басф Аг
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1996-09-20
Publication date: 1999-10-28
Also published as: NZ319571A; US6096911A; AU7212096A; CA2230952C; EA199800332A1; CN1198183A; WO1997012017A1; HUP9903775A3; DE19536165A1; JP2000501123A; DE59610386D1; KR100426294B1; IL123565A; AU725017B2; CA2230952A1; EP0871691B1; KR19990063822A; HUP9903775A2; JP3865778B2; EP0871691A1

Description

Изобретение относится к способу очистки алкоксилированных жиров путем обработки алкоксилированных жиров твердыми веществами, к алкоксилированным жирам, полученным этим способом, а также к их применению.

Алкоксилированные жиры имеют широкую область применения. Областью применения, которая имеет возрастающее значение, является использование в качестве составной части растворителя для получения растворов водонерастворимых активных веществ, в особенности лекарственных препаратов. При выпуске лекарственных препаратов в определенных случаях требуется, чтобы лекарственное средство находилось в стабильном растворе, например, тогда, когда лекарственное средство нужно настаивать.

Из заявки на европейский патент 645 145 известны готовые формы лекарственных препаратов, которые состоят из раствора противоопухолевого, активного вещества и растворителя, при этом растворитель содержит алкоксилированные жиры в качестве сорастворителя или агента растворения. Готовая форма лекарственного препарата стабилизируется добавлением кислоты или соли, обработкой алкоксилированных жиров с применением окиси алюминия, а также тем, что содержащийся карбоксилат восстанавливают до определенной степени.

Из международной заявки ВОИС 94/12030 известно, что готовые формы лекарственных препаратов, которые описаны также в европейском патенте 645 145, могут быть стабилизированы путем добавления определенных кислот, при этом конечное значение рН должно быть ниже 8,1.

Известные из этого источника информации компоненты готовых форм лекарственных препаратов, однако, часто не удовлетворяют требованиям, которые предъявляются к таким компонентам в отношении стабильности целевой готовой формы.

Поэтому задачей настоящего изобретения является создание способа, с помощью которого можно так очищать алкоксилированные жиры, что они в большей степени пригодны для применения в готовых формах лекарственных препаратов.

Предметом изобретения поэтому является способ очистки алкоксилированных жиров путем обработки с помощью твердых веществ, отличающийся тем, что в качестве твердого вещества используется смесь окиси алюминия и силиката.

С помощью способа согласно изобретению можно не только понизить содержание загрязнений, но также и уменьшить содержание воды и снизить значение рН.

Неожиданно оказалось, что благодаря способу согласно изобретению снижается также вязкость алкоксилированных жиров, это приводит к улучшению употребления продуктов. Если вязкость исходных продуктов лежит в области от 700-850 мПа-с, то очищенный согласно изобретению продукт характеризуется вязкостью в области от 600-750 мПа-с, т.е. каждый раз вязкость снижается на 100 мПа-с. Кроме этого, удается снизить остаточное содержание катализатора.

Предпочтительная форма осуществления способа согласно изобретению состоит в том, что алкоксилированные жиры смешивают с окисью алюминия и силикатом (адсорбенты), перемешивают и затем отфильтровывают твердые вещества. Неожиданно оказалось, что требуемый эффект очистки достигается уже путем простого смешения компонентов в случае необходимости при повышенной температуре. Обработка алкоксилированного жира происходит предпочтительно путем смешения с адсорбентами и перемешивания при температурах 15180°С, предпочтительно при 30-100°С, наиболее предпочтительно при 40-80°С. Реакция может быть проведена в вакууме 10-800 мбар. Реакция также может быть осуществлена в атмосфере инертного газа (например, азота). Время реакции предпочтительно составляет от 1 до 1 2 ч. Добавка адсорбентов составляет предпочтительно 0,5-15 вес.%, особенно предпочтительно 1-10 вес.%. Можно дополнительно добавлять еще 0-3 вес.% вспомогательного фильтрующего средства, как например диатомовая земля (кизельгур).

В качестве силикатов используют предпочтительно силикаты щелочных и/или щелочно-земельных металлов, предпочтительно силикат магния или силикат кальция, или силикат алюминия, но также и отбеливающую землю. В качестве торгового продукта могут быть названы например Ambosol, Tonsil FF или Magnesol.

Смесь окиси алюминия и силиката получают, как правило, путем механического перемешивания обоих компонентов, например в реакторе.

Предпочтительная форма выполнения способа состоит далее в том, что до, во время или после обработки твердыми веществами добавляют кислоту. Очищенный конечный продукт может быть подкислен до значения рН менее 7, например, с помощью органической кислоты с короткой цепью (1 -3 атома углерода), например уксусной кислотой. Но пригодны также и другие кислоты, как лимонная кислота или минеральные кислоты. Возможные кислоты приведены в европейском патенте 645 145. Кроме того, для подкисления можно использовать также кислые соли, как аммониевая соль аминокислот, например глицингидрохлорид.

Настоящее изобретение относится также к очищенным алкоксилированным жирам, которые получены способом согласно изобретению, а также к применению алкоксилированных жиров, полученных согласно изобретению, для изготовления готовых форм лекарственных препаратов.

Алкоксилированные жиры, очищенные способом согласно изобретению, представляют собой, например, этоксилированные жирные кислоты, в особенности, этоксилированное касторовое масло, как оно поставляется заявителем на продажу, под торговым названием Cremophor® EL. Но также и другие жиры, названные в заявке на европейский патент 645 145, можно очищать с помощью способа согласно изобретению.

Готовые формы лекарственных препаратов, которые приготовлены с применением очищенных согласно изобретению и при необходимости подкисленных алкоксилированных жиров, содержат предпочтительно водонерастворимые активные вещества. Готовые лекарственные формы содержат, как правило, еще другие растворяющие компоненты, как спирт, в особенности этанол, при этом соотношение алкоксилированного жира и спирта может составлять 30:70-70:30.

В качестве активных веществ, прежде всего, имеют в виду водонерастворимые активные вещества, в особенности, противоопухолевые активные вещества, как например паклитаксел (Тахо1). Относительно других возможных активных веществ (как тенипозид, камптотецин и его производные) можно сослаться на заявку на европейский патент 645 145.

Примеры

Пример 1. Использовали этоксилированное касторовое масло (Cremophor® EL) со следующими характеристиками:

Значение рН Вязкость

Содержание воды по Карлу-Фишеру Содержание свободных жирных кислот

7,0

750мПа-с около 2,5% 0,1-0,5%

2500 кг 100%-ного Cremophor® EL нагревали в атмосфере азота до 50°С и смешивали с 75 кг силиката магния (Amboso1 500 фирмы Хёхст), 75 кг кислой окиси алюминия, а также 5,25 кг диатомовой земли (Hyflow, фирмы Леманн) и Voss. = кизельгур - вспомогательное фильтрующее средство (текучая прокаленная белая пресноводная диатомовая земля). Смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре от 50 до 55°С. Затем адсорбенты отфильтровывали. Размер пор фильтра составляет от 10 до 20 мкм.

Пример 2. Повторяли пример 1 , но вместо кислой окиси алюминия использовали окись алюминия основного характера.

Результаты:

	Адсорбент	Содержание Н2О, %	Содержание свободных жирных кислот, %
1	3% силиката магния 3% кислой окиси алюминия ¹⁾	0,15	0,03
2	5% силиката магния 5% основной окиси алюминия²)	0,49	0,02

¹⁾ Окись алюминия 90 активная, кислая, степень активности 1, фирмы Мерк ²⁾ А1₂О₃ - W200 сильно основная.

Значение рН продукта, полученного согласно примеру 1, составляет 5,9, т.е. уже без дополнительного подкисления достигается стабилизирующий эффект за счет снижения значения рН (измерение значения рН, 10%-ного водного раствора).

Вязкость составляет 650 мПа-с.

Для сравнения были проведены следующие опыты:

	Адсорбент	Содержание H2O, %	Содержание жирных кислот, %
3	3% силикат магния	0,69	0,11
4	5% силикат магния	0,16	0,11
5	3% кислая окись алюминия¹)	0,24	0,06

¹⁾ Окись алюминия 90 активная, кислая, степень активности 1, фирмы Мерк - А МО - W200 сильно основная.

Результаты показывают, что при использовании только окиси алюминия или силиката, каждый раз не достигали требуемого результата, в особенности низкого содержания жирных кислот. Совместное использование адсорбентов согласно изобретению, однако, приводит неожиданным образом к синергическому эффекту, так что получают продукт, который пригоден предпочтительным образом для изготовления рабочих форм лекарственных препаратов.

Claims

1. Способ очистки алкоксилированных жиров путем обработки твердым веществом, отличающийся тем, что в качестве твердого вещества используют смесь окиси алюминия и силиката.

2. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что обработку осуществляют при температуре 15180°С.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве силиката используют силикат щелочного и/или щелочно-земельного металла.

4. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что обработка состоит в том, что алкоксилированные жиры смешивают с окисью алюминия и силикатом, перемешивают и затем отфильтровывают твердые вещества.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют от 0,5 до 15 вес.% твердых веществ в расчете на общую смесь.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что при обработке дополнительно добавляют 0-2 вес.% вспомогательного фильтрующего средства.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что до, во время или после обработки добавляют кислоту.