KR19990063822A - 알콕실화 지방의 정제 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사용되는 고체 물질이 산화알루미늄 및 실리케이트라는 점을 특징으로 하는, 고체 물질로 처리하는 알콕실화 지방의 정제 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 고체 물질로 처리하여 알콕실화 지방을 정제하는 방법 및 이 방법으로 얻을 수 있는 알콕실화 지방 및 이의 용도에 관한 것이다.
알콕실화 지방은 다양한 목적으로 사용되고 있다. 그 중, 점차 중요성이 증가하고 있는 것은 물에 불용성인 활성 물질의 용액, 특히 약제의 제조를 위한 용매의 성분으로 사용하는 것이다. 약제 투약을 위해서는, 어떤 경우에는 예를 들면 약제가 주입될 때는 약제가 안정한 용액으로 존재할 필요가 있다.
유럽특허공개 제645,145호는 항종양성 활성 물질의 용액 및 공용매 (cosolvent) 또는 가용화제로 알콕실화 지방을 함유하는 용매의 용액으로 이루어진 제제를 개시한다. 제약 제제는, 산 또는 염을 첨가하거나 또는 산화알루미늄으로 알콕실화 지방을 처리함으로써, 구체적으로는 카르복실산염 함량이 특정 수준까지 감소된 지방으로 인해 안정화된다.
국제특허공개 제94/12030호에는 유럽특허공개 제645,145호에 기재된 제약 제제가 특정한 산을 첨가함으로써 안정화될 수 있으며, 이 경우 pH가 8.1 이하가 되어야 한다고 개시되어 있다.
그러나, 이들 종래 기술의 제약 제제의 성분은 생성되는 제제의 안정성과 관련하여 그러한 성분에 의해 만족되어야할 필요요건을 아직 충족시키지 못하고 있다.
본 발명의 목적은 알콕실화 지방을 정제할 수 있는 방법을 제공하여 알콕실화 지방을 제약 제제에 사용하기에 더욱 적합하게 하는 것이다.
본 발명자들은 산화알루미늄 및 실리케이트의 혼합물을 고체 물질로서 사용하는 고체물질과의 처리에 의해 알콕실화 지방을 정제하는 방법에 의해 달성된다는 것을 발견했다.
본 발명에 따른 방법으로 불순물의 함량을 감소시키는 것이 가능하며, 물 함량을 감소시키고 pH도 낮출 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법은 알콕실화 지방의 점도를 낮추어 더 잘 투여될 수 있는 생성물을 생성한다. 출발 물질의 점도가 700 내지 850 mPa·s 범위라면, 본 발명에 따라 정제된 생성물의 점도는 각각 100 mPa·s가 감소된 600 내지 750 mPa·s이다. 또한, 촉매 잔류물도 감소될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시태양은 산화알루미늄 및 실리케이트 (흡착제)로 알콕실화 지방을 혼합 및 교반하고 고체 물질을 여과해 내는 것을 포함한다. 목적하는 정제 효과는 적합하다면 승온에서 구성성분을 혼합하여 간단하게 달성된다. 알콕실화 지방은 바람직하게는 흡착제와 혼합하고, 15 내지 180 ℃, 바람직하게는 30 내지 100 ℃, 특히 바람직하게는 40 내지 80 ℃에서 교반시켜 처리한다. 반응 동안 압력은 10 내지 800 mbar로 감소될 수 있다. 반응은 또한 불활성 기체 (protective gas) (예를 들면, N2) 상태에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 12 시간이다. 흡착제는 0.5 내지 15 중량%, 구체적으로는 1 내지 10 중량% 첨가하는 것이 바람직하다. 규조토와 같은 여과 보조제 0 내지 3 중량%를 추가로 첨가할 수도 있다.
바람직하게 사용되는 실리케이트는 알칼리 금속 및(또는) 알칼리 토금속 실리케이트, 구체적으로는 규산마그네슘 또는 규산칼슘, 또는 규산알루미늄이며, 표토 (fuller's earth)도 사용된다. 시판 제품으로서는, 예를 들면 암보졸 (Ambosol), 톤실 (Tonsil) FF 또는 마그네졸 (Magnesol) 등이 있다.
산화알루미늄 및 실리케이트의 혼합물은 대체로 예를 들면 반응 용기내에서 두 개의 성분을 기계적으로 혼합하여 얻는다.
이 방법의 바람직한 실시태양은 또한 고체 물질로 처리하기 전, 처리하는 동안 또는 처리 후에 산을 첨가하는 것을 포함한다. 정제된 최종 생성물은 예를 들면 아세트산과 같은 단쇄 (탄소 원자수 1 내지 3개) 유기산을 사용하여 pH 7 미만으로 산성화될 수 있다. 그러나, 시트르산 또는 무기산과 같은 다른 산도 역시 적합하다. 유럽특허공개 제645,145호는 가능한 산을 지적해 놓고 있다. 또한, 아미노산의 알루미늄염과 같은 산성 염, 예를 들면 글리신 히드로클로라이드도 산성화에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법으로 제조된 정제된 알콕실화 지방 및 본 발명에 따라 제조된 알콕실화 지방의 제약 제제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법으로 정제된 알콕실화 지방은 예를 들면 에톡실화 지방산, 특히 본 출원인이 크레모포어 (Cremophor) (등록상표) EL이라는 독점 상표로 시판하는 에톡실화 캐스터유이다. 그러나, 유럽특허공개 제645 145호에 언급된 다른 지방도 본 발명에 따른 방법으로 정제할 수 있다.
본 발명에 따라 정제된 알콕실화 지방으로 제조되고 적합하다면 산성화된 제약 제제는 특히 물에 불용성인 활성 물질을 함유하는 것이다. 제제는 또한 일반적으로 알코올, 특히 에탄올과 같은 또다른 용매 성분을 포함하며 이 경우 알콕실화 지방 대 알코올의 비는 30 : 70 내지 70 : 30일 수 있다.
의도한 활성 물질은 특히 물에 불용성인 활성 물질로서 팩클리탁셀 (paclitaxel) (Taxol (등록상표))과 같은 항종양성 활성 물질이다. 가능한 다른 활성 물질 [예를 들면 테니포사이드 (teniposide), 캄프토테신 (camptothecin) 및 그의 유도체]과 관련해서는 유럽특허공개 제645 145호를 참조한다.
<실시예 1>
분석 데이터가 아래와 같은 에톡실화 캐스터유 [크레모포어 (등록상표) EL]를 사용했다.
- pH 7.0
- 점도 : 750 mPa·s
- 카를-피셔 (Karl-Fischer) 물 함량 약 2.5 %
- 유리 지방산 함량 0.1 내지 0.5 %
100 % 순수 크레모포어 (등록상표) EL 2500 kg을 N2하에의 50 ℃에서 가열하고, 규산마그네슘 (Hoechst사가 시판하는 암보졸 500) 75 kg, 산성 산화알루미늄 75 kg 및 규조토 [Lehmann & Voss에서 시판하는 Hyflow, 규조토 여과 보조제 (유동-하소된 백색 담수 규조)] 5.25 kg을 첨가했다. 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 이어서 흡착제를 여과해 냈다. 여과기의 구멍 크기는 10 ㎛ 내지 20 ㎛였다.
<실시예 2>
산성 산화알루미늄 대신에 염기성 산화알루미늄을 사용했다는 것만 제외하면 실시예 1과 동일한 방법을 수행했다.
결과 :
| 흡착제 | H2O 함량 (%) | 유리 지방산 함량 (%) | |
| 1 | 3 % 규산마그네슘/3 % 산성 산화알루미늄1) | 0.15 | 0.03 |
| 2 | 5 % 규산마그네슘/ 5 % 염기성 산화알루미늄2) | 0.49 | 0.02 |
실시예 1에서 얻은 생성물의 pH는 5.9였으며, 즉, 안정화 효과는 추가의 산성화 없이도 pH 저하로 인해 달성된다 (10 % 수용액에서 pH 측정).
점도는 650 mPa·s였다.
비교를 위해, 하기의 시험을 수행했다.
| 흡착제 | H2O 함량 (%) | 지방산 함량 (%) | |
| 3 | 3 % 규산마그네슘 | 0.69 | 0.11 |
| 4 | 5 % 규산마그네슘 | 0.16 | 0.11 |
| 5 | 3 % 산성 산화알루미늄1) | 0.24 | 0.06 |
1) 산화알루미늄 90 활성, 산성, 머크 (Merck) 활성 수준 1
2) Al2O3W 200 강염기성
결과는 산화알루미늄 또는 규조토를 각기 그 자체로 사용할 때는, 목적하는 결과, 구체적으로는 낮은 지방산 함량이 달성되지 않는다는 것을 보여준다. 그러나, 본 발명에 따라서 흡착제와 함께 사용할 경우에는 놀라운 방식으로 상승 효과를 일으켜 생성되는 생성물이 제약 제제에 유리하고 적합하게 된다.
Claims (9)
- 산화알루미늄 및 실리케이트의 혼합물을 고체 물질로서 사용하는, 고체물질과의 처리에 의한 알콕실화 지방의 정제 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 처리를 15 내지 180 ℃에서 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 실리케이트로서 알칼리 금속 및(또는) 알칼리 토금속 실리케이트를 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 처리가 알콕실화 지방을 산화알루미늄 및 실리케이트와 혼합하고 교반시키는 단계 및 이어서 고체 물질을 여과해 내는 단계를 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 고체 물질을 완전한 혼합물을 기준으로 하여 0.5 내지 15 중량% 사용하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 처리시 여과 보조제 0 내지 2 중량%를 더 첨가하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 처리 전, 처리 동안 또는 처리 후에 산이 첨가되는 방법.
- 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 기재된 방법으로 얻을 수 있는 정제된 알콕실화 지방.
- 제약적 제제의 제조를 위한 제1항에 기재된 방법으로 정제된 알콕실화 지방의 용도.
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