DK2925776T3

DK2925776T3 - Målrettede terapeutiske lysosomale enzymfusionsproteiner og anvendelser deraf

Info

Publication number: DK2925776T3
Application number: DK13802834.5T
Authority: DK
Inventors: Mika Aoyagi-Scharber; Teresa Margaret Christianson; Daniel J Wendt; Shinong Long; Jonathan Lebowitz; Daniel Solomon Gold; Melita Dvorak-Ewell
Original assignee: Biomarin Pharm Inc
Priority date: 2012-11-27
Filing date: 2013-11-27
Publication date: 2018-09-03
Also published as: HRP20190918T1; BR112015012152A2; US20170355744A1; EP3115372B1; JP6913719B2; HRP20181351T1; CA2892146A1; US20160031964A1; EP3115372A1; KR102521039B1; IL238824A0; JP2016505539A; JP6831176B2; IL272854B; US20160031965A1; RS58916B1; US20140161788A1; KR20230054482A; US9376480B2; PL2925776T3

Claims

1. Målrettet terapeutisk fusionsprotein, der omfatter (a) et lysosomalt enzym, (b) et peptidtag med en aminosyresekvens, der er mindst 70 % identisk med aminosyrerne 8-67 af moden human IGF-II, og (c) et spacerpeptid mellem det lysosomale enzym og IGF-II-peptidtagget, hvor spacerpeptidet omfatter aminosyresekvensen GGGPS (SEQ ID NO: 14).

2. Målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge krav 1, hvor spacerpeptidet omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen, der består af: (GGGGS)n (SEQ ID NO: 12, 56, 58, 91-94) og (GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 36, 95-100); hvor n er 1 til 7.

3. Målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge krav 1 eller krav 2, hvor spacerpeptidet omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen, der består af GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36) og GGGGS (SEQ ID NO: 12).

4. Målrettet terapeutisk fusionsprotein, der omfatter en aminosyresekvens, der er mindst 85 % identisk med et humant a-N-acetylglucosaminidase (Naglu)-protein, et peptidtag med en aminosyresekvens, der er mindst 70 % identisk med aminosyrerne 8-67 af moden human IGF-II, og et spacerpeptid, der er placeret mellem Naglu-aminosyresekvensen og IGF-II-peptidtagget, hvor spaceren omfatter aminosyresekvensen GGGGS (SEQ ID NO: 12) eller GGGPS (SEQ ID NO: 14).

5. Målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge krav 4, hvor spacerpeptidet omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen, der består af: (GGGGS)n (SEQ ID NO: 12, 56, 58, 91-94) og (GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 36, 95-100); hvor n er 1 til 7.

6. Målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge krav 5, hvor spacerpeptidet omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen, der består af GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36) og GGGGS (SEQ ID NO: 12) . Ί. Målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge et hvilket som helst af ovennævnte krav, hvor peptidtagget er et N-terminalt tag eller et C-terminalt tag.

8. Målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge et hvilket som helst af ovennævnte krav, hvor spaceren omfatter en Gly-Ala-Pro (GAP) (SEQ ID NO: 9) eller Gly-Pro-Ser (GPS) (SEQ ID NO: 10) aminosyresekvens.

9. Målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge et hvilket som helst af ovennævnte krav, hvor det lysosomale målsøgende domæne omfatter aminosyrerne 8-67 af moden human IGF-II.

10. Målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge et hvilket som helst af ovennævnte krav, hvor IGF-II-peptidtagget omfatter en mutation i rest Arg37.

11. Målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge krav 10, hvor mutationen er en substitution af arginin med alanin.

12. Målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge et hvilket som helst af ovennævnte krav, der yderligere omfatter et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel, fortyndingsmiddel eller excipiens.

13. Farmaceutisk sammensætning, der er egnet til behandling af lysosomal aflejringssygdom, som omfatter et målrettet terapeutisk fusionsprotein ifølge et hvilket som helst af ovennævnte krav.

14. Nukleinsyre, der koder for det målrettede terapeutiske fusionsprotein ifølge et hvilket som helst af ovennævnte krav.

15. Celle, der indeholder nukleinsyren ifølge krav 14.

16. Fremgangsmåde til fremstilling af et målrettet terapeutisk fusionsprotein, som omfatter et trin med: dyrkning af mammaliaceller i et celledyrkningsmedium, hvor mammaliacellerne bærer nukleinsyren ifølge krav 14; og dyrkningen udføres under betingelser, der åbner mulighed for ekspression af det målrettede terapeutiske fusionsprotein.

17. Sammensætning til anvendelse til behandling af en lysosomal aflejringssygdom hos et individ, som omfatter et fusionsprotein, der omfatter et lysosomalt enzym, et peptidtag med en aminosyresekvens, der er mindst 70 % identisk med aminosyrerne 8-67 af moden human IGF-II, og et spacerpeptid, der er placeret mellem aminosyresekvensen for det lysosomale enzym og IGF-II-peptidtagget, hvor spacerpeptidet omfatter GGGPS (SEQ ID NO: 14) aminosyresekvenser.

18. Sammensætning til anvendelse til behandling af mukopolysakkaridose type IIIB (Sanfilippo-syndrom type B) hos et individ, som omfatter et fusionsprotein, der omfatter en aminosyresekvens, der er mindst 85 % identisk med et humant a-N-acetylglucosaminidase (Naglu)-protein, et peptidtag med en aminosyresekvens, der er mindst 70 % identisk med aminosyrerne 8-67 af moden human IGF-II, og et spacerpeptid, der er placeret mellem Naglu-aminosyresekvensen og IGF-II-peptidtagget, hvor spaceren omfatter aminosyresekvensen GGGGS (SEQ ID NO: 12) eller GGGPS (SEQ ID NO: 14).

19. Sammensætning til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 17 eller 18, hvor spacerpeptidet omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen, der består af: (GGGGS) n (SEQ ID NO: 12, 56, 58, 91-94) og (GGGGS)n-GGGPS (SEQ ID NO: 36, 95-100); hvor n er 1 til 7,

20. Sammensætning til anvendelse til reducering af niveauerne af glycosaminoglycan hos et individ, der lider af mukopolysakkaridose type IIIB (Sanfilippo-syndrom type B), som omfatter et fusionsprotein, der omfatter i) en aminosyresekvens, der er mindst 85 % identisk med et humant a-N-acetylglucosaminidase (Naglu)-protein, ii) et peptidtag med en aminosyresekvens, der er mindst 70 % identisk med aminosyrerne 8-67 af moden human IGF-II, og iii) et spacerpeptid, der er placeret mellem Naglu-aminosyresekvensen og IGF-II-peptidtagget, hvor spaceren omfatter en eller flere aminosyresekvenser valgt fra gruppen, der består af (GGGGS)n (SEQ ID NO: 12, 56, 58, 91-94), (GGGGS) n-GGGPS (SEQ ID NO: 36, 95-100), GGGGS (SEQ ID NO: 12) og GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36).

21. Sammensætning til anvendelse ifølge krav 20, hvor spaceren omfatter aminosyresekvensen GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGPS (SEQ ID NO: 36).

22. Sammensætning til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 17 til 21, hvor spacersekvensen omfatter aminosyresekvensen Gly-Ala-Pro (GAP) (SEQ ID NO: 9).

23. Sammensætning til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 17 til 22, hvor peptidtagget er et N-terminalt tag eller et C-terminalt tag.

24. Sammensætning til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 17 til 23, hvor det lysosomale målsøgende domæne omfatter aminosyrerne 8-67 af moden human IGF-II.

25. Sammensætning til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 17 til 24, hvor IGF-II-peptidtagget omfatter en mutation i rest Arg37.

26. Sammensætning til anvendelse ifølge krav 25, hvor mutationen er en substitution af arginin med alanin.

27. Sammensætning til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 17 til 26, hvor fusionsproteinet omfatter aminosyrerne 1-743 eller aminosyrerne 24-743 af human Naglu (figur 1).

28. Sammensætning til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 17 til 27, hvor den effektive mængde ligger i intervallet 2,5-20 mg pr. kilogram kropsvægt hos individet.

29. Sammensætning til anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 17 til 28, hvor fusionsproteinet administreres intratekalt, eller fusionsproteinet administreres intravenøst.

30. Sammensætning til anvendelse ifølge krav 29, hvor administreringen omfatter indførelse af fusionsproteinet i en cerebral ventrikel, lumbalområdet eller cisterna magna.