DK175529B1 - Intravaginal indretning - Google Patents

Description

DK 175529 B1 I

Den foreliggende opfindelse angår intravaginale indretninger. Opfindelsen angår især

intravaginale indretninger, der frigør en lille mængde 17p-østradiol i et forlænget I

tidsrum uden uønskede bivirkninger ved behandling af hypoøstrogene kvinder.

5 17p-østradiol anvendes ofte til behandling af østrogenmangel. Denne mangel stammer I

fra fx oophorektomi, menopause, strålingsinduceret ovariel svigt, panhypopituitarisme I

og Katlman's syndrom. I

Ved oral indtagelse er 17p-østradiol relativt ineffektivt (1,2). Desuden påvirker orale I

10 østrogener leverproteinerne på grund af portal absorption (3), den intestinale metabolisme (4,5) og "bolus“-bølger med cirkulerende østrogen efter hver dosering (5).

Problemet med oral østrogenterapi kan undgås ved vaginal administration, og 15 steroider absorberes godt fra vagina. Administrationen af 17p-østradiol via intravaginale indretninger er blevet foreslået og grundigt undersøgt (6,7,8,9). Ét af disse I arbejder, nemlig det af Englund et al. udførte arbejde (7), beskriver intravaginale I indretninger med en in v/tro-frigørelseshastighed på 200 μg/24 timer, hvilket svarer til I plasmaniveuaer hos kvinden på mellem 80 og 200 pg/ml. I slut-ningen af artiklen I 20 konkluderes, at frigørelseshastigheden på 200 μg/dag er for høj til erstatningsterapi I hos postmenopausale kvinder, da de overstiger de østrogen-niveauer, der ses i den I follikulære fase hos frugtbare kvinder. Det er foreslået, at indretninger, der frigør 50- I 100 pg 17p-østradiol/dag, kan give en rigtig dosering.

I 25 I de af Stumpf (6,9) og Veldhuls (8) udarbejdede artikler er frigørelseshastigheden I pr. dag ikke diskuteret, men de angivne plasmaniveauer ligger i området mellem 50 I og 150 pg/ml, som er omtrentlig af samme størrelsesorden som beskrevet i I Englund-artiklen.

I 30 I modsætning til, hvad der er blevet undersøgt og foreslået, har det nu vist sig, at I intravaginale indretninger, der frigør en betydelig lavere mængde 17p-østradiol, er I tilstrækkelig til at lindre eller eliminere symptomer, der skyldes strogenmangel. Disse I symptomer kan fx være følelse af vaginal tørhed, pruritus, dyspareuni, sviende smerte I ved vandladning, vandladningstrang og -hyppighed.

I 35 I DK 175529 B1

Det har også vist sig, at når den lave dosis ifølge den foreliggende opfindelse an- vendes, opnås en dramatisk nedgang i uønskede bivirkninger såsom pletblødning, "break-through"-blødning og nwithdrawa!"-blødning.

5 De intravaginale indretninger ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelige ved, at de kontinuerligt frigør 17p-østradiol med en hastighed på ca. 0,5-25 ^g/24 timer.

Opfindelsen angår endvidere en metode til behandling af hypoøstrogene kvinder, ved 10 hvilken der i kvinden anbringes en blivende, medicinholdig intravaginal indretning, som kontinuerligt frigør 17p-østradio! med en hastighed på fra ca. 0,5 til ca. 25 pg/24 timer.

Frigørelseshastigheden varierer fortrinsvis mellem 1 og 10 pg/24 timer, hvorhos den 15 særlig velegnede frigørelseshastighed ligger på mellem 4 og 8 μg/24 timer.

Den periode, i hvilken der foregår kontinuerlig og i det væsentlige konstant frigørelse af østradiol fra indretningen ifølge opfindelsen, kan omfatte i det væsentlige en hvilken som helst periode, der varierer fra 1 dag til 1 år, og denne periode kan I 20 afhænge af adskillige faktorer. En normal periode er 3 eller 4 måneder. Frigørel- I seshastigheden er fortrinsvis i det væsentlige konstant i mindst 1 måned.

I Indretningen ifølge opfindelsen kan have en hvilken som helst form, der er tildannet til I . intravaginal administration. En foretrukken indretningstype er en intravaginal ring, I 25

Inden for feltet med intravaginale ringe (IVR) er der i princippet fem forskellige udførelsesformer. Den første udførelsesform angår en IVR, hvori steroidet er ho- mogent dispergeret i en inert elastomer som beskrevet i USP 3.545.397.

30 Den anden IVR består af en inert elastomerring, der er omgivet af en yderligere ring af inert elastomer, der er imprægneret med et steroid (se fx USP 4.012.496).

I En tredje type IVR (Roseman-IVR) består af et tyndt lag af en inert elastomer in- I deholdende et steroid støbt på en central inert elastomerkerne. Denne type IVR er I 35 beskrevet i US 3,920,805. Roseman-IVR frigiver imidlertid ikke medicinen via en I konstant hastighed. Dette er diskuteret i for eksempel, US patent 4,292,965 (kolonne I 2, linie 38 til kolonne 3, linie 30). Det skal også bemærkes at den opfindelse som er

DK 175529 B1 I

beskrevet i US 3,920,805 vedrører en forbedret ringudførelse, forbedringen angår en I

ikke medicinholdig kerne omgivet af en medicinholdig ydre lag som erstatning for en I

ring i henhold til den kendte teknik, hvor medicinen er fordelt over hele ringen. I

Forbedringen i Rosemans udførelsesform er bestemt til at være at en mindre mængde I

5 medicin er nødvendig. I

I den fjerde type omgiver et tyndt, medicinholdigt lag afen inert elastomer inde- I

holdende et steroid en central inert kerne af syntetisk elastomer, og det medicin- I

holdige lag er omgivet af et ydre lag af inert elastomer af forskellig tykkelse. Denne I

10 type ring er beskrevet i USP 4.292.965.

En femte type IVR består af en central kerne af elastomer, som er blandet med et steroid, omgivet af et ydre lag af inert elastomer. Denne type er beskrevet i CONTRACEPTION, bind 17, nr. 3, s. 221-230, marts 1978. Der henvises udtrykkeligt 15 til disse trykskrifter.

Opfindelsen angår endvidere en metode til at fremstille en intravaginal indretning til behandling af hypoøstrogene kvinder. Metoden omfatter trin, hvor 17p-østradiol kombineres med en bærermatrix, hvorved de relative mængder af 17p-østradiol og 20 matrix udvælges således, at indretningen kontinuerligt vil frigøre 17p-østradiol med en hastighed på mellem 0,5 og 25 \xgJ24 timer. Frigørelseshastigheden varierer fortrinsvis mellem ca. 1 og ca. 10 pg/24 timer og særligt foretrukket mellem ca. 4 og ca. 8 jig/24 timer. 1 I 35 I Ved en foretrukken udførelsesform har indretningen form som en ring, der kan I fremstilles ved homogent at suspendere 17p-østradiol i en farmakologisk tolerabel

Matrixens elastomer kan vælges fra et bredt udsnit af materialer, som er kendt på området, og frigørelseshastigheden af østradiolen bestem-mes af Fick's lov.

Elastomererne kan fx vælges blandt hydroxy-terminale organopolysiloxaner af RTV-typen (der er vulkaniseret ved stuetemperatur), som hærder til elastomerer ved I stuetemperatur efter tilsætning af tværbindingsmidler i nærværelse af hærdende I 30 katalysatorer og under atmosfærisk fugtighed. Typisk hærdende katalysatorer er I metalsalte af carboxylsyrer, fortrinsvis tinsalte, fx tin-(II)-octoat og I tin-(II)-2-ethylhexanoat. Andre egnede elastomerer er to-komponente I dimethylsiloxanpræparater, som platin-katalyseres ved stuetemperatur eller under let I forhøjet temperatur og kan tværbindes ved addition.

I DK 175529 B1 elastomer; fremstille en kerne af denne elastomer; påføre et ydre lag af en far- maceutisk tolerabel elastomer rundt om kernen og hærde den vundne indretning.

Det er klart, at hærdningstemperaturen og hærdningstiden kan variere inden for et 5 bredt område og bl.a. afhænge af den anvendte elastomer. Kernen og det omgivende ikke-medicinholdige lag kan være - men behøver ikke at være - fremstillet af samme H elastomer.

Hærdningstemperaturen kan variere mellem stuetemperatur og 150°C og er fortrinsvis 10 40-90°C. Hærdningstiden kan variere mellem få sekunder og flere dage. I praksis foretrækkes der imidlertid hærdningstider på mindre end 1 time.

For at opnå frigørelseshastighederne ifølge opfindelsen bør forholdet mellem ker- nediameter og tykkelsen af det omgivende "rør" fortrinsvis ligge på mellem 0,3 og 6, 15 navnlig mellem 0,4 og 2.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: 20 EKSEMPEL 1 Én del ren mikroniseret 17p-østradiol blev blandet med 250 dele flydende polydi- methylsiloxan (382 Silastic"* Elastomer, medicinsk renhed). Blandingen blev aktiveret I med stanno-octoat og injiceret under tryk i en dobbelt ring støbeform, hvor hver ring 25 havde en ydre diameter på 543 mm og en indre diameter på 539 mm. Blandingen i formene blev polymeriseret, hvorefter de faste ringe med en tværsnitsdiameter på 2 mm blev fjernet. Silicone (382 Silastic”' Elastomer, medicinsk renhed)-rør med en tykkelse på 3,5 mm blev støbt rundt om ringene, hvilket resulterede i et første sæt af I intravaginale ringe bestående af en medicin-holdig indre 2 mm's kerne og et I 30 ikke-medicinholdigt ydre lag på 3,5 mm. Disse ringe frigjorde ca. 8 Mg/24 timer østradiol i en periode på 150 dage. Østra-diolindholdet var 1,91 mg/ring, og indholdet I af Silastic” var 11 g.

DK 175529 B1 I

EKSEMPEL 2 I

Et andet sæt intravaginale ringe blev fremstillet på lignende måde og frigjorde ca. 20 I

pg/24 timer østradiol i en periode på 150 dage, hvor forskellen i sådanne ringe var, at I

5 der blev anvendt et ikke-medicinholdigt ydre lag på 1,5 mm's tykkelse af siliconerør I

og en kerne med en diameter på 6 mm. Frigørelseshastigheden i løbet af den 150 I

dage lange periode var stort set konstant, men hastigheden havde tendens til at falde I

lidt med tiden. Indholdet af østradiol var 4,79 mg/ring og af Silastic” lig.

10 De her nævnte frigørelseshastigheder er frigørelseshastigheder in vitro, der kan måles I

ved den fremgangsmåde, der er at Finde på s. 225 i marts 1978-udgaven af I

CONTRACEPTION (bind 17, nr. 3) eller oktober 1981-udgaven af CONTRACEPTION I

(bind 24, nr. 4) eller ved en hvilken som helst anden sammenligningsmetode. I

15 Man kan således fremstille intravaginale indretninger indeholdende 17p-østradiol på en hvilken som helst af mange forskellige måder, hvor indretningerne har et antal forskellige former eller udseender. Den ovennævnte frigørelseshastigheds-testprocedure kan anvendes til at bestemme, om sådanne indretninger opfylder frigørelseshastighedskravene ifølge opfindelsen.

20 I De ringe, der frigør ca. 8 ng/24 timer, blev afprøvet på 9 postmenopausale kvinder, I og de ringe, der frigjorde ca. 20 ng/24 timer, blev afprøvet på 11 postmenopausale I kvinder i et tidsrum på 3 måneder. Ringene blev tolereret godt, og de I postmenopausale symptomer forsvandt hos begge grupper.

I 25 I Der kunne ikke observeres nogle bivirkninger hos de kvinder, som fik østradiol i en I hastighed på 8 pg/24 timer. En negligibel blødning blev observeret hos én kvinde, der I fik dosen 20 pg/24 timer.

I 30 I tabel 1 er beskrevet in w'tro-frigørelseshastigheden for 17β-05ΐι^ΐοΙ I fra de to typer ringe fremstillet ifølge eksemplerne.

I I tabel 2 og 3 er vist in v/Vo-frigørelseshastighederne samt sammenhængen mellem in I vitro- og in v/Vo-frigørelseshastigheden.

I DK 175529 B1 I TABEL 1

Frigørelse af E2 fra IVR in vitro (0,9% saltvand). I

Gennemsnitsværdier for 3 ringe. I

Tid, dage % Frigjort E2, Mg/24timer I

I AB

5 24 9 I 10 23 9 I 15 23 9 20 22 9 I 25 21 8 I 30 21 8 I 35 20 8 I 40 20 8 45 20 8 I 50 20 8 I 60 19 7 I 70 18 7 80 18 7 90 17 7 I 100 16 7 I 110 15 7 120 14 7 I 140 14 7 I 5

A - ringe indeholdende 4,79 mg østradiol I

B = ringe indeholdende 1,91 mg østradiol I

I Der blev optegnet frigørelseskurver, hvor E2-frigørelse var afbildet som funktion af I

I 10 tiden, og nedenstående gennemsnits-frigørelsesværdier blev beregnet: Ringe af type I

I A - 20,3 ug E2/24 timer ved anvendelse i 97 eller 98 dage, - 20,6 μg E2/24 timer ved I

I anvendelse i 92 dage, - 20,0 ug E2/24 timer ved anvendelse i 105 dage.

I Ringe af type B - 7,8 μς/Ε2/24 timer ved anvendelse i 93-99 dage.

DK 175529 B1 I

TABEL 2 I

Frigørelse af E2 in vivo. Analyser af ringe af type A efter anvendelse. I

5 Indhold af E2 før klinisk afprøvning: 4,79 mg/ring (gennemsnitsværdi I

for 13 analyserede ringe) I

Analyser efter klinisk afprøvning:

Patient abcdefghijk Gennemsnit

Brugstid, 98 97 97 97 98 98 92 98 98 98 105 I dage I Indhold af 2,66 3,00 3,29 2,86 2,66 2,51 2,87 2,86 2,80 2,74 2,71 I E2 efter I anvend- I else, mg I E2 fri- 2,13 1,79 1,50 1,93 2,13 2,28 1,92 1,93 1,99 2,05 2,08 I gjort, mg I Gennem- 21,7 18,5 15,5 19,9 21,7 23,3 20,9 19,7 20,3 20,9 19,8 20,2 I snitsdo- I sis,Mg/dag I Forhold in 1,07 0,91 0,76 0,98 1,07 1,15 1,01 0,97 1,00 1,03 1,04 1,00 I vivo/in I vitro I DK 175529 B1 I TABEL 3 I Frigørelse af E2 in vivo.

Analyser af ringe af type B efter anvendelse.

H Indhold af E2 før klinisk afprøvning: 1,91 mg/ring (gennemsnitsværdi I

for 10 analyserede ringe /1,84-2,00/) I

Patient Imnopqrst Gennem- I

snit I

I Brugstid, 98 98 98 98 98 98 93 99 98

dage I

I Indhold af 1,18 1,21 1,35 1,17 1,31 1,41 1,13 1,32 1,18 I

E2 efter I

I anvendel- I

I se, mg I

I E2 fri-gjort, 0,73 0,70 0,56 0,74 0,60 0,50 0,78 0,59 0,73

I mg I

I Gennem- 7,4 7,1 5,7 7,6 6,1 5,4 7,9 6,0 7,4 6,6 I

snitsdo-sis, I

ng/dag I

I Forhold in 0,95 0,91 0,73 0,97 0,78 0,69 1,01 0,77 0,95 0,84 I

vivo/in vitro I

DK 175529 B1 I

REFERENCER I

1. Botella-Llusia J, 1973, Endocrinology of Women, W.B. Saunders Co., I

Philadelphia, s. 32-33. I

5 2. Krantz JC, Carr CJ, LaDu BN, 1969, The Pharmacologic Principles of Medical I

Practice. Williams & Wilkins Co., Baltimore, s. 597. I

3. Utian WH, 1980, Menopause in Modern Perspective: A Guide to Clinical I

Practice, Appleton-Century-Crofts, New York, s. 151- 152. I

4. Ryan KJ, Engel LL, 1953, The Interconversion of estrone and estradiol by I

10 human tissue slices. Endocrinol. 52:287. I

5. Yen SSC, Martin PL, Burnier AM, Czekala NM, Greaney MO, Callantine MR, I

1975, Circulating estradiol, estrone and gonadotropin levels following the I

administration of orally active 17p-estradiol in postmenopausal women, J. Clin. I

Endocrinol. Metab. 40:518. I

15 6. Stumpf et al., 1982, Development of a vaginal ring for achieving physiologic I

levels of 17p-estradiol in hypoestrogenic women, J. Clin. Endocrinol. Metab., I

54:208-210. I

7. Englund D.E., 1981, Pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of vaginal I

oestradiol administration from silastic rings in postmenopausal women, 20 Maturitas, 3:125-133.

8. Veldhuls J. et al., 1986, Endocrine impact of pure estradiol replacement in postmenopausal women: Alterations in anterior pituitary hormone release and circulating sex steroid hormone.

9. Stumpf. P., 1986, Selecting constant serum estradiol levels achieved by vaginal I 25 rings, Obstet. Gynecol., 67:91-94, 1986.

Claims (8)

1. Intravaginal indretning til behandling af hypoøstrogeniske kvinder omfattende en kombination af l7p-østradiol og en bærermatrix, H 5 kendetegnet ved, at indretningen kontinuerligt og i det væsentlige konstant i mindst én måned frigør 17p-østradiol med en hastighed på fra ca. 0,5 til ca. 25 ng/24 timer.

2. Intravaginal indretning ifølge krav 1, H 10 kendetegnet ved, at frigørelseshastigheden ligger fra ca. 1 til ca. 10 ng/24 timer..

3. Intravaginal indretning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at frigørelseshastigheden ligger fra ca. 4 til ca. 8 pg/24 15 timer.

4. Intravaginal indretning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at indretningen har form af en ring, som består af en kerne af en farmakologisk tolerabel elastomer, hvori østradiolet er homogent suspenderet, 20 og et ydre elastomerlag, der omgiver kernen.

5. Intravaginal indretning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at kerneelastomeren er en polydimethylsiloxan, og at det ydre elastomerlag er siliconerør. I 25

6. Fremgangsmåde til fremstilling af en intravaginal indretning til behandling af I hypoøstrogene kvinder og omfattende trin til at kombinere 17p-østradiol og en bærermatrix der omfatter I at 17p-østradiol er homogent suspenderet i en farmakologisk tolerabel elastomer, I 30 at der fremstilles en kerne ud fra denne elastomer, I at et ydre lag af en farmaceutisk tolerabel elastomer anbringes rundt om kernen, og I at den vundne indretning hærdes, I kendetegnet ved, at de relative mængder af 17p-østradiol og elastomer er sådanne, at indretningen kontinuerligt og i det væsentlige konstant i mindst én I 35 måned frigør 17p-østradiol med en hastighed på mellem ca. 0,5 og 25 fig/24 timer. 11 DK 175529 B1

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at frigørelseshastigheden varierer fra ca. 1 til ca. 10 f.ig/24 timer, fortrinsvis fra ca. 4 til ca.

8 pg/24 timer. 5 i