NO172784B - Fremgangsmaate ved fremstilling av en intravaginal anordning - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av en intravaginal anordning Download PDFInfo
- Publication number
- NO172784B NO172784B NO872489A NO872489A NO172784B NO 172784 B NO172784 B NO 172784B NO 872489 A NO872489 A NO 872489A NO 872489 A NO872489 A NO 872489A NO 172784 B NO172784 B NO 172784B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- estradiol
- elastomer
- core
- release
- rings
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 23
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 29
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 claims description 29
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000004447 silicone coating Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 2
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000687911 Homo sapiens Transcription factor SOX-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 201000007493 Kallmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 206010053142 Olfacto genital dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102100024276 Transcription factor SOX-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003329 adenohypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- PLONEVHFXDFSLA-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].CCCCCC(=O)OCC PLONEVHFXDFSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000010226 intestinal metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 231100000539 ovarian failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 201000009958 panhypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Paper (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Prostheses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Seal Device For Vehicle (AREA)
- Window Of Vehicle (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Nonmetallic Welding Materials (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av en intravaginal anordning som angitt i krav l's ingress. Oppfinnelsen er karakterisert ved å suspendere 17B-østradiol homogent i en farmakologisk akseptabel elastomer, fremstille en kjerne av nevnte elastomer, anbringe et ytre elastomerlag rundt kjernen, således at forholdet mellom kjernediameteren og tykkelsen på det ytre lag varierer mellom 0,3 og 6, og de relative mengder av 178-østradiol og elastomer velges slik at anordningen vil kontinuerlig og i alt vesentlig konstant i minst én måned frigi 17B-østradiol med en hastighet på ca 0,5 til 25 ug/24 h. Ytterligere karakteriserende trekk er angitt i kravene 2 og 3.
17B-østradiol anvendes ofte for å behandle østrogen-mangel. Denne mangel oppstår ved f.eks. oophorectomia, menopause, strålingsindusert ovarialsvikt, panhypopitui-tarisme og Kallmans syndrom.
Når 17B-østradiol inntas oralt, er den relativt uvirksom (1, 2). Dessuten påvirker orale østrogener leverprotein-ene pga. portal absorpsjon (3), tarm-metabolismen (4, 5)
og "bolus"-strømninger av sirkulerende østrogen etter hver dose (5).
Problemet med oral østrogenterapi kan unngåes ved vaginal administrering, og steroider absorberes godt fra vagina. Administrasjonen av 178-østradiol via intravaginale anordninger har vært foreslått og er blitt grundig studert (6, 7, 8, 9). En av disse studier, nemlig studien av Englund et al. (7) beskriver intravaginale anordninger
som har en in vitro-frisettelseshastighet på 200 ug/24 h, hvilket tilsvarer plasmanivåer i kvinner varierende mellom 80-200 pg/ml. Mot slutten av artikkelen er konklusjo-nen at frisettelseshastigheten på 200 ug pr. døgn er for høy for substitusjonsterapi hos postmenopausale kvinner
da det overskrider østrogen-nivåene som er iakttatt i den folikulære fase hos fertile kvinner. Det foreslåes at anordninger som frisetter 50-100 ug 178-østradiol pr. døgn, muligens vil gi den riktige dosering.
I artiklene av Stumpf (6, 9) og Veldhuls (8) diskuteres ikke frisettelseshastighetene pr. døgn, men plasmanivåene beskrives som liggende i området 50-150 pg/ml, hvilket er i omtrent samme størrelsesorden som beskrevet i Englunds artikkel.
I motsetning til hva som har vært undersøkt og foreslått, er det nå funnet at intravaginale anordninger som frisetter en betraktelig lavere mengde av 178-østradiol, er tilstrekkelige for å lindre eller eliminere symptomer som skriver seg fra østrogen-mangel. Disse symptomener kan f.eks. være vaginaltørrhet, pruritus, dyspareunia, svien-de smerte ved vannlatning, urineringspress og -hyppighet.
Det er også funnet at når lav dosering anvendes, oppnås en drastisk senkning av uønskede bieffekter, såsom flekk-dannelser, gjennombrudd og tilbaketrekningsblødninger.
De intravaginale anordninger fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at de kontinuerlig frisetter 178-østradiol i en hastighet av 0,5-25 ug/24 h.
Fortrinnsvis varierer frisettelseshastigheten mellom 1 og 10 ug/24 h, den mest foretrukne frisettelseshastighet varierer mellom 4 og 8 ug/24 h.
Perioden for kontinuerlig og i det vesentlige konstant frisettelse av østradiol fra anordningene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan omfatte i det vesentlige enhver periode varierende fra et døgn til et år, og denne periode vil være avhengig av flere faktorer. En vanlig periode er 3 til 4 måneder. Fortrinnsvis er frisettelseshastigheten i det vesentlige konstant i minst én måned.
Anordningene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan ha enhver utforming som er tilpasset for intravaginal administrering. En foretrukket type av anordning er den intravaginale ring.
På området intravaginale ringer (IVR) finnes hovedsakelig 5 forskjellige utforminger. Den første utforming vedrører en IVR hvori steroiden er homogent dispergert i en inert elastomer som beskrevet i US patent nr. 3.545.439.
En annen IVR består av en inert elastomer-ring omgitt av en annen ring av inert elastomer impregnert med en steroid (se f.eks US patent nr. 4.012.496).
I en tredje IVR (Rosemans IVR) er et tynt lag av en inert elastomer, som inneholder en steroid, støpt på en sentral inert elastomerkjerne.
I en fjerde type omgir et tynt medikamentpreparert lag av en inert elastomer, som inneholder en steroid, en sentral inert kjerne av syntetisk elastomer, og det preparerte lag er omgitt av et ytre lag av inert elastomer med varierende tykkelse. Denne type ringer er beskrevet i CONTRACEPTION, Vol, 17, No. 3, side 221-230, Mars 1978.
Den femte type IVR består av en sentral elastomerkjerne som er blandet med en steroid omgitt av et ytre lag av inert elastomer. Denne type er beskrevet i US patent nr. 3.545.439.
Elastomerer til.matrisen kan velges blant en rekke mate-rialer som er velkjent i faget, og frisettelseshastigheten for østradiolen reguleres av Ficks lov. Elasto-merene kan f.eks. velges fra hydroksylterminerte organo-polysiloksaner av typen RTV ("room temperature vulcani-zing" ) som herdes til elastomerer ved romstemperatur etter tilsetning av fornetningsmidler i nærvær av herdingskatalysatorer og under atmosfærisk fuktighet. Typiske herdingskatalysatorer er metalliske salter av karboksyl-syrer, fortrinnsvis tinnsaltet, f.eks. tinn(II)oktoat og tinn(II)-etylheksanoat. Andre egnede elastomerer er to-komponent-dimetylpolysiloksanblandinger som platinakata-lyseres ved romstemperatur eller under svakt forhøyede temperaturer, og som er i stand til addisjonsfornetning.
'v
I en foretrukket utførelsesform har anordningen fremstilt i henhold til oppfinnelsen form av en ring som kan fremstilles ved homogent å suspendere 176-østradiol i en formakologisk akseptabel elastomer, å fremstille en kjerne fra nevnte elastomer; støpe et ytre lag av en farma-søytisk akseptabel elastomer rundt kjernen og herde frem-stilte anordning.
Det er klart at herdetemperaturen og herdetiden kan variere innen vide grenser og er avhengig bl.a. av elasto-merene som anvendes. Kjernen og det omgivende umedikamen-terte lag kan - men må ikke - fremstilles av samme elastomer .
Herdetemperaturen kan variere mellom romstemperatur og 150°C og er fortrinnsvis 40-90°C. Herdetiden kan variere mellom et par sekunder og flere døgn. I praksis er dog herdetider på mindre enn 1 time foretrukket.
For å oppnå frisettelseshastigheten i henhold til oppfinnelsen bør forholdet mellom kjernediameter og belegnings-tykkelse variere mellom 0,3 og 6 og mest foretrukket mellom 0,4 og 2.
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempel 1.
En del ren mikronisert 17B-østradiol ble blandet med 250 deler flytende polydimetylsiloksan (382 Silastic" Medical Grade Elastomer). Blandingen ble aktivert med tinn(II)-oktoat og injisert under trykk i 2-delte ringformer, som hver hadde en ytre diameter på 543 mm og indre diameter på 539 mm. Blandingen i formene ble polymerisert, og de faste ringer som hadde en diameter på 2 mm, ble fjernet. Silikonbelegning (av 382 Silastic" Medical Grade Elastomer) med en tykkelse på 3,5 mm ble støpt på ringene, og resulterte således i et første sett med intravaginale ringer bestående av en medikamentpreparert indre 2 mm kjerne og et ikke-medikamentpreparert ytre 3,5 mm lag. Disse ringer frisetter omtrent 8 ug/24 h østradiol i et tidsrom på 150 døgn. Innholdet av østradiol var 1,91 mg/ring og av Silistic" 11 g.
Eksempel 2.
Et annet sett av intravaginale ringer ble fremstilt på lignende måte og frisatte omtrent 20 pg/24 h i et tidsrom på 150 døgn, og forskjellen på ringene var at det ble anvendt et ikke-medikamentpreparert ytre 1,5 mm tykt silikonbelegg og en kjerne som hadde diameter på 6 mm. Frisettelseshastigheten i løpet av en 150 døgns periode var omtrent konstant, men hastigheten har en tendes til å synke noe med tiden. Innholdet av østradiol var 4,79 mg/ring og av Silastic" 11 g.
Frisettelseshastigheten som det henvises til her, er in vitro-frisettelseshastigheter som kan måles i henhold til fremgangsmåten beskrevet på side 225 av marsj-nummeret 1978 av CONTRACEPTION (Vol. 17, No. 3) eller oktober-nummeret 1981 av CONTRACEPTION (Vol. 24, No. 4) eller ved enhver annen sammenlignbar metode.
Det kan således fremstilles intravaginale anordninger som inneholder 17B-østradioler, på en rekke forskjellige måter, og de kan ha en rekke forskjellige former eller utforminger. Den overfor nevnte forsøksprosedyre for frisettelseshastigheten kan anvendes for å bestemme hvor-vidt slike anordninger oppfyller kravene til frisettelseshastigheten i henhold til denne oppfinnelse.
Ringene som frisatte ca. 8 ug/24 h ble testet på 9 postmenopausale kvinner, og ringene som frisatte ca. 20 pg/24 h ble testet på 11 postmenopausale kvinner i et tidsrom på 3 måneder. Ringene ble akseptert godt, og de postmenopausale symptomer forsvant i begge grupper.
Ingen bieffekter ble observert hos kvinnene som fikk østradiolen i en hastighet på 8 ug/24 h. En ubetydelig blødning ble observert hos en kvinne som fikk dosen 20 ug/24 h.
Tabell 1 viser in vitro-frisettelseshastigheten av 17-6-østradiol for de to typer ringer fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Tabellene 2 og 3 angir in vivo-frisettelseshastigheter samt korrelasjonen mellom in vitro- og in vivo-frisettelseshastighetene.
Frisettelseskurver, E2-frisettelse i forhold til tiden, ble fremstilt, og følgende gjennomsnittlige frisettelsesverdier ble beregnet: Ringer av typen A - 20,3 ug E2/24 h når anvendt i 97 eller 98 døgn. - 20,6 ug E2/24 h når anvendt i 92 døgn. - 20,0 ug E2/24 h når anvendt i 105 døgn.
Ringer av typen B - 7,8 ug E2/24 h når anvendt i 93 til 99 døgn.
REFERANSER
1. Botella-Llusia J 1973 Endocrinology of Women,
W.B. Saunders Co, Philadelphia, pp 32-33
2. Krantz JC, Carr CJ, LaDu BN 1969 The Pharmacologic Principles of Medical Practice. Williams & Wilkins Co,
Baltimore, p 597
3. Utian WH 1980 Menopause in Modern Perspective: A Guide to Clinical Practice, Appleton-Century-Crofts, New
York, pp 151-152
4. Ryan KJ, Engel LL 1953 The Interconversion of estrone and estradiol by human tissue slices. Endocrinol. 52:287 5. Yen SSC, Martin PL, Burnier AM, Czekala NM, Greaney MO, Callantine MR 1975 Circulating estradiol, estrone and gonadotropin levels following the administration of orally active 178-estradiol in postmenopausal women. J
Clin in Endocrinol Metab 40:518
6. Stump et al 1982, Development of a vaginal ring for achieving physiologic levels of 178-estradiol in hypo-estrogenic women, J Clin Endocrinol Metab, 54:208-210 7. Englund D.E., 1981, Pharmacokinetics and pharmacodynamic effeets of vaginal oestradiol administration from silastic rings in postmenopausal women, Maturitas, 3:125-133 8. Veldhuls J. et al, 1986, Endocrine impact of pure estradiol replacement in postmenopausal women: Alterations in anterior pituitary hormone release and circulating sex steroid hormone concentrations, Am. J. Obstet. Gynecol. 155: 334-339. 9. Stumpf. P. 1986, Selecting constant serum estraestradiol levels achieved by vaginal rings, Obstet. Gynecol. 67:91-94, 1986
Claims (3)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en intravaginal anordning som er effektiv for å behandle hypoøstrogene kvinner for å lindre eller fjerne symptomer på hypoøstrogenitet, og som i alt vesentlig er fri for bivirkninger, karakterisert ved å suspendere 17B-østradiol homogent i en farmakologisk akseptabel elastomer, fremstille en kjerne av nevnte elastomer, anbringe et ytre elastomerlag rundt kjernen, således at forholdet mellom kjernediameteren og tykkelsen på det ytre lag varierer mellom 0,3 og 6, og de relative mengder av 178-østradiol og elastomer velges slik at anordningen vil kontinuerlig og i alt vesentlig konstant i minst én måned frigi 178-østradiol med en hastighet på ca 0,5 til 25 ug/24 h.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at de relative mengder av 178-østradiol og elastomer velges således at frigivelses-hastigheten varierer fra ca 1 til 10 ug/24 h, fortrinnsvis fra ca 4 til 8 ug/24 h.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at det ytre lag anbringes rundt kjernen således at forholdet mellom kjernediameteren og tykkelsen på det ytre lag varierer mellom 0,4 og 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8602666A SE8602666D0 (sv) | 1986-06-16 | 1986-06-16 | Intravaginal devices |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO872489D0 NO872489D0 (no) | 1987-06-15 |
| NO872489L NO872489L (no) | 1987-12-17 |
| NO172784B true NO172784B (no) | 1993-06-01 |
| NO172784C NO172784C (no) | 1993-09-08 |
Family
ID=20364821
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO872489A NO172784C (no) | 1986-06-16 | 1987-06-15 | Fremgangsmaate ved fremstilling av en intravaginal anordning |
| NO1997001C NO1997001I1 (no) | 1986-06-16 | 1997-01-13 | 17<beta>-østradiol |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1997001C NO1997001I1 (no) | 1986-06-16 | 1997-01-13 | 17<beta>-østradiol |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871543A (no) |
| EP (1) | EP0253109B1 (no) |
| JP (1) | JP2671953B2 (no) |
| KR (1) | KR920005824B1 (no) |
| CN (1) | CN1034391C (no) |
| AT (1) | ATE68097T1 (no) |
| AU (1) | AU599988B2 (no) |
| CA (1) | CA1314482C (no) |
| DE (1) | DE3773557D1 (no) |
| DK (1) | DK175529B1 (no) |
| ES (1) | ES2026481T3 (no) |
| FI (1) | FI91709C (no) |
| GR (1) | GR3003551T3 (no) |
| HU (1) | HU205014B (no) |
| IE (1) | IE60654B1 (no) |
| IL (1) | IL82769A (no) |
| NO (2) | NO172784C (no) |
| NZ (1) | NZ220616A (no) |
| PH (1) | PH26981A (no) |
| PT (1) | PT85082B (no) |
| SE (1) | SE8602666D0 (no) |
| ZA (1) | ZA874174B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5188835A (en) * | 1986-06-16 | 1993-02-23 | Kabi Pharmacia Ab | Intravaginal devices |
| US5084277A (en) * | 1988-08-30 | 1992-01-28 | Greco John C | Vaginal progesterone tablet |
| FI93922C (fi) * | 1993-06-17 | 1995-06-26 | Leiras Oy | Vaikuttavaa ainetta luovuttava laite |
| FI95768C (fi) * | 1993-06-17 | 1996-03-25 | Leiras Oy | Emättimensisäinen antosysteemi |
| IL116433A (en) * | 1994-12-19 | 2002-02-10 | Galen Chemicals Ltd | INTRAVAGINAL DRUG DELIVERY DEVICES FOR THE ADMINISTRATION OF 17β-OESTRADIOL PRECURSORS |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| US5816248A (en) * | 1996-03-29 | 1998-10-06 | Iotek, Inc. | Channeled vaginal insert and method for treating urogenital disorders |
| US5988169A (en) * | 1996-03-29 | 1999-11-23 | Iotek, Inc. | Vaginal insert and method for treating urogenital disorders |
| US6030375A (en) * | 1996-03-29 | 2000-02-29 | Iotek, Inc. | Compressible vaginal insert and method for treating urogenital disorders |
| US5891868A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Kaiser Foundation Health Plan, Inc. | Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen |
| JP2005519961A (ja) * | 2002-03-11 | 2005-07-07 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 継続的スルファターゼ阻害プロゲストゲンホルモン補充療法 |
| US20030219471A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-11-27 | Caubel Patrick Michel | Extended cycle estrogen and sulfatase inhibiting progestogen contraceptive regimens |
| CN1652799A (zh) * | 2002-03-11 | 2005-08-10 | 詹森药业有限公司 | 只用抑制硫酸酯酶的孕激素的避孕给药方案 |
| DE602004026173D1 (de) * | 2003-04-29 | 2010-05-06 | Gen Hospital Corp | Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln |
| US7576226B2 (en) * | 2003-06-30 | 2009-08-18 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Process of making isomers of norelgestromin and methods using the same |
| CA2713943C (en) * | 2008-02-04 | 2018-10-23 | Teva Women's Health, Inc. | Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof |
| EP4069248A4 (en) * | 2019-12-06 | 2024-01-03 | Prathima Chowdary | SUSTAINED RELEASE VAGINAL RING PESSARY FOR TREATMENT OF ATROPHY, CYSTITIS AND UTEROVAGINAL PROLAPSUS |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920805A (en) * | 1971-12-09 | 1975-11-18 | Upjohn Co | Pharmaceutical devices and method |
| IN142428B (no) * | 1974-07-05 | 1977-07-09 | Schering Ag | |
| US4155991A (en) * | 1974-10-18 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Vaginal ring |
| DE2450107A1 (de) * | 1974-10-18 | 1976-04-29 | Schering Ag | Vaginalring |
| DE2611535A1 (de) * | 1976-03-16 | 1977-09-29 | Schering Ag | 6alpha-hydroxy-8alpha-oestradiole |
| JPS5845440B2 (ja) * | 1978-08-29 | 1983-10-08 | 呉羽化学工業株式会社 | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 |
| US4292965A (en) * | 1978-12-29 | 1981-10-06 | The Population Council, Inc. | Intravaginal ring |
| US4250611A (en) * | 1979-04-19 | 1981-02-17 | Alza Corporation | Process for making drug delivery device with reservoir |
| US4402695A (en) * | 1980-01-21 | 1983-09-06 | Alza Corporation | Device for delivering agent in vagina |
| US4425339A (en) * | 1981-04-09 | 1984-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of menopausal symptoms |
| AU556749B2 (en) * | 1983-02-22 | 1986-11-20 | Liehr, J.G. | Pharmaceutical compositions of 2-fluoroestradiol |
| AU582540B2 (en) * | 1983-08-05 | 1989-04-06 | Pre Jay Holdings Ltd. | A method of hormonal treatment of perimenopausal, menopausal and post-menopausal disorders and multi-preparation pack therefor |
| US4596576A (en) * | 1984-10-12 | 1986-06-24 | Akzo N.V. | Release system for two or more active substances |
-
1986
- 1986-06-16 SE SE8602666A patent/SE8602666D0/xx unknown
-
1987
- 1987-05-26 IE IE137787A patent/IE60654B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-27 AT AT87107710T patent/ATE68097T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-27 ES ES198787107710T patent/ES2026481T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-27 DE DE8787107710T patent/DE3773557D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-27 EP EP87107710A patent/EP0253109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-03 CA CA000538695A patent/CA1314482C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 IL IL82769A patent/IL82769A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-09 NZ NZ220616A patent/NZ220616A/xx unknown
- 1987-06-10 ZA ZA874174A patent/ZA874174B/xx unknown
- 1987-06-10 PH PH35384A patent/PH26981A/en unknown
- 1987-06-12 FI FI872629A patent/FI91709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-12 CN CN87104229A patent/CN1034391C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-12 US US07/060,833 patent/US4871543A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-15 AU AU74222/87A patent/AU599988B2/en not_active Expired
- 1987-06-15 NO NO872489A patent/NO172784C/no unknown
- 1987-06-15 JP JP62148881A patent/JP2671953B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-15 DK DK198703034A patent/DK175529B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-15 PT PT85082A patent/PT85082B/pt unknown
- 1987-06-15 HU HU872705A patent/HU205014B/hu unknown
- 1987-06-16 KR KR1019870006101A patent/KR920005824B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-09 GR GR920400009T patent/GR3003551T3/el unknown
-
1997
- 1997-01-13 NO NO1997001C patent/NO1997001I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5188835A (en) | Intravaginal devices | |
| NO172784B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av en intravaginal anordning | |
| JP4054114B2 (ja) | 腟内薬物供給装置 | |
| March et al. | Roles of estradiol and progesterone in eliciting the midcycle luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone surges | |
| US4816257A (en) | Method for producing an in vivo environment suitable for human embryo transfer | |
| Murphy et al. | Regression of uterine leiomyomata to the antiprogesterone RU486: dose-response effect | |
| NO316707B1 (no) | Intravaginal medikamentleveringsanordning, fremgangsmate for fremstilling derav samt anvendelse | |
| US6416780B1 (en) | Intravaginal drug delivery devices for the administration of testosterone and testosterone precursors | |
| JP3806197B2 (ja) | 腟内薬剤放出器具 | |
| Etgen et al. | Antagonism of female sexual behavior with intracerebral implants of antiprogestin RU 38486: correlation with binding to neural progestin receptors | |
| Van Look et al. | Clinical uses of antiprogestogens | |
| De Lignieres et al. | Differential effects of exogenous oestradiol and progesterone on mood in post-menopausal women: individual dose/effect relationship | |
| Fuxe et al. | Effect of constant light and androgen-sterilization on the amine turnover of the tubero-infundibular dopamine neurons: blockade of cyclic activity and induction of a persistent high dopamine turnover in the median eminence | |
| Affinito et al. | Endometrial hyperplasia: efficacy of a new treatment with a vaginal cream containing natural micronized progesterone | |
| El Etreby et al. | Evaluation of effects of sexual steroids on the hypothalamic-pituitary system of animals and man | |
| Holst | Percutaneous estrogen therapy: Endometrial response and metabolic effects | |
| Volpe et al. | An intrauterine progesterone contraceptive system (52 mg) used in pre-and peri-menopausal patients with endometrial hyperplasia | |
| Feder et al. | Interactions between estrogen and progesterone in neural tissues that mediate sexual behavior of guinea pigs | |
| RESKO et al. | Cryptorchid rhesus macaques: long term studies on changes in gonadotropins and gonadal steroids | |
| Gaspard et al. | Comparative study of lipid metabolism and endocrine function in women receiving levonorgestrel-and desogestrel-containing oral contraceptives | |
| BG106443A (bg) | Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) като компонент на състави за хормонозаместваща терапия | |
| Valenta, LJ* & Elias | Pituitary-gonadal function in the ageing male: the male climacteric | |
| Wren | Transdermal progesterone or synthetic progestogens | |
| Samsioe | Routes of HRT administration. When to use oral or transdermal administration | |
| Nash et al. | Patent: Intravaginal ring |