FI91709C - Menetelmä vaginansisäisen välineen valmistamiseksi - Google Patents

Description

91 709

MenetelmS vaginansisSisen vålineen valmistamiseksi

KeksintO koskee menetelmaa vaginansisåisen våli-neen valmistamiseksi hypoestrogeenisten naisten hoitoon 5 hypoestrogeenisuuden oireiden vShentåmiseksi tai elimi- noimiseksi, joka on oleellisesti vapaa sivuvaikutuksista.

17p-estradiolia kaytetaån usein estrogeenipuutok-sen hoitamiseksi. TåmS puutos johtuu esim. oophorecto-miasta, vaihdevuosista, sSteilyn aiheuttamasta munasarjo-10 jen vahingoittumisesta, panhypopituitarismista ja Kall-manin syndroomasta.

Oraalisesti otettuna 17p-estradioli on suhteelli-sen tehotonta (1, 2). Sita paitsi oraaliset estrogeenit vaikuttavat maksan proteiineihin portaalisen absorption 15 takia (3), intestinaaliseen metaboliaan (4, 5) ja kierta-van estrogeenin verenkierrossa olevan mMåran aaltoiluun kunkin annoksen jalkeen (5).

Oraalisen estrogeenihoidon ongelma voidaan vaiit-taa vaginaalisella annostuksella, ja steroidit absorboi-20 tuvat hyvin vaginasta. 17p-estradiolin annostusta vagi- nansisaisilia vaiineilia on ehdotettu ja tutkittu tarkas-ti (6, 7, 8, 9). Erås naista tutkimuksista, so. Englundin et al. tutkimus (7) sisaitaa vaginansisaisia laitteita, joiden vapauttamisnopeus in vitro on 200 pg/24 h, mika , 25 vastaa plasmatasoja naisilla vaiilta 80-200 pg/ml. Artik-kelin lopussa esitetaan, etta vapautusnopeus 200 ug pai-vassa on liian korkea korvausterapiaan naisilla vaihde-vuosien jalkeen, koska niillå ylitetaan estrogeenitasot, jotka nahdaan follikulaarisessa vaiheessa hedelmållisilia 30 naisilla. Ehdotetaan, etta vaiineet, jotka vapauttavat 50-100 pg 17p-estradiolia paivassa, muodostaisivat oi-kean annostuksen.

Stumpfin (6, 9) ja Veldhulsin (8) artikkeleissa vapautusnopeuksista paivassa ei puhuta, mutta esitetyt 35 plasmatasot ovat vaiilia 50-150 pg/ml, mika on suunnil-leen samaa suuruusluokkaa kuin Englundin artikkelissa.

2 91709

Vastakohtana siile, mita on tutkittu ja ehdotettu, on nyt havaittu, etta vaginansisSiset vaiineet, jotka va-pauttavat huomattavasti alhaisemman måårén 17p-estradio-lia riittavSt lievittamaan tai eliminoimaan estrogeenin 5 puutteesta johtuvia oireita. Naita oireita voivat olla esimerkiksi vaginan kuivuuden tunne, kutina, dyspareunia, teråvå kipu virtsatessa, virtsan karkaaminen ja tihenty-nyt virtsaamistarve. On havaittu myOs, etta kun keksinniin mukaista alhaista annostusta kåytetSån, saadaan voimakas 10 lasku ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin, kuten tiputtelu, låpivuoto ja palautusvuoto.

Tåmån keksinnOn mukaiselle menetelmaile on tunnus-omaista, etta 176-estradiolia suspendoidaan homogeenisesti farmakologisesti hyvaksyttSvSSn elastomeeriin; elasto-15 meerista valmistetaan ydin; ulompi kerros asetetaan yti-men ympSri siten, etta suhde ytimen lapimitan ja ulomman kerroksen paksuuden vaiilia on vålillå 0,3 - 6 ja 176-es-tradiolin ja elastomeerin suhteelliset maarat ovat sel-laiset, etta våline jatkuvasti ja oleellisesti vakiono-20 peudella vahintaan kuukauden ajan vapauttaa 17S-estradio-lia nopeudella 0,5 - 25 pg/24 h.

Edullisesti vapauttamisnopeus vaihtelee vaiilia 1-10 pg/24 h, ja sopivin vapauttamisnopeus on vålilia 4-8 pg/24 h.

, 25 Ajanjakso, jolloin estradiolia vapautetaan jatku vasti ja oleellisen vakioisesti keksinnOn vaiineesta, voi olla oleellisesti mika tahansa vaihdellen yhdesta paivas-ta vuoteen, ja tama jakso riippuu useista tekijOista. Ta-vallinen aika on 3 tai 4 kuukautta. Edullisesti vapautta-30 misnopeus on suhteellisen vakio vahintaan kuukauden.

KeksinnOn mukaisesti valmistetulla vålineelia voi olla mika tahansa muoto, joka sopii vaginansisaiseen an-nostukseen. Edullinen vaiinetyyppi on vaginansisainen rengas.

I; 91709 3

Vaginansisåisten renkaiden alalia (IVR) on viisi erilaista perusmuotoilua. Ensimmåinen muotoilu koskee IVRråå, jossa steroidi on homogeenisesti jakautunut inerttiin elastomeeriin, kuten on kuvattu US-patentissa 5 nro 3 545 439.

Toinen IVR koostuu inertistå elastomeerirenkaasta, jota ympåriSi toinen inertti elastomeerirengas, johon on impregnoitu steroidia (esim. US-patentin nro 4 012 496 mukaan).

10 Kolmannessa IVR-tyypisså (Roseman-IVR) ohut kerros inerttiå elastomeeriå, joka sisåltåå steroidia, valetaan elastomeerin inertiile keskusytimeile.

Neljånnesså tyypisså ohut lååkeaineella kyllåstet-ty kerros inerttiå elastomeeriå, joka sisåltåå steroidia, 15 ympårOi synteettisen elastomeerin inertin keskusytimen ja lååkeainetta sisåltåvåå kerrosta ympårOi ulompi kerros vaihtelevan paksuista inerttiå elastomeeriå. Tåmån tyyp-pistå rengasta esitetåån US-patentissa nro 4 292 965.

Viidennen tyypin IVR koostuu elastomeerin keskus-20 ytimestå, joka on sekoitettu steroidin kanssa, jota ympå-rOi ulompi kerros inerttiå elastomeeriå. Tåtå tyyppiå ku-vataan julkaisussa CONTRACEPTION, Vol. 17, nro 3, sivuil-la 221-230, maaliskuu 1978. Nåiden viitteiden sisållOt on tuotu tåhån viitteiksi.

, 25 Matriisin elastomeeri voidaan valita hyvin erilai- sista alalla tunnetuista materiaaleista ja estradiolin vapautumisnopeutta vallitsee Fick'in laki. Elastomeerit voidaan valita esim. RTV-tyypin (huoneen låmpOtila-vulka-nointi) hydroksyylipååtteisistå organopolysiloksaaneista, 30 jotka kovettuvat elastomeereiksi huoneen låmpOtilassa, kun on lisåtty ristiinkytkentåaineita kovetuskatalyyttien låsnåollessa ja ilmakehån kosteudessa. Tyypillisiå kove-tuskatalyyttejå ovat karboksyylihappojen metallisuolat, 91709 4 edullisesti tinasuolat, esim. tina(II)oktoaatti ja tina (II)- 2-etyyliheksanoaatti. Muita sopivia elastomeerejå ovat kaksikomponenttiset dimetyylipolysiloksaaniyhdistelmåt, jotka katalysoidaan platinalla huoneen lampotilassa tai 5 lievasti kohotetussa lampotilassa, ja jotka kykenevat addi tio-ristiinkytkentaån.

Edullisen toteutustavan mukaisesti valineella on renkaan muoto, joka voidaan valmistaa suspendoimalla ho-mogeenisesti 17-estradiolia farmakologisesti hyvåksytta-10 vassa elastomeerisså; valmistamalla ydin mainitusta elastomeerista, muodostamalla ulkokerros farmaseuttisesti hy-vaksyttåvåstå elastomeerista ytimen ymparille ja kovetta-malla saatu valine.

On ilmeista, etta kovetuslampotila ja kovetusaika 15 voivat vaihdella laajoilla alueilla ja riippuvat esimer-kiksi kåytetysta elastomeerista. Ydin ja ymparoiva kyllas-tåmaton kerros voivat olla - mutta niiden ei tarvitse ol-la - samaa elastomeeria.

Kovetuslampotila voi vaihdella huoneen lampotilan 20 ja 150°C valilla ja se on edullisesti 40-90°C. Kovetusaika voi vaihdella muutamasta sekunnista useisiin paiviin. Kaytannossa kuitenkin alle yhden tunnin kovetusajat ovat edullisia.

Jotta saataisiin keksinnon mukaiset vapauttamis-25 nopeudet ytimen halkaisijan ja paallysteen paksuuden suh-teen pitaisi edullisesti olla valilla 0,3-6 ja edullisim-min 0,4-2.

Keksintoa kuvataan edelleen seuraavilla esimer- keilla.

30 Esimerkki 1

Yksi osa puhdasta mikronoitua 17yS -estradiolia se-koitettiin 250 osaan nestemaista polydimetyylisiloksaania (382 Silastic® Medical Grade Elastomer). Seos aktivoi-tiin stanno-oktoaatilla ja injektoitiin paineessa kaksi-35 osaisiin rengasmuotteihin, joiden kummankin ulkohalkaisi-ja oli 543 mm ja sisahalkaisija 539 mm. Muottien seos

If 5 91709 polymeroitiin ja kiinteåt renkaat, joiden poikkihalkaisija oli 2 mm, poistettiin. Silikoni- (382 Silastic ® Medical Grade Elastomer) putki, jonka paksuus oli 3,5 mm, valet-tiin renkaiden ympårille, ja nåin saatiin ensimmåinen era 5 vaginansisåisiå renkaita, joka koostui lååkettå sisaltåvås-ta 2 mm sisaosasta ja lååkettå sisaltåmåttomåsta 3,5 mm ulkokerroksesta. Renkaat vapauttivat noin 8^ug/24 h estra-diolia 150 påivan ajan. Estradiolipitoisuus oli 1,91 mg/ rengas ja Silastic® 11 g.

1 0 Esimerkki 2

Toinen ryhma vaginansisaisia renkaita valmistettiin samoin ja ne vapauttivat noin 20^ug/24 h estradiolia 150 paivan ajan, ja tållaisten renkaiden ero oli siinå, ettå kåytettiin lååkettå sisaltamatonta ulompaa 1,5 mm paksua 15 silikonikerrosta ja 6 mm halkaisijaltaan olevaa ydintå.

Vapauttamisnopeus 150 paivan jakson aikana oli melko vakio, mutta nopeus pyrkii laskemaan hiukan ajan kuluessa. Estradiolipitoisuus oli 4,79 mg/rengas ja Silastic® 11 g.

Tassa mainitut vapauttamisnopeudet ovat in vitro-20 vapautusnopeuksia, jotka voidaan mitata menetelmålla, joka on maaliskuun 1978 julkaisussa CONTRACEPTION'ia, sivulla 225 (vol. 17, nro 3) tai CONTRACEPTION1in lokakuun 1981 julkaisussa (Vol. 24, nro 4) tai millå tahansa muulla vas-taavalla menetelmålla.

' 25 Nåin olien voidaan valmistaa vaginansisåisiå våli- neitå, jotka sisåltåvåt 17/3 -estradiolia millå tahansa lukuisista erilaisista tavoista niin, ettå niiden muoto on mikå tahansa lukuisista mahdollisista. Yllå oleva vapau-tusnopeuden testausmenetelmå voidaan kåyttåå måårittåmåån, 30 ettå tållaiset vålineet tåyttåvåt tåmån keksinnon vaati-mukset.

Renkaita, jotka vapauttivat noin 8^ug/24 h, testat-tiin 9 naisella, joilla oli ollut vaihdevuodet ja renkaita, jotka vapauttivat noin 20yUg/24 h, testattiin 11 vaih-35 devuosissa olleella naisella kolmen kuukauden ajan. Renkaat hyvåksyttiin hyvin ja vaihdevuosien jålkeiset ongel-mat katosivat kummallakin ryhmållå.

91709 6

Sivuvaikutuksia ei havaittu naisilla, jotka saivat estradiolia nopeudella 8^,ug/24 h. Mitåtontå verenvuotoa havaittiin yhdella naisella, joka sai annoksena 20^ug/24 h. Taulukossa 1 esitetaån in vitro-vapautusnopeus 17/3-5 estradiolille kahdesta rengastyypistå, jotka tutkija on valmistanut.

Taulukot 2 ja 3 osoittavat in vivo -vapauttamis-nopeuksia sekå korrelaatiota in vitro ja in vivo -vapaut-tamisnopeuksien vålilla.

10 Taulukko 1 &2in vapautuminen IVR:sta in vitro (0,9 % suola-liuosta). 3 renkaan keskiarvot.

aika, vapautunut E-,.ug/24 h i c --

15 påiviå._A_B

5 24 9 10 23 9 15 23 9 20 20 22 9 25 21 8 30 21 8 35 20 8 40 20 8 25 45 20 8 50 20 8 60 19 7 70 18 7 80 18 7 90 17 7 30 100 16 7 110 15 7 120 14 7 140 14_7 35 A = renkaat, jotka sisåltavat 4,79 mg estradiolia B = renkaat, jotka sisaltåvåt 1,91 mg estradiolia.

li 7 91709

Muodostettiin vapauttamiskayrat, E2 ajan funktiona, ja seuraavat keskimaaraiset vapauttamisarvot laskettiin: Tyypin A renkaat - 20,3^ug E2/24 h kaytettyna 97 ja 98 paivaa - 20,6^ug E2/24 h kaytettyna 92 paivaa - 20,0^ug 5 E2/24 h kaytettyna 105 paivaa. Tyypin B renkaat - 7,8^ug E2/24 h kaytettyna 93-99 paivaa.

91709 8 i Η

X

tn α> a: c (Ο 5 Π σι “Π cm ο •p tn ι > ~ ° § 5|____° J _ try i-· oo co <f C C o o o φ 3 »h *\ ·- CJ> ·* φ IQ CM CM *-H *—· -¾ “d nr in cd tn >ho *«-j oo rv. o *- o :rd co σι *» ·* o ►·

•ΓΊ >i ___CM CM CM i-H

c d O 0> 00 O

era ·»- oo co σ> - o !0 C 0> ► O ·* +J (0 CM ·—· CVI ·—· >1------ :5 00 to tn X x: co co σι *- en ' O) ·“ *** CJi ^

•r| CM *—4 *-H O

en en------ U*1 JJ, r-« cm σ> *— >i o1 en cm oo en ·* o I—I C CD ·" ** O « (Q d) CM ·—· CM ·—< C u------ (0 \ *-h oo tn in en s- oo in cm ·» t-> C £ σ> ·- co * φ CM CM CM —· Ό CD------ •H r-' co co rv r-« <fl ojoo co ·-· »- o

y w CD ·- r- r—I

£ CM CM CM -· <D ··------ >( (0 ·· ό i>» to m σ> oo

-p C CD 00 CD ·- CD

«3* jj m * · Oi — * <u a>___™__Π__Ξ__° co x •h AC n-to cd o in to

Qj :nj cd cm in *» c·»

^ 2 « - S

&h tn c •H QJ -C3 f~~. O CD m r-l . c o cd o i·" _r o> O -π Αί co —i o > -Η 0------ H >HI Ai s to co r*.

<U OO to .-l *- O

~ CD ** ·- «-Η ·-

C C (1) CM CM CM *-H

-η <D tn---1---- C -Η -H « I \ 0 C C C tn i o C P * · KO o >-i

(DO -H ro :0 :ca -P C CD -P cm E> >+J

C -Η H D “Η ·Η :0 <D P ω ·ι-Ι M CD φ ι-l ίΗ . -Htn .—ι -h+J(C> a cn -p Ai to ΑίΟ\ ό > > ε 3 X -P >iAi Ή I P >ifH α-Ρ Μ β Cl Λ

cm P P 0 :(0 ·Η :(0 CMD :r0 :(0 tD (ODtD <D C 3 CCC

+Jtn +j a< « m a W M ^ *n E >Cg « cd cn-H·^ Ο P -W -A------ X <0 0 tn x a x · >i 3 Λ Ή .— >i

r—i Cl O '—I

P > (0

(0 CM CM c C

Eh W W (0 *ί ι 9 91709

Taulukko 3 E2 :n vapautuminen in vivo. Tyypin B renkaiden ana-lyysi kayton jalkeen.

E2~pitoisuus ennen kliinista koetta: 1,91 mg/rengas 5 (10 analysoidun renkaan keskiarvo)

Potilas lmnop q rst !^es_ .K 1 __________arvo

Kayttoaika 10 P^ivia__98 98 98 98 98 93 99 98 98__ E2~pitoi- suus kay- l, 18 1,21 1,35 1,17 1,31 1,41 1,13 1,32 1,18 ton ialk.___________

Vapautunut E2' mg 0,73 0,70 0,56 0.74 0.60 0,50 0,78 0,59 0,73__

Keskim. an-1 5

nos, /Ug/pw^^ __^ y M

Suhde in ‘ vit?oln °’95 °t91 °?73 °’97 °>78 °’69 ^01 °>77 °>95 °»84 10 917U9

Viitteet 1. Botella-Llusia J 1973 Endocrinology of Women, W.B. Saunders Co, Philadelphia, s. 32-33 2. Krantz JC, Carr CJ, LaDu BN 1969 The Pharmaco-5 logic Principles of Medical Practice. Williams & Wilkins

Co, Baltimore, s. 597 3. Utian WH 1980 Menopause in Modern Perspective: A Guide to Clinical Practice, Appleton-Century-Crofts,

New York, s. 151-152 10 4. Ryan KJ, Engel LL 1953 The Interconversion of estrone and estradiol by human tissue slices. Endocrinol. 52:287 5. Yen SSC, Martin PL, Burnier AM, Czekala NM,

Greaney MO, Callantine MR 1975 Circulating estradiol, 15 estrone and gonadotropin levels following the administration of orally active 1 7/5-estradiol in postmenopausal women. J. Clin Endocrinol Metab 40:518 6. Stumpf et al 1982, Development of a vaginal ring for achieving physiologic levels of 17^-estradiol in hypo- 20 estrogenic women, J Clin Endocrinol Metab, 54:208-210 7. Englund D.E., 1981, Pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of vaginal oestradiol administration from silastic rings in postmenopausal women, Maturitas, 3:125-133 25 8. Veldhuls J. et al., 1986, Endocrine impact of pure estradiol replacement in postmenopausal women: Alterations in anterior pituitary hormone release and circulating sex steroid hormone con 9. Stumpf, P. 1986, Selecting constant serum estra- 30 estradiol levels achieved by vaginal rings, Obstet. Gynecol. 67:91-94, 1986.

1;

Claims (3)

91. C 9

1. Menetelma vaginansisåisen vålineen valmistami-seksl hypoestrogeenisten naisten hoitoon hypoestrogeeni- 5 syyden oireiden vahentamiseksi tai eliminoimiseksi, joka on oleellisesti vapaa sivuvaikutuksista, tunnettu siita, etta 176-estradiolia suspendoldaan homogeenisesti farmakologisesti hyvaksyttavaan elastomeeriin; elastomee-rista valmistetaan ydin; ulompi kerros asetetaan ytimen 10 ympari siten, etta suhde ytimen lapimitan ja ulomman ker-roksen paksuuden vaiilia on vaiilia 0,3 - 6 ja 17B-estra-diolin ja elastomeerin suhteelliset maarat ovat sellai-set, etta valine jatkuvasti ja oleellisesti vakionopeu-della vahintaan kuukauden ajan vapauttaa 17B-estradiolia 15 nopeudella 0,5 - 25 yg/24 h.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta 17fi-estradiolin ja elastomeerin suhteelliset maarat ovat sellaiset, etta vapautta-misnopeus vaihtelee vaiilia noin 1-10 pg/24 h, edulli- 20 sesti noin 4-8 pg/24 h.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta ulompi kerros asetetaan ytimen ympari siten, etta suhde ytimen lapimitan ja ulomman kerroksen paksuuden vaiilia on vaiilia 0,4 - 2. 917L9