DK170856B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede 3-(1'-hydroxyethyl)-azetidin-2-oner, alfa-aminomethyl-beta-hydroxy-carboxylsyre og derivater og salte deraf samt 5,6-dihydro-1,3,4H-oxaziner og salte deraf - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede 3-(1'-hydroxyethyl)-azetidin-2-oner, alfa-aminomethyl-beta-hydroxy-carboxylsyre og derivater og salte deraf samt 5,6-dihydro-1,3,4H-oxaziner og salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK170856B1 DK170856B1 DK238988A DK238988A DK170856B1 DK 170856 B1 DK170856 B1 DK 170856B1 DK 238988 A DK238988 A DK 238988A DK 238988 A DK238988 A DK 238988A DK 170856 B1 DK170856 B1 DK 170856B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- carboxylic acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/94—Saccharomyces
- Y10S435/942—Saccharomyces cerevisiae
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 170856 B1
Den foreliggende opfindelse angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede 3-(1’-hydroxyethyl)-azet-idin-2-oner, der kan anvendes som udgangsstoffer ved 5 fremstillingen af Ø-lactam-antibiotika. Opfindelsen angår tillige hidtil ukendte mellemprodukter, dvs. a-aminometh-yl-Ø-hydroxy-carboxylsyre og salte og derivater deraf samt 5,6-dihydro-l,3,4H-oxaziner og salte deraf.
(3R,1'R)-4-Acyloxy-3-(1'-hydroxyethyl)-2-azetidinoner med 10 formlen I, især (3R,4R,1'R)-4-acetoxy-3-(1'-hydroxyethyl)- 2-azetidinon med formlen la c ! 1 o i L (I)- “* Π (I.).
der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan anvendes som udgangsmaterialer ved fremstillingen af 15 et stort antal højvirksomme Ø-lactam-antibiotika, eksempelvis penemer, carbapenemer eller tilsvarende oxapenem-, penicillin- eller cephalosporin-derivater. Ved disse omsætninger udskiftes acyloxygruppen i 4-stillingen i azetidinonen med egnede svovl- eller carbon-nukleofiler.
20 Sådanne reaktioner er belyst i oversigtsartiklen af W. Durckheimer et al., Angew. Chem. 97, 183 (1985).
Penemer kan eksempelvis fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen I, eventuelt efter indføring af en beskyttelsesgruppe ved hydroxygruppen og/eller lactam-25 nitrogenatomet, med mercaptaner, thiosyrer, dithiosyrer, trithiocarbonater eller beslægtede forbindelser, alkylerer eller acylerer nitrogenatomet med et egnet eddikesyrederivat og til sidst danner den svovlholdige 5-leddede ring.
Til opbygning af carbapenemer omsættes eksempelvis en for-30 bindelse med formlen I eller et beskyttet derivat deraf med en passende substitueret enolsilylether, tinenolat, DK 170856 B1 2 borenolat, tetraallyltin eller beslægtet forbindelse, hvorefter de dannede produkter videreforarbejdes på tilsvarende måde.
5 Væsentlige kriterier for penemers og carbapenemers antibiotiske virkning er ikke blot substituenternes art og stilling, men også den rumlige konfiguration. Diastereo-meren med formlen la har en gunstig rumlig konfiguration af hydroxy-, hydroxyethy1- og acetoxygruppen med henblik 10 på anvendelse som udgangsmateriale for antibiotisk virksomme Ø-lactam-antibiotika. Imidlertid er også andre diastereomerer egnede til videreforarbejdningen: Den ved C(4)-epimere cis-forbindelse (4S) giver ved substitutionsreaktionen med svovl- og carbonnukleofiler under 15 egnede reaktionsbetingelser ligeledes den i forbindelsen med formlen la allerede forekommende trans-konfiguration af substituenterne på azetidinonringen.
Fremstillingen af forbindelser med formlen I er kendt. I europæisk patentskrift nr. 78.026 og i Tetrahedron Letters 20 23, 2293-2296 (1982) beskrives eksempelvis en fremgangs måde, hvor forbindelsen med formlen la fremstilles ud fra L-asparaginsyre via acylering eller hydroxyalkylering af dianionen af en N-beskyttet azetidinon-4-carboxylsyre og efterfølgende oxidativ decarboxylering. I europæisk pa-25 tentskrift nr. 106.652 beskrives en fremgangsmåde, ved hvilken en Schiff-base af glyoxylsyre omsættes med di-keten, acetylgruppen i sidekæden reduceres til hydroxy-ethyl, hvorpå der gennemføres en enantiomer adskillelse over diastereomere estere. I europæisk patentskrift nr.
30 171.064 beskrives en fremgangsmåde, ved hvilken en 4-ethynylazetidinon opbygges ved cycloaddition, hvorefter ethynylgruppen omdannes til acetyl og til sidst til acetoxy ved en Bayer-Villiger-reaktion. I europæisk patentskrift nr. 181.831 beskrives en fremgangsmåde, ved 35 hvilken et α,/3-epoxy-butyryl-acetonylamid cycliseres med base, og den dannede 4-acetyl-3-hydroxyethyl-azetidinon DK 170856 B1 3 oxideres til 4-acetoxy-forbindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 4-substituerede 3-(1'-hydroxyethyl)-azetidin-2-oner med 5 formlen OH 2 i T h 0“C-Ra fU/\T /
Hj j i (i), }—Ah hvori r! betyder lavalkyl eller usubstitueret eller med lavalkyl, hydroxy, lavalkoxy, lavalkanoyloxy, halogen eller nitro substitueret aryl, er ejendommelig ved, at man 10 reducerer en forbindelse med formlen A /C00Rif CH* Y (II), 'Vhr3 hvori R2 betyder hydrogen eller en esterificerende gruppe, og R2 betyder hydrogen eller acylresten af en carboxylsyre eller af en kulsyrehalvester, eller et salt deraf med et 15 enantioselektivt reduktionsmiddel, underkaster en dannet forbindelse med formlen
OH
Λ /C00Ri CH3 i (Illa), VNHR3 når R2 og/eller R2 betyder hydrogen, i vilkårlig rækkefølge henholdsvis en esterificering og en acylering med et 20 reagens, som indfører acylresten af en carboxylsyre eller af en kulsyrehalvester, og cycliserer forbindelsen med DK 170856 B1 4 formlen Illa, hvori R^ betyder en esterificerende gruppe, og r3 betyder acylresten R^CO af en carboxylsyre eller af en kulsyrehalvester R4COOH, eller et salt deraf med et 5 middel, som aktiverer hydroxygruppen, isomeriserer en dannet forbindelse med formlen .0— ch3~·' (IV), • » · £oor2 hvori r2 betyder en esterificerende gruppe, og R^ betyder resten af en carboxylsyre eller af en kulsyrehalvester 10 R^COOH, med base og hydrolyserer en dannet diastereomer med formlen o— ·.
CHj \ (IVa) ' • » · £oor2 cycliserer den dannede forbindelse med formlen
?H
/s „C00H
CH* ; (mb), nkh2 15 eller et salt deraf med et vandfjernende middel, og oxiderer den dannede forbindelse med formlen
?H
Ch/'j-j W
}·—SH
</ med et middel, som indfører gruppen R^COO-, hvor R^ har den ovenstående betydning.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen frembyder væsentlige fordele i forhold til de kendte fremgangsmåder, idet den DK 170856 B1 5 muliggør fremstillingen af forbindelserne med formlen I og deres diastereomerer med højere totaludbytte, større stereoselektivitet, færre reaktionstrin og med simplere og 5 billigere reagenser. Det er overraskende, at det er muligt ud fra let tilgængelige, billige forbindelser med formlen II ved hjælp af et enantioselektivt reduktionstrin og let tilgængelige efterfølgende reaktioner over de dertil udviklede, hidtil ukendte mellemprodukter med formlerne 10 Illa, Illb og IV at fremstille enantiomerrene diastereomerer med formlen I med tre chirale carbonatomer. Det er endvidere overraskende, at reaktionssekvensen til fremstilling af forbindelsen med formlen I, som indeholder en følsom β-laetamring, ikke kræver beskyttelsesgrupper.
15 De i definitionen af substituenterne anvendte almene udtryk og betegnelser har fortrinsvis følgende betydninger:
Lav, f.eks. i lavalkyl, lavalkoxy eller lavalkanoyl, betyder, at de pågældende grupper indeholder 1-7 carbon-20 atomer, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, medmindre andet er anført.
En esterificerende gruppe R2 er eksempelvis lavalkyl, cycloalkyl eller aryllavalkyl, fortrinsvis lavalkyl.
Acylresten R4C0 af en carboxylsyre eller af en kulsyre-25 halvester R4C00H er eksempelvis lavalkanoyl, cycloalkyl-carbonyl eller arylcarbonyl henholdsvis lavalkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl eller ary1lavalkoxycarbonyl. Gruppen R4 i en carboxylsyre eller en kulsyrehalvester R4C00H har de tilsvarende betydninger og er således eksempelvis lav-30 alkyl, cycloalkyl eller aryl henholdsvis lavalkoxy, aryl-oxy eller aryllavalkoxy. Acylresten R4C0 er fortrinsvis lavalkanoyl eller arylcarbonyl.
DK 170856 B1 6
Lavalkyl Ri, R2 eller R4 har fortrinsvis 1-7 carbonatomer og er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert-butyl.
5 Aryl r! eller R4 har 6-14, fortrinsvis 6-10, carbonatomer og er eksempelvis usubstitueret eller substitueret phenyl, 1-naphthyl eller 2-naphthyl. Substituenterne er lavalkyl, f.eks. methyl, hydroxy, lavalkoxy, f.eks. methoxy, lav-alkanoyloxy, f.eks. acetoxy, halogen, f.eks. chlor eller 10 brom, eller nitro. Substituenterne kan sidde i 2-, 3- eller 4-stillingen i phenylringen og kan forekomme flere gange, f.eks. som i 4-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorphenyl, 4-nitrophenyl, 2,4-dini- trophenyl eller 3,5-dinitrophenyl.
15 Cycloalkyl R2 eller R4 indeholder eksempelvis 3-8, fortrinsvis 3-6, carbonatomer og er f.eks. cyclopropyl, cyclopentyl eller cyclohexyl.
I aryllavalkyl R2 indeholder lavalkyl fortrinsvis 1-4 carbonatomer og er f.eks. methyl eller ethyl. Aryl i aryllav-20 alkyl R2 har de under aryl R^ anførte betydninger og kan også forekomme flere gange, f.eks. to eller tre gange. Som eksempler på aryllavalkyl R2 kan nævnes benzyl, 4-methyl-benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-phenylethyl, di-phenylmethyl, di(4-methoxyphenyl)- methyl, trityl, 1-25 naphthylmethyl og 2-naphthylmethyl.
Lavalkanoyl R^ indeholder 1-8, fortrinsvis 2-5, carbonatomer og er f.eks. acetyl, propionyl, butyryl eller pivaloyl.
Cycloalkylcarbonyl r3 indeholder eksempelvis 4-9, for-30 trinsvis 4-7, carbonatomer og er f.eks. cyclopropylcarbo-nyl, cyclopentylcarbonyl eller cyclohexylcarbonyl.
DK 170856 B1 7 I arylcarbonyl R3 indeholder aryl 6-14 carbonatomer og har de under aryl R^ anførte betydninger. Arylcarbonyl R3 er eksempelvis benzoyl, p-toluoyl, 4-methoxybenzoyl, 3,5-di-5 nitrobenzoyl, 1-naphthylcarbonyl eller 2-naphthylcarbo-nyl.
I lavalkoxycarbonyl R3 har lavalkoxy fortrinsvis 1-7 carbonatomer og er f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy eller isobutoxy.
10 I aryloxycarbonyl R3 har aryloxy 6-14, fortrinsvis 6-10, carbonatomer og er eksempelvis usubstitueret eller substitueret phenoxy, 1-naphthoxy eller 2-naphthoxy. Som substi-tuenter i phenoxy kan endvidere forekomme de ovenfor under aryl R^ anførte grupper, eksempelvis lavalkyl, f.eks.
15 methyl, lavalkoxy, f.eks. methoxy, halogen, f.eks. chlor, eller nitro.
I aryllavalkoxycarbonyl R3 består aryllavalkoxy af lavalkoxy med fortrinsvis 1-4 carbonatomer, f.eks. af methoxy eller ethoxy, og aryl med de ovenfor under R1 anførte 20 betydninger, idet aryl også kan forekomme flere gange, f.eks. to eller tre gange. Som eksempler på sådanne aryl-lavalkoxygrupper kan nævnes benzyloxy, 4-methylbenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, 2-phenylethoxy og diphenylmethoxy.
25 Lavalkoxy, aryloxy og aryllavalkoxy R* har eksempelvis de ovenfor under de tilsvarende grupper lavalkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl og aryllavalkoxycarbonyl R3 anførte betydninger.
Salte er eksempelvis syreadditionssalte af aminogruppen i 30 forbindelserne med formlerne II, Illa eller Hib, f.eks. med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, eller med organiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. med eddikesyre, DK 170856 B1 8 chloreddikesyre, trichloreddikesyre, trifluoreddikesyre, propionsyre, glycolsyre, fumarsyre, benzoesyre, methan-sulfonsyre, trifluormethansulfonsyre, ethansulfonsyre, 5 campher-10-sulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, 4-nitrobenzensulfonsyre, 2,4-dinitrobenzensulfonsyre eller naphthalen-2-sulfonsyre. Andre syreadditionssalte dannes af nitrogenatomet i imidestergruppen i 1,3-oxaziner med formlen IV eller IVa med stærke syrer, eksempelvis mine-10 ralsyrer, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller med organiske sulfonsyrer, f.eks. de ovenfor anførte sul-fonsyrer.
Carboxylsyrer med formlen II, Illa eller Hib kan danne alkalimetalsalte, f.eks. natrium- eller kaliumsalte, 15 endvidere jordalkalimetalsalte, f.eks. magnesium- eller calciumsalte, tungmetalsalte, f.eks. kobber-, bly- eller zinksalte, ammoniumsalte, salte med organiske aminer, f.eks. med eventuelt substituerede mono-, di- eller tri-alkylaminer, f.eks. med cyclohexylamin, diethylamin, 20 cyclohexylethylamin, dibutylamin, trimethylamin, triethyl-amin eller tri-(2-hydroxyethyl)-amin, eller med tetrasub-stituerede organiske ammoniumioner, f.eks. med tetrameth-ylammonium, tetraethylammonium eller tetrabutylammonium.
Forbindelser med formlerne II, Illa og Hib, hvori r2 og 25 betyder hydrogen, kan også danne indre salte.
En forbindelse med formlen I eller la indeholder tre indbyrdes uafhængige chirale carbonatomer, nemlig carbonato-merne 3 og 4 i β-laetamringen og carbonatomet 1', som bærer hydroxygruppen, i hydroxyethylsidekæden. Formlen I 30 omfatter to diastereomere forbindelser, nemlig (3R,4R,1'R)-isomeren, f.eks. forbindelsen med formlen la, og (3R,4S,1'R)-isomeren.
Forbindelserne med formlerne Illa, Hib, IV og IVa indeholder to indbyrdes uafhængige chirale carbonatomer.
DK 170856 B1 9
Formlen Illa omfatter to diastereomerer, nemlig (2R,3S)-isomeren og (2S,3S)-isomeren. En forbindelse med formlen Hib har derimod (2S,3R)-konfigurationen. Formlen IV 5 omfatter ligeledes to diastereomere forbindelser, nemlig (5R,6R)-isomeren og ( 5S, 6R)-isomeren, dvs. forbindelsen med formlen IVa.
Forbindelsen med formlen V udviser én og kun én konfiguration og er (3S,1'R)-isomeren.
10 I sammenhæng med den foreliggende beskrivelse skal der ved udtrykket diastereomerren forstås, at den pågældende diastereomer foreligger i en mængde på mindst 80% i blanding med andre diastereomerer. Denne høje andel af en diastereomer tillader ved enkle fysiske adskillelsesme-15 toder, f.eks. ved omkrystallisation af en omhandlet forbindelse, af et egnet salt eller af et egnet derivat, at forøge andelen af diastereomeren til eksempelvis over 95% eller så meget, at de andre diastereomerer ikke længere kan påvises ved hjælp af de gængse analysemetoder.
20 Udtrykket enantiomerren defineres på analog måde.
Fremgangsmådetrin
Reduktionen af en forbindelse med formlen II gennemføres kemisk eller biokemisk.
Et egnet enantioselektivt reduktionsmiddel er et reduk-25 tionsmiddel, som ved reaktionen med forbindelser med formlen II overvejende giver diastereomerer med formlen Illa, som har (3S)-konfiguration, dvs. som fra racemisk udgangsmateriale fører til en optisk aktiv forbindelse.
Med fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det uden be-30 tydning, om der samtidigt også foretrækkes en konfiguration ved C(2), f.eks. (2S)-konfigurationen.
DK 170856 B1 10
Et foretrukket biokemisk enantioselektivt reduktionsmiddel er bagegær (Saccharomyces cerevisiae) og oxidoreduktaser, som findes i bagegær. Til reduktionen kan der anvendes 5 bagegær fra en vilkårlig kilde, eksempelvis den fra American Type Culture Collection under nummeret ATCC 26403 tilgængelige bagegær. Også andre gær eller andre svampe er egnede, f.eks. Candida albicans, Geotrichum candidum, Schizosaccarhomyces pombe, Saccharomyces acidfaciens, 10 Rhodotorula rubra, Curvularia lunata, Curvularia falcata eller Mortierella ramanniana. Ligeledes er isolerede oxidoreduktaser egnede, fortrinsvis oxidoreduktaser, som er afhængige af Ø-nicotinamid-adenin-dinucleotid-dihydrid (NADH) eller af NADH-phosphat (NADPH), f.eks. gær-alko-15 hol-dehydrogenase, dihydroxyacetone-reduktase fra Mucor javanicus, (3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase fra svinehjerte, fedtsyre-syntetase (indeholdende en Ø-keto-reduktase-komponent) fra bagegær, D-Ø-hydroxybutyrat-de-hydrogenase fra Pseudomonas lemoignei eller Rhodopseudo-20 monas spheroides og andre oxidoreduktaser.
Ved reduktionen med hele celler, eksempelvis med bagegær, holdes mikroorganismen under fysiologiske betingelser i en egnet forkultur, som, om nødvendigt, forøges. Kulturmedierne er de gængse medier, eksempelvis pufret glucoseop-25 løsning, som eventuelt indeholder sporelementer, med en pH-værdi mellem 6 og 8. Substratet med formlen II sættes til kulturmediet i en koncentration på 1-50 g pr. 1, og der tilsættes yderligere glucose, som overtager hydrogen-spenderfunktionen, eller andre kulhydrater, endvidere 30 eksempelvis også et formiat, et hypophosphit eller ethanol som hydrogenspender. Kulturen holdes ved temperaturer fra stuetemperatur op til 40°C, fortrinsvis ved lidt forhøjet temperatur, f.eks. mellem 30 og 37eC, og der foretages intensiv gennemblånding.
35 Ved reduktionen med isolerede enzymer tilsættes fortrins vis et yderligere enzym, som in situ regenererer det for DK 170856 B1 11 oxidoreduktasen nødvendige NADH eller NADPH, eksempelvis Clostridium kluyveri eller enzymer fra C. kluyveri. Som hydrogenspender kan anvendes molekylært hydrogen, et 5 formiat, et hypophosphit eller en elektrokemisk reduktion i nærværelse af et viologen, f.eks. methylviologen. Det er også muligt uden videre at regenerere enzymer NADH henholdsvis NADPH med f.eks. ethanol eller formiat.
Kemiske enantioselektive reduktionsmidler er eksempelvis 10 hydrogen i nærværelse af en chiral heterogen katalysator eller en chiral homogen katalysator, chirale boraner og borhydrider og chirale aluminiumhydrider.
En chiral heterogen katalysator er eksempelvis en med enantiomerren vinsyre og natriumbromid modificeret Raney-15 nikkel-katalysator eller en med en chiral amin, f.eks. enantiomerren 1-phenylethylamin, modificeret platinkatalysator. Egnede chirale homogene katalysatorer er eksempelvis rhodium-bisphosphin-hydrid-komplekser, hvori phosphinen er chiral, f.eks. indeholdende enantiomerren 20 cyclohexyl-methyl-o-methoxy-phenylphosphin eller 2,3-0-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(diphenylphosphino)-butan (DI0P).
Egnede chirale boraner og borhydrider er eksempelvis enantiomerren diisopinocampheylboran eller lithium-B-iso-25 pinocampheyl-9-borabicyclo[ 3.3.1 ]nonylhydrid. Egnede chirale aluminiumhydrider dannes ved reduktion af lithiumal-uminiumhydrid med ækvivalente mængder af en enantiomerren, chiral alkohol, amin eller aminoalkohol, f.eks.
1,1'-di(Ø-naphthol), o,o-dimethyl-N-pyrrolidinylmethyl-30 anilin eller darvonalkohol.
De anførte kemiske enantioselektive reduktionsmidler anvendes under de gængse reaktionsbetingelser. Hydrogeneringer i nærværelse af chirale heterogene eller homogene katalysatorer gennemføres eksempelvis afhængigt af kata- DK 170856 B1 12 lysatorens art ved et hydrogentryk mellem 1 og 100 bar og temperaturer fra 0 til 120°C i et indifferent opløsningsmiddel, eksempelvis i en alkohol, f.eks. ethanol, en 5 ester, f.eks. ethylacetat, eller et carbonhydrid, f.eks. cyclohexan eller toluen. Til reduktionen med chirale boraner, borhydrider og aluminiumhydrider anvender man fortrinsvis vandfri etheropløsningsmidler, eksempelvis diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, og 10 temperaturer mellem -80 og 50°C, fortrinsvis mellem -30 og 0°C.
Når r2 betyder hydrogen, i en ved enantioselektiv reduktion dannet forbindelse med formlen Illa, er det nødvendigt inden ringslutningen til en forbindelse med 15 formlen IV at esterificere den frie carboxygruppe. Esteri-ficeringen gennemføres under de sædvanlige betingelser, eksempelvis ved omsætning med overskud af den tilsvarende alkohol R^OH, f.eks. en lavalkanol, cycloalkanol eller aryllavalkanol, i nærværelse af en syre, eksempelvis en 20 mest mulig vandfri mineralsyre, f.eks. hydrogenchlorid-syre, koncentreret svovlsyre, polyphosphorsyre eller phosphorpentoxid, en organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluen-sulfonsyre, en sur ionbytter eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluoridetherat, om ønsket i nærværelse af et vand-25 bindende middel, eksempelvis en molekylsigte, eller under fjernelse af reaktionsvandet ved azeotrop destillation, eksempelvis med et halogencarbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid, chloroform eller carbontetrachlorid, eller et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen eller toluen. Den 30 sure esterificering gennemføres eksempelvis ved temperaturer mellem 0°C og kogepunktet for alkoholen R%)H eller azeotropen med de nævnte medrivningsopløsningsmidler. Der kan også foretages en esterificering med et alkylerings-middel, f.eks. med diazomethan i etheropløsningen eller 35 med benzylchlorid og natrium- eller fortrinsvis cæsiumsaltet af forbindelsen med formlen IIla.
DK 170856 B1 13 Når r3 betyder hydrogen i en ved enantioselektiv reduktion dannet forbindelse med formlen Illa, skal den frie amino-gruppe acyleres inden ringslutningen til en forbindelse 5 med formlen IV. Acyleringen gennemføres under de sædvanlige reaktionsbetingelser, f.eks. under anvendelse af det til acylgruppen svarende carboxylsyreanhydrid eller carboxylsyrehalogenid, f.eks. carboxylsyrechlorid, eller det til acylgruppen R^ svarende kulsyrehalvesterderivat, 10 eksempelvis halogenmyresyreesteren, f.eks. chlormyresyre-esteren, eventuelt under tilsætning af en syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller en base, f.eks. en tertiær amin, f.eks. triethylamin, dimethylbenzylamin eller N-methylmor-pholin, en amidin, f.eks. 1,5-diazabicyclo[ 4.3.0Jnon-5-en 15 eller 1,8-diazabicyclo[ 5.4.0 ]undec-7-en, en pyridinbase, f.eks. pyridin, lutidin eller 4-dimethylaminopyridin, eller et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumcarbonat, i et indifferent opløsningsmiddel, eksempelvis i en ether, 20 f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, et halogencarbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, en ester, f.eks. ethylacetat, et amid, f.eks. dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon, eller i et nitril, f.eks. acetoni-tril, ved temperaturer mellem -20°C og kogepunktet for 25 opløsningsmidlet, fortrinsvis mellem 0 og 50°C. Man bør undgå at anvende overskud af acyleringsmidlet for ikke at hydroxygruppen i forbindelsen med formlen I Ila samtidigt skal blive acyleret.
Rækkefølgen af de nævnte esterificerings- og acylerings-30 trin er valgfri.
En forbindelse med formlen Illa, hvori R^ betyder en esterificerende gruppe, f.eks. lavalkyl, cycloalkyl eller aryllavalkyl, og r3 betyder acylresten af en carboxylsyre eller af en kulsyrehalvester, f.eks. lavalkanoyl, cyclo-35 alkylcarbonyl eller arylcarbonyl eller lavalkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl eller aryllavalkoxycarbonyl, cycliseres DK 170856 B1 14 med et middel, som aktiverer hydroxygruppen ved C(3), til en 5,6-dihydro-l,3,4H-oxazin med formlen IV. Hydroxygruppen omdannes ved denne reaktion til en nukleofug fraspal-5 tningsgruppe og substitueres intramolekylært med oxygenatomet i carbonylgruppen i gruppen R^ under inversion.
Egnede midler, som aktiverer hydroxygruppen, er eksempelvis de sædvanligvis til fremstilling af halogenider ud fra alkoholer anvendte halogeneringsmidler, eksempelvis 10 phosphorhalogenider, f.eks. phosphorpentachlorid, phos-phortrichlorid, phosphortribromid, triphenylphosphin-dichlorid, triphenylphosphindibromid eller ækvivalente mængder triphenylphosphin og carbontetrachlorid, endvidere reaktive organiske syrehalogenider, eksempelvis phosgen, 15 oxalylchlorid, cyanurchlorid eller dimethylformamidinium-chlorid, eller især thionylchlorid. Med disse halogeneringsmidler omdannes hydroxygruppen ved C(3) i en aktiveret uorganisk eller organisk ester, som imidlertid derpå ikke reagerer med en halogenidion på sædvanlig måde, men 20 substitueres intramolekylært med oxygenatomet i carbonylgruppen. Omsætningen gennemføres uden opløsningsmiddel eller fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, eksempelvis i et carbonhydrid, f.eks. toluen, et chlor-carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, en ester, f.eks.
25 ethylacetat, eller en ether, f.eks. diethylether eller dioxan, ved temperaturer mellem 0 og 150°C, f.eks. ved kogepunktet for opløsningsmidlet eller ved stuetemperatur. Om ønsket kan der tilsættes en base, som binder det frigjorte hydrogenhalogenid, f.eks. en tertiær amin, 30 f.eks. triethylamin, dimethylanilin eller N-methylmorpho- lin, eller en pyridinbase, f.eks. pyridin, endvidere om ønsket katalytiske mængder af et amid, f.eks. dimethyl-formamid eller hexamethylphosphorsyretriamid, eller en Lewis-syre, f.eks. zinkchlorid eller aluminiumchlorid.
35 Reaktionen gennemføres fortrinsvis med ækvivalente mængder eller med et lille overskud, f.eks. 1,05-1,5 ækvivalenter, DK 170856 B1 15 af halogeneringsmidlet.
Andre midler, som er egnede til at aktivere hydroxygrup-pen, er reagenser til fremstilling af sulfonater ud fra 5 alkoholer, eksempelvis sulfonsyrehalogenider, f.eks.
methansulfonsyrechlorid, benzensulfonsyrechlorid, p-toluensulfonsyrechlorid, p-nitrobenzensulfonsyrechlorid eller 2,4-dinitrobenzensulfonsyrechlorid eller sulfonsy-reanhydrider, f.eks. trifluormethansulfonsyreanhydrid.
10 Disse reagenser anvendes eksempelvis i de ovenfor ved halogeneringsmidlerne anførte indifferente opløsningsmidler, f.eks. methylenchlorid eller diethylether, i nærværelse af en af de nævnte baser, f.eks. triethylamin, ved temperaturer mellem -30 og 50°C, f.eks. mellem 0°C og 15 stuetemperatur.
Andre midler, som aktiverer hydroxygruppen, er reaktive carbonylderivater, eksempelvis carbonylbisimidazol eller di-2-pyridylcarbonat, og kombinationer af azoforbindelser med phosphiner, eksempelvis azodicarboxylsyrediethylester 20 og triphenylphosphin eller 4-methyl-l,2,4-triazolidin-3, 5-dion og triphenylphosphin. De nævnte reagenser anvendes fortrinsvis i polære indifferente opløsningsmidler, f.eks. acetonitril, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, ved temperaturer mellem -30 og 50°C, f.eks. mellem 0°C og 25 stuetemperatur.
I en forbindelse med formlen IV, hvori R2 betyder en esterificerende gruppe, f.eks. lavalkyl, cycloalkyl eller aryllavalkyl, og betyder resten af en carboxylsyre eller af en kulsyrehalvester R^COOH, f.eks. lavalkyl, 30 cycloalkyl eller aryl eller lavalkoxy, aryloxy eller aryllavalkoxy, kan man ved behandling med egnede baser opnå en omdannelse af (5R, 6R)-diastereomeren eller af blandinger af (5R,6R)- og (5S, 6R)-diastereomererne til den diastereomerrene forbindelse med formlen IVa med (5S,6R)- DK 170856 B1 16 konfiguration, dvs. trans-konfiguration for substituenter-ne CH3 og COOR^ ved seks-ringen. Egnede baser til en sådan isomerisering er eksempelvis tertiære aminer, f.eks.
5 triethylamin eller tributylamin, pyridin eller pyridinde-rivater, f.eks. lutidin, amidinbaser, f.eks. 1,5-diazabi-cyclo[4.3.0 ]non-5-en eller 1,8-diazabicyclo[ 5.4.0 ]undec- 7-en, alkalimetalsalte af sterisk hindrede sekundære aminer, f.eks. lithiumdiisopropylamid eller lithiumhexa-10 methyldisilazid, eller basiske alkalimetal- og jordalka-limetalsalte, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller kaliumfluorid. Isomeriseringen gennemføres eksempelvis i polære vandfri opløsningsmidler, f.eks. ethanol, tert-but-anol, tetrahydrofuran, dioxan eller acetonitril, ved tem-15 peraturer mellem 50 og 100eC eller i upolære vandfri opløsningsmidler, f.eks. aromatiske carbonhydrider, f.eks. toluen, chlorbenzen eller dichlorbenzen, ved temperaturer mellem 80 og 150°C, eksempelvis ved kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel.
20 I det næste trin spaltes en forbindelse med formlen IVa i 1,3-oxazinringen, og samtidigt hydrolyseres acylaminogrup-pen og esterfunktionen. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis med syrer, men kan også gennemføres med baser.
Som eksempler på egnede syrer kan nævnes mineralsyrer, 25 f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller stærke organiske syrer, f.eks. alkan- eller arylsulfon-syrer, f.eks. methansulfonsyre, trifluormethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller p-nitrobenzen-sulfonsyre, fortrinsvis i vandig opløsning, eksempelvis i 30 vand eller en blanding af vand og organiske opløsningsmidler, f.eks. ethanol, dioxan, ethylenglycol-monomethyl-ether eller -monobutylether, ved temperaturer mellem 80 og 150eC, fortrinsvis omkring 100eC.
Egnede baser er metalhydroxider, eksempelvis alkalimetal-35 hydroxider, f.eks. lithium-, natrium- eller kaliumhydr- DK 170856 B1 17 oxid, alkalimetalcarbonater, f.eks. natrium- eller ka-liumcarbonat, eller tetrasubstituerede ammoniumhydroxider, f.eks. benzyltrimethylammoniumhydroxid, fortrins-5 vis i vand eller de ovenfor anførte blandinger af vand og organiske opløsningsmidler ved temperaturer mellem 50 og 120eC, f.eks. ved ca. 80°C. Den basiske hydrolyse kan fremskyndes ved tilsætning af hydrogenperoxid, f.eks. som 30%'s vandig opløsning.
10 Den ved hydrolysen dannede forbindelse med formlen 11 Ib cycliseres med de gængse vandfjernende midler til Ø-lacta-men med formlen V. Som eksempler på egnede vandfjernende midler kan nævnes acetylchlorid, thionylchlorid eller phosphortrichlorid, eddikesyreanhydrid, triethylaluminium, 15 triisobutylaluminium eller lignende, fortrinsvis dog et carbodiimid, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid eller diiso-propylcarbodiimid, 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid eller 2,2’-dipyridyldisulfid i nærværelse af en phosphin, f.eks. triphenylphosphin. Carbodiimider anvendes fortrinsvis i 20 nærværelse af ækvivalente mængder af en tertiær amin, f.eks. triethylamin, eller af en pyridinbase, f.eks. pyridin, i et indifferent polært opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, dimethylformamid, nitromethan, tetrahydro-furan eller dioxan, ved temperaturer mellem 25 og 80°C, 25 f.eks. ved ca. 50eC. Ved omsætningen med 2-chlor-l-meth-ylpyridiniumiodid tilsættes en ækvivalent mængde af en tertiær amin, f.eks. triethylamin, og kondensationen gennemføres ved temperaturer mellem 0 og 50°C, f.eks. omkring stuetemperatur, i et indifferent opløsnings-30 middel, f.eks. methylenchlorid. Kondensationen med 2,2'-dipyridyldisulfid og triphenylphosphin gennemføres i et af de nævnte polære opløsningsmidler, fortrinsvis i acetonitril, ved temperaturer mellem 50 og 85eC, f.eks. ved kogepunktet for acetonitril. I stedet for 2,2'-di-35 pyridyldisulfid kan der også anvendes 2-mercaptopyridin i katalytiske mængder og en ækvivalent mængde af et mildt oxidationsmiddel, eksempelvis manganoxid.
DK 170856 B1 18
Andre egnede vandfjernende midler er de i peptidkemien til kondensationen af α-aminosyrer anvendte reagenser, eksempelvis bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsyrechlorid, 1- 5 benztriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluor-phosphat eller 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydroquin-olin.
Forbindelsen med formlen V oxideres til en forbindelse med formlen I med et middel, som indfører gruppen R^-COO-.
10 Oxidationen gennemføres kemisk eller fortrinsvis elektrokemisk.
Kemiske oxidationsmidler, som indfører gruppen R^COO- er eksempelvis de tilsvarende acylperoxider, f.eks. acetyl-tert-butylperoxid, propionyl-tert-butylperoxid, benzoyl-15 tert-butylperoxid eller dibenzoylperoxid. Fortrinsvis omsættes tert-butylperoxiderne med katalytiske mængder af et kobber(I)-salt, f.eks. kobber(I)-chlorid, -bromid eller -2-ethylhexanoat, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. benzen, petroleumsether, acetonitril eller aceto-20 nitril/iseddike. Ved omsætningen med dibenzoylperoxid kræves der ingen katalysator. Andre oxidationsmidler, som indfører acetylgruppen, er eksempelvis blytetraacetat og kviksølvdiacetat.
Til den elektrokemiske oxidation anvendes en monocelle 25 eller en delt celle med et mekanisk diafragma, f.eks. af porøs lerjord, glas eller kunststof, f.eks. polyvinyl-chlorid eller polypropylen, eller med et ionbytterdia-fragma, f.eks. et ionbytterdiafragma, som forhandles under handelsnavnet "Nafion" og elektroder af ædelmetal, 30 eksempelvis platin, titanlegeringer, f.eks. titan-iridium eller titan-tantal, endvidere nikkel, blydioxid, glas-kulstof og/eller grafit. Den elektrokemiske oxidative acyle-ring gennemføres i den til gruppen R1 svarende carboxylsyre, f.eks. eddikesyre eller propionsyre, eller i en 35 blanding af disse syrer og indifferente organiske opløs- DK 170856 B1 19 ningsmidler, f.eks. acetonitril, dioxan eller dimeth-ylformamid, eller tertiære aminer, f.eks. triethylamin, f.eks. blandinger af eddikesyre og acetonitril, eddikesyre 5 og triethylamin, propionsyre og acetonitril eller benzoesyre og acetonitril. Som salte til tilvejebringelse af ledningsevne anvendes eksempelvis lithium-, natrium-, kalium- eller tetraalkylammoniumsalte, f.eks. lithium-, natrium-, tetraethylammonium- eller tetrabutylammonium-10 tetrafluorborat, -acetat eller -nitrat. Egnede strømtæt-heder til elektrolysen ligger mellem 10 og 400 mA/cm^, eksempelvis ved ca. 50 mA/cm^, ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis fra stuetemperatur op til 30°C.
Såvel den kemiske oxidative acylering som den elektro-15 kemiske oxidative acylering giver fortrinsvis en forbindelse med formlen I, hvori hydroxyethylgruppen ved C(3) og acyloxygruppen ved C(4) er i indbyrdes trans-stilling, dvs. den diastereomere med (3R,4R,1'R)-konfigurationen.
Salte af de omhandlede forbindelser fremstilles på sæd-20 vanlig måde. Syreadditionssalte af aminogruppen i forbindelser med formlen II, Illa eller Hib eller med nitrogenatomet i imidestergruppen i forbindelser med formlen IV eller IVa fremstilles eksempelvis ved behandling med en syre eller et egnet anionbytterreagens, idet 25 man fortrinsvis anvender støkiometriske mængder eller kun et lille overskud af det saltdannende middel. Indre salte, f.eks. af forbindelser med formlen II, Illa eller Hib, som indeholder en fri carboxygruppe og en fri aminogruppe, kan eksempelvis fremstilles ved neutralisation af salte, 30 såsom syreadditionssalte, til det isoelektriske punkt, f.eks. med baser, eller ved behandling med ionbyttere eller epoxider, f.eks. propylenoxid. Salte af forbindelser med formlen II, Illa eller Illb med carboxygrupper kan man eksempelvis danne ved behandling med metalforbindelser, 35 såsom alkalimetalsalte af egnede organiske carboxylsyrer, f.eks. natriumsaltet af 2-ethylhexansyre, med uorganiske DK 170856 B1 20 alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-hydrogencarbonat, en støkiometrisk mængde eller et lille overskud af et alkalimetalhydroxid, f.eks. lithium-, 5 natrium- eller kaliumhydroxid, eller med ammoniak eller en egnet organisk amin.
Salte kan på sædvanlig måde omdannes til de frie forbindelser, metal- og ammoniumsalte f.eks. ved behandling med egnede syrer, syreadditionssalte, f.eks. ved behandling 10 med et egnet basisk middel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter også sådanne udførelsesformer, ved hvilken mellemprodukter isoleres og de resterende fremgangsmådetrin gennemføres dermed, udgangsforbindelser og reagenser dannes in situ og/eller 15 mellem- og slutprodukter videreforarbejdes uden isolering.
Fortrinsvis anvendes de i det følgende omtalte nye fremgangsmådetrin under de anførte foretrukne reaktionsbetingelser ved den samlede fremgangsmåde til fremstilling 20 af forbindelserne med formlen I.
Det foretrækkes, at fremgangsmådens sidste trin består i, at man oxidativt acylerer forbindelsen med formlen V elektrokemisk i nærværelse af en syre R1C00H ved strømtæthe-der mellem 10 og 400 mA/cm^ og ved temperaturer mellem 0 25 og 50°C. Specielt foretrækkes denne fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen la, hvori Ri betyder methyl.
Endvidere foretrækkes det, at reduktionen i fremgangsmådens første trin af forbindelsen med formlen II eller 30 et salt deraf sker med bagegær, især når R^ betyder hydrogen eller lavalkyl, og R^ betyder lavalkanoyl eller ary1carbonyl.
DK 170856 B1 21
Videreforarbej dning
En forbindelse med formlen I og især den rene diastereo-mer med formlen la kan ifølge en af de mange kendte frem-5 gangsmåder omdannes til værdifulde slutprodukter. De fleste af disse fremgangsmåder kræver hertil et derivat af forbindelsen med formlen I, hvori hydroxygruppen og/eller b-lactam-nitrogenatomet er beskyttet med en beskyttelsesgruppe. Sådanne beskyttelsesgrupper kan let indføres, 10 f.eks. som beskrevet i standardværker om beskyttelsesgrupper.
Det er imidlertid fordelagtigt at videreforarbejde en forbindelse med formlen I uden beskyttelsesgrupper for at undgå yderligere reaktionstrin. Eksempelvis kan forbindel-15 sen med formlen la som beskrevet i beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 215.739 omsættes med den ved nitrogenatomet beskyttede a-aminothiocarboxylsyre N-allyl-oxycarbonyl-thioglycin og i få trin videreforarbejdes til det højvirksomme antibiotikum (5R,6S,1’R)-2-aminomethyl-6-20 (1'-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylsyre. Dette slutpro dukts værdifulde egenskaber og dets anvendelse er eksempelvis beskrevet i beskrivelsen til DE-patentansøgning nr. 3.431.980.
Mellemprodukter 25 Visse nye mellemprodukter, der må anses for at have en særpræget konstitution, i kraft af hvilken de er velegnede ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er ligeledes omfattet af den foreliggende opfindelse.
Opfindelsen angår således a-aminomethyl-b-hydroxy-carb-30 oxylsyrederivater med den i krav 4 angivne formel Ilia', hvori ' betyder hydrogen, lavalkyl, f.eks. methyl eller ethyl, cycloalkyl, f.eks. cyclohexyl, eller aryllavalkyl, f.eks. benzyl, og R^' betyder hydrogen, lavalkanoyl, DK 170856 B1 22 f.eks. acetyl eller propionyl, cycloalkylcarbonyl, f.eks. cyclohexylcarbonyl, eller arylcarbonyl, f.eks. benzoyl, eller lavalkoxycarbonyl, f.eks. ethoxycarbonyl eller 5 n-butoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, f.eks. phenoxycarbo- nyl, eller aryllavalkoxycarbonyl, f.eks. benzyloxycar- bonyl, de rene diastereomerer deraf og salte deraf. Aryl-delene i ovennævnte grupper er eventuelt substituerede som anført ovenfor.
10 Specielt angår opfindelsen forbindelser med formlen Ilia', hvori R^' betyder hydrogen eller lavalkyl, f.eks. methyl eller ethyl, og R^' betyder hydrogen, lavalkanoyl, f.eks. acetyl, eller arylcarbonyl, f.eks. benzoyl, deres rene diastereomerer og salte deraf.
15 Opfindelsen angår især forbindelser med formlen Illa', hvori r2' betyder hydrogen eller lavalkyl, f.eks. methyl eller ethyl, og R^' betyder lavalkanoyl, f.eks. acetyl, eller arylcarbonyl, f.eks. benzoyl, deres rene diaste-reomere og salte deraf samt a-aminomethyl-/3-hydroxy-20 carboxylsyre med formlen Hib eller et salt deraf.
Desuden angår opfindelsen 5,6-dihydro-l,3,4H-oxaziner med den i krav 7 angivne formel IV, hvori r2" betyder lavalkyl, f.eks. methyl eller ethyl, cycloalkyl, f.eks. cyclohexyl, eller aryllavalkyl, f.eks. benzyl, og R^' 25 betyder lavalkyl, f.eks. methyl eller ethyl, cycloalkyl, f.eks. cyclohexyl, eller aryl, f.eks. phenyl, eller lavalkoxy, f.eks. ethoxy eller n-butoxy, aryloxy, f.eks. phenoxy, eller ary1lavalkoxy, f.eks. benzyloxy, de rene diastereomerer og salte deraf. Aryldelene i ovennævnte 30 grupper er eventuelt substituerede som angivet ovenfor.
Især angår opfindelsen forbindelser med formlen IV, hvori r2" betyder lavalkyl, f.eks. methyl eller ethyl, og R^' betyder lavalkyl, f.eks. methyl, eller aryl, f.eks.
phenyl, deres rene diastereomerer, f.eks. diastereomeren DK 170856 B1 23 med formlen IVa, og salte deraf.
I første række angår opfindelsen de i eksemplerne anførte mellemprodukter med formlerne Ilia', Hib og IV.
5 Udgangsmaterialer med formlen II er kendt eller kan fremstilles ved anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved amidoalkylering af aceteddikesyreestere med acylamido-chlormethan ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge H. Bchme et al., Chemische Berichte 92, 1599 10 (1959).
Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler, hvor DC betyder tyndtlagskromatografi.
Eksempel 1
Reduktion af a-benzoylaminomethyl-aceteddikesyre-ethyl-15 ester med bagegær 1 en 500 ml Erlenmeyerkolbe omrystes 200 ml phosphatpuffer (pH 7,0), 30 g bagegær (firmaet Klipfel) og 40 g glucose ved 33°C og 250 o/m. Efter 30 minutters forløb tilsættes 20,7 g a-benzoylaminomethyl-aceteddikesyre-ethylester, 20 efter 24 timer yderligere 25 g glucose og efter 48 timer desuden 15 g glucose. Blandingen rystes i alt i 144 timer ved 33°C. Reaktionsopløsningen filtreres over "Celite"®, den vandige opløsning ekstraheres syv gange med ethyl-acetat, den organiske fase tørres med natriumsulfat, og 25 opløsningsmidlet afdampes på en rotationsfordamper. Remanensen renses ved kromatografi på kiselgel med toluen og ethylacetat: (2S,3S)-2-Benzoylaminomethyl-3-hydroxysmørsyre-ethylester
Smp. 72-73°C, [a]D * -30,2° (dioxan, c=0,14%), UV
30 (ethanol) Xmax = 226 nm (6=11540). IR (CH2C12) 3449, 1721, 1663, 1579 cm-1, DC (silicagel, toluen/ethylacetat 1:2) Rf DK 170856 B1 24 = 0,32.
(2R,3S)-2-Benzoylaminomethyl-3-hydroxysmørsyre-ethylester
Olie, [ α]d = -9,1° (dioxan, c=0,14%), UV (ethanol) Xmax = 5 226 nm (¢=11000), IR (CH2Cl2) 3444, 1719, 1647, 1601, 1578 cm-1, DC (silicagel, toluen/ethylacetat 1:2) Rf = 0,38.
Enantiomerrenheden af (2S,3S)- og (2R,3S)-esteren testes efter derivatisering med Mosher-reagenset R(+)-o-methoxy-a-trifluormethyl-phenyleddikesyrechlorid ved hjælp af 10 proton-kerneresonansspektroskopi og HPLC (high performance liquid chromatography) og udgør over 99%.
Den vandige fase indstilles med 4 N saltsyre på pH-værdien 2, og syrerne ekstraheres med syv gange 250 ml ethylace-tat. De samlede organiske faser tørres med natriumsulfat 15 og inddampes. Remanensen adskilles ved kromatografering med omvendt fase på "Opti UPCi2"®-kiselgel med vand: (2S,3S)-2-Benzoylaminomethyl-3-hydroxysmørsyre
Smp. 99-101eC (fra ethylacetat), [ot]d = -21,2° (dioxan, c=0,55%), UV (ethanol) Xmax = 227 nm (¢=11360), IR
20 (CH2C12) 3312, 1735, 1577, 1490 cm-1, DC (UPC12, vand/acetonitril 9:1) Rf = 0,25.
(2R,3S)-2-Benzoylaminomethyl-3-hydroxysmørsyre isoleret som cyclohexylammoniumsalt [ or ]D * +10° (ethanol, c=0,72%), UV (ethanol) Xmax = 227 nm 25 (¢=11000), IR (CH2C12) 3381, 1657, 1625, 1518, 1486 cm"1, DC (UPC12, vand/acetonitril 9:1) Rf = 0,33.
Syrerne esterificeres på følgende måde: 620 mg af en blanding af syrerne opvarmes i 12 ml ethanol med 250 mg p-toluensulfonsyre i 28 timer til 45°C. Reaktionsopløs- DK 170856 B1 25 ningen inddampes, fortyndes med ethylacetat, vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes. De dannede ethylestere er identiske med de oven-5 for omtalte estere, Rf (silicagel, toluen/ethylacetat 1:2) = 0,32 og 0,38, enantiomerrenhed over 99%.
Eksempel 2
Reduktion af a-benzoylaminomethyl-aceteddikesyreethyl-ester med hydrogen, platin og en chiral amin 10 40 mg platinoxid og 0,28 ml R( + )-l-phenylethylamin for- hydrogeneres i 20 ml toluen ved normaltryk i 1 time. Derefter tilsættes 4 g a-benzoylaminomethyl-aceteddike-syre-ethylester i 20 ml toluen, og blandingen hydrogeneres ved normaltryk og stuetemperatur i 22 timer. Reaktions-15 opløsningen filtreres og inddampes. Isomersammensætningen af den dannede 2-benzoylaminomethyl-3-hydroxy-smørsyre-ethylester bestemmes ved gaskromatografi på en chiral stationær fase ("Chirasil-Val"®) og andrager (2S,3R): (2R,3S):(2S,3S):(2R,3R) = 13:14:24:49.
20 Når man i stedet for R(+)-l-phenylethylamin anvender den enantiomere S(-)-l-phenylethylamin, opnår man et isomer-forhold på (2S,3R):(2R,3S):(2S,3S/2R,3R) = 10:21:69.
Eksempel 3
Reduktion af a-acetylaminomethyl-aceteddikesyre-ethylester 25 med hydrogen, platin og en chiral amin
Analogt med den ovenfor i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde hydrogeneres 4,1 g a-acetylaminomethyl-aceteddikesy-re-ethylester i toluen over 41 mg platinoxid i nærværelse af 0,38 ml S(-)-l-phenylethylamin, og blandingen opar-30 bejdes. Ved gaskromatografisk analyse på "Chirasil-Val"® fås et isomerforhold på (2S,3R):(2R,3S):(2S,3S):(2R,3R) = 20:19:22:39.
DK 170856 B1 26
Med R(+)-1-phenylethylamin opnås et isomerforhold på (2S,3R):(2R,3S):(2S,3S):(2R,3R) = 16:22:22:39.
5 Eksempel 4 (5S,6R)-6-Methyl-2-phenyl-5,6-dihydro-l,3,4H-oxazinyl-5-carboxylsyre-ethylester
Til en opløsning af 300 mg (2S,3S)-2-benzoylaminomethyl-3-hydroxy-smørsyre-ethylester i 0,6 ml methylenchlorid sæt-10 tes 0,123 ml thionylchlorid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsopløsningen inddampes på en rotationsfordamper, remanensen optages i toluen, og der inddampes atter. Remanensen suspenderes i lidt ethyl-acetat, og det krystallinsk dannede hydrochlorid af den 15 ønskede forbindelse frafiltreres, smp. 125-126°C.
[ a ]d = +25,6° (vand, c = 0,09%), UV (ethanol) X max = 236 nm (¢=11000), IR (CH2Cl2) 1737, 1656, 1379 cm~l.
Hydrochloridet optages i ethylacetat, og der vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske 20 fase tørres med natriumsulfat, og den frie base isoleres i form af en olie.
DC (silicagel, toluen/ethylacetat 1:1) Rf = 0,69 [ α ]d = +81,4° (dioxan, c = 0,30%), UV (ethanol) Xmax * 235 nm (¢=13930), IR (CH2C12) 1727, 1659 cm"1.
DK 170856 B1 27
Eksempel 5 (5R,6R)-6-Methyl-2-phenyl-5,6-dlhydro-l,3,4H-oxazinyl-5-carboxylsyre-ethylester 5 Analogt med den ovenfor i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde cycliseres 1,6 g (2R,3S)-2-benzoylaminomethyl-3-hydroxy-smørsyre-ethylester med 0,66 ml thionylchlorid i methylenchlorid. Den ønskede forbindelse isoleres i form af en olie.
10 DC (silicagel, toluen/ethylacetat 1:1) Rf = 0,55, [ a ]d = -9,6° (dioxan, c = 0,31%), UV (ethanol) X max = 234 nm (¢=12120), IR (CH2CI2) 1730, 1658 cm-1.
Eksempel 6
Isomeriserlng af 6-methyl-2-phenyl-5,6-dihydro-l,3,4H-15 oxazinyl-5-carboxylsyre-ethylester 247 mg af (5R,6R)-isomeren af den ønskede forbindelse opløses i 1 ml dioxan, og der tilsættes 0,05 ml 1,8-diaza-bicyclo[ 5.4.0 ]undec-7-en. Blandingen opvarmes i 7 timer til 90°C, hvorefter den fortyndes med toluen og vaskes to 20 gange med fortyndet natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørres med natriumsulfat, inddampes, remanensen optages i ethylacetat, og til opløsningen sættes HCl-gas.
De udfældede krystaller af hydrochloridet af (5S,6R)-iso-meren af den ønskede forbindelse frafiltreres og vaskes 25 med ethylacetat, smp. 125-126eC, identisk med produktet i eksempel 4. Det samme produkt opnås ved isomeriseringen i toluen (16 timer, 110°C).
Den rå blanding af (2S,3S)- og (2R,3S)-isomeren af 2-benzoylaminomethyl-3-hydroxy-smørsyre-ethylester fra re-30 duktionen med bagegær i eksempel 1 kan cycliseres direkte analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde med DK 170856 B1 28 thionylchlorid og isomeriseres med 1,8-diazabicyclo-[5.4.0 ]undec-7-en i toluen ved 110°C i 16 timer. Ved tilførsel af HCl-gas til ethylacetatopløsningen fås hydro-5 chloridet af (5S,6R)-isomeren af den ønskede forbindelse, smp. 125-126®C.
Eksempel 7 (2S,3R)-2-Aminomethyl-3-hydroxy-smørsyre 3 g (5S,6R)-6-methyl-2-phenyl-5,6-dihydro-l,3,4H-oxazin-10 yl-5-carboxylsyre-ethylester opløses i 3 ml vand, der tilsættes 2 ml 16%'s saltsyre, hvorpå der opvarmes i 5 timer med tilbagesvaling. Opløsningen afkøles til 4°C, den krystallinske benzoesyre frafiltreres, vaskes med vand, og filtratet inddampes fuldstændigt. Den olieformige remanens 15 udrøres med fire portioner af 20 ml ethylacetat, hvorved hydrochloridet af den ønskede forbindelse overgår til en krystallinsk form, som kan frafiltreres.
Smp. 120-123°C, DC (UPC 12f vand) Rf = 0,8, [a]D = -11,0° (vand, c » 0,81%), IR (KBr) 1719, 1623, 1486 cm"l.
20 Eksempel 8 (3S,1 * R)-3-(11-Hydroxyethyl)-2-azetidinon
En suspension af 266 mg (2S,3R)-2-aminomethyl-3-hydroxy-smørsyre, 600 mg triphenylphosphin, 50 mg 2-mercaptopyr-idin og 200 mg mangandioxid i 5 ml acetonitril opvarmes i 25 6 timer til 70°C. Reaktionsblandingen inddampes, hvorpå der kromatograferes med ethylacetat på kiselgel. Den ønskede forbindelse omkrystalliseres fra tetrahydrofuran.
Smp. 101°C, DC (silicagel, ethylacetat) Rf = 0,15 ' [«]D = -64,2° (DMSO, c = 1,18%), IR (CH^12) 3604, 3415, 1758 30 cm~l.
DK 170856 B1 29
Ved en omsætning med større mængder opslæmmes 15 g (2S,3R)-2-aminomethyl-3-hydroxy-smørsyre-hydrochlorid i 50 ml methylenchlorid, der tilsættes 12,5 ml triethylamin, og 5 blandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Den frigjorte aminosyre frafiltreres og tørres. Til 1,26 g af denne aminosyre i 10 ml acetonitril sættes 2,36 g triphen-ylphosphin og 1,99 g 2,21-dipyridyldisulfid, og blandingen opvarmes i 2 timer til 80eC. Reaktionsblandingen ind-10 dampes på en rotationsfordamper, og der kromatograferes med ethylacetat på 120 g kiselgel. Smp. 101°C (fra tetra-hydrofuran).
Eksempel 9 (3R, 4R,11R)-4-Acetoxy-3-(1'-hydroxyethyl)-2-azetidinon 15 En opløsning af 4 g (3S,1'R)-3-(1'-hydroxyethyl)-2-azetidinon og 1 g tetrabutylammoniumtetrafluorborat i 50 ml iseddike og 1 ml vand elektrolyseres i 4 timer med platinelektroder i en udelt celle ved en strømtæthed på 50 mA/crn^. Opløsningsmidlet fjernes med toluen på en 20 rotationsfordamper, og remanensen renses ved kromatografi på kiselgel med ethylacetat.
Smp. 103-105eC, [a]p * +59,7° (chloroform, c = 0,36%), UV (chloroform) Xmax = 269 nm (e»73), IR (chloroform) 3602, 3406, 1784, 1366 cm-1, DC (silicagel, ethylacetat) Rf = 25 0,51.
stedet for at anvende iseddike ved elektrolysen kan denne også gennemføres i følgende opløsningsmiddelblandinger: iseddike/acetonitril 1:1 og 1:9, iseddike/acetoni-tril/ethylacetat 1:2:9. Som ledningssalte kan ligeledes 30 anvendes natriumtetrafluorborat, lithiumtetrafluorborat og ammoniumnitrat. Som anode kan anvendes platin (folie, net, tråd), VA4 og glaskulstof.
DK 170856 B1 30
Eksempel 10 (videreomdannelse) 4(R)-(N-Allyloxycarbonylglycylthlo)-3( S)-(1'-(R)-hydroxy-ethyl)-2-azetidinon 5 En opløsning af 426 mg N-allyloxycarbonyl-thioglycin-di-cyclohexylammoniumsalt i 1,2 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning vaskes tre gange med 1,5 ml CH2CI2, hvorpå der indstilles på pH-værdien 8-9 med 0,1 N saltsyre. Den dannede vandige thiolsyreopløsning hældes ved 25°C til en 10 opløsning af 173,2 mg (3R,4R,1'R)-4-acetoxy-3-(l'-hydroxy-ethyl)-2-azetidinon i 1,7 ml acetonitril. Efter tilsætning af 0,1 ml 0,1 N vandig natriumchloridopløsning vide-reomrøres blandingen i 35 minutter ved 21-23eC. Til oparbejdning af reaktionsblandingen sættes 250 ml ethylacetat 15 og 30 g NaCl til en skilletragt, hvorefter reaktionsblandingen tilsættes. Efter grundig udrystning og adskillelse af den vandige fase vaskes den organiske fase endnu en gang med 50 ml 5%' s vandig NaHCOø-opløsning og to gange med 50 ml natriumhydroxidopløsning og tørres med na-20 triumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes på en rotationsfordamper. Man får den ønskede forbindelse i form af amorft pulver. Råproduktet kan renses kromatografisk på kiselgel (toluen/ethylacetat 2:3). Rf-Værdien 0,23 (Merck-færdigplader, toluen/ethylacetat = 1:4, ninhydrin 25 som fremkalderreagens).
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede 3-(1'-hydroxyethyl)-azetidin-2-oner med formlen ?» S ,
5 CHs π <>· .·—Ah c/ hvori Ri betyder lavalkyl eller usubstitueret eller med lavalkyl, hydroxy, lavalkoxy, lavalkanoyloxy, halogen eller nitro substitueret aryl, kendetegnet ved, at man reducerer en forbindelse med formlen o . C00R>
10 CHj ; (II), \'HRa hvori R2 betyder hydrogen eller en esterificerende gruppe, og R2 betyder hydrogen eller acylresten af en carboxylsyre eller af en kulsyrehalvester, eller et salt deraf med et enantioselektivt reduktionsmiddel, underkaster en dannet 15 forbindelse med formlen OH Λ /00R! 01,3 < (III·), nnhr3 når R2 og/eller R2 betyder hydrogen, i vilkårlig rækkefølge henholdsvis en esterificering og en acylering med et reagens, som indfører acylresten af en carboxylsyre eller 20 af en kulsyrehalvester, og cycliserer forbindelsen med formlen Illa, hvori R2 betyder en esterificerende gruppe, og R2 betyder acylresten R^CO af en carboxylsyre eller af en kulsyrehalvester R^COOH, eller et salt deraf med et middel, som aktiverer hydroxygruppen, isomeriserer en 25 dannet forbindelse med formlen (IV), DK 170856 B1 o_./* • · ioOR* hvori betyder en esterificerende gruppe, og betyder resten af en carboxylsyre eller af en kulsyrehalvester 5 R^COOH, med base og hydrolyserer en dannet diastereomer med formlen CHa—N y (IV«) . « —· 000R2 cycliserer den dannede forbindelse med formlen ?H /0CH CH3 I (Illb), \'H2 10 eller et salt deraf med et vandfjernende middel, og oxiderer den dannede forbindelse med formlen ?H CH3 j — j (V) —KH med et middel, som indfører gruppen R1COO-, hvor R1 har den ovenstående betydning.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller (3R,4R,1’R)-4-acetoxy-3-(1'-hydroxyethyl)- 2-azetidinon med formlen OH 9 : h o-c-CH. ✓ \T ✓ 3 CH* j j (la). C/ DK 170856 B1
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som enantioselektivt reduktionsmiddel til reduktionen af en forbindelse med formlen II eller et salt deraf an- 5 vender bagegær.
4. a—Aminomethyl-/3-hydroxy-carboxylsyre-derivater, kendetegnet ved, at de har formlen OH Λ /00RJ' CHj 5 (Illa’) hvori r2 ' betyder hydrogen, lavalkyl, cycloalkyl eller 10 aryllavalkyl, og ' betyder hydrogen, lavalkanoyl, cycloalkylcarbonyl, arylcarbonyl, lavalkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl eller aryllavalkoxycarbonyl, hvor aryldelen i ovennævnte grupper er usubstitueret eller substitueret med lavalkyl, hydroxy, lavalkoxy, lavalk-15 anoyloxy, halogen eller nitro, de rene diastereomerer samt salte deraf.
5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at r2' betyder hydrogen eller lavalkyl, og R^' betyder lavalkanoyl eller arylcarbonyl, som i aryldelen er usub- 20 stitueret eller substitueret med lavalkyl, hydroxy, lavalkoxy, lavalkanoyloxy, halogen eller nitro.
6. a-Aminomethyl-Ø-hydroxy-carboxylsyre, kendetegnet ved, at den har formlen ?H J C00H ΓΗ ^ CH3 I (Hib), 25 eller er et salt deraf. DK 170856 B1 7. 5,6-Dihydro-l,3,4H-oxaziner, kendetegnet ved, at de har formlen X o-N ch3--n (IV) • — · £oor2" 5 hvori r2" betyder lavalkyl, cycloalkyl eller aryllav-alkyl, og R4' betyder lavalkyl, cycloalkyl, aryl, lavalkoxy, aryloxy eller aryllavalkoxy, hvor aryldelen i ovennævnte grupper er usubstitueret eller substitueret med lavalkyl, hydroxy, lavalkoxy, lavalkanoyloxy, halogen 10 eller nitro, de rene diastereomerer og salte deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH168387 | 1987-05-04 | ||
| CH168387 | 1987-05-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK238988D0 DK238988D0 (da) | 1988-05-03 |
| DK238988A DK238988A (da) | 1988-11-05 |
| DK170856B1 true DK170856B1 (da) | 1996-02-12 |
Family
ID=4216154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK238988A DK170856B1 (da) | 1987-05-04 | 1988-05-03 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede 3-(1'-hydroxyethyl)-azetidin-2-oner, alfa-aminomethyl-beta-hydroxy-carboxylsyre og derivater og salte deraf samt 5,6-dihydro-1,3,4H-oxaziner og salte deraf |
| DK002795A DK171985B1 (da) | 1987-05-04 | 1995-01-10 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede 3-(1'-hydroxyethyl)-azetidin-2-oner samt azetidin-2-on-derivat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK002795A DK171985B1 (da) | 1987-05-04 | 1995-01-10 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede 3-(1'-hydroxyethyl)-azetidin-2-oner samt azetidin-2-on-derivat |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4927507A (da) |
| EP (1) | EP0290385B1 (da) |
| JP (2) | JP2520447B2 (da) |
| CA (1) | CA1335971C (da) |
| DE (1) | DE3875373D1 (da) |
| DK (2) | DK170856B1 (da) |
| ES (1) | ES2045180T3 (da) |
| HK (1) | HK99795A (da) |
| IE (1) | IE62804B1 (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG45180A1 (en) * | 1987-02-17 | 1998-01-16 | Ciba Geigy Ag | A process for the manufacture of 4-acetoxy-3- hydroxy-ethyl-azetidinone |
| US5274188A (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones |
| JPH0623150B2 (ja) * | 1988-11-15 | 1994-03-30 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性３−ヒドロキシブタン酸類の製造方法 |
| US5204460A (en) * | 1988-11-29 | 1993-04-20 | Takasago International Corporation | Ruthenium catalyzed process for preparing 4-acetoxyazetidinones |
| US5241064A (en) * | 1989-10-02 | 1993-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Enzymatic process for preparing optically active 3-substituted azetidinones |
| JP2640986B2 (ja) * | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 |
| JP2787248B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1998-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | ４―アセトキシアゼチジノン類の製造方法 |
| US5420337A (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes |
| US5631363A (en) * | 1992-11-13 | 1997-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US5346983A (en) * | 1993-05-28 | 1994-09-13 | Hoechst Celanese Corporation | Substituted phenyl compounds and processes for preparing the same |
| US5602272A (en) * | 1994-06-21 | 1997-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes |
| KR19990058545A (ko) * | 1997-12-30 | 1999-07-15 | 유현식 | 메틸(2에스,3알)-2-(엔-벤조일아미노)메티래-3-히드록시부타노에이트의 합성방법 |
| JP4854136B2 (ja) * | 2001-06-20 | 2012-01-18 | 和光純薬工業株式会社 | ハロアルキルスルホン化合物及びビニルスルホン化合物の製造方法 |
| KR100451413B1 (ko) * | 2001-12-28 | 2004-10-06 | 한국과학기술연구원 | 클루이베로마이시스 마르시아누스의 카르보닐 환원효소를이용한 카르보닐 화합물의 환원반응 |
| KR100522133B1 (ko) | 2002-01-26 | 2005-10-18 | 한국과학기술연구원 | 클루이베로마이세스 마르시아누스로부터 분리 및 정제된 카르보닐 환원효소 및 그 제조 방법 |
| JP5090910B2 (ja) * | 2005-07-20 | 2012-12-05 | 株式会社カネカ | 光学活性２−（ｎ−置換アミノメチル）−３−ヒドロキシ酪酸エステル類の製造方法 |
| CN1940079B (zh) * | 2006-09-08 | 2010-10-13 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 利用酵母细胞不对称合成(2s,3s)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯系列化合物 |
| CN101883846A (zh) | 2007-10-01 | 2010-11-10 | 科德克希思公司 | 用于生成氮杂环丁酮的还原酶多肽 |
| US8288141B2 (en) * | 2008-08-27 | 2012-10-16 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| ES2560459T3 (es) | 2008-08-27 | 2016-02-19 | Codexis, Inc. | Polipéptidos cetorreductasa para la producción de una 3-aril-3-hidroxipropanamina a partir de una 3-aril-3-cetopropanamina |
| EP2329014B1 (en) | 2008-08-29 | 2014-10-22 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (4s)-3[(5s)-5(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one |
| ES2575560T3 (es) | 2009-08-19 | 2016-06-29 | Codexis, Inc. | Polipéptidos cetorreductasa para preparar fenilefrina |
| US9040262B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-05-26 | Codexis, Inc. | Biocatalysts for ezetimibe synthesis |
| CN103045504B (zh) * | 2012-12-05 | 2014-06-04 | 浙江工业大学 | 微生物催化制备(2s, 3r)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯及菌株 |
| CN105624125B (zh) * | 2014-11-26 | 2020-03-17 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 醛酮还原酶及其在合成(2s,3r)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯中的应用 |
| CN113528592B (zh) * | 2021-06-08 | 2022-08-19 | 复旦大学 | 酶催化的(2s,3r)-2-取代氨基甲基-3-羟基丁酸酯的合成方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3681333A (en) * | 1967-07-24 | 1972-08-01 | Allied Chem | Process for the preparation of cyclic iminoethers |
| US4138408A (en) * | 1975-12-20 | 1979-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | ω-Alkoxy derivatives of lactams and process for their manufacture |
| US4138400A (en) * | 1975-12-20 | 1979-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Omega-alkoxy derivatives of lactams |
| US4400323A (en) * | 1979-07-23 | 1983-08-23 | Merck & Co., Inc. | 3-[1-Hydroxyethyl]-4-carboxymethyl-azetidin-2-one |
| US4467107A (en) * | 1981-04-08 | 1984-08-21 | Merck & Co., Inc. | 1-Hydroxyethyl-2-amino pentanedioic acid derivatives |
| US4473502A (en) * | 1981-04-08 | 1984-09-25 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-[1 (SR)-hydroxyethyl]-2-oxo-4-azetidineacetic acid |
| CA1190236A (en) | 1981-10-23 | 1985-07-09 | Edward J.J. Grabowski | Antibiotic synthesis |
| EP0106652B1 (en) * | 1982-10-13 | 1988-01-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds and production thereof |
| GB8321004D0 (en) * | 1983-08-04 | 1983-09-07 | Erba Farmitalia | Azetidinones |
| US4656165A (en) | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
| DE3340006A1 (de) * | 1983-11-04 | 1985-05-23 | Hans Rudolf Prof. Dipl.-Chem. Dr. 8000 München Pfaendler | Verfahren zur herstellung von azetidin-2-onen |
| US4596677A (en) * | 1984-04-06 | 1986-06-24 | Bristol-Myers Company | Anhydropenicillin intermediates |
| CA1256443A (en) * | 1984-07-05 | 1989-06-27 | Takehisa Ohashi | Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| EP0171064B1 (en) | 1984-08-06 | 1995-07-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone derivative and processes for production thereof |
| EP0181831B1 (de) | 1984-10-01 | 1993-08-25 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Acyloxyazetidinonen |
| EP0180398A1 (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-07 | The Regents Of The University Of California | Synthesis of beta-lactam |
| US4892961A (en) * | 1985-07-31 | 1990-01-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Amino acid derivatives, and their production |
| EP0215739B1 (de) | 1985-09-11 | 1993-09-01 | Ciba-Geigy Ag | Synthese von Beta-Lactamverbindungen |
| US4882429A (en) * | 1986-03-03 | 1989-11-21 | Schering Corporation | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine |
-
1988
- 1988-04-26 DE DE8888810264T patent/DE3875373D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-26 EP EP88810264A patent/EP0290385B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-26 ES ES88810264T patent/ES2045180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 US US07/186,547 patent/US4927507A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-02 JP JP63107766A patent/JP2520447B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-02 CA CA000565639A patent/CA1335971C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-03 IE IE132788A patent/IE62804B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 DK DK238988A patent/DK170856B1/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-03-09 US US07/491,145 patent/US5064761A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-10 DK DK002795A patent/DK171985B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 HK HK99795A patent/HK99795A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-30 JP JP8013813A patent/JP2711244B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2711244B2 (ja) | 1998-02-10 |
| DE3875373D1 (de) | 1992-11-26 |
| JP2520447B2 (ja) | 1996-07-31 |
| US5064761A (en) | 1991-11-12 |
| DK171985B1 (da) | 1997-09-08 |
| DK2795A (da) | 1995-01-10 |
| JPS63297360A (ja) | 1988-12-05 |
| DK238988D0 (da) | 1988-05-03 |
| JPH09104678A (ja) | 1997-04-22 |
| CA1335971C (en) | 1995-06-20 |
| HK99795A (en) | 1995-06-30 |
| US4927507A (en) | 1990-05-22 |
| DK238988A (da) | 1988-11-05 |
| IE881327L (en) | 1988-11-04 |
| ES2045180T3 (es) | 1994-01-16 |
| IE62804B1 (en) | 1995-03-08 |
| EP0290385A1 (de) | 1988-11-09 |
| EP0290385B1 (de) | 1992-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170856B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede 3-(1'-hydroxyethyl)-azetidin-2-oner, alfa-aminomethyl-beta-hydroxy-carboxylsyre og derivater og salte deraf samt 5,6-dihydro-1,3,4H-oxaziner og salte deraf | |
| US4071512A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and intermediates therefor | |
| NO159019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 6beta-hydroksyalkylpenicillansyrederivater. | |
| US5550229A (en) | Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor | |
| Vlahova et al. | Synthesis of galanthamine and related alkaloids-new approaches. I. | |
| US4536334A (en) | Preparation of β-lactam derivatives | |
| EP1211254B1 (en) | Process for the preparation of benzoxazine derivatives and intermediates therefor | |
| Kametani et al. | Chiral synthesis of the key intermediate of (+)-and (-)-thienamycin | |
| US4882429A (en) | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine | |
| US5463047A (en) | Intermediates for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethylazetidinones | |
| US6143909A (en) | Selective epoxidation process for preparing pharmaceutical compounds | |
| IE48631B1 (en) | Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US6858727B2 (en) | Intermediate of carbapenem antibiotics and process for the preparation thereof | |
| CA1339708C (en) | Process for the manufacture of 4-acyloxy-3- hydroxyethyl-azetidinones | |
| US4588819A (en) | Process and intermediates for preparing trans-4-substituted-s-prolines | |
| US6150535A (en) | Processes for producing azetidine-2-carboxylic acid and intermediates thereof | |
| SE437826B (sv) | Azetidinonderivat till anvendning for framstellning av oxadetiacefalosporinantibiotika | |
| US4208325A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and 4-acyloxy azetidinone intermediates therefor | |
| KR100283608B1 (ko) | 1-베타메틸-2-포르밀카바페넴유도체의제조방법 | |
| US5449793A (en) | Process for producing an optically active 1,5-disubstituted-2,4-O-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane | |
| JPH0261478B2 (da) | ||
| RU2258069C2 (ru) | Способ получения производного бензоксазина, способы получения его промежуточного соединения и промежуточные соединения | |
| CS196420B2 (en) | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives | |
| KR900002051B1 (ko) | N-(2-할로프로피오닐)-프롤린 | |
| JPS6363655A (ja) | 光学活性β−ラクタムの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |