JPS63297360A - ４−アシルオキシ−３−ヒドロキシエチル−アゼチジノンの新規な製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、βラクタム抗生物質を製造するための出発物
質として用いることのできる４−７シルオキシー３−ヒ
ドロキシエチル−アゼチジノンの新規な製造方法に関す
る。新規中間体も本発明の対象である。

本発明の方法により製造できる次式Ｉ：の（３Ｒ，ｌ　
’Ｒ）−４−アシルオキシ−３−（１′−ヒドロキシエ
チル）−２−７ゼチジノン、特に次式Ｉａ： の（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｒ）−４−７セトキシー３−（ｔ
’−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンは、多数の
、活性の高いβラクタム抗生物質、例えばペネム、カル
バペネムまたは対応するオキサベネム、ペニシリンある
いはセファロスポリン誘導体を製造するための出発物質
として適している。これらの反応では、アセチジノンの
４位においてアシルオキシ基が適切な硫黄または炭素求
核試薬によって置換される。かかる反応は、Ｗ。

Ｄｕｒｃｋｈｅｉｍｅｒ　ｅｔ　ａｌ、の便覧Ａｎｇｅ
ｗ、　Ｃｈｅｗ、　Ｉｎｔ。

Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　２４　、１８０　（１９８５）に
説明されている。

ベネムは、例えば、式１の化合物を、場合により水酸基
及び／またはラクタム窒素原子において保護基を導入し
た後に、メルカプタン、チオ酸、ジチオ酸、トリチオ炭
酸塩またはその類縁化合物と反応せしめ、窒素原子を適
当な酢酸誘導体でアルキル化またはアシル化し、最後に
硫黄含有５員環を閉環せしめることによって得られる。

カルバペネムを合成するためには１例えば、式１の化合
物またはかかる化合物の保護化誘導体を、適当に置換さ
れたエノール形シリルエーテル、スズエノラート、ポロ
ンエノラート、テトラアリルスズまたはその類縁化合物
を用いて置換し、得られた生成物を適宜更に処理する。

ペネム及びカルバペネムの抗生活性に関する木質的な判
断基帛には、置換基の種類及び位置だけでなく、立体配
置も関係する。式Ｉａのジアステレオマーは、抗生活性
を有するβラクタム抗生物質用の出発物質として用いる
のに好都合な、立体配置の、水酸基、ヒドロキシエチル
基及びアセトキシ基を有する。しかし、他のジアステレ
オマーも、更なる処理に適している。この引き続く処理
により、Ｃ（４）−エピマー拳シス化合物（４Ｓ）にお
いて、硫黄求核試薬及び炭素求核試薬を用いた適切な反
応条件の下での、置換反応の際に、式１ａの化合物にお
いて既に存在するアゼチジノン環での置換基のトランス
配置が生ずる。

式１の化合物の製造方法は公知である。例えば、欧州特
許第７８０２６号明細書及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ　２３　、２２９３−２２９６（１９８
２）に、Ｎ−保護されたアセチジノン−４−カルボン酸
のジアニオンをアシル化またはヒドロキシアルキル化し
、引続いて酸化的脱炭酸を行うことによって、Ｌ−アス
パラギン酸から、式Ｉａの化合物を製造することが記載
されているう欧州特許第１０６６５２号には、グリオキ
シル酸のシップ塩基をジケトン類と反応させ、側鎖中の
アセチル基をヒドロキシエチルに還元し、ジアステレオ
マーエステルによって鏡像体を分離する方法が記載され
ている。欧州特許第１７１０６４号明細書において、４
−エチニルアゼチジノンを付加環化により形成し、次に
エチニル基をアセチルに転化せしめ、最後にバイヤー・
つ′イリガー反応によりアセトキシに転化せしめる方法
が記載されている。欧州特許第１８１８３１号明細書に
は、α、β−エポキシブチリルアセトニルアミドを塩基
を用いて環化し、生成した４−アセチル−３−ヒドロキ
シエチル−アゼチジノンを酸化して４−７セトキシ化合
物にする方法が記載されている。

万１■二没朋 本発明は１次式： （式中、Ｒ１は低級アルキルまたはアリールを意味する
） の化合物の製造方法であって次式： ％式％ （式中、Ｒ２は水素またはエステル化残基を意味し、Ｒ
３は水素またはカルボン酸もしくは炭酸半エステル（ｓ
ｅｍｉｅｓｔｅｒ）のアシル残基を意味する） の化合物またはその塩類を、鏡像異性選枳的（ｅｎａｎ
ｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）還元剤を用いて還元し、得
られた次式： ％式％ の化合物を、Ｒ２及び／またはＲ３が水素を意味する場
合は、任意の順序でエステル化するか、またはカルボン
酸もしくは炭酸半エステルのアシル残基を導入せしめる
試薬を用いてアシル化し、または、Ｒ２がエステル化残
基を意味し、Ｒ３がカルボン酸もしくは炭酸半エステル
のアシル残基を意味する式［Ｉ［ａの化合物またはその
塩類を、水酸基活性剤で環化し、得られた次式： （式中、Ｒ２はエステル化残基、Ｒ４はカルボン酸もし
くは炭酸半エステルＲ’　Ｃ０ＯＨの残基を意味する） の化合物を塩基を用いて異性化し、得られた次式： のジアステレオマーを加水分解し、得られた次式： （式中、Ｒ２及びＲ３は水素を意味する）の化合物また
はその塩を脱水剤を用いて環化し、さらに得られた次式
： の化合物を、基ＲＩ　Ｃｏｏ−を導入せしめる試薬を用
いてＭ化することを特徴とする方法に関する。

従来公知の方法に比べて、木発゛明の新規な方法は、こ
の方法により式Ｉの化合物及びそのジアステレオマーを
、高い総収量で、高い立体選択性をもって、僅かな反応
工程により簡単且つ安価な試薬を用いて生成することが
できるという著しい利点を有する。驚くべきことに、式
■！の容易に入手しうる安価な化合物から出発して、単
一の鏡像異性選択的還元工程とこれに続く簡単な諸反応
を用いて、３個のキラル（ｃｈｉｒａｌ）炭素原子を有
する式１の鏡像異性的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ
ｉｃａｌｌｙｐｕｒｅ）ジアステレオマーを得ることが
できる。さらに駕〈べきことは、感度の高いβ−ラクタ
ム環を含有する化合物Ｉの製造のための一連の反応工程
において保護基が必要ないことである。

置換基の定義に用いた一般的表現および名称は好ましく
は次のような意味をもつ。即ち：例えば低級アルキル、
低級アルコキシまたは低級アルカノールの「低級」とは
、他に示されていない限り、そのように示される残基及
び基が１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素
原子を有するという意味である。

エステル化残基Ｒ２としては例えば低級アルキル、シク
ロアルキル、またはアリール低級アルキルがあり、低級
アルキルが好ましい。

カルボン酸もしくは炭酸平エステルのアシル残基Ｒ３と
は１例えば低級アルカノイル、シクロアルキルカルボニ
ルまたはアリールカルボニル；あるいは低級アルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアリール
低級アルコキシカルボニルである。カルボン酸もしくは
炭酸半エステルＲ’　Ｃ０ＯＨの残基Ｒ４は上記に対応
する意味をもち、従って、例えば、低級アルキル、シク
ロアルキルまたはアリール、あるいは低級アルコキシ、
アリールオキシまたはアリール低級アルコキシがある。

アシル残基Ｒ３としては低級アルカノイルまたはアリー
ルカルボニルが好ましく、残基Ｒ４としてはしたがって
低級アルキルもしくはアリールが有利である。

低級アルキルＲ”、Ｒ２またはＲ４は、好ましくは１〜
７個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブ
チルが挙げられる。

アリールＲ１またはＲ４は、６〜１４個、好ましくは６
〜１０個の炭素原子を有し、例えば非置換もしくは置換
フェニル、ｌ−ナフチルまたは２−ナフチルが挙げられ
る。好適な置換基としては、例えばメチルのような低級
アルキル；ヒドロキシ；メトキシのような低級アルコキ
シ；アセトキシのような低級アルカノイルオキシ；塩素
または臭素のようなハロゲン；またはニトロが挙げられ
る。置換基は、例えば４−メチルフェニル、３．５−ジ
メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフ
ェニル、４−ニトロフェニル、２．４−ジニトロフェニ
ルまたは３，５−ジニトロフェニルにおけるように、フ
ェニル環の２位、３位または４位において１個以−Ｌ存
在してよい。

シクロアルキルＲ２またはＲ４は例えば３〜８個、好ま
しくは３〜６個の炭素原子を有しており、例えばシクロ
プロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げ
られる。

アリール低級アルキルＲ２において、低級アルキルは好
ましくは１〜４個の炭素原子を有しており、例えばメチ
ルまたはエチルが挙げられる。アリール低級アルキルＲ
２中のアリールは、好ましくは、アリールＲ１において
説明したのと同じ意味を有し、同様に、複数個１例えば
２個または３個の７リール基が存在しうる。アリール低
級アルキルＲ２としては例えばベンジル、４−メチルベ
ンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、
２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、ジ（４−メト
キシフェニル）−メチル、トリチル、■−ナフチルメチ
ル及び２−ナフチルメチルがある。

低級アルカノイルＲ３は１〜８個、好ましくは２〜５個
の炭素原子を有しており、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリルまたはピバロリルが挙げられる。

シクロアルキルカルボニルＲ３としては、例えば、４〜
９個、好ましくは４〜７個の炭素原子を有しており、例
えばシクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボ
ニルまたはシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。

アリールカルボニルＲ３において、アリールは６〜１４
個の炭素原子を有しており、好ましくはアリールＲ１に
ついて述べたのと同じ意味を有する。アリールカルボニ
ルＲ３としては例えばベンゾイル、ｐ−トルイル、４−
メトキシベンゾイル、３．５−ジニトロベンゾイル、ｌ
−ナフチルカルボニルまたは２−ナフチルカルボニルが
挙げられる。

低級アルコキシカルボニルＲ３における低級アルコキシ
は、好ましくは１〜７個の炭素原子を有しており、例え
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ
またはイソブトキシが挙げられる。

アリルオキシカルボニルＲ３において、アリルオキシは
６〜１４個、好ましくは６〜ｌＯ個の炭素原子を有して
おり、例えば、非置換もしくは置換フェノキシ、１−ナ
フトキシまたは２−ナフトキシである。フェノキシの好
適な置換基としては、アリールＲＬに関して上述したよ
うな残基が挙げられ、例えばメチルのような低級アルキ
ル、メトキシのような低級アルコキシ、塩素のようなハ
ロゲン、またはニトロがある。

アリール低級アルコキシカルボニルＲ３においてアリー
ル低級アルコキシは、好ましくは１〜４個の炭素原子を
有する低級アルコキシから成り、例えばメトキシまたは
エトキシと、先にアリールＲ１に関して述べた意味を有
するアリールとから成り、同様に、複数個１例えば２個
または３個のアリール基が存在していてよい。かかるア
リール低級アルコキシには例えばベンジルオキシ、４−
メチルベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、
４−ニトロベンジルオキシ、２−２エニルエトキシ及び
ジフェニルメトキシがある。

低級アルコキシ、アリールオキシ及びアリール低級アル
コキシＲ４は、例えば、対応する低級アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル及びアリール低級アル
コキシカルボニル基Ｒ３について述べたのと同じ意味を
有する。

塩類としては、例えば式Ｉ１．ｍ、ｍａまたはｌ１１ｂ
の化合物のアミノ基の、例えば、塩酸、硫酸、硝酸もし
くはリン酸のような無機塩類、または、酢酸、クロロ酢
酸、トリクロａ＃酸、トリプルオロ酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、フマル酸、安息香酸、メタスルホン酸
、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
樟脳−１０−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、２．４
−ジニトロベンゼンスルホン酸もしくはナフタレン−２
−スルホン酸のような有機カルボン酸もしくはスルホン
酸による酸付加塩類が挙げられる。その他の酸付加塩類
は１式■またはｒＶａの１．３オキサジン中のイミドエ
ステル基の窒素から、強醜、例えば塩酸もしくは硫酸の
ような鉱酸または上記スルホン酸のよって形成される。

式ＩＩ、ｍ、ｍａまたはｍｂのカルボン酸は、ナトリウ
ム塩もしくはカリウム塩のようなアルカリ全屈塩類を形
成することができ、また、マグネシウム塩もしくはカル
シウム塩のようなアルカリ土類金属塩類；銅、鉛もしく
は亜鉛塩のような重金属塩類；アンモニウム塩類；有機
アミン、例えばシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン
、シクロヘキシルエチルアミン、ジブチルアミン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミンもしくはトリー（２−
とドロキシエチル）アミンのような、場合により置換さ
れた七ノー、ジー、又はトリーアルキルアミンによる塩
類、または例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエ
チルアンモニウムもしくはテトラブチルアンモニウムの
ようなテトラ置換有機アンモニウムイオンによる塩類を
形成しうる。

Ｒ２及びＲ３が水素を意味スル式Ｈ，ＩＩＩ、ＩＩ［ａ
及びｍｂの化合物も、内部塩を形成しうる。

式１またはＩａの化合物は３個の互いに独立したキラル
炭素原子、すなわちβ−ラクタム環の３及び４位の炭素
原子と、ヒドロキシエチル側鎖の水酸基と結合している
１′位の炭素原子を有する０式Ｉは２種のジアステレオ
マー化合物、すなわち（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｒ）異性体（
例えば式ｒａの化合物）と、（３Ｒ、４Ｓ　、　１　’
Ｒ）異性体とを包含する。

式■、ｍａ、［ｂ、■及びＩＶａの化合物は２個の互い
に独立したキラル炭素原子を有する６式： ％式％ は４（Ｗの生じうるジアステレオマーを全て包含する。

弐■ａはこれらのうちの２種のジアステレオマー、すな
わち（２Ｒ，３Ｓ）異性体と（２Ｓ。

３Ｓ）異性体を包含する。これに対し、弐［ｂの化合物
は、（２３，３３）配置を有する９式■は同様に２個の
ジアステレオマー化合物、すなわち（５Ｒ，６Ｒ）異性
体と（５Ｓ、６Ｒ）異性体、即ち式■ａの化合物を包含
する。

式Ｖの化合物は、単一構造のものであり。

（３Ｓ　、　１　’Ｒ）異性体を成している。

本明細書において、「ジアステレオマー的に純粋（ｄｆ
ａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｆｃａｌ１７　ｐｕｒｅ）Ｊとは
、相当するジアステレオマーが、他のジアステレオマー
を含む混合物中に少なくとも８０％含まれるという意味
である。このように１つのジアステレオマー成分が高い
割合で含まれていると、適当な塩類または適当な誘導体
を、簡単な物理的分離法により、例えば本発明の化合物
の再結晶により、ジアステレオマーの成分を９５％以上
に、もしくは他のジアステレオマーを通常の分析法では
もはや識別しえなくなる程度まで高めることができる。

「鏡像異性的に純粋」も同様の意味である。

父嵐工ｊ 式ＩＩの化合物の５元は化学的または生化学的方法によ
って行なう。

適当な鏡像異性選択的還元剤とは、式ＩＩの化合物との
反応の際に、（３Ｓ）構造を有する式［ａのジアステレ
オマーを主として生ぜしめる、すなわちラセミ体の出発
物質から光学活性化合物を生成せしめる還元剤である。

その際本発明の方法にとって１例えば（２Ｓ）配置など
のｃ（２）における配置も同時に好ましいかどうかは重
要でない。

生化学的鏡像異性選択的還元剤の好ましい例として、パ
ン酵ｆＱ　（ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖ
ｉｓｉａｅ）及びパン酵母中に存在する酸化還元酵素が
ある。還元用としては任意の由来のパン酵母が用いられ
、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｔ７ｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ
　Ｇｏ！Ｉｅｃｔｉｏｎ社からＡＴＣＣ２６４０３とい
う番号で入手できるパン酵母が用いられる。他の酵母ま
たは真菌類、傍白」も適している。また、単離したオキ
シドレダクターゼ、有利にはβ−ニコチンアミドアデニ
ンジヌクレオチドジヒトリド（ＮＡＤＨ）またはＮＡＤ
Ｈリン酸（ＮＡＤＨＰＨ）によるオキシドレダクターゼ
、例えば酵母−アルコール−デヒドロゲナーゼ、　Ｍｕ
ｃｏｒ　ｊａｖａｎｉｃｕｓから得られるジヒドロキシ
アセトンレダクターゼ、豚の心臓から得られるβ−ヒド
ロキシアシル−ＣｏＡ−デヒドロゲナーゼ、パン酵母か
ら得られる脂肪酸シンセターゼ（β−ケトレダクターゼ
成分を含む）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｌｅｍｏｉｇ
ｎｅｉまたはＲｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｓｐｈ
ｅ　ｒｏ　１ｄｅｓから得られるＤ−β−ヒドロキシブ
チラード−デヒドロゲナーゼ及びその他のオキシドレダ
クターゼも適している。

完全な細胞、例えばパン酵母を用いた還元では、微生物
を適当な予備培養において生体条件下に保ち、必要な場
合、増殖せしめる。培地は通常の培地、例えば、所望な
らば微量元素を含有するｐＨ値６〜８の間の緩衝グルコ
ース溶液である。

式ＩＩの基質を、培地に対して１文につき１〜５０ｇの
濃度で加えられ、水素供与体の機能を有する他のグルコ
ースまたはその他の炭水化物、及び１例えば、水素供与
体として、ギ酸塩、次亜リン酸塩、またはエタノールが
与えられる。培養は室温から４０°Ｃの間で、有利には
やや高い温度、例えば３０″Ｃ〜３７°Ｃの間で行なわ
れ且つ強力に混合される。

単離した酵素を用いた遺児の場合、オキシドレダクター
ゼにとって不可欠のＮＡＤＨないしＮＡＤＰＨをｉｎ　
５ｉｔｕで再生する更なる酵素、例えばＣｌａｓｔｒｉ
ｄｉｕｍ　ｋｌｕｙｖｅｒｉまたはこれから得られる酵
素を加えることが好ましい、その際、水素供りｔ体とし
ては、分子状水素、ギ酸塩、次亜リン酸塩、またはメチ
ルビオロゲンのようなビオロゲン類の存在下での電子化
学的還元が適している。更なる酵素を用いずに、ＮＡＤ
ＨないしはＮＡＤＰＨを、例えばエタノールまたはギ酸
塩を用いて再生することも可能である。

化学的鏡像異性選択的還元剤には、例えば、キシル不均
質性触媒、またはキシル均質性触媒の存在下における水
素、キラルポラン及びジポラン並びにキラルアルミニウ
ムヒドリドがある。

キシル不均質性触媒としては、例えば、鏡像異性的に純
粋な酒石酸及びナトリウムプロミドを用いて変性された
ラネーニッケル触媒、または、キラルアミン、例えば、
鏡像異性的に純粋な１−フェニルエチルアミンで変性さ
れた白金触媒が挙げられる。好適なキシル均質性触媒と
しては例えば、ホスフィンがキラルであるロジウムビス
ホスフィンヒドリド錯体が挙げられ、例えば鏡像異性的
に純粋なシクロヘキシル−メチル−〇−メトキシフェニ
ルホスフィンまたは２．３−０−イソプロピリデン−２
，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）ブタン（Ｄ　Ｉ　ＯＦ）が含まれる。

好適なキラルポラン及びジポランとしては例えば鏡像異
性的に純粋なジイソピノカンフエイルポランまたはリチ
ウム−Ｂ−イソピノカンフエイル−９−ボラビシクロ［
３、３’、　１］　ノニルヒドリドがある。好適なキラ
ルアルミニウムヒドリドは、リチウムアルミニウムヒド
リドを、等量の鏡像異性的に純粋なキラルアルコール、
アミンまたはアミノアルコール、例えば１．１′−ジ（
β−ナフトール）、０．０−ジメチル−Ｎ−ピロリジニ
ルメチル−アニリンまたはダポン（Ｄａｒマｏｎ）アル
コールと反応させることにより得られる。

上記化学的鏡像異性選択的還元剤は通常の反応条件下で
用いられる。キラル不均質もしくは均質性触媒の存在下
での水素添加は１例えば、触媒の性質に応じて１〜１０
０バールの水素圧で、０゜〜１２０℃の温度の間で、不
活性溶媒、例えばエタノールのようなアルコール、酢酸
エチルのようなエステル、またはシクロヘキサンもしく
はトルエンのような炭化水素中で行なわれる。キラルポ
ラン、ジポラン及びアルミニウムヒドリドを用いた還元
では、好ましくは、無水エーテル溶媒、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフランまたは１．２−ジメトキ
シエタンを用いて、−８００〜＋５０°Ｃ５好ましくは
一３０’〜０℃の温度で行う。

鏡像異性選択的還元反応により得られる式ｌ１１ａの化
合物においてＲ２が水素を表わす場合は、閉環して式■
の化合物を形成する前に遊離カルボキシ基をエステル化
しなければならない。エステル化は通常の条件下で、例
えば低級アルカノール、シクロアルカノールまたはアリ
ール低級アルカノールのような過剰量の対応するアルコ
ールＲ２０Ｈを、酸類、例えば塩化水素、濃硫酸、ポリ
リン酸または五酸化リンのような可能な限り無水状態の
無機酸類、またはＰ−１ルエンスルホン酸のような有機
スルホン酸、酸性イオン交換体、または三フッ化硼素エ
ーテラートのようなルイス酸を加え、且つ所望ならばモ
レキュラーシーブのような脱水剤の存在下で、または、
塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のような
ハロゲン化炭化水素、もしくはベンゼンまたはトルエン
のような芳香族炭化水素を用いた共沸蒸留による反応水
の除去を行って反応せしめる。酸性エステル化は、例え
ば０℃からアルコールＲ２０Ｈの沸点もしくは上記連行
溶液との共廊混合物の沸点までの間の温度で行なわれる
。エステル化は、アルキル化剤、例えばエーテル溶液中
のジアゾメタン、または、塩化ベンジル及び式ｍａの化
合物のナトリウム塩または好ましくはセシウム塩を用い
て行なうこともできる。

鏡像選択的還元反応により得られる式ｌ１１ａの化合物
においてＲ３が水素を表わす場合は、閉環して■の化合
物を形成する前に遊離アミノ基をアシル化しなければな
らない、アシル化は通常の反応条件下で行なわれ、例え
ばアシル基Ｒ３に対応する無水力アルポン酸もしくはカ
ルボン酸塩化物のようなカルボン酸ハロゲン化物を用い
るか、または、アシル基Ｒ３に対応する、例えばクロロ
ギ酸エステルのようなハロホルム酸エステルなどの炭酸
半エステル誘導体を用いて、且つ場合により、例えばＰ
−）ルエンスルホン酸のような酸かまたは例えばトリエ
チルアミン、ジメチルベンジルアミンまたはＮ−メチル
モルホリンのような第三級アミンのような塩基；ｌ、５
−ジアザビシクロ［４、３、０］ノン−５−エンまたは
１．８−ジアザビシクロ［５、４、０］ウンデク−７−
エンのようなアミジンののような塩基；ピリジン、ルチ
ジンまたは４−ジメチルアミノピリジンのようなピリジ
ン塩基；またはナトリウム、カリウムまたはカルシウム
のカーボネートのようなアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属のカーボネートを添加して、不活性溶液、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンのようなエーテル；塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素：エチル酢酸のようなエステル；ジメチルホ
ルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのようなアミド
；またはアセトニトリルのようなニトリル中で、−２０
”Ｃから溶媒の沸点までの温度、好ましくは００〜５０
℃の温度でアシル化を行う。

アシル化剤の過剰使用は、式■ａの化合物の水酸基が同
時にアシル化されないために避けるべきである。

上記のエステル化及びアシル化工程の順序は任意に選択
できる。

Ｒ２がエステル化基１例えば低級アルキル、シクロアル
キルまたはアリール低級アルキルであり、Ｒ３がカルボ
ン酸もしくは炭酸半エステルのアシル残基、例えば低級
アルカノイル、シクロアルキルカルボニルまたはアリー
ルカルボニル、あるいは低級アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニルまたはアリール低級アルコキシ
カルボニルを意味するような式ｍａの化合物は、Ｃ（３
）の水酸基の活性化する試薬を用いて環化することによ
り式■の５，６−シヒドロー１゜３．４Ｈ−オキサジン
を形成する。水酸基は離核性脱離基に転化せしめられて
残基Ｒ３のカルボニル基の酸素により分子内で逆位で置
換される。

水酸基を活性化せしめる好適な試薬としては、例えばア
ルコールからハロゲン化物を製造するために通常使用さ
れるハロゲン化剤、例えば五塩化リン、三塩化リン、三
臭化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、三臭化トリ
フェニルホスフィンのようなハロゲン化リン、または当
量のトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素、更に反応
性有機酸ハロゲン化物１例えばホスゲン、塩化オキサリ
ル、塩化シアヌル酸または塩化ジメチルホルムアミドも
しくは特に塩化チオニルが挙げられる。それらのハロゲ
ン化剤を用いて、Ｃ（３）における水酸基が、活性化さ
れた無機または有機エステルに転化せしめられるが、こ
のエステルは、次に。

通常の方法ではハロゲン化イオンと反応せず、カルボニ
ル基の触素によって分子内置換される０反応は溶媒を用
いずに、もしくは、好ましくは不活性溶媒、例えば、ト
ルエンのような炭化水素、塩化メチレンのような塩素化
炭化水素、酢酸エチルのようなエステル、またはジエチ
ルエーテルもしくはジオキサンのようなエーテル中で、
０６〜１５０℃の温度で、例えば溶媒の沸点または室温
で行なう、所望ならば、遊離したハロゲン化水素を結合
する塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン
またはＮ−メチルモルホリンのような第三級アミンかま
たは、ピリジンのようなピリジンａ［を添加することが
でき、また、所望ならば、触媒量のアミド、例えばジメ
チルホルムアミドまたはへキサメチルリン酸トリアミド
；もしくは塩化スズまたは塩化アルミニウムのようなル
イス酸を加えることもできる０反応は好ましくは当量も
しくはやや過剰量の、例えば１．０５〜１．５当量のハ
ロゲン化剤を用いて行う。

水酸基を活性化せしめる他の好適な試薬としては、アル
コールからスルホネートを製造するための試薬１例えば
、塩化メタンスルホン酸、塩化ベンゼンスルホン酸、Ｐ
−１ルエンスルホン酸クロリド、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホン酸クロリドまたは２．４−ジニトロベンゼンスル
ホン酸クロリドのようなスルホン酸ハロゲン化物：ある
いは無水トリフルオロメタンスルホン酸のような無水ス
ルホン酸が挙げられる。これらの試薬は、例えば、上記
のハロゲン止剤用不活性溶剤、例えば塩化メチレンまた
はジエチルエーテル中で、トリエチルアミンのような上
記塩基のうちの１種の存在下、−３０℃〜５０℃の温度
、例えば０℃から室温の間で使用する。

別の水酸基を活性化せしめる更なる試薬としては、カル
ボニルビスイミダゾールまたはジー２−ピリジルカーボ
ネートのような反応性カルボニル誘導体、及び、ホスフ
ィンとアゾ化合物との組成物、例えばアゾジカルボン酸
ジエチルエステルとトリフェニルホスフィンの組成物ま
たは４−メチル−１，２，４−ドリアシリジン−３，５
−ジオンとトリフェニルホスフィンの組成物が挙げられ
る。前記試薬は、好ましくは極性不活性溶媒、例えばア
セトニトリル、テトラヒドロフランまたは１．２−ジメ
トキシエタン中で、−３０８Ｃ〜＋５０℃の温度１例え
ば０℃から室温の間の温度で使用する。

式■の化合物において、Ｒ２がエステル化基、例えば低
級アルキル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキ
ルであり、Ｒ４がカルボン酸もしくは炭酸半エステルの
残基、例えば低級アルキル、シクロアルキルまたはアリ
ール、あるいは低級アルコキシ、アリールオキシまたは
アリール低級アルコキシである場合は、適切な塩基を用
いた処理により（５Ｒ，６Ｒ）ジアステレオマーまたは
（５Ｒ，６Ｒ）ジアステレオマーと（５Ｓ、６Ｒ）ジア
ステレオマーとの混合物を、（５Ｓ、ＳＲ）配置を有す
る式ＩＶａの純ジアステレオマー化合物に転化せしめこ
とができ、即ち６員環における置換基ＣＨ，及びＣＯＯ
Ｒ２のトランス配置を達成することができる。かかる異
性化のために適した塩基としては、トリエチルアミンま
たはトリブチルアミンのような第三級アミン；ピリジン
またはルチジンのようなピリジン誘導体；１，５−ジア
ザビシクロ［４、３、０］ノン−５−エンまたは１．８
−ジアザビシクロ［５、４、Ｏｌ　ウンデク−７−エン
のようなアミジン塩基、リチウムジイソプロピルアミド
またはリチウムへキサメチルジシラジドのような立体障
害を有する第二級アミンのアルカリ金属塩類；または炭
酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたはフッ化カリウ
ムのような塩基性のアルカリ金属及びアルカリ土類金属
の塩類が挙げられる。異性化は例えば極性無水溶媒、例
えばエタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンまたはアセトニトリル中で５０’〜
１００℃の温度で、あるいは無極性無水溶媒、例えばト
ルエン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンのよう
な芳香族炭化水素中で８０°〜１５０℃の温度、例えば
溶媒の沸点で行なう。

次の工程において、式ＩＶａの化合物のおいて１．３−
オキサジン環が開裂され、同時にアシルアミノ基とエス
テル官能基が加水分解される。加水分解は酸を用いて行
うのが好ましいが、塩基を用いて行うこともできる。

好適な酸としては、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸の
ような無機酸類か、あるいはアルカンスルホン酸または
アレンスルホン酸のような１例えばメタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−１ルエンスルホン酸マタはｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸のような有機強酸類を、好ましくは水性溶液、例
えば水または水と有機溶媒、例えばエタノール、ジオキ
サン、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはモ
ノブチルエーテルトノ混合物中で、８０’〜１５０℃の
温度、好ましくは約１００℃で用いる。

好適な塩基としては、好ましくは水または上記のような
水と有機溶媒との混合物中の、５０″〜１２０°Ｃの温
度、例えば約８０℃の温度の、金属水酸化物、例えば水
酸化リチウムもしくはナトリウムもしくはカリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウムもしくはカ
リウムのようなアルカリ金属カーボネート、または水酸
化ベンジルトリメチルアンモニウムのようなテトラ置換
水酸化アンモニウム類が挙げられる。塩基性加水分解は
、例えば３０％水溶液の形態の過酸化水素を加えること
により促進することができる。

Ｒ２及びＲ３が水素を表わしている、加水分解により得
られる式ｍｂの化合物は、通常の脱水剤を用いて環化す
ると式Ｖのβ−ラクタムを形成する。好適な脱水剤とし
ては、塩化アセチル、塩化チオニルまたは三塩化リン、
無水酢酸、トリエチニルアルミニウム、トリイソブチル
アルミニウム等が挙げられるが、好ましくは、ジシクロ
へキシル力ルホジイミドまたはジイソプロピルカルボジ
イミドのようなカルボジイミド、ヨウ化２−クロロ−１
−メチルピリジニウム、または２．２’−ジピリジルジ
スルフィドを１例えばトリフェニルホスフィンのような
ホスフィンの存在下に用いる。カルボジイミドは、当量
の、例えばトリエチルアミンのような第三級アミンまた
はピリジンのようなピリジン塩基の存在下、不活性溶媒
中１例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ニ
トロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で
、２５°〜８０℃、例えば約５０℃の温度で用いるのが
好ましい、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリニジラム
を用いた反応の場合、当量の第三級アミン、例えばトリ
エチルアミンが加えられ、縮合は００〜５０℃の温度、
例えばほぼ室温で、塩化メチレンのような不活性溶媒中
で行なわれる。２，２′−ジピリジルジスルフィドとト
リフェニルホスフィンを用いた縮合は前記極性溶媒のう
ちの１種、好ましくはアセトニトリル中で、５０’〜８
５℃の温度、例えばアセトニトリルの廓点で行う、２．
２’−ジピリジルジスルフィドの代りに、触媒量の２−
メルカプトピリジンと当量の穏和な酸化剤、例えば酸化
マンガンとを用いることもできる。

１悦水剤としては、α−アミノ酸の縮合のためのペプチ
ド化学において用いられている試薬、例えばビス−（２
−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロ
リド、ｌ−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）−ホスホニウムへフサフルオロホスフェート
または２−エトキシ−１−メトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリンも適している。

式Ｖの化合物はＲ’　Ｃｏｏ−基を導入する試薬を用い
て酸化されて式１の化合物を生成する。酸化は化学的ま
たは好ましくは電気化学的に行われる。

ＲＩ　Ｃｏｏ−基を導入する化学的酸化剤としては、例
えば、過酸化アセチル−ｔｅｒｔブチル、過酸化プロピ
オニル−ｔｅｒｔブチル、過酸化ベンゾイル−ｔｅｒｔ
ブチルまたは過酸化ジベンゾイルのような対応するアシ
ル過酸化物が挙げられる。好ましくは、過酸化ｔｅｒｔ
ブチルは、触媒量の第一銅塩類、例えば第一銅の塩化物
、臭化物または２−エチルヘキサノエートを用いて、不
活性溶剤中、例えばベンゼン、石油エーテル、アセトニ
トリルまたはアセトニトリル／氷酢酸中と反応せしめる
。触媒は過酸化ジベンゾイルとの反応の場合は不要であ
る。アセチル基を導入する他の酸化剤としては、例えば
酢酸鉛（ＩＴ）及び酢酸水銀（ＩＩ　）が挙げられる。

電気化学的酸化用には、単一セルかまたは、例えば多孔
性の白土、ガラスまたは塩化ポリビニルもしくはポリプ
ロピレンのようなプラスチックの機械的隔膜か、または
、例えばナフィオン（Ｎａｔｉｏｎ）という商品名で入
手できるイオン交換膜を備え且つ白金のような貴金属、
チタン／イリジウム合金もしくはチタン／タンタル合金
のようなチタン合金、ニッケル、二酸化鉛、ガラス状カ
ーボンおよび／またはグラファイトから製造された電極
を備えた分離セルを用いる。電気化学的酸性アシル化は
、残基Ｒ１に対応するカルボン酸、例えば酢酸またはプ
ロピオン酸中で、あるいはこの酸と不活性有機溶媒、例
えばアセトニトリル、ジオキサンまたはジメチルホルム
アミド、あるいはトリエチルアミンのような第三級アミ
ンとの混合物中、例えば酢酸／アセトニトリル、酢酸／
トリエチルアミン、プロピオン酸／アセトニトリルまた
は安息香酸／アセトニトリルの混合物中で行ない、その
際導電性塩類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム
もしくはテトラアルキルアンモニウムの塩類、例えばリ
チウム、ナトリウム、テトラエチルアンモニウムもしく
はテトラブチルアンモニウムのテトラフルオロ硼酸塩、
酢酸塩または硝酸塩を添加する。電解に適した電流密度
は、００〜５０℃の温度、好ましくは室温から３０″Ｃ
の間の温度で１０〜４００ｍＡ／ｃｍ、例えば約５０ｍ
Ａ／ａ４である。

化学的酸性アシル化及び電気化学的酸性アシル化のいず
れも、有利なことに、Ｃ（３）におけるヒドロキシエチ
ル基とＣ（４）におけるアシルオキシ基とが互いにトラ
ンス配置に位置している式１の化合物を生成し、すなわ
ち（３Ｒ、４Ｒ。

１′Ｒ）配置を有するジアステレオマーを生成する。

前記化合物の塩類は通常の方法で得られる０式ＩＩ、■
、■ａまたはｍｂの化合物中のアミノ基の酸付加塩類ま
たは式■またはＩＶａの化合物中のイミドエステル基の
窒素原子の酸付加塩類は、例えば酸または適当な陰イオ
ン交換剤、好ましくは化学量論量のまたはわずかに過剰
の造塩剤を用いた処理によって形成される。遊離カルボ
キシ基または遊離アミノ基を有する内部塩類、例えば式
ＩＩ、ｍ、Ｉ［Ｉａまたはｍｂの化合物の塩類は、例え
ば酸付加塩類のような塩類を、例えば塩基によって等重
点に中和することにより、またはイオン交換剤もしくは
エポキシド、例えばプロピレンオキシドを用いて処理す
ることにより生成することができる。カルボキシ基を有
する式ＩＩ、■、ｍａまたはｍｂの化合物の塩類は、例
えば金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカ
リ金属塩類、例えば２−エチルへキサン酸のナトリウム
塩を用いて、または無機アルカリ金属塩類もしくはアル
カリ土類金属塩類１例えば炭酸水素ナトリウム、化学？
論量のもしくはやや過剰のアルカリ金属水醸化物、例え
ば水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウム；また
はアンモニアもしくは適当な有機アミンを用いて生成す
ることができる。

塩類は通常の方法で、すなわち金属塩類及びアンモニウ
ム塩類は例えば適当な酸を用いて、酸付加塩類は例えば
適当な塩基性試薬剤を用いて遊離化合物に転化できる。

本発明の方法には、中間体を単離して残りの方法工程を
この中間体を用いて行うという態様、並びに出発物質と
試薬をｉｎ　５ｉｔｕで生成し及び／または中間体と最
終生成物とを隔離せずに更に後処理するという態様、並
びに式■の化合物が直接式ｍｂの純ジアステレオマー化
合物に還元されて、式■のオキサジンを生成するための
閉環及びＩＶａの生成のための異性化及び式ｍｂの純ジ
アステレオマー化合物の生成のための再環裂は不必要で
ある態様も含まれる。

本発明は殊に、式Ｉの化合物の製造のための方法全体ま
たはその一部について説明した好ましい反応条件の下で
の、以下に述べるような新規な方法工程にも関連する。

好ましい方法は、Ｒ１が低級アルキルもしくはアリール
を表わす式１の化合物の製造方法であって、式Ｖの化合
物を、電気化学的に、酸ＲＩＣＯＯＨの存在下に、１０
〜４００ｍＡ／ｃｍの電流密度及びθ″〜５０℃の温度
で酸性アシル化することを特徴とする方法である。該方
法工程は、更に詳しくはＲ１がメチルである式Ｉａの化
合物の製造に有利である。

別の好ましい方法は、Ｒ２が水素もしくはエステル化基
、例えば低級アルキル、シクロアルキルまたはアリール
低級アルキルを表わし、Ｒ３が水素またはカルボン酸も
しくは炭酸半エステルのアシル残基１例えば前者として
は低級アルカノイル、シクロアルキルカルボニルもしく
はアリールカルボニル、または後者としては低級アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはア
リール低級アルコキシカルボニルを表わす場合の式ｍａ
の化合物の製造方法であって、Ｒ２及びＲ３が上記の意
味を有する、もしくはその塩類である式■■の化合物を
パン酵母を用いて還元することを特徴とする方法である
。該方法は、更に詳しくは、Ｒ２が水素もしくは低級ア
ルキルを表わし、Ｒ３が低級アルカノイルもしくはアリ
ールカルボニルを表わしている式■の化合物の還元に有
利である。

本発明は特に実施例に記載の方法に関する。

更星五Ａ１ 式１の化合物及び特に式Ｉａの純ジアステレオマーは、
従来公知の多くの方法のうちの１つに従って多様な最終
生成物に転化せしめることができる。これらの方法の大
部分は、この目的のために、水酸基及び／またはβ−ラ
クタム窒素原子が保護基によって保護されている式Ｉの
化合物の誘　　”導体を必要とする。かかる保護基は１
例えば保護基についての標準的文献に記載の方法で容易
に導入することができる。

しかし、更なる反応工程を避けるために式Ｉの化合物を
保護基を用いずに処理すると有利である０例えば、式Ｉ
ａの化合物を、欧州特許出願第２１５７３９号明細書に
記載のように、窒素原子が保護されているα−アミノチ
オカルボン酸であるＮ−アリルオキシカルボニル−チオ
−グリシンと反応させることができ、僅かなステップで
さらに高い活性の抗生（５Ｒ，６Ｓ、１’Ｒ）−２＝７
ミノメチルー６−　（１’−ヒドロキシエチル）−２−
ペネム−３−カルボン酸に処理することができる。該最
終生成物の種々の特性及びその用途については１例えば
西独国特許出願第３４　３１　９８０号明細書に記載さ
れてぃる。

虫」１体 本発明は更に新規な中間体及びその製造方法に関する。

本発明は特に、Ｒ２が水素またはエステル化基、例えば
低級アルキル、例えばメチルもしくはエチル、シクロア
ルキル、例えばシクロヘキシル、もしくはアリール低級
アルキル、例えばベンジルを表わし、Ｒ３が水素または
カルボン酸もしくは炭酸半エステルのアシル残基、例え
ば前者として低級アルカノイル、例えばアセチルもしく
はプロビニオル、シクロアルキルカルボニル、例えばシ
クロヘキシルカルボニル、またはアリールカルボニル、
例えばベンゾイル；あるいは後者として低級アルコキシ
カルボニル、例えばメトキシカルボニルもしくはｎ−ブ
トキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、例えば
フェノキシカルボニル、またはアリール低級アルコキシ
カルボニル、例又はベンジルオキシカルボニルを表わし
ている弐ＩＩＩの化合物及びその純ジアステレオマー及
びその２つのジアステレオマーの混合物及びその塩類に
関する。

本発明は特に、Ｒ２が水素または低級アルキル、例えば
メチルもしくはエチルを表わしＲ３が水素、低級アルカ
ノイル、例えばアセチル、もしくはアリールカルボニル
、例えばベンゾイルを表わしている式ｍａの化合物及び
その純ジアステレオマー、例えば式ｍｂのジアステレオ
マー及び２つのジアステレオマーの１例えば式１１１ａ
の２つのジアステレオマーの混合物並びにその塩類に関
する。

本発明は更に詳しくは、Ｒ２が水素または低級アルキル
、例えばメチルもしくはエチルを表わしＲ３が低級アル
カノイル、例えばアセチル、またはアリールカルボニル
、例えばベンゾイルを表わす式ＩＩ［ａの化合物及びそ
の純ジアステレオマー及びその塩類、並びにＲ２及びＲ
３が水素を表わしている式ｍｂの化合物及びその塩類に
関する。

本発明はまた　Ｒ２がエステル化基、例えば低級アル槃
ル１例えばメチルもしくはエチル、シクロアルキル、例
えばシクロヘキシル、またはアリール低級アルキル、例
えばベンジルを表わし、Ｒ４がカルボン酸もしくは炭酸
半エステルＲ４Ｃ０ＯＨの残基、例えば前者としては低
級アルキル、例えばメチルもしくはエチル、、シクロア
ルキル、例えばシクロヘキシル、またはアリール、例え
ばフェニル；後者としては低級アルコキシ、例えばエト
キシもしくはｎ−ブトキシ、ア゛リールオキシ、例えば
フェノキシ、またはアリール低級アルコキシ、例えばベ
ンジルオキシを表わす式ＩＶの化合物及びその純ジアス
テレオマー及びその塩類に関する。

本発明は特に、Ｒ２が低級アルキル例えばメチルまたは
エチルを表わし、Ｒ４がメチルのような低級アルキルま
たはフェニルのようなアリールを表わす式■の化合物及
びその純ジアステレオマー例えば式ｆｆａのジアステレ
オマー並びにその塩類に関する。

本発明は式Ｖの化合物にも関する。

本発明は特に実施例に記載の中間物に関する。

前記中間体の製造方法としては、特に、上記の本発明に
よる方法全体のうちの対応の方法工程が挙げられる。こ
の方法には更に、それ自体公知の後処理、例えば本発明
による化合物を、本発明による他の化合物へ転化せしめ
ること、及び１Ｍ化合物をその塩類へ、または塩類を対
応する鍵離化合物へまたは他の塩類へ転化せしめること
も含まれる。

式ＩＩの出発物質は公知であるか、または公知の方法に
従って、例えばＨ，Ｂａｈａ＋ｅ他著のｒ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｃｈｅ　　ＢｅｒｉｃｈｔｅＪ　　９　２　　、　　
ｌ　　５　９　９（１９５９）によるアシルアミド−ク
ロルメタンを用いたアセト酢酸エステルのアミドアルキ
ル化によって製造することができる。

以下の実施例は本発明の説明に供するものであり、本発
明の範囲を限定するものでは決してない。

ｌＬ［：α−ベンゾ　ルアミノメチル−アセエチルエス
テルのパン　驚　　いた　−２００−のリン酸緩衝剤（
ｐＨ７，０）、３０ｇのパン酵母（Ｋｌｉｐｆｅ１社製
）及び４０ｇ（７）グルコースを５００−のエーレンマ
イヤーフラスコ中で３３℃及び２５０ｒｐｍで振盪した
。３０分後に、２０．７ｇのα−ベンゾイルアミノメチ
ルアセト酢酸エチルエステルを加え、それから２４時間
後に更に２５ｇのグルコースを、さらに４８時間後に１
５ｇのグルコースを加えた。混合物は合計１４４時間の
間３３℃で振盪した０反応溶液をｃｅ　ｌ　ｉ　ｔｅＴ
Ｍを介して濾過し、水溶液をエチルアセテートを用いて
７回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、ト
ルエン及びエチルアセテートを用いて、シリカゲル上で
クロマトグラフィーによって分離した。

融点７２〜７３℃；　［α］［１＝−３０，２゜（ジオ
キサン、ｃ＝０．１４％）；ＵＶ（ｚタノール）入ｍａ
ｘ＝２２６ｎｍ　（ε＝１１５４０）、ＩＲ（ＣＨ２Ｃ
見２　）３４４９、１７２１．１６６３．１５７９ｃｍ
’　；　ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／エチルアセテ
−）　　１：２）Ｒｆ＝０．３２゜ 油状物；　［α］［ｌ　＝−９，１’　（ジオキサン。

ｃ＝０．１４％）；ＵＶ（エタノール）λｍａｘ＝２２
６ｎｍ　（ｅ＝１１０００）；　　ＩＲ（ＣＨ２ＣｆＬ
２　）３４４４．１７１９．１６４７．１６０１．１５
７８ｃｍ’　；ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／エチル
アセテ−）　　１：２）Ｒｆ＝０．３８゜ （２３，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３３）エステルの鏡像異
性純度を、　Ｗａｓｈｅｒ試薬Ｒ（＋試薬−メトキシ−
α−トリフルオロ−メチル−フェニル酢酸クロリドを用
いて誘導した後に、プロトンＮＭＲ分光光度計及びＨＰ
ＬＣ（高性能液クロマトグラフイー）を用いて検査する
と、９９％を上回っていた。

水性相を、４Ｎ　　ＨＣＭを用いてｐＨ２に調整し、酸
を、各２５０−のエチルアセテートで７回抽出した。有
機相を合わせて、硫酸ナトリウムとで乾燥させ、蒸発に
より濃縮した。残渣をｏｐｔｉｔＪｐｃＬ２のシリカゲ
ルに上の逆相クロマトグラフィーにより、水を用いて分
離した。

融点９９〜１０１℃（エチルアセテートから）；［α］
０＝−２１，２°　（ジオキサン、Ｃ＝０．５５％）：
ＵＶ（−ｒ−タノール）入ｍａｘ＝２２７ｎｍ　（ｅ＝
１１３６０）；　ＩＲ（ＣＨ２ＣｆＬ２　）　３３１２
．１７３５．１５７７．１４９０　ｃｍ’　；　ＴＬＣ
（ＵＰＣＬ２、水／アセトニトリル　９　：　１）Ｒｆ
＝０．２５゜シクロヘキシルアンモニウム塩として単離
された；　［α］０　＝＋ｌＯ°　（エタノール、Ｃ＝
０．７２％）；ＵＶ（エタノール）入ｍａｘ＝２２７ｎ
ｍ　　（ｅ＝１　１０００）　　；　　ＩＲ（ＣＨ２Ｃ
交２）　　３３８１．　１６５７．１６２５、１５１８
．　１４８６ｃｍ−息　、ＴＬＣ（ＵＰＣ１２、水／ア
セトニトリル　９：１）Ｒｆ＝０．３３゜ 酸類を次のようにしてエステル化した。即ち。

６２０ｍｇの酸類の混合物を、２５０ｍｇ（７）ｐ−ト
ルエンスルホン酸を含有する１２−のエタノール中で４
５℃に２８時間加熱した０反応溶液を濃縮し、エチルア
セテートで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用い
て洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮した。生成したエ
チルエステルは、上記エステルと同一であり、Ｒｆ（シ
リカゲル、トルエン／エチルアセテート　１：２）＝０
．３２及び０．３８であり、鏡像異性純度は９９％を上
回った。

４０ｒｎｇ（１）酸化白金及び０　、２８＋＋Ｊ（７）
Ｒ（＋）−１−フェニルエチルアミンを、標準圧力で１
時間、２０−のトルエン中で予め加水分解した。

２０ｙＬｌのトルエン中の４ｇのα−ベンゾイルアミノ
メチル−アセト酢酸エチルエステルを加え、この混合物
を、標準圧力、室温で２２時間加水分解した０反応溶液
を濾過し、蒸発により濃縮した。得られた２−ベンゾイ
ルアミノメチル−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルの
異性体組成物をキラル固定相（Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｖａ
ｌ＠　）上のガスクロマトグラフィーによりで検査した
結果、（２Ｓ　、３Ｒ）：　（２Ｒ，３Ｓ）：　（２Ｓ
　、３Ｓ）：　（２Ｒ，３Ｒ）＝１３：　１４：２４：
４９であった。

鏡像異性Ｓ　（−）　−１−フェニルエチルアミンをＲ
（＋）−１−フェニルエチルアミンの代りに用いると、
（２Ｓ、３Ｒ）：　　（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ、３５／
２Ｒ，３Ｒ）＝１０：２１：６９という異性体比が得ら
れた。

°　３：　−１、びキラルアミン　　いたα−アセチル
アミノメチル−アセト　　エチルエステルの１一 実施例２と同様の方法で、トルエン中の４．１ｇのα−
アセチルアミノメチル−アセト酢酸エチルエステルを、
０．３８４のＳ　（−）　−１−フェニルエチルアミン
の存在下に、４１ｍｇの酸化白金−ヒで加水分解し更に
反応させた。

Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｖａｌ’ｌＤ上でのガスクロマトグ
ラフィー分析の結果、異性体比は（２Ｓ、３Ｒ）：　　
（２Ｒ。

３Ｓ）：　　（２Ｓ、３Ｓ）：　（２Ｒ，３Ｒ）＝２０
：１９：２２：３９であった。

Ｒ（＋）　−１−フェニルアミンを用いた場合、異性体
比（２３，３Ｒ）：　（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ、３Ｓ）
：　（２Ｒ，３Ｒ）＝１６：２２：２２　：　３９が得
られた。

０　、６ＩＩＪの塩化メチレン中の３００ｍｇの（２Ｓ
　、３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノメチル−３−ヒドロ
キシ醋酸エチルエステルの溶液に０．１２３４の塩化チ
オニルを加えた０反応溶液をロータリーエバポレーター
で濃縮し、トルエンに溶解し、蒸発により濃縮した。残
液を少量のエチルアセテート中に懸濁して濾過し標記化
合物の塩酸塩（融点１２５〜１２６°Ｃ）を結晶質の形
で得た。［α］Ｄ＝＋２５．６°（水、Ｃ＝＝Ｑ　、０
９％）；ＵＶ（ｚタノール）λｍａｘ＝２３６ｎｍ　（
ｅ＝１１０００）；　ＩＲ（ＣＨ２ｃｆＬ２）１７３７
．１６５６．１３７９Ｃｍ−’＠ 塩酸塩をエチルアセテートに溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用い
て転帰すると遊離塩基が油状物として単離された。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、トルエン／エチルアセテート　ｌ　：
　１）Ｒｆ＝０．６９；　［α］Ｄ＝＋８１．４°　（
ジオキサン、Ｃ＝０．３０％）；ＵＶ（ｚタノール）入
ｍ　ａ　ｘ＝２３５ｎｍ　　（ｅ＝１３９３０）；　　
ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　　ｌ　７２７．１６５９ｃｍ−
’。

−て゛　５：　　５Ｒ６Ｒ−６−メ　Ｊレー２−７　　
：　）Ｉｙ　二５　６−　区？ヱｅｌ−１３４Ｈ−４実
施例４と同様にして、１．６ｇの（２Ｒ９３Ｓ）−２−
ベンゾイルアミノメチル−３−ヒドロキシ酪酸エチルエ
ステルを、塩化メチレン中の０．６６４の塩化チオニル
を用いて環化した。

標記化合物が油状物として単離された。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、トルエン／エチルアセテート１　：　１）Ｒｆ＝
０．５５；　　［α］Ｄ＝−９，６゜（ジオキサン、ｃ
＝０．３Ｌ％）；ＵＶ（エタノール）入ｍ　ａ　ｘ　＝
　２３４　ｎ　ｍ　（ε＝１２１２０）、ＩＲ（Ｃ８２
０文、）１７３０．１６５８ｃｍ’； 標記化合物の（５Ｒ，６Ｒ）イソマー２４７ｍｇを１４
のジオキサン中に溶解し、０．０５ｍＪのｔ、ａ−ジア
ザビシクロ［５，４，０］　ウンデク−７−エンを加え
た。この混合物を９０°Ｃで７時間加熱し、それからト
ルエンを用いて希釈し、希釈塩化ナトリウム溶液を用い
て２回洗浄した。

有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥しｅ＆縮した。残
渣をエチルアセテートに溶解し、ＨＣＩガスを溶液に加
えた。標記化合物の（５Ｓ、６Ｒ）イソマーの塩酸塩の
結晶を１枦取し、エチルアセテートを用いて洗浄した。

融点１２５〜１２６℃であり、実施例４の生成物と同一
であった。

同様の生成物がトルエン中での異性化（１６時間、１１
０’Ｃ）において得られた。

実施例１のパン酵母還元により得られた？−ベンゾイル
アミノメチルー３−ヒドロキシ醋酸エチルエステルの（
２Ｓ、３Ｓ）−及び（２Ｒ１３Ｓ）−イソマーの粗混合
物は、実施例４と同様に塩化チオニルを用いて直接環化
し、１．８−ジアザビシクロ［５、４、０３−ウンデク
−７−エンを用いてトルエン中で１１０℃で１６時間加
熱することにより異性化することができた。

ＨＣｕガスをエチルアセテート溶液中に導入することに
より、標記化合物の（５Ｒ，６Ｒ）イソマーの塩酸塩（
融点１２５〜１２６℃）が得られた。

３ｇの（５３，６Ｒ）−６−メチル−２−フェニル−５
，６−シヒドロー１．３，４Ｈ−才キサジニル−５−カ
ルボン酸エチルエステルを３−の水に溶解し、２−の１
６％塩酸を加えて、この全体を還流下で５時間加熱した
。この溶液を４°Ｃに冷却し、結晶質の安息香醸を枦取
して水で洗浄し、炉液を蒸発により完全に濃縮した。油
状残渣を、反応を完結せしめるために各２０−のエチル
アセテートを用いて４回撹拌すると、標記化合物の塩酸
塩が結晶質の形で得られこれを枦取した。

融点１２０−１２３℃；　ＴＬＣ（ＵＰＣＬ２、水）Ｒ
ｆ＝０．８；　　［α］Ｄ＝−１１，０゜（水、ｃ＝０
．８１％）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１７１９．１６２３．１
４８６ｃｍ’。

Ｚ　　　８：　　３Ｓ　　１’Ｒ−３−１’−ヒドロキ
シエチル　−２−７ゼチジノン ２６６ｍｇの（２Ｓ　、３Ｒ）−２−アミノメチル−３
−ヒドロキシ酪酸、６００ｍｇのトリフェニルホスフィ
ン、５０ｍｇの２−メルカプトピリジン及び２００ｍｇ
の二酸化マンガンを５１ｍ１のアセトニトリルに懸濁さ
せた懸濁液を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃
縮し、シリカゲル上でエチルアセテートを用いてクロマ
トグラフィーにかけた。標記化合物がテトラヒドロフラ
ンから再結晶された。融点１０１℃、ＴＬＣ（シリカゲ
ル、エチルアセテート）Ｒｆ＝０．１５；［１：！］　
Ｄ　＝　−６４、２°　（ＤＭＳＯｌ　Ｃ＝１．１８％
）；　ＩＲ（Ｃ）（２Ｃ交２）３６０４．３４１５．１
７５８ｃｍ’； 大きなバッチ反応器中で、１５ｇの（２Ｓ。

３Ｒ）−２−アミノメチル−３−ヒドロキシ酪酸ヒドロ
クロリドを５０＋ｎｌの塩化メチレン中でスラリー化し
、１２．５−のトリエチルアミンを加え、この混合物を
室温で１６時間撹拌した。遊離アミノ酸を７枦取し乾燥
させた。２．３６ｇのトリフェニルホスフィン及び１．
９９ｇの２．２’−ジピリジルジスルフィドを、１０−
のアセトニトリル中の１．２６ｇのこのアミノ酸に加え
、８０℃で２時間加熱した。この混合物をロータリーエ
バポレーター中蒸発により濃縮し且つエチルアセテート
を用いて１２０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけた。融点１０１℃（テトラヒドロフロンから）。

アゼチジノン ４ｇの（３Ｓ　、　ｌ　’Ｒ）　−３−（１’−ヒドロ
キシエチル）−２−アゼチジノン及びＩｇのテトラブチ
ルアンモニウムテトラフルオロ硼酸塩を５０−の氷酢酸
及び１Ｔａｌの水に溶解した溶液を、非分割セル中の白
金電極上で電流密度５０ｍＡ／ｃｍで４時間加水分解し
た。溶媒をトルエンを用いてロータリーエバポレーター
中で除去し、残渣をシリカゲル上でエチルアセテートを
用いてクロマトグラフィーによって精製した。融点１０
３〜１０５℃；　［α］Ｄ＝＋５９．７（クロロホルム
ム、ｃ＝０．３６％）；Ｕｖ（クロロホルム）入ｍａｘ
＝２６９ｎｍ（＠＝７３）；ＩＲ（クロロホルム）３６
０２．３４０６゜１７８４．１３６６ｃｍ’　；ＴＬＣ
（シリカゲル、エチルアセテート）　Ｒｆ＝６．ｓｔ。

氷酢酸の代りに、電解を次の溶媒混合物中で行うことが
できた。即ち：氷酢酸／アセトニトリル１：１及びｌ：
９、氷酢酸／アセトニトリル／エチルアセテート１：２
：９．テトラフルオロ硼酸ナトリウム、テトラフルオロ
硼酸リチウム及び硝酸アンモニウムも導電性の塩類とし
て適していた。白金（箔状、網状、線状）、ＶＡ、４及
び炭素ガラスを陽極として用いることができた。

Ｎ−アリルオキシカルボニル−チオグリシンのジシクロ
ヘキシルアンモニウム塩４２６ｍｇを１．２４のＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液に溶解した溶液を１．５−のＣＨ
２Ｃｌ２を用いて３回洗浄し、０．ＩＮ塩酸を用いてｐ
Ｈ８〜９に調整した。得られたチオール酸水溶液を、１
７３．２ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ，ｌ　’Ｒ）　−４−アセ
トキシ−３−（１’−ヒドロキシエチル）−２−アセテ
ジオンを１．７４のアセトニトリルに溶解した溶液に２
５℃で注いだ、０．１−の０．ＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液を加えた後に、その混合物を更に３５分間２１〜２
３℃で撹拌した。仕Ｅげに、２５０−のエチルアセテー
ト及び３０ｇのＮａＣ文を分液漏斗に入れ１反応混合物
をそこに加えた。十分に振盪して水性相を分離した後に
、有機相を再度５０−の５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄
し、５０−のブラインで２回洗浄して、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶媒を、ロータリーエバポレーター中
で除去した。標記化合物が非晶質粉末の形で得られた。

粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラ、フィーによっ
て精製することができた（トルエン／エチルアセテ−）
２：３）。

Ｒｆ値＝　０　、２３　（Ｍｅｒｃｋ下塗板、トルエン
／エチルアセテート＝１：４、展開剤としてニンヒドリ
ンを用いた）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は低級アルキルもしくはアリールを表す
   ） の化合物の製造方法において、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２は水素またはエステル化残基を表し、Ｒ
   ＾３は水素またはカルボン酸もしくは炭酸半エステル（
   ｓｅｍｉｅｓｔｅｒ）のアシル残基を表わす） の化合物またはその塩類を、鏡像異性選択的還元剤を用
   いて還元し、得られた次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ）、 の化合物を、上式中、Ｒ＾２および／またはＲ＾３が水
   素であるときは任意の順序でエステル化するか、または
   カルボン酸もしくは炭酸半エステルのアシル基を導入す
   る試薬を用いてアシル化し、得られた化合物、又は、Ｒ
   ＾２が既にエステル化残基を表わし且つＲ＾３が既にカ
   ルボン酸もしくは炭酸半エステルのアシル残基を表わす
   式IIIａの化合物及びその塩類を、水酸基活性剤を用い
   て環化し、得られた次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）、 （式中Ｒ＾２はエステル化残基、Ｒ＾４はカルボン酸も
   しくは炭酸半エステルＲ＾２ＣＯＯＨの残基を表わす） の化合物を塩基を用いて異性化し、得られた次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） のジアステレオマーを加水分解し、得られた次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） （式中Ｒ＾２及びＲ＾３は水素を表す） の化合物またはその塩類を、脱水剤を用いて環化し、得
   られた次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を、基Ｒ＾１ＣＯＯ−を導入せしめる試薬を用
   いて酸化することを特徴とする方法。 ２、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）、 の（３Ｒ、４Ｒ、１′Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１
   ′−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンを製造する
   ための請求項１記載の方法。 ３、エステル化残基Ｒ＾２が低級アルキル、シクロアル
   キルもしくはアリール低級アルキルを表わし、アシル残
   基Ｒ＾３が低級アルカノイル、シクロアルキルカルボニ
   ル、アリールカルボニル、低級アルコキシカルボニル、
   アリールオキシカルボニルもしくはアリール低級アルコ
   キシカルボニルを表わし、Ｒ＾４が低級アルキル、シク
   ロアルキル、アリール、低級アルコキシ、アリールオキ
   シもしくはアリール低級アルコキシを表わす請求項１ま
   たは２記載の方法。 ４、エステル化残基Ｒ＾２が低級アルキルを表わし、ア
   シル残基Ｒ＾３が低級アルカノイルもしくはアリールカ
   ルボニルを表わし、Ｒ＾４が低級アルキルもしくはアリ
   ールを表わす請求項１または２記載の方法。 ５、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）、 （式中Ｒ＾１は低級アルキルもしくはアリールを表わす
   ） の化合物の製造方法において、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を、酸：Ｒ＾１ＣＯＯＨの存在下に、電流密度
   １０〜４００ｍＡ／ｃｍ＾２で、０°〜５０℃の温度で
   電気化学的に酸性アシル化することを特徴とする方法。 ６、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の（３Ｒ、４Ｒ、１′Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１
   ′−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンを製造する
   ための請求項５記載の方法。 ７、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ）、 （式中、Ｒ＾２は水素もしくはエステル化残基を表わし
   、Ｒ＾３は水素またはカルボン酸もしくは炭酸半エステ
   ルのアシル残基を表わす） の化合物の製造方法において、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記の意味を有する） の化合物またはその塩類を、パン酵母を用いて還元し、
   且つ所望の場合は、得られた式IIIａの化合物を、本発
   明による別の式IIIａの化合物に転化せしめ、且つ場合
   により、得られた遊離化合物を塩に、あるいは得られた
   塩を遊離化合物もしくは他の塩に転化せしめることを特
   徴とする方法。 ８、エステル化残基Ｒ＾２が低級アルキル、シクロアル
   キルもしくはアリール低級アルキルを表わし、アシル残
   基Ｒ＾３が低級アルカノイル、シクロアルキルカルボニ
   ル、アリールカルボニル、低級アルコキシカルボニル、
   アリールオキシカルボニルもしくはアリール低級アルコ
   キシカルボニルを表わす請求項７記載の方法。 ９、エステル化残基Ｒ＾２が低級アルキルを表わし、ア
   シル残基Ｒ＾３が低級アルカノイルもしくはアリールカ
   ルボニルを表わす請求項７記載の方法。 １０、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）、 （式中Ｒ＾２は水素もしくはエステル化残基を表わし、
   Ｒ＾３は水素またはカルボン酸もしくは炭酸半エステル
   のアシル残基を表わす） の化合物、その純ジアステレオマー及び２つのジアステ
   レオマーの混合物並びにそれらの塩類。 １１、Ｒ＾２が水素、低級アルキル、シクロアルキルも
   しくはアリール低級アルキルを表わし、Ｒ＾３が水素、
   低級アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、アリー
   ルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アリールオ
   キシカルボニルもしくはアリール低級アルコキシカルボ
   ニルを表わす請求項１０記載の式IIIの化合物、その純
   ジアステレオマー及び２つのジアステレオマーの混合物
   並びにそれらの塩類。 １２、Ｒ＾２が水素もしくは低級アルキルを表わし、Ｒ
   ＾３が水素、低級アルカノイルもしくはアリールカルボ
   ニルを表わす請求項１０記載の式IIIの化合物及びその
   純ジアステレオマー及び２つのジアステレオマーの混合
   物並びにそられの塩類。 １３、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、Ｒ＾２は水素もしくは低級アルキルを表わし、
   Ｒ＾３は低級アルカノイルもしくはアリールカルボニル
   を表わす） の請求項１０記載の化合物、その純ジアステレオマー並
   びにそれらの塩類。 １４、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） （式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素を表わす）の請求項１
   ０記載の化合物及びその塩類。 １５、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２はエステル化残基を表わし、Ｒ＾４はカ
   ルボン酸もしくは炭酸半エステルＲ＾４ＣＯＯＨの残基
   を表わす） の化合物、その純ジアステレオマー並びにそれらの塩類
   。 １６、Ｒ＾２が低級アルキル、シクロアルキルもしくは
   アリール低級アルキルを表わし、Ｒ＾４が低級アルキル
   、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、アリー
   ルオキシもしくはアリール低級アルコキシを表わす請求
   項１５記載の式IVの化合物、その純ジアステレオマー並
   びにそれらの塩類。 １７、Ｒ＾２が低級アルキルを表わし、Ｒ＾４が低級ア
   ルキルもしくはアリールを表わす請求項１５記載の式I
   Vの化合物、その純ジアステレオマー並びにそれらの塩
   類。 １８、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）、 の化合物。 １９、請求項１、５及び７記載の方法により得られる化
   合物。