JPH0454182A - (3s,4s)‐3‐[(1r)‐1‐ヒドロキシエチル]‐2‐アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
(3s,4s)‐3‐[(1r)‐1‐ヒドロキシエチル]‐2‐アゼチジノン誘導体の製造方法Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光学活性の(3S、4S)−3−[(IR)−
1−とドロキシエチル1−2−アゼチジノン誘導体の製
造法に関し、さらに詳しくは、(3S、4S)−3−ア
セチル−2−アゼチジノン誘導体を成る種の微生物が産
生ずる特定のNADPオキシドリダクターゼの存在下に
酵素的に変更して下記式 式中、 R1及びR2は同一もしくは相互なり、各々水素原子、
低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はジフェニ
ルメチル基を表わすか、或いはR1とR2は一緒になっ
て低級アルキレン基を表わし; 2は水素原子又はアミノ保護基を表わす、で示される光
学活性の(3S、4S)−3−[(IR)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−アゼチジノン誘導体を高収率で製造
する方法に関する。
1−とドロキシエチル1−2−アゼチジノン誘導体の製
造法に関し、さらに詳しくは、(3S、4S)−3−ア
セチル−2−アゼチジノン誘導体を成る種の微生物が産
生ずる特定のNADPオキシドリダクターゼの存在下に
酵素的に変更して下記式 式中、 R1及びR2は同一もしくは相互なり、各々水素原子、
低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はジフェニ
ルメチル基を表わすか、或いはR1とR2は一緒になっ
て低級アルキレン基を表わし; 2は水素原子又はアミノ保護基を表わす、で示される光
学活性の(3S、4S)−3−[(IR)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−アゼチジノン誘導体を高収率で製造
する方法に関する。
上記式(I)の化合物は(6S) −[(IR)−1−
ヒドロキシエチル]基を有するカルバペネム系、ペネム
系等の各種のβ−ラクタム系抗菌性化合物の製造のため
の合成中間体として有用である。
ヒドロキシエチル]基を有するカルバペネム系、ペネム
系等の各種のβ−ラクタム系抗菌性化合物の製造のため
の合成中間体として有用である。
従来、光学活性の3−(l−ヒドロキンエチル)−2−
アセチジノン誘導体の製造法としていくつかの方法か提
案されており、中には3−アセチル−2−アゼチジノン
誘導体を微生物還元して光学活性の3−(1−ヒドロキ
ンエチル)−2−アゼチジノン誘導体に導く方法も提案
されている(例えば特開昭61−141894号及びテ
トラヘドロン レタース、30巻、1107−1110
ページ(1989)参照)。しかしこの従来提案されて
いる微生物還元法は、ラセミの(3,4−トランス)−
3−アセチル−4−エチニル−2−アゼチジノン化合物
(下記式A)を基質として用いているため、生成物は選
択性に乏しく立体異性体の混合物として得られ、それら
の化合物を単離するにはクロマトグラフィーを必要とし
突用的とは言えない。
アセチジノン誘導体の製造法としていくつかの方法か提
案されており、中には3−アセチル−2−アゼチジノン
誘導体を微生物還元して光学活性の3−(1−ヒドロキ
ンエチル)−2−アゼチジノン誘導体に導く方法も提案
されている(例えば特開昭61−141894号及びテ
トラヘドロン レタース、30巻、1107−1110
ページ(1989)参照)。しかしこの従来提案されて
いる微生物還元法は、ラセミの(3,4−トランス)−
3−アセチル−4−エチニル−2−アゼチジノン化合物
(下記式A)を基質として用いているため、生成物は選
択性に乏しく立体異性体の混合物として得られ、それら
の化合物を単離するにはクロマトグラフィーを必要とし
突用的とは言えない。
一方、現在カルバペネム及びペネム抗生物質の分野にお
いて所望されている。
いて所望されている。
中間体はイミペネム(ジャーナル・オブ・メデイショナ
ル・ケミストリイー 22巻、1435−1436ペー
ジ、1979年)、R5−533(ジャーナル・オブ・
アンティビオティクス、36巻、1034−1039ペ
ージ1983年)FCE22101 (ジャーナル・オ
ブ・アンティビオティクス、41巻、984−987ペ
ージ、1988年)等と同様の立体配置を持つ化合物す
なわち(35)−(3,4−1−ランス)−3−[(I
R)−ヒドロキシエチル]−2−アゼチジノン型化合物
、例えば化合物D(下記式)である。
ル・ケミストリイー 22巻、1435−1436ペー
ジ、1979年)、R5−533(ジャーナル・オブ・
アンティビオティクス、36巻、1034−1039ペ
ージ1983年)FCE22101 (ジャーナル・オ
ブ・アンティビオティクス、41巻、984−987ペ
ージ、1988年)等と同様の立体配置を持つ化合物す
なわち(35)−(3,4−1−ランス)−3−[(I
R)−ヒドロキシエチル]−2−アゼチジノン型化合物
、例えば化合物D(下記式)である。
特開昭61−141894号公報には下記式Aで示され
る化合物の微生物還元について開示されており、そこに
記載されている微生物還元法のうち、この立体化学を有
する化合物を与える菌株はS accharomyce
s roseiとS accharomyces fe
rmentatiの2株のみであり、他の全ての菌株は
中間体として利用できない3Rの立体化学を有する化合
物に変換されている。更に上記2株についてみても、下
記のごとく3種類の立体異性体を下記の比率で与えるた
め所望する立体化学を有する化合物りは50%以下であ
る。(IR)−1−ヒドロキン体(化合物D)と(Is
)−1−ヒドロキン体(化合物C)の選択性の良い菌(
S accharomycesrosei)においても
その生成比は3:2であり、立体選択性に乏しいという
欠点かある。
る化合物の微生物還元について開示されており、そこに
記載されている微生物還元法のうち、この立体化学を有
する化合物を与える菌株はS accharomyce
s roseiとS accharomyces fe
rmentatiの2株のみであり、他の全ての菌株は
中間体として利用できない3Rの立体化学を有する化合
物に変換されている。更に上記2株についてみても、下
記のごとく3種類の立体異性体を下記の比率で与えるた
め所望する立体化学を有する化合物りは50%以下であ
る。(IR)−1−ヒドロキン体(化合物D)と(Is
)−1−ヒドロキン体(化合物C)の選択性の良い菌(
S accharomycesrosei)においても
その生成比は3:2であり、立体選択性に乏しいという
欠点かある。
dl−化合物A
化合物B
本発明者らは、前記式(I)で示される光学活性の(3
5,45) 3− [(IR)−1−ヒド ロキンエチル1−2−アセチジノン誘導体を高純度で収
率よく製造するための方法につき鋭意研究を行なった結
果、今回、対応する(3S、4S)3−アセチル−2−
アゼチジノン誘導体ヲ、ストレプトミセス・オオミャエ
ン/ス(S treptomyces omiyaen
sis)に属する成る種の微生物を用いて還元すると、
前記式(I)で示される立体配置をもつ化合物が特異的
に高純度かつ好収率で生成することを見い出し、さらに
上記還元反応は該微生物が産生ずる新規な(3S、4S
)−3−アセチル−2−アゼチジノンNADPオキシド
リダクターゼによるものであることが判明し、本発明を
完成するに至った。
5,45) 3− [(IR)−1−ヒド ロキンエチル1−2−アセチジノン誘導体を高純度で収
率よく製造するための方法につき鋭意研究を行なった結
果、今回、対応する(3S、4S)3−アセチル−2−
アゼチジノン誘導体ヲ、ストレプトミセス・オオミャエ
ン/ス(S treptomyces omiyaen
sis)に属する成る種の微生物を用いて還元すると、
前記式(I)で示される立体配置をもつ化合物が特異的
に高純度かつ好収率で生成することを見い出し、さらに
上記還元反応は該微生物が産生ずる新規な(3S、4S
)−3−アセチル−2−アゼチジノンNADPオキシド
リダクターゼによるものであることが判明し、本発明を
完成するに至った。
かくして、本発明によれば、式
水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又
はジフェニルメチル基を表わすか、或いはR1とR2は
一緒になって低級アルキレン基を表わし: Zは水素原子又はアミノ保護基を表わす、で示される(
33,4S)−3−アセチル−2−アゼチジノン誘導体
を、ストレプトミセス・オオミャエンシスに属する微生
物が産生する(3S。
はジフェニルメチル基を表わすか、或いはR1とR2は
一緒になって低級アルキレン基を表わし: Zは水素原子又はアミノ保護基を表わす、で示される(
33,4S)−3−アセチル−2−アゼチジノン誘導体
を、ストレプトミセス・オオミャエンシスに属する微生
物が産生する(3S。
4S)−3−アセチル−2−アゼチジノンNADPオキ
シドリダクターゼの存在下に還元することを特徴とする
式 式中、 R1及びR2は同一もしくは相異なり、各々式中、R1
、R2及び2は前記の意味を有する、で示される光学活
性の(3S、4S)−3−[(IR)−1−ヒドロキシ
エチル]−2−アゼチジノン誘導体の製造方法が提供さ
れる。
シドリダクターゼの存在下に還元することを特徴とする
式 式中、 R1及びR2は同一もしくは相異なり、各々式中、R1
、R2及び2は前記の意味を有する、で示される光学活
性の(3S、4S)−3−[(IR)−1−ヒドロキシ
エチル]−2−アゼチジノン誘導体の製造方法が提供さ
れる。
本明細書において「低級」なる語は、この語が付された
基又は化合物の炭素数が6以下、好ましくは4以下であ
ることを意味する。
基又は化合物の炭素数が6以下、好ましくは4以下であ
ることを意味する。
「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれのタ
イプのものであってもよく、例えば、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、5ec−ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、
イソアミル、n−ヘキシル等が挙げられ、また「低級ア
ルキレン基」もまた直鎖状又は分岐鎖状のいずれのタイ
プのものであってもよく、例えば、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、2−メチルブチレン等が挙げられ、特に
炭素数4〜5のものが好適である。
イプのものであってもよく、例えば、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、5ec−ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、
イソアミル、n−ヘキシル等が挙げられ、また「低級ア
ルキレン基」もまた直鎖状又は分岐鎖状のいずれのタイ
プのものであってもよく、例えば、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、2−メチルブチレン等が挙げられ、特に
炭素数4〜5のものが好適である。
一方、「アミノ保護基」は、該アミノ保護基が結合して
いる化合物の他の部分に実質的に悪影響を及ぼすことな
く、例えば加水分解、還元、酸化等の方法で離脱しうる
保護基を包含し、具体的には例えば、トリメチルシリル
、tert−ブチルジメチルシリルなどのトリ(低級ア
ルキル)シリル基:ベンジル、メトキシベンジル、ジメ
トキシベンジルなどの1〜2個の低級アルコキシ基で置
換されていでもよいベンジル基;メトキンフェニル、ジ
メトキンフェニルなどの1〜2個の低級アルコキシ基で
置換されていてもよいフェニル基等が挙げられる。
いる化合物の他の部分に実質的に悪影響を及ぼすことな
く、例えば加水分解、還元、酸化等の方法で離脱しうる
保護基を包含し、具体的には例えば、トリメチルシリル
、tert−ブチルジメチルシリルなどのトリ(低級ア
ルキル)シリル基:ベンジル、メトキシベンジル、ジメ
トキシベンジルなどの1〜2個の低級アルコキシ基で置
換されていでもよいベンジル基;メトキンフェニル、ジ
メトキンフェニルなどの1〜2個の低級アルコキシ基で
置換されていてもよいフェニル基等が挙げられる。
本発明の方法において出発原料として使用される前記式
(I)の化合物はそれ自体既知のものであり(例えば、
特開昭63−156788号公報参照)、その代表例を
示せば次のとおりである。
(I)の化合物はそれ自体既知のものであり(例えば、
特開昭63−156788号公報参照)、その代表例を
示せば次のとおりである。
(3S、4S)−3−アセチル−4−[(4S)−2,
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−1
−(4−メトキシ)フェニル−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−ベンジル4− [
(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−
4−イル]−2−アゼチジノン、(3S、4S)−3−
アセチル−1−(2,4−ジメトキシ)フェニル−4−
[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−イル1−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−(4−メトキシ)
ベンジル−4−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−イル]−2アゼチジノン、 (35,4S) 3−7セfルー4−f(45)−2
,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−
1−1リメチルシリルー2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−(2,4−ジメト
キシ)ベンジル−4−[(4S)−2−フェニル−1,
3−ジオキソラン−4−イル]−2アゼチジノン、 (3S、4S)−3−7セチルー1−[(4S)〜2.
2−ジフェニルー1,3−ジオキソラン−4−イル]−
1〜(4−メトキシ)フェニル−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−7−+:チルー4− [(4S)
〜1.3−ジオキソランー4−イル]−1−(4−メト
キシ)フェニル−2−アゼチジノン、(35,45)−
3−7セチルー4− [(4S)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4イル] −1−tert−ブ
チルジメチルシリル−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−ベンジル−4−[
(4S)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−
イル]−2−アセチジノン、(35,45)−3−アセ
チル−1−(4−メトキシ)フェニル−4−[(2S)
−1,4−ジオキサスピロ[4,5] デカン−2−
イル]−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−(4−メトキシ)
フェニル−4−[(2S)−1,4−ジオキサスピロ[
4,4] ノナン−2−イル−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−ベンジル−4−[
(2S)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−
2−イル]−2−アゼチジノン、(3S、4S)−3−
アセチル−4−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4イル〕−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−4−[(4S)−2−
フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル1−2−ア
ゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−4−[(4S)】、3
−ジオキソラン−4−イルター2−アゼチジノン、 (3S、4 S) −3−7セチルー4−[(2S)=
1,4−ジオキサスピロ[4,5] デカン−2−イル
]−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−4−[(2S)−1,
4−ジオキサスピロ[4,4] ノナン−2−イル]
−2−アゼチジノン。
2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−1
−(4−メトキシ)フェニル−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−ベンジル4− [
(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−
4−イル]−2−アゼチジノン、(3S、4S)−3−
アセチル−1−(2,4−ジメトキシ)フェニル−4−
[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−イル1−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−(4−メトキシ)
ベンジル−4−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4−イル]−2アゼチジノン、 (35,4S) 3−7セfルー4−f(45)−2
,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−
1−1リメチルシリルー2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−(2,4−ジメト
キシ)ベンジル−4−[(4S)−2−フェニル−1,
3−ジオキソラン−4−イル]−2アゼチジノン、 (3S、4S)−3−7セチルー1−[(4S)〜2.
2−ジフェニルー1,3−ジオキソラン−4−イル]−
1〜(4−メトキシ)フェニル−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−7−+:チルー4− [(4S)
〜1.3−ジオキソランー4−イル]−1−(4−メト
キシ)フェニル−2−アゼチジノン、(35,45)−
3−7セチルー4− [(4S)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4イル] −1−tert−ブ
チルジメチルシリル−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−ベンジル−4−[
(4S)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−
イル]−2−アセチジノン、(35,45)−3−アセ
チル−1−(4−メトキシ)フェニル−4−[(2S)
−1,4−ジオキサスピロ[4,5] デカン−2−
イル]−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−(4−メトキシ)
フェニル−4−[(2S)−1,4−ジオキサスピロ[
4,4] ノナン−2−イル−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−1−ベンジル−4−[
(2S)−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−
2−イル]−2−アゼチジノン、(3S、4S)−3−
アセチル−4−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソラン−4イル〕−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−4−[(4S)−2−
フェニル−1,3−ジオキソラン−4−イル1−2−ア
ゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−4−[(4S)】、3
−ジオキソラン−4−イルター2−アゼチジノン、 (3S、4 S) −3−7セチルー4−[(2S)=
1,4−ジオキサスピロ[4,5] デカン−2−イル
]−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−3−アセチル−4−[(2S)−1,
4−ジオキサスピロ[4,4] ノナン−2−イル]
−2−アゼチジノン。
本発明の方法に従い上記式(1)の化合物を還元するに
際して使用されるストレプトミセス・オオミャエンシス
(S trepromyces omiyaensis
)に属する菌株の大標的なものとしては、本発明者らが
熊本県へ代市の土壌より分離した新規な放射菌で、本発
明者らがW−4028菌株と番号を付した菌株が挙げら
れる。このW−4028菌株の菌学的性状は次のとおり
である、 (1)形態 良く分枝した基中菌糸より直状〜曲状(straigh
t −flexuous)の気菌糸を伸長し、輪生は認
められない。成熟した気菌糸の先に10〜50個あるい
は、それ以上の楕円〜円筒形の胞子からなる胞子鎖を形
成する。胞子のうは認められない。胞子の大きさは0.
8−1.OXl、O−1,5ミクロン位で、胞子の表面
は平滑であり、−毛は認められない。
際して使用されるストレプトミセス・オオミャエンシス
(S trepromyces omiyaensis
)に属する菌株の大標的なものとしては、本発明者らが
熊本県へ代市の土壌より分離した新規な放射菌で、本発
明者らがW−4028菌株と番号を付した菌株が挙げら
れる。このW−4028菌株の菌学的性状は次のとおり
である、 (1)形態 良く分枝した基中菌糸より直状〜曲状(straigh
t −flexuous)の気菌糸を伸長し、輪生は認
められない。成熟した気菌糸の先に10〜50個あるい
は、それ以上の楕円〜円筒形の胞子からなる胞子鎖を形
成する。胞子のうは認められない。胞子の大きさは0.
8−1.OXl、O−1,5ミクロン位で、胞子の表面
は平滑であり、−毛は認められない。
(2) 各種培地における生育状態
培養はすべて28℃で行った。色調の記載はコンテイナ
ー・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー〇ハー
モニー命マニュアル(con ta 1nercorp
oration of Americaのcolor
harmony manuat)の0内に示す符号で表
示する。
ー・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー〇ハー
モニー命マニュアル(con ta 1nercorp
oration of Americaのcolor
harmony manuat)の0内に示す符号で表
示する。
■)イースト・麦芽寒天培地
生育は良好で、成熟した気菌糸は中灰色(e)を旦し、
多くの連鎖した胞子を着生する。溶解性色素は認められ
ない。
多くの連鎖した胞子を着生する。溶解性色素は認められ
ない。
2)スターチ・寒天培地
生育は良好で、多くの気菌糸と胞子を着生し、コロニー
表面の色は明るい灰色(d)であり、溶解性色素の生成
はない。
表面の色は明るい灰色(d)であり、溶解性色素の生成
はない。
3)ペプトン・イースト・アイロン寒天培地生育は中程
度であるが、気菌糸、胞子は多く形成しコロニー表面の
色は明るい灰色(d)である。
度であるが、気菌糸、胞子は多く形成しコロニー表面の
色は明るい灰色(d)である。
メラノイド色素の生成は認められない。
(3) 各種炭素源の同化性
ブリードハム・ゴトリーブ寒天培地を使用した。
1)L−アラビノース
2)D−キシロース +
3)D−グルコース +
4)D−7ラクトース
5)シュークロース
6)イノシトール
7)t−ラムノース 士
8)ラフィノース
9)D−マンニトール
十は同化する、−は同化しない、士は不定(4) 細胞
壁成分の性状 細胞を加水分解したものをセルロースの薄層クロマトグ
ラフィーによって分析したところ、本菌の細胞壁成分の
ジアミノピメリン酸(diamino−pimelic
acid)の異性体型はLL−型であり、糖成分には
特徴が無かった。
壁成分の性状 細胞を加水分解したものをセルロースの薄層クロマトグ
ラフィーによって分析したところ、本菌の細胞壁成分の
ジアミノピメリン酸(diamino−pimelic
acid)の異性体型はLL−型であり、糖成分には
特徴が無かった。
以上の菌学的性質から本菌はストレプトミセス(S t
reptomyces)属の菌であることは明確であり
、インターナショナル・ジャーナル・オブ・システマテ
インク・バクテリオロジー、22巻、4号1972 (
I nternational Journal of
Systematic Bacteriology、
Vol、 22. k4.1972)でインターナシ
ョナル・ストレプトミセス―プロジエ り ト (I
nternational S trep
tomyces P roject)で承認し
たストレプトミセス(S treptomyces)属
株の記載性状と比較したところストレプトミセス・オオ
ミャエンシス(S treptomyces omiy
aensis)とL−ラムノースの同化性が疑わしい以
外は、はぼ一致した性状を示した。
reptomyces)属の菌であることは明確であり
、インターナショナル・ジャーナル・オブ・システマテ
インク・バクテリオロジー、22巻、4号1972 (
I nternational Journal of
Systematic Bacteriology、
Vol、 22. k4.1972)でインターナシ
ョナル・ストレプトミセス―プロジエ り ト (I
nternational S trep
tomyces P roject)で承認し
たストレプトミセス(S treptomyces)属
株の記載性状と比較したところストレプトミセス・オオ
ミャエンシス(S treptomyces omiy
aensis)とL−ラムノースの同化性が疑わしい以
外は、はぼ一致した性状を示した。
本菌株はストレプトミセス・オオミャエンシスW −4
028(S treptomyces omiyae
nsis W−4028)として通商産業省工業技術
院微生物工業技術研究所平成2年1月22日にFERM
P−11210の番号で受託されている。
028(S treptomyces omiyae
nsis W−4028)として通商産業省工業技術
院微生物工業技術研究所平成2年1月22日にFERM
P−11210の番号で受託されている。
本発明で使用しうる菌株は上記W−4028菌株に限ら
れるものではなく、本菌株と同様の酵素活性を示す(3
S、4S)−3−アセチル−2−アゼチジノンNADP
オキシドリダクターゼを産生ずる他の菌株も使用可能で
ある。そのような菌株の検索は、通常の方法で行なうこ
とができ、例えば、土壌より分離した菌を菌が生育しう
る適当な培地で1%数日間培養する。この培養液に式(
II)で示される(3S、4S) −3−アセチル−2
−アゼチジノン誘導体を加え数時間〜数十時間培養を続
けた後、培養液を有機溶媒で抽出し、その抽出液を薄層
クロマトグラフィー高速液体クロマトグラフィーに付し
、それらの生成物を確認することにより所望の菌株を検
索することができる。
れるものではなく、本菌株と同様の酵素活性を示す(3
S、4S)−3−アセチル−2−アゼチジノンNADP
オキシドリダクターゼを産生ずる他の菌株も使用可能で
ある。そのような菌株の検索は、通常の方法で行なうこ
とができ、例えば、土壌より分離した菌を菌が生育しう
る適当な培地で1%数日間培養する。この培養液に式(
II)で示される(3S、4S) −3−アセチル−2
−アゼチジノン誘導体を加え数時間〜数十時間培養を続
けた後、培養液を有機溶媒で抽出し、その抽出液を薄層
クロマトグラフィー高速液体クロマトグラフィーに付し
、それらの生成物を確認することにより所望の菌株を検
索することができる。
本発明で用いうるストレプトミセス・オオミャエンシス
の菌株の培養は放線菌の培養におけるそれ自体既知の方
法で行なうことができる。培地組成として例えば、炭素
源としては、グルコース、水飴、デキストリン、グリセ
ロール、澱粉、糖蜜、動・植物油等を使用しうる。また
、窒素源としては、大豆粉、小麦胚芽、コーン・ステイ
ープ・リカー、綿実油、肉エキス、ペプトン、酵母エキ
ス、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿素等を使用
しうる。その他必要に応じ、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、コバルト、塩素、燐酸、硫酸
およびその他のイオンを生成することができる無機塩類
を添加することは有効である。そのような培地組成の1
例を挙げると次のとおりである:グリセロール2.5%
、肉エキス0゜5%、ポリペプトン0.5%、酵母エキ
ス1%、塩化ナトリウム0.2%、硫酸ナトリウム・7
水和物0.05%、リン酸二力!J0.05%、沈降性
炭酸カルシウム0.32%、消泡剤0.05%(pH7
,4)。
の菌株の培養は放線菌の培養におけるそれ自体既知の方
法で行なうことができる。培地組成として例えば、炭素
源としては、グルコース、水飴、デキストリン、グリセ
ロール、澱粉、糖蜜、動・植物油等を使用しうる。また
、窒素源としては、大豆粉、小麦胚芽、コーン・ステイ
ープ・リカー、綿実油、肉エキス、ペプトン、酵母エキ
ス、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿素等を使用
しうる。その他必要に応じ、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、コバルト、塩素、燐酸、硫酸
およびその他のイオンを生成することができる無機塩類
を添加することは有効である。そのような培地組成の1
例を挙げると次のとおりである:グリセロール2.5%
、肉エキス0゜5%、ポリペプトン0.5%、酵母エキ
ス1%、塩化ナトリウム0.2%、硫酸ナトリウム・7
水和物0.05%、リン酸二力!J0.05%、沈降性
炭酸カルシウム0.32%、消泡剤0.05%(pH7
,4)。
培養は好気的条件で行うことができ、培養に適当な温度
は25〜30℃であるが、多くの場合28℃付近である
。また、培養時間は通常1〜5日間であり、一般に振盪
培養を行う。
は25〜30℃であるが、多くの場合28℃付近である
。また、培養時間は通常1〜5日間であり、一般に振盪
培養を行う。
上記の如く培養して得られる菌体は、本発明の反応に対
してそのまま生菌体として又は乾燥菌体として使用する
ことができ、或いは該菌体を例えば超音波破砕、フレン
チプレス、ダイノミル■等の方法で細胞膜を破砕したも
の;或いはアセトン、メタノール等の有機溶媒処理、界
面活性剤処理、細胞壁溶解酵素処理などの処理を施した
ものなどの菌体処理物又はそれからそれ自体既知の手段
で分離した粗酵素もしくは精製酵素の形で本発明の方法
に用いることもできる。また、上記菌体、その処理物、
酵素等は例えばポリアクリルアミド、アルギン酸塩等に
固定化して使用することもできる[以下、これらを総称
して菌体又はその処理物という]。
してそのまま生菌体として又は乾燥菌体として使用する
ことができ、或いは該菌体を例えば超音波破砕、フレン
チプレス、ダイノミル■等の方法で細胞膜を破砕したも
の;或いはアセトン、メタノール等の有機溶媒処理、界
面活性剤処理、細胞壁溶解酵素処理などの処理を施した
ものなどの菌体処理物又はそれからそれ自体既知の手段
で分離した粗酵素もしくは精製酵素の形で本発明の方法
に用いることもできる。また、上記菌体、その処理物、
酵素等は例えばポリアクリルアミド、アルギン酸塩等に
固定化して使用することもできる[以下、これらを総称
して菌体又はその処理物という]。
本発明の方法は、前述した式(II)の化合物を基質と
し、上記の菌体又はその処理物の存在下に還元反応する
ことにより行われる。この還元反応は、式(I[)の化
合物に前述の如く培養して得られる生菌体を含む培養液
を加えで行なうことができ、或いは適当な緩衝液のよう
な水性媒体中で式(n)の化合物を上記の菌体又はその
処理物と接触させることによって行なうことかできる。
し、上記の菌体又はその処理物の存在下に還元反応する
ことにより行われる。この還元反応は、式(I[)の化
合物に前述の如く培養して得られる生菌体を含む培養液
を加えで行なうことができ、或いは適当な緩衝液のよう
な水性媒体中で式(n)の化合物を上記の菌体又はその
処理物と接触させることによって行なうことかできる。
反応温度は一般に約20〜35℃、好ましくは約25〜
30℃の範囲内とすることができ、また、反応系のpH
は通常5〜9、好ましくは6〜8の範囲内とすることが
できる。基質の添加時期としでは菌の増殖期が適当であ
る。かかる条件下に反応は大体3〜48時間程時間路る
ようにすることができる。
30℃の範囲内とすることができ、また、反応系のpH
は通常5〜9、好ましくは6〜8の範囲内とすることが
できる。基質の添加時期としでは菌の増殖期が適当であ
る。かかる条件下に反応は大体3〜48時間程時間路る
ようにすることができる。
反応混合物からの前記式(I)の目的生成物の分離、精
製はそれ自体既知の方法、例えばトルエン、エーテル、
クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル等の溶媒で抽出
後に結晶化又はンリカゲルクロマトグラフイー等の処理
に付すことにより行なうことができる。
製はそれ自体既知の方法、例えばトルエン、エーテル、
クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル等の溶媒で抽出
後に結晶化又はンリカゲルクロマトグラフイー等の処理
に付すことにより行なうことができる。
以上述べた方法によれば、原料の(3S、4S)−3−
アセチル−2−アゼチジノン誘導体が通常80%以上の
変換率で(3S、4S)−3−(1−ヒドロキシエチル
)−2−アゼチジノン誘導体に変換され、そのうちの殆
んど、例えば90%以上が(3S、4S)−3−[(J
R)−1−とドロキシエチル1−2−アゼチジノン誘導
体であり、(3s、4s)−3−[(Is)−1−ヒド
ロキシエチル]−2−アゼチジノン誘導体は僅が数%以
下にすぎず、光学活性の(3S、4S)−3−[(IR
)−1−ヒドロキシエチル]−2−アゼチジノン誘導体
が極めて高純度で得られる。
アセチル−2−アゼチジノン誘導体が通常80%以上の
変換率で(3S、4S)−3−(1−ヒドロキシエチル
)−2−アゼチジノン誘導体に変換され、そのうちの殆
んど、例えば90%以上が(3S、4S)−3−[(J
R)−1−とドロキシエチル1−2−アゼチジノン誘導
体であり、(3s、4s)−3−[(Is)−1−ヒド
ロキシエチル]−2−アゼチジノン誘導体は僅が数%以
下にすぎず、光学活性の(3S、4S)−3−[(IR
)−1−ヒドロキシエチル]−2−アゼチジノン誘導体
が極めて高純度で得られる。
本発明の方法で製造しうる前記式(I)の化合物の具体
例を示せば次のとおりである。
例を示せば次のとおりである。
(3S、4S)−4−’[(45)−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−イル]−3−[(IR)
−1−ヒドロキシエチル]−1−(4−メトキシ)フェ
ニル−2−アゼチジノン (3S、4S) 1−ベンジル−4−[(4S)−2
,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]
−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチルコーク−アゼ
チジノン、 (3S、4 S)−1−(2,4−ジメトキシ)フェニ
ル−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]4− [
(45)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−
イル1−2−アゼチジノン、(3s、4s)−4−[(
4s)−1,3−ジオキソラン−4−イル] −3−[
(IR)−1−ヒドロキシエチル]−1−(4−メトキ
シ)ベンジル−2〜アゼチジノン、 (3S、4S)−4−[(4S)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−イル]−3−[(IR)−
1−ヒドロキシエチル1−I〜トリメチルシリル−2−
アゼチジノン、 (3s、4 s)−1−(2,4−ジメトキシ)ベンジ
ル−3−[(IR)−1−とドロキシエチル]−4−[
(4S)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−
イル]−2−アゼチジノン、(35,45)−4−[(
4S)−2,2−ジフェニル−1,3−ジオキソラン−
4−イル]−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチルコ
ー1−(4メトキシ)フェニル−2−アゼチジノン、(
3S、4S)−4−[(4S)−1,3−ジオキソラン
−4−イル] −3−[(IR)−1−ヒドクキ/エチ
ル]−1(4−メトキン)フェニル−2−アセチジノン
、 (3S、4S)−4−[(4S)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−イル] −1−terL−
プチルジメチルシリル−3−[(IR)−1ヒドロキシ
エチル]−2−アゼチジノン、(3S、4S)−1−ベ
ンジル−3−[(IR)1−ヒドロキンエチル] −1
−[(4S)−2フェニル−1,3−ジオキソラン−4
−イル12−アゼチジノン、 (3s、4s)−3−[(IR)−1−ヒドロキンエチ
ル]−1−(4−メトキシ)フェニル−4−[(2S)
−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル
]−2−アゼチジノン、(3S、4S)−3−[(IR
)−1−ヒトCキシエチル]−1−(4−メトキシ)フ
ェニル−4[(2S)−1,4−ジオキサスピロ[4,
4]ノナン−2−イル−2−アゼチジノン、(3S、4
S)−1−ベンジル−3−[(IR)−1−ヒドロキ
シエチル] −4−[(2S)−1゜4−ジオキサスピ
ロ (4,5] デカン−2−イル12−アセチジノン
、 (3S、4S)=4− [(45)−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−イル]−3−[(IR)
−1−ヒドロキシエチル1−2−アゼチジノン (3S、4S)−3−f(IR)−1−ヒドロキシエチ
ル] −4−[(4S)−2−フェニル−1゜3−ジオ
キソラン−4−イル1−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−4−[(4S)−1,3−ジオキソラ
ン−4−イル] −3−[(IR)−1−ヒドロキンエ
チル1−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−4−[(2s)−■、4−ジオキサス
ピロ[4,5コデカンー2−イルJ−2−アゼチジノン
、 (3S、4S)−4−[(2S)−1,4−ジオキサス
ピロ[4,4] ノナン−2−イル]−3−[(IR)
−1−ヒドロキシエチルコー2−アゼチジノン。
−1,3−ジオキソラン−4−イル]−3−[(IR)
−1−ヒドロキシエチル]−1−(4−メトキシ)フェ
ニル−2−アゼチジノン (3S、4S) 1−ベンジル−4−[(4S)−2
,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]
−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチルコーク−アゼ
チジノン、 (3S、4 S)−1−(2,4−ジメトキシ)フェニ
ル−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチル]4− [
(45)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−
イル1−2−アゼチジノン、(3s、4s)−4−[(
4s)−1,3−ジオキソラン−4−イル] −3−[
(IR)−1−ヒドロキシエチル]−1−(4−メトキ
シ)ベンジル−2〜アゼチジノン、 (3S、4S)−4−[(4S)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−イル]−3−[(IR)−
1−ヒドロキシエチル1−I〜トリメチルシリル−2−
アゼチジノン、 (3s、4 s)−1−(2,4−ジメトキシ)ベンジ
ル−3−[(IR)−1−とドロキシエチル]−4−[
(4S)−2−フェニル−1,3−ジオキソラン−4−
イル]−2−アゼチジノン、(35,45)−4−[(
4S)−2,2−ジフェニル−1,3−ジオキソラン−
4−イル]−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチルコ
ー1−(4メトキシ)フェニル−2−アゼチジノン、(
3S、4S)−4−[(4S)−1,3−ジオキソラン
−4−イル] −3−[(IR)−1−ヒドクキ/エチ
ル]−1(4−メトキン)フェニル−2−アセチジノン
、 (3S、4S)−4−[(4S)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−イル] −1−terL−
プチルジメチルシリル−3−[(IR)−1ヒドロキシ
エチル]−2−アゼチジノン、(3S、4S)−1−ベ
ンジル−3−[(IR)1−ヒドロキンエチル] −1
−[(4S)−2フェニル−1,3−ジオキソラン−4
−イル12−アゼチジノン、 (3s、4s)−3−[(IR)−1−ヒドロキンエチ
ル]−1−(4−メトキシ)フェニル−4−[(2S)
−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル
]−2−アゼチジノン、(3S、4S)−3−[(IR
)−1−ヒトCキシエチル]−1−(4−メトキシ)フ
ェニル−4[(2S)−1,4−ジオキサスピロ[4,
4]ノナン−2−イル−2−アゼチジノン、(3S、4
S)−1−ベンジル−3−[(IR)−1−ヒドロキ
シエチル] −4−[(2S)−1゜4−ジオキサスピ
ロ (4,5] デカン−2−イル12−アセチジノン
、 (3S、4S)=4− [(45)−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−イル]−3−[(IR)
−1−ヒドロキシエチル1−2−アゼチジノン (3S、4S)−3−f(IR)−1−ヒドロキシエチ
ル] −4−[(4S)−2−フェニル−1゜3−ジオ
キソラン−4−イル1−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−4−[(4S)−1,3−ジオキソラ
ン−4−イル] −3−[(IR)−1−ヒドロキンエ
チル1−2−アゼチジノン、 (3S、4S)−4−[(2s)−■、4−ジオキサス
ピロ[4,5コデカンー2−イルJ−2−アゼチジノン
、 (3S、4S)−4−[(2S)−1,4−ジオキサス
ピロ[4,4] ノナン−2−イル]−3−[(IR)
−1−ヒドロキシエチルコー2−アゼチジノン。
上記式(1)の化合物は、前述したとおりβラクタム系
抗菌性化合物の合成中間体として有用であり、例えば、
下記反応式に示す経路を経て抗菌剤として知られている
ホルムイミドイルチェナマイシン(イミペネム)に導く
ことができる。
抗菌性化合物の合成中間体として有用であり、例えば、
下記反応式に示す経路を経て抗菌剤として知られている
ホルムイミドイルチェナマイシン(イミペネム)に導く
ことができる。
舌ジ′ 。
0 \ α
゛シー〇
二□
ぎり 。
■
次に実施例を掲げて本発明をさらに具体的に説明する。
実施例1
300m12エル・シンマイヤーフラスコ15ffil
ニ下記組成物の培地を各50−分注し、滅菌した(オー
トクレーブ、121℃、15分間)後、ストレプトミセ
ス・オオミャエンシスW−4028を植菌して28℃で
24時間培養した。
ニ下記組成物の培地を各50−分注し、滅菌した(オー
トクレーブ、121℃、15分間)後、ストレプトミセ
ス・オオミャエンシスW−4028を植菌して28℃で
24時間培養した。
[培地組成]
グリセロール 251/Q肉エキス
52/Qポリペプトン
109/Q酵母エキス to、?
/Q塩化ナトリウム 22/Q硫酸マグ
ネシウムを水和物 0.52/11リン酸二カルシウ
ム 0.5VQ沈降性炭酸カルシウム
3.211/Q消泡剤 0.51
/QpH7,4に調整 一方、100■/−の(3S、4S)−3−アセチル−
4−[(Is)−2,2−ジメチル−1゜3−ジオキソ
ラン−4−イル]−1−(4−メトキシフェニル)−2
−アゼチジノンのクロロホルム溶液を500d工ルレン
マイヤーフラスコ4個に各l−加え、(3S、4S)−
3−アセチル−4、−[(Is)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキンラン−4−イル]−1−(4−メトキ
シフェニル)−2−アゼチジノンが容器底部に薄膜状に
残存するようにクロロホルムを徐々に留去し、更には窒
素ガスを吹きつけて完全に留去した。
52/Qポリペプトン
109/Q酵母エキス to、?
/Q塩化ナトリウム 22/Q硫酸マグ
ネシウムを水和物 0.52/11リン酸二カルシウ
ム 0.5VQ沈降性炭酸カルシウム
3.211/Q消泡剤 0.51
/QpH7,4に調整 一方、100■/−の(3S、4S)−3−アセチル−
4−[(Is)−2,2−ジメチル−1゜3−ジオキソ
ラン−4−イル]−1−(4−メトキシフェニル)−2
−アゼチジノンのクロロホルム溶液を500d工ルレン
マイヤーフラスコ4個に各l−加え、(3S、4S)−
3−アセチル−4、−[(Is)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキンラン−4−イル]−1−(4−メトキ
シフェニル)−2−アゼチジノンが容器底部に薄膜状に
残存するようにクロロホルムを徐々に留去し、更には窒
素ガスを吹きつけて完全に留去した。
これに前記培養液を各250m1ずつ加えて軽く振り混
ぜ、栓をして28℃で24時間振とうした(22Orp
m)。
ぜ、栓をして28℃で24時間振とうした(22Orp
m)。
その後各フラスコに酢酸n−ブチルを各50−加えて激
しく振とう混合した後、遠心分離を行った(2350r
pm、 l 0分間、lOoC)。上層(酢酸n−ブ
チル層)を分液し、これを飽和食塩水で1回洗浄した。
しく振とう混合した後、遠心分離を行った(2350r
pm、 l 0分間、lOoC)。上層(酢酸n−ブ
チル層)を分液し、これを飽和食塩水で1回洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥してこれを濾過した後、減圧
下に溶媒を留去して残留物的900■を得た。これをシ
リカゲル352を用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、トルエン−4TIPj1反応生成物333.9■を
得た。
下に溶媒を留去して残留物的900■を得た。これをシ
リカゲル352を用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、トルエン−4TIPj1反応生成物333.9■を
得た。
[TLCチエツク条件1
トルエン:酢酸エチル=l : l,UV検出Rf値・
・基質:0.61、生成物:0.24この反応生成物に
ついて、HPLC測定を行った。すなわち、反応生成物
1■をとって、移動相1m12を加えて溶かし、これよ
りlOμQをカラムに注入した。
・基質:0.61、生成物:0.24この反応生成物に
ついて、HPLC測定を行った。すなわち、反応生成物
1■をとって、移動相1m12を加えて溶かし、これよ
りlOμQをカラムに注入した。
[H P L C測定条件1
カラム: YMC−pack, A−312 0DS
(6mmd X 150mm)カラム温度:20〜25
℃の一定温度 移動相:メタノールー〇.OIMIJン酸塩緩衝液(p
H7.4) −45 : 55 流量: 1 、Omf2/min 検出: U V 254nm その結果、保留時間がおよそ19.3分及び20、4分
の2つのピークが認められ、その比率は、前者:後者=
99.1 : 0.9であった。
(6mmd X 150mm)カラム温度:20〜25
℃の一定温度 移動相:メタノールー〇.OIMIJン酸塩緩衝液(p
H7.4) −45 : 55 流量: 1 、Omf2/min 検出: U V 254nm その結果、保留時間がおよそ19.3分及び20、4分
の2つのピークが認められ、その比率は、前者:後者=
99.1 : 0.9であった。
そこで次に、この2種の化合物をHPLCにて分取し、
各々について’H−NMRスペクトルを測定し、特開昭
61156788号公報の実施例5及び6のデータとの
比較により、主生成物(Retension Time
s 1 9 、 3分)は(35.45)−3−[(I
R)−ヒドロキン・エチル] −4− [(IS)−2
.2−ジメチル−1.3−ジオキソラン−4−イル]−
1−(4−メトキノフェニル)−2アゼチジノンであり
、副生成物(保持時間辷20、4分)は(Is)−ヒド
ロキシエチルアゼチジノンであることを確認した。
各々について’H−NMRスペクトルを測定し、特開昭
61156788号公報の実施例5及び6のデータとの
比較により、主生成物(Retension Time
s 1 9 、 3分)は(35.45)−3−[(I
R)−ヒドロキン・エチル] −4− [(IS)−2
.2−ジメチル−1.3−ジオキソラン−4−イル]−
1−(4−メトキノフェニル)−2アゼチジノンであり
、副生成物(保持時間辷20、4分)は(Is)−ヒド
ロキシエチルアゼチジノンであることを確認した。
○ 主生成物(3S,4S)−3−[(l R)−ヒド
ロキシエチル] −4− [(is)−2.2−ジメチ
ル−1.3−ジオキンラン−4−イル]−1−(4−メ
トキシフェニル)−2−アゼチジノン’H NMR(
CDCI23,400MHz)δ: 1.32.1.3
8(sx2,3Hx2.OCMez)、 1.37(d
,3H,J=6.0Hz.C(2’)Hz)、2.31
(brn+,IH,OH)、 3.16(dd,lHj
=2.2,6。
ロキシエチル] −4− [(is)−2.2−ジメチ
ル−1.3−ジオキンラン−4−イル]−1−(4−メ
トキシフェニル)−2−アゼチジノン’H NMR(
CDCI23,400MHz)δ: 1.32.1.3
8(sx2,3Hx2.OCMez)、 1.37(d
,3H,J=6.0Hz.C(2’)Hz)、2.31
(brn+,IH,OH)、 3.16(dd,lHj
=2.2,6。
6Hz,C(3)H)、 3.78(s,3H,Ph−
OMe)、 3.86(dd,IH,J=6.6,8.
2Hz,C(5”)Ha)、 4.09(dd.lH.
J=7.1。
OMe)、 3.86(dd,IH,J=6.6,8.
2Hz,C(5”)Ha)、 4.09(dd.lH.
J=7.1。
8、2Hz,C(5”)Hb)、 4.19(m,2
H,、C(4)H,C(1″)H)。
H,、C(4)H,C(1″)H)。
4、50(m,IH,J=3.3,3.6,7.1Hz
,C(4”)H)、6.86(d,2H,J4.8Hz
,C(3”’)H,C(5”’)H)、 7.34(
d,2H,J=8.8Hz,C(2″’)H,C(6”
′)H)○ 副生成物(3 S,4 S) − 3 −
[(l S)−ヒドロキシエチル] −4− [(I
s)−2.2−ジメチル−1.3−ジオキソラン−4−
イル]−1(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノ
ン’ H N M R (C D C Q3,400
M H z)δ: 1.32.1.38(sX2,3H
X2,OCMez)、1.39(d.3H,J・4.9
Hz,C(2′)Hs)、2’.34(brn+,IH
,OH)、 3.23(dd.lH,J=2.2.5。
,C(4”)H)、6.86(d,2H,J4.8Hz
,C(3”’)H,C(5”’)H)、 7.34(
d,2H,J=8.8Hz,C(2″’)H,C(6”
′)H)○ 副生成物(3 S,4 S) − 3 −
[(l S)−ヒドロキシエチル] −4− [(I
s)−2.2−ジメチル−1.3−ジオキソラン−4−
イル]−1(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノ
ン’ H N M R (C D C Q3,400
M H z)δ: 1.32.1.38(sX2,3H
X2,OCMez)、1.39(d.3H,J・4.9
Hz,C(2′)Hs)、2’.34(brn+,IH
,OH)、 3.23(dd.lH,J=2.2.5。
5Hz.C(3)H)、 3.78(s.3H,Ph−
OMe)、 3.78(dd,IH,J=6.6,8.
2Hz,C(5”)Ha)、 4.08(dd,IH,
J=2.8。
OMe)、 3.78(dd,IH,J=6.6,8.
2Hz,C(5”)Ha)、 4.08(dd,IH,
J=2.8。
3、9Hz,C(4)H)、 4.09(dd,LH.
J=6.6.8.2Hz. C(5”)Hb)、 4
.17(bra+,IH,C(1’)H)、 4.50
(tb,IH。
J=6.6.8.2Hz. C(5”)Hb)、 4
.17(bra+,IH,C(1’)H)、 4.50
(tb,IH。
J=3.3,6.6Hz,C(4”)H)、 6.86
(d.2H,J=8.8Hz,C(3”″)H,C(3
”’ )H,C(5”’)H)、 7.34(d.2H
,J=9.3Hz 、 C(2”すH,C(6”′)H
)実施例2 実施例1と同様にして得られるストレプトミセス・オオ
ミャエンンスW−4028の培養4日後の培11液(3
00m+2エルレンマイヤ−フラスコ中容50ml、4
個)を試料■とする。これを遠心分離( 3 0 0
O rpm、10分)し、上溝と菌体とに分け、上溝を
試料■とする。得られた菌体に上溝と同量の1/15M
リン酸緩衝液(pH6.8)を加えて懸濁し、これから
一部とって試料■とする。その残りを7レンチ・プレス
に付しく1600psi、2回)、得られた液を遠心分
離(10000rpm、20分)して上溝と不溶性画分
に分け、上溝を試料■とする。得られた不溶性画分に上
溝と同量の1/15Mリン酸緩衝液(pH6.8)を加
えて懸濁し、これを試料■とする。
(d.2H,J=8.8Hz,C(3”″)H,C(3
”’ )H,C(5”’)H)、 7.34(d.2H
,J=9.3Hz 、 C(2”すH,C(6”′)H
)実施例2 実施例1と同様にして得られるストレプトミセス・オオ
ミャエンンスW−4028の培養4日後の培11液(3
00m+2エルレンマイヤ−フラスコ中容50ml、4
個)を試料■とする。これを遠心分離( 3 0 0
O rpm、10分)し、上溝と菌体とに分け、上溝を
試料■とする。得られた菌体に上溝と同量の1/15M
リン酸緩衝液(pH6.8)を加えて懸濁し、これから
一部とって試料■とする。その残りを7レンチ・プレス
に付しく1600psi、2回)、得られた液を遠心分
離(10000rpm、20分)して上溝と不溶性画分
に分け、上溝を試料■とする。得られた不溶性画分に上
溝と同量の1/15Mリン酸緩衝液(pH6.8)を加
えて懸濁し、これを試料■とする。
基質(3 S,4 S)−3−アセチル−4−[(IS
)−2.2−ジメチル−1 3−ジオキソラン4−イル
]−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン
のクロロホルム溶液(100■/d2)を試験管に12
.5μαずつ加え、基質か試験管の底部に薄膜状に残存
するようにクロロホルムを徐々に留去し、更には減圧に
よって完全に留去した。こうして用意した試験管に、先
に用意した試料■〜■をl mQずつ加え、栓をして2
8°Cで18時時間上うした(22Orpm)。
)−2.2−ジメチル−1 3−ジオキソラン4−イル
]−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン
のクロロホルム溶液(100■/d2)を試験管に12
.5μαずつ加え、基質か試験管の底部に薄膜状に残存
するようにクロロホルムを徐々に留去し、更には減圧に
よって完全に留去した。こうして用意した試験管に、先
に用意した試料■〜■をl mQずつ加え、栓をして2
8°Cで18時時間上うした(22Orpm)。
その後各試験管に酢酸n−ブチルを125μαずつ加え
て振とう混合した後、遠心分離を行った( 3000
rpm、3分)。上清(酢酸n−ブチル層)からlOμ
aとって減圧下に溶媒を留去し、移動相0.1−加えて
溶かし、これよりlOμQカラムに注入してHPLC測
定を行い、変換率及び(IR)体と(Is)体の生成比
を求めた。
て振とう混合した後、遠心分離を行った( 3000
rpm、3分)。上清(酢酸n−ブチル層)からlOμ
aとって減圧下に溶媒を留去し、移動相0.1−加えて
溶かし、これよりlOμQカラムに注入してHPLC測
定を行い、変換率及び(IR)体と(Is)体の生成比
を求めた。
Kと 変換率(%) R:S比■ 1
9.7 97.0:3゜0■ 0
−一 ■ 17.1 96.6+3.4■
0 ■ 13.1 97.7:2.3HPLCの
測定条件は実施例1に同じ。また、変換率は次式により
算出した。
9.7 97.0:3゜0■ 0
−一 ■ 17.1 96.6+3.4■
0 ■ 13.1 97.7:2.3HPLCの
測定条件は実施例1に同じ。また、変換率は次式により
算出した。
実施例3
実施例1と同様にして得られるストレプトミセス・オオ
ミャエン/スW−4028の培養4日後(1)培養液(
300m(2エノしレンマイヤーフラスコ中各50−1
15個)を遠心分離(400Orpm、10分)し、上
溝と菌体に分ける(上溝に(ま活性なし)。得られた菌
体から501?とって、1/15MIJン酸緩衝液(p
H6,8)を加えて懸濁し、これをフレンチ・プレスに
付した(1600psi、2回)。得られた液166−
を遠心分離(5000rpm。
ミャエン/スW−4028の培養4日後(1)培養液(
300m(2エノしレンマイヤーフラスコ中各50−1
15個)を遠心分離(400Orpm、10分)し、上
溝と菌体に分ける(上溝に(ま活性なし)。得られた菌
体から501?とって、1/15MIJン酸緩衝液(p
H6,8)を加えて懸濁し、これをフレンチ・プレスに
付した(1600psi、2回)。得られた液166−
を遠心分離(5000rpm。
20分)し、上溝と不溶性画分に2分(する(上溝番こ
は活性なし)。得られた不溶性画分C二重溝と同量のl
/15Mリン酸緩衝液(pH6,8)をカロえて懸濁液
とした(検鏡によって細胞破砕を確認)。−m−懸濁液
(A) この懸濁液(A)5m12に、n−オクチル−β−Dチ
オグルコシドの1%溶液(1ノン酸緩衝液希釈)5+u
12を加え、10℃で2時間撹拌しtこ。これを遠心分
離(10000rpm、 20分)し、上溝と不溶画分
を分離した(上溝には活性なし)。得られた不溶画分に
上清と同量の1/15MIJン酸緩衝液(pH6,8)
を加えて懸濁液としたーーーーー懸濁液(B)基質(3
S、4S)−3−アセチル−4−[(IS)−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン4−イル]−1−(4
−メトキシフェニル)−2アゼチジノンのクロロホルム
溶液(100■/−)を試験管に12.5μΩずつ加え
、基質が試験管の底部に薄膜状に残存するようにクロロ
ホルムを徐々に留去し、更には減圧によって完全に留去
した。
は活性なし)。得られた不溶性画分C二重溝と同量のl
/15Mリン酸緩衝液(pH6,8)をカロえて懸濁液
とした(検鏡によって細胞破砕を確認)。−m−懸濁液
(A) この懸濁液(A)5m12に、n−オクチル−β−Dチ
オグルコシドの1%溶液(1ノン酸緩衝液希釈)5+u
12を加え、10℃で2時間撹拌しtこ。これを遠心分
離(10000rpm、 20分)し、上溝と不溶画分
を分離した(上溝には活性なし)。得られた不溶画分に
上清と同量の1/15MIJン酸緩衝液(pH6,8)
を加えて懸濁液としたーーーーー懸濁液(B)基質(3
S、4S)−3−アセチル−4−[(IS)−2,2−
ジメチル−1,3−ジオキソラン4−イル]−1−(4
−メトキシフェニル)−2アゼチジノンのクロロホルム
溶液(100■/−)を試験管に12.5μΩずつ加え
、基質が試験管の底部に薄膜状に残存するようにクロロ
ホルムを徐々に留去し、更には減圧によって完全に留去
した。
こうして用意した試験管に、以下のようにして調製した
試料1−を加え(各条件2本ずつ)、栓をして28℃で
14時時間上うした(22 Orpm)。
試料1−を加え(各条件2本ずつ)、栓をして28℃で
14時時間上うした(22 Orpm)。
1)コントロール(懸濁液(A))
2)コントロール(懸濁液(A)) 、加熱処理(10
0℃、5111in) 3)懸濁液(B) 4)懸濁液(B)、β−NADPHの帆01M溶液添加
(リン酸緩衝液希釈、20μa) 5)懸濁液(B)、加熱処理(100℃、5 win)
6)懸濁液(B)、加熱処理(100°Os 5m1n
)β−NADPHの帆01M溶液添加(リン酸緩衝液希
釈、20μQ) 7)β−NADPHの0.01M溶液(リン酸緩衝液希
釈)その後酢酸n−ブチルを各試験管に125μρずつ
加えて振とう混合した後、遠心分離を行った(3000
rpm、3分)。上溝(酢酸n−ブチル層)からlOμ
Qとって減圧下に溶媒を留去し、移動相0.1−加えて
溶かし、これよりlOμQカラムに注入してHPLC測
定を行い、変換率を求め、コントロール(懸濁液(A)
)の活性を100とした場合の各条件における相対比を
求めた(各条件2本の平均)。その結果を下記表に示す
。
0℃、5111in) 3)懸濁液(B) 4)懸濁液(B)、β−NADPHの帆01M溶液添加
(リン酸緩衝液希釈、20μa) 5)懸濁液(B)、加熱処理(100℃、5 win)
6)懸濁液(B)、加熱処理(100°Os 5m1n
)β−NADPHの帆01M溶液添加(リン酸緩衝液希
釈、20μQ) 7)β−NADPHの0.01M溶液(リン酸緩衝液希
釈)その後酢酸n−ブチルを各試験管に125μρずつ
加えて振とう混合した後、遠心分離を行った(3000
rpm、3分)。上溝(酢酸n−ブチル層)からlOμ
Qとって減圧下に溶媒を留去し、移動相0.1−加えて
溶かし、これよりlOμQカラムに注入してHPLC測
定を行い、変換率を求め、コントロール(懸濁液(A)
)の活性を100とした場合の各条件における相対比を
求めた(各条件2本の平均)。その結果を下記表に示す
。
手続補正書(睦)
平成2年10月30日
特許庁長官 植 松 敏 殿
1、事件の表示
平成2年特許願第161333号
2、発明の名称
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名称 メルシャン株式会社
4、代理人 〒107
(1)本願特許請求の範囲(明細書第1頁第7行〜第2
頁第10行)を別紙Aのとおり訂正する。
頁第10行)を別紙Aのとおり訂正する。
(2)明細書第4頁下から第3〜2行に「されている。
中間体はJとあるを「されている中間体は」と訂正
する。
する。
(3)同第5頁第8行にrR)−ヒドロ」とあるをrR
)−1−ヒドロ」と訂正する。
)−1−ヒドロ」と訂正する。
(4)同第6頁を別紙Bと差し換える。
(5)同第7頁下から第3行の式(II)を以下のとお
り訂正する。
り訂正する。
別紙のとおり
(6)同第12頁第12行にr [4,4] jとある
をr [4,4コ」と訂正する。
をr [4,4コ」と訂正する。
(7)同第13頁下から第6行に「大標的」とあるを「
代表的jと訂正する。
代表的jと訂正する。
(8)同第13頁下から第5行に「放射菌」とあるを「
放線菌」と訂正する。
放線菌」と訂正する。
(9)同第15頁下から第6行に「t−ラムノース」と
あるを「L−ラムノース」と訂正する。
あるを「L−ラムノース」と訂正する。
(10)同第16頁第2行にr diamino−pi
Jとあるをj diaminopiJと訂正する。
Jとあるをj diaminopiJと訂正する。
(11)同第17頁第1行に「研究所平成」とあるを「
研究所に平成」と訂正する。
研究所に平成」と訂正する。
(12)同第18頁第4行に「ステイープ」とあるを「
ステイープ」と訂正する。
ステイープ」と訂正する。
(13)同第18頁第5行に「綿実油」とあるを「綿実
粕」と訂正する。
粕」と訂正する。
(14)同第18頁下から第6行に「リン酸二カリ」と
あるを「リン酸二カリウム」と訂正する。
あるを「リン酸二カリウム」と訂正する。
(15)同第26頁の反応式中1段目右端の式を以下の
とおり訂正する。
とおり訂正する。
(17)同第26頁の反応式中3段目及び3段目と4段
目の間にrpt−ClとあるをrPt−C」と訂正する
。
目の間にrpt−ClとあるをrPt−C」と訂正する
。
(IS)同第30頁第10〜11行にr(Is)ヒドロ
キシエチルアゼチジノン」とあるを「(IS)−3−[
(Is)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(Is)−
2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]
−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン
」と訂正する。
キシエチルアゼチジノン」とあるを「(IS)−3−[
(Is)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(Is)−
2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]
−1−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン
」と訂正する。
(19)同第31頁第2行にr3,6Jとあるをr6.
6Jと訂正する。
6Jと訂正する。
(20)同第31頁下から第6行にr (tb、IH,
Jとあるをr(td、LH,Jと訂正する。
Jとあるをr(td、LH,Jと訂正する。
(21)同第31頁下から第4行にrC(3”“)H,
Jとあるを削除する。
Jとあるを削除する。
以上
(16)同第26頁の反応式中2段目にrpt−CJと
あるをrPt−CJと訂正する。
あるをrPt−CJと訂正する。
L特許請求の範囲コ
「11式
一ゼの存在下に還元することを特徴とする大成中、
R1及びR2は同一もしくは相異なり、各々水素原子、
低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はジフェニ
ルメチル基を表わすか、 或いはR1とR2は一緒になって低級アルキレン基を表
わし Zは水素原子又はアミノ保護基を表わす、で示される(
3S、4S)−3−アセチル−2〜アゼチジノン誘導体
をストレブ上至セス・オオミャエンンス(S trep
tomyces omiyaensis) i、−属す
る微生物が産生ずる(3S、4S)−3−アセチル−2
−アゼチジノンNADPオキシドリダクタ式中、R1,
R2及びZは前記の意味を有する、で示される(3S、
4S)−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチルロー2
−アゼチジノン誘導体の製造方法。」 (別紙B) シ体(化合物D)と(Is) −1−ヒドロキシ体(化
合物C)の選択性の良い菌(S accharomyc
esrosei)においてもその生成比は3:2であり
、立体選択性に乏しいという欠点がある。
低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はジフェニ
ルメチル基を表わすか、 或いはR1とR2は一緒になって低級アルキレン基を表
わし Zは水素原子又はアミノ保護基を表わす、で示される(
3S、4S)−3−アセチル−2〜アゼチジノン誘導体
をストレブ上至セス・オオミャエンンス(S trep
tomyces omiyaensis) i、−属す
る微生物が産生ずる(3S、4S)−3−アセチル−2
−アゼチジノンNADPオキシドリダクタ式中、R1,
R2及びZは前記の意味を有する、で示される(3S、
4S)−3−[(IR)−1−ヒドロキシエチルロー2
−アゼチジノン誘導体の製造方法。」 (別紙B) シ体(化合物D)と(Is) −1−ヒドロキシ体(化
合物C)の選択性の良い菌(S accharomyc
esrosei)においてもその生成比は3:2であり
、立体選択性に乏しいという欠点がある。
0se1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 R^1及びR^は同一もしくは相異なり、各々水素原子
、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はジフェ
ニルメチル基を表わすか、 或いはR^1とR^2は一緒になって低級アルキレン基
を表わし; Zは水素原子又はアミノ保護基を表わす、 で示される(3S,4S)−3−アセチル−2−アゼチ
ジノン誘導体をストレプト・ミセス・オオミヤエンシス
(Streptomycesomiyaensis)に
属する微生物が産生する(3S,4S)−3−アセチル
−2−アゼチジノンNADPオキシドリダクターゼの存
在下に還元することを特徴とする式▲数式、化学式、表
等があります▼ 式中、R^1、R^2及びZは前記の意味を有する、で
示される(3S,4S)−3−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−アゼチジノン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2161333A JP2901196B2 (ja) | 1990-06-21 | 1990-06-21 | (3s,4s)‐3‐[(1r)‐1‐ヒドロキシエチル]‐2‐アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2161333A JP2901196B2 (ja) | 1990-06-21 | 1990-06-21 | (3s,4s)‐3‐[(1r)‐1‐ヒドロキシエチル]‐2‐アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0454182A true JPH0454182A (ja) | 1992-02-21 |
JP2901196B2 JP2901196B2 (ja) | 1999-06-07 |
Family
ID=15733091
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2161333A Expired - Lifetime JP2901196B2 (ja) | 1990-06-21 | 1990-06-21 | (3s,4s)‐3‐[(1r)‐1‐ヒドロキシエチル]‐2‐アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2901196B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7732413B2 (en) | 2003-03-07 | 2010-06-08 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
US7741289B2 (en) | 2003-03-07 | 2010-06-22 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
-
1990
- 1990-06-21 JP JP2161333A patent/JP2901196B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7732413B2 (en) | 2003-03-07 | 2010-06-08 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
US7741289B2 (en) | 2003-03-07 | 2010-06-22 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2901196B2 (ja) | 1999-06-07 |
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