DK166822B1 - Cyclopentanonderivat - Google Patents

Description

DK 166822 B1

Den foreliggende opfindelse angår et cyclopentanonderivat, som er nyttigt som et mellemprodukt ved fremstillingen af et azo-lylmethylcyclopentanderivat, der kan anvendes som en aktiv bestanddel til at forhindre og helbrede plantesygdomme.

5 Der er tidligere blevet foreslået talrige azolderivater til brug som en aktiv bestanddel af landbrugsmæssige/havebrugsmæs-sige fungicider. De i EP-A-0153797 beskrevne azolderivater har en azolylmethylgruppe og en phenylgruppe bundet til det sammme carbonatom som vist i den følgende formel: *1 ^2

_____—CHn — N I

\- 10 hvor R·^ og R2 uafhængigt af hinanden betegner et hydrogenatom, en hydroxylgruppe eller en alkylgruppe med 1 til 6 carbonato-mer og X betegner et hydrogenatom eller et halogenatom.

I GB-A-2180236 (offentliggjort d. 25. marts 1987) beskrives forbindelser med den følgende formel: xA=i

HO CH,— H I

15 hvor X'erne uafhængigt af hinanden betegner et halogenatom, en alkylgruppe, en halogenalkylgruppe, en phenylgruppe, en cyano-gruppe eller en nitrogruppe, n betegner et helt tal i intervallet fra 0 til 5, og A betegner et nitrogenatom eller CH.

De foreliggende opfindere har, med et blik på udvikling af et 20 landbrugsmæssigt/havebrugsmæssigt fungicid, som har lav toksicitet over for pattedyr, sikrer ufarlig håndtering og udvi- DK 166822 B1 2 ser en meget tilfredsstillende effekt med hensyn til forhindring og helbredelse af et vidt spektrum af plantesygdomme, syntetiseret mange azolderivater og undersøgt anvendeligheden 'deraf som et fungicid. De foreliggende opfindere har som en 5 konsekvens heraf fundet, at azolderivater med en konfiguration, som har henholdsvis en azolylmethylgruppe og en benzyl -gruppe, en phenylgruppe eller en phenethylgruppe, bundet til nabocarbonatomer i en cyklopentanring, er nyttige som en aktiv bestanddel af landbrugsmæssige/havebrugsmæssige fungicider med 10 de førnævnte karakteristika. Den foreliggende opfindelse er tilvejebragt på basis af denne opdagelse.

Den foreliggende opfindelse angår derfor et cyclopentanonderi-vat, som er ejendommeligt ved formlen (II): ,11, hvor A betegner et nitrogenatom eller CH.

15 Cyclopentanonderivatet kan anvendes i forbindelse med en fremgangsmåde til fremstilling af et azolderivat med formlen (I):

HviCH2,E—«i 0\ _ æ2- hvor X og Y uafhængigt af hinanden betegner et halogenatom, en phenylgruppe eller et hydrogenatom, forudsat at mindst en af X og Y ikke er et hydrogenatom, n betegner et helt tal på 0, 1 20 eller 2 og A betegner et nitrogenatom eller CH, hvilken fremgangsmåde omfatter omsætning af et cyclopentanonderivat med formlen (II): DK 166822 B1 3 I'y*‘-<3 hvor A har samme betydning som ovenfor, -♦ med et Grignardreagens med den følgende formel (III) : ZMg (CH2) iIII) hvor X, Y og n har de samme betydninger som defineret ovenfor og Z betegner et halogenatom.

5 Cyclopentanonderivatet kan ligeledes anvendes i forbindelse med en fremgangsmåde til fremstilling af et azolderivat med den følgende formel (I): HO (1) Οχ —« hvor A, X, Y og n har de samme betydninger som defineret ovenfor, hvilken fremgangsmåde omfatter hydrolyse af ketalgruppen 10 i et cyklopentanonderivat med den følgende formel (IV): o o nnP (iv> hvor A har samme betydning som defineret ovenfor, hvorved der opnås et cyklopentanonderivat med den følgende formel (II):

O

^A^CH2 - _J (II) DK 166822 B1 4 hvor A har samme betydning som defineret ovenfor, og omsætning af dette cyklopentanonderivat med et Grignardrea-gens med den følgende formel (III): ZMg(CH2) —(III) hvor X, Y, Z og n har de samme betydninger som defineret oven-5 for.

Opfindelsen forklares nedenfor under henvisning til tegningen, hvor fig. 1 til fig. 7 er infrarøde absorptionsspektre af fungicidt aktive forbindelser nr. 1 til nr. 7 anført i tabel 1, frem-10 stillet ud fra cyclopentanonderivateme ifølge opfindelsen, fig. 8 og fig. 9 er infrarøde absorptionsspektre af cyklopentanonderivat er, som repræsenteres af formlen (II) (fig. 8 repræsenterer en forbindelse med en CH-gruppe som substituenten A i formlen (II) og fig. 9 en forbindelse med et N-atom som 15 substituenten A i formlen (II)), fig. 10 og fig. 11 er infrarøde absorptionsspektre af ketaler af cyklopentanonderivater med formlen (IV) (fig. 10 repræsenterer en forbindelse med en CH-gruppe som substituenten A i formlen (IV) og fig. 11 en forbindelse med et N-atom som sub-20 stituenten A i formlen (IV)).

Azolderivaterne med formel (I) kan anvendes i forbindelse med et landbrugsmæssigt/havebrugsmæssigt fungicid omfattende som en aktiv komponent det førnævnte azolderivat, der udviser en stærkt ønskelig virkning med hensyn til forhindring og helbre-25 delse af et bredt spektrum af plantesygdomme, har lav toksicitet over for pattedyr og er fremragende i håndteringssikker- DK 166822 B1 5 hed.

Azolderivaterne repræsenteres af den følgende formel (I): H0\ /*>.-&? ck „ ®2 | hvor X og Y uafhængigt af hinanden betegner et halogenatom, en phenylgruppe eller et hydrogenatom, forudsat at mindst en af X 5 og Y ikke er et hydrogenatom, n betegner et helt tal på 0, 1 eller 2, og A betegner et nitrogenatom eller CH.

Azolderivaterne med formlen (I) er hidtil ukendte forbindelser, som endnu ikke er beskrevet i litteraturen. Smeltepunkterne for eksempler på forbindelser med formlen (I) er vist i 10 tabel 1.

Tabel 1

Forbin- Betydning af symbol, som anvendes Smeltepunkt delse i formel (I) nr._X_Y_n_A_[fC]_ 15 1 4-Cl Η 0 N Olieagtig tilstand 2 4-Cl H IN 127-130 3 4-Cl Η 1 CH 152-153 4 4-C1 2-Cl 1 N 108-110 20 5 4-Ph HIN 153-154 6 4-F 2-F 1 N olieagtig tilstand 7 4-Cl H 2 N olieagtig _tilstand 25 De infrarøde absorptionsspektre for de nævnte eksempelvise DK 166822 B1 6 forbindelser i tabel 1 er vist i fig. 1 til 7.

Azolderivatet fremstilles ved hjælp af den følgende fremgangsmåde .

Azolderivatet med formlen (I) opnås ved at omsætte et cyklo-5 pentanonderivat med den følgende formel (II) :

Λ(ID

hvor A betegner et nitrogenatom eller CH, med et Grignardrea-gens med den følgende formel (III): y— ZMg(CH2)_-(ΟΣΓ (III) hvor X og Y uafhængigt af hinanden betegner et halogenatom, en phenylgruppe eller et hydrogenatom, forudsat at mindst en af X 10 og Y ikke er et hydrogenatom, n betegner et helt tal på 0, 1 eller 2, og Z betegner et halogenatom, i nærværelse af et fortyndingsmiddel .

Cyklopentanonderivatet med formlen (II) , som anvendes som udgangsmaterialet heri, er en hidtil ukendt forbindelse, som 15 endnu ikke er omtalt i litteraturen, og den opnås ved at omsætte en kendt keton med den følgende formel (V) :

O

jl ^ CEU — R (V) ty hvor R betegner en elimineringsgruppe, såsom et halogenatom, en methansulfonyloxygruppe og en paratoluensulfonyloxygruppe (f.eks. er forbindelsen

O

ch2-oh DK 166822 B1 7 beskrevet i Bull. Chem. Soc. Japan, 1975, bind 48, nr. 9, 2579-2583), med 1,2,4-triazol eller imidazol med den følgende formel (VI): M " (VI) hvor M betegner et hydrogenatom eller et alkalimetal og A be-5 tegner et nitrogenatom eller CH, i nærværelse af et fortyndingsmiddel .

Cyklopentanonderivatet med formlen (II) kan også opnås ved hydrolyse, under sure betingelser, af en ketal af cyklopentanonderivatet med den følgende formel (IV) : J-\ O 0 /y-CH2 - <a"Ij (IV> 10 hvor A betegner et nitrogenatom eller CH, der opnås ved at omsætte en kendt ketal med følgende formel (VII): °v° 2 - R (VII) hvor R betegner en elimineringsgruppe, såsom et halogenatom, en methansulfonyloxygruppe og en paratoluensulfonyloxygruppe (f.eks. er forbindelsen o o £irCH 2-oh 15 beskrevet i J. Chem. Soc. Perkin Trans, l, 1978, nr. 3, 209-214), med 1,2,4-triazol eller imidazol med den førnævnte for- DK 166822 B1 8 mel (VI) i nærværelse af et fortyndingsmiddel.

Som eksempler på det fortyndingsmiddel, som anvendes i fremgangsmåden til fremstilling af forbindelsen med formlen (I), kan der nævnes ethere, såsom diethylether, diisopropylether og 5 tetrahydrofuran og aromatiske hydrocarboner indeholdende ethere, såsom benzen og toluen indeholdende ethere. Blandt de oven for nævnte fortyndingsmidler er ethere særligt foretrukne.

Fremgangsmåden til fremstilling af azolderivatet kan udføres 10 ved f.eks. at opløse et Grignardreagens med formlen (III) i et fortyndingsmiddel som beskrevet ovenfor og til den resulterende opløsning sætte et cyklopentanonderivat med formlen (II) , fortrinsvis i en mængde i intervallet fra 0,3 til 1,0 ækvivalent i forhold til Grignardreagenset, eller ved omvendt at op-15 løse cyklopentanonderivatet i fortyndingsmidlet og til den resulterende opløsning sætte en opløsning af Grignardreagenset i fortyndingsmidlet.

Skønt reaktionen kan udføres ved en hvilken som helst ønsket temperatur mellem det som opløsningsmiddel anvendte fortyn-20 dingsmiddels frysepunkt og kogepunkt, foretrækkes det i praksis at udføre den ved en temperatur i intervallet fra 0 til 80°C. Reaktionstiden er fortrinsvis i intervallet fra 0,5 til 3,0 timer. Reaktionen udføres fortrinsvis under omrøring.

Efter at den ovenfor nævnte reaktion er afsluttet, opnås for-25 bindeisen med formlen (I) ved at hælde den reaktionsblanding, som er et resultat af reaktionen, i isvand, ekstrahere den resulterende blanding med et organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, chloroform og benzen, adskille et organisk lag fra blandingen, vaske det organiske lag med vand og tørre det 30 vaskede, organiske lag, inddampe det tørre, organiske lag under et reduceret tryk og oprense den resulterende remanens.

Denne oprensning kan udføres ved hjælp af f.eks. omkrystalli- DK 166822 B1 9 sation eller silicagelsøjlekromatografi.

Som eksempler på fortyndingsmidlet, som anvendes til fremstilling af cyklopentanonderivatet med formlen (II) ud fra forbindelsen med formlen (V) og forbindelsen med formlen (VI), kan 5 der nævnes hydrocarboner, såsom benzen, toluen, xylen og he-xan, halogenerede hydrocarboner, såsom methylenchlorid, chloroform og carbontetrachlorid, ethere, såsom diethylethere, diisopropylether og tetrahydrofuran, og acetonitril, dimeth-ylformamid og dimethylsulfoxid.

10 Fremstillingen af cyklopentanonderivatet med formlen (II) udføres f.eks. ved at opløse en forbindelse med formlen (VI) i et fortyndingsmiddel som beskrevet ovenfor og til den resulterende opløsning sætte en forbindelse med formlen (V), enten direkte eller i en tilstand, hvor den opløst i fortyndingsmid-15 let, fortrinsvis i en mængde i intervallet fra 0,3 til 1,0 ækvivalent i forhold til forbindelsen med formlen (VI), eller ved omvendt at opløse forbindelsen med formlen (V) i fortyndingsmidlet og til den resulterende opløsning sætte en opløsning af forbindelsen med formlen (VI) i et fortyndingsmiddel.

20 Skønt reaktionen kan udføres ved enhver ønsket temperatur mellem det som opløsningsmiddel anvendte fortyndingsmiddels frysepunkt og kogepunkt, foretrækkes det i praksis at udføre den ved en temperatur i intervallet fra 0 til 80°C. Reaktionstiden er fortrinsvis i intervallet fra 0,5 til 3,0 timer. Reaktio-25 nen udføres fortrinsvis under omrøring.

Efter at den ovenfor beskrevne reaktion er afsluttet, opnås forbindelsen med formlen (II) ved at hælde den fra reaktionen resulterende reaktionsblanding i isvand, ekstrahere den resulterende blanding med et organisk opløsningsmiddel, såsom ethy-30 lacetat, chloroform og benzen, adskille et organisk lag fra blandingen, vaske det organiske lag med vand, tørre det vaskede, organiske lag, inddampe det tørre, organiske lag under et reduceret tryk og oprense den resulterende remanens. Denne DK 166822 B1 10 oprensning kan udføres ved f.eks. silicagelsøjlekromatografi.

Som eksempler på det fortyndingsmiddel, som anvendes til fremstilling af cyklopentanonderivatet med formlen (II) ud fra forbindelsen med formlen (VII) og forbindelsen med formlen 5 (VI) kan der nævnes hydrocarboner, såsom benzen, toluen, xy-len og hexan, halogenerede hydrocarboner, såsom methylenchlo-rid, chloroform og carbontetrachlorid, ethere, såsom diethyl-ether, diisopropylether og tetrahydrofuran, og acetonitril, dimethylf ormamid og dimethyl sul f oxid.

10 Fremstillingen af forbindelsen (II) beskrevet ovenfor udføres f.eks. ved at opløse en forbindelse med formlen (VI) i et fortyndingsmiddel som beskrevet ovenfor og til den resulterende opløsning sætte en forbindelse med formlen (VII) , enten direkte eller i en tilstand, hvor den er opløst i fortyndingsmid-15 let, fortrinsvis i en mængde i intervallet fra 0,3 til 1,0 ækvivalenter i forhold til forbindelsen med formlen (VI), eller ved omvendt at opløse forbindelsen med formlen (VII) i fortyndingsmidlet og til den resulterende opløsning sætte en opløsning af forbindelsen med formlen (VI) i et fortyndings-20 middel.

Skønt denne reaktion kan udføres ved en hvilken som helst ønsket temperatur mellem det som opløsningsmiddel anvendte fortyndingsmiddels frysepunkt og kogepunkt, foretrækkes det i praksis at udføre den ved en temperatur i intervallet fra 0 25 til 150°C. Reaktionstiden er fortrinsvis i intervallet fra 0,5 til 3,0 timer. Reaktionen udføres fortrinsvis under omrøring.

Efter, at den ovenfor beskrevne reaktion er afsluttet, opnås forbindelsen med formlen (IV) ved at hælde den af reaktionen resulterende reaktionsblanding i isvand, ekstrahere den resul-30 terende blanding med et organisk opløsningsmiddel, såsom eth-ylchloroform og benzen, adskille et organisk lag fra blandingen, vaske det organiske lag med vand, tørre det vaskede, organiske lag, inddampe det tørre, organiske lag under redu- DK 166822 B1 11 ceret tryk og oprense den resulterende remanens. Denne oprensning kan f.eks. udføres ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi .

Som eksempler på det fortyndingsmiddel, som anvendes til frem-5 stilling af cyklopentanonderivatet med formlen (II) ud fra forbindelsen med formlen (IV) kan der nævnes hydrocarboner, såsom benzen, toluen, xylen og hexan, alkoholer, såsom methanol og ethanol, ethere, såsom diethylether, diisopropylether og tetrahydrofuran og acetonitril, dimethylformamid og dimeth-10 ylsulfoxid. Anvendelsen af et sådant fortyndingsmiddel som beskrevet ovenfor er ikke altid nødvendigt heri.

Ved den ovenfor beskrevne fremstilling udføres reaktionen til tider i nærværelse af en syre i nærværelse eller fravær af det førnævnte fortyndingsmiddel. Som eksempler på den syre, der så 15 anvendes i reaktionen, kan der nævnes uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre og svovlsyre, og organiske syrer, såsom eddikesyre, vinsyre og·benzoesyre.

Den ovenfor beskrevne fremstilling udføres ved at sætte en syre som eksemplificeret ovenfor til et mellemprodukt med 20 formlen (IV), eventuelt opløst i det førnævnte fortyndingsmiddel.

Skønt reaktionen kan udføres ved en ønsket temperatur i intervallet mellem frysepunktet og kogepunktet for det førnævnte som opløsningsmiddel anvendte fortyndingsmiddel eller syren, 25 foretrækkes det i praksis at udføre den ved en temperatur i intervallet fra 0 til 150°C. Reaktionstiden er fortrinsvis i intervallet fra 0,5 til 3 timer. Denne reaktion udføres fortrinsvis under omrøring.

Efter at den ovenfor beskrevne reaktion er afsluttet, opnås 3 0 forbindelsen med formlen (II) ved at hælde den af reaktionen resulterende reaktionsblanding i isvand, ekstrahere den resulterende blanding med et organisk opløsningsmiddel, såsom ethy- DK 166822 B1 12 lacetat, chloroform og benzen, adskille et organisk lag fra blandingen, vaske det organiske lag med vand, tørre det vaskede, organiske lag, inddampe det tørre, organiske lag under reduceret tryk og oprense den resulterende remanens. Denne op-5 rensning kan f.eks. udføres ved hjælp af silicagelsøjlekromatografi.

I det følgende beskrives anvendeligheden af azolderivaterne med formlen (I) som en aktiv bestanddel af et landbrugsmæssigt/havebrugsmæssigt fungicid.

10 Azolderivaterne er effektive til at forhindre og helbrede det brede spektrum af plantesygdomme, såsom Pseudoperonospora cu-bensis i agurker, Pyricularia oryzae i ris, Cochliobolus miy-abeanus i ris, Xanthomonas oryzae i ris, Rhizoctonia solani i ris, Helminthosporium sigmoideum i ris, Gibberella fujikuroi i 15 ris, Podosphaera leucotricha i æbler, Venturia inaequalis i æbler, Sclerotinia mali i æbler, Alternaria mali i æbler, Valsa mali i æbler, Alternaria kikuchiana i pærer, Phyllactinia pyri i pærer, Venturia nashicola i pærer, Uncinula necator i druer, Phakospora ampelopsidis i druer, Erysiphe graminis f.

20 sp. hordei i byg, Rhynchosporium secalis i byg, Puccinia graminis i byg, Puccinia triformis i byg, Puccinia rocondita i hvede, Septoria tritici i hvede, Puccinia triformis i hvede, Erysiphe graminis f. sp. tritici i hvede, Sphaerotheca fuligi-nea i melon, Fusarium oxysporum i vandmelon, Erysiphe cichora-25 cearum i tomater, Alternaria solani i tomater, Erysiphe cicho-racearum i auberginer, Sephaerotheca humuli i jordbær, Erysiphe cichoracearum i tobak, Alternaria longipes i tobak, Sclerotinia cinerea i ferskner, Fusarium oxysporum f. cucumerinum i agurker, Fusarium oxysporum f. raphani i radiser, Colleto-30 trichum lagenarium i meloner, Cercospora beticola i beder, Alternaria solani i kartofler, Septoria glycines i sojabønner, Cercospora kikuchii i sojabønner, Sclerotinia cinerea i stenfrugter, Botrytis cinerea og Sclerotinia sclerotiorum i forskellige afgrøder.

DK 166822 B1 13

Azolderivaterne viser ikke blot en præventiv virkning, men også en helbredende virkning på nogle af de førnævnte plantesygdomme .

Anvendelsen af et azolderivat med formlen (I) i et landbrugs-5 mæssigt/havebrugsmæssigt fungicid kan opnås ved at formulere forbindelsen, enten direkte eller blandet med en bærer eller et fortyndingsmiddel, i form af puddere, befugtelige pulvere, granula, emulsioner eller opløsninger, således at den fordelagtigt kan anvendes til det påtænkte formål. Naturligvis kan 10 fungicidets førnævnte virkning forøges yderligere ved i fungicidet at inkorporere sådanne hjælpestoffer, som spredere, emulgatorer, befugtningsmidler og bindemidler, om nødvendigt, udover den førnævnte bærer.

For øvrigt indeholder azolderivatet en 1,2,4-triazolring eller 15 en imidazolring og kan derfor også anvendes i form af et salt af en uorganisk syre, et salt af en organisk syre eller et metalkomplekssalt .

Eftersom azolderivatet besidder en substitueret phenylalkyl-gruppe og en azolylmethylgruppe i henholdsvis 1-stillingen og 20 2-stillingen i en cyklopentanring, eksisterer der yderligere stereoisomerer, såsom geometriske isomerer og optiske isome- rer.

I det følgende vil typiske processer til fremstilling af azol-derivater og cyklopentanonderivater som mellemprodukt derfor 25 og typiske landbrugsmæssige/havebrugsmæssige fungicider under anvendelse af sådanne azolderivater som en aktiv bestanddel blive forklaret med det formål at demonstrere virkningen af de azolderivater, der kan fremstilles ud fra cyclopentanonderiva-tet ifølge den foreliggende opfindelse.

Eksempel 1 DK 166822 B1 14

Fremstilling- af 1-(4-chlorphenvl)-2-(1H-1.2,4-triazol-l-vlme-thvl)-cvklopentan-l-ol (forbindelse nr. 1 i tabel 1)

Der fremstilledes et Grignardreagens (4-chlorphenylmagnesium-5 bromid) ved at suspendere 0,22 g (9,1 mmol) magnesiumpulver i 20 ml vandfri diethylether, og efter tilsætning af 0,1 g 4-brom-l-chlorbenzen og en spormængde I2 dertil blev blandingen kogt under tilbagesvaling. Grignardreagenset blev yderligere underkastet 10 minutters kogning under tilbagesvaling 10 efter langsom tilsætning af en opløsning af 1,64 g (8,6 mmol) 4-brom-l-chlorbenzen i 5 ml vandfri diethylether. Den resulterende reaktionblanding blev afkølet over et is-vandbad. Derefter tilsattes dråbevis en opløsning af 1,0 g (6,0 mmol) 2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-cyklopentanon i 5 ml vandfri 15 diethylether til den afkølede reaktionsblanding. Den derved dannede blanding blev fjernet fra is-vandbadet og omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Den resulterende blanding blev, efter tilsætning af IN HCl dertil, ekstraheret med ethylace-tat. Ethylacetatlaget blev fraskilt, vasket med mættet natri-20 umchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Den tørrede opløsning blev derefter inddampet under et reduceret tryk. Remanensen fra inddampningen blev oprenset ved silica-gelsøjlekromatografi (eluat 20:l-blanding af chloroform og methanol) . Der opnåedes derefter 150 mg af en olieagtig for-25 bindelse, nr. 1 (9% udbytte).

Denne forbindelse nr. 1 viste sig ved undersøgelse at have de følgende egenskaber. NMR-spektret blev målt med TMS som intern standard og rapporteret med følgende symboler (det samme gælder de følgende eksempler) 30 s: singlet d: dublet m: multiplet b: bred linie DK 166822 B1 15 (1) IR (film-metode): umax 3300, 2950, 1270, 1140 cm"1 2 3 (2) NMR (CDC13, ppm): δ 1,43 - 3,00 (m, 7H), 3,43 (bs, IH), 4.13 (d, 2H, J=7Hz), 7,27 (s, 4H), 7,67 (s, IH), 7,80 (s, IH).

5 Eksempel 2

Fremstilling af 1-(4-chlorbenzvl)2-(1H-1.2,4-triazol-l-vlme-thvl)cvklopentan-l-ol (forbindelse nr. 2 i tabel 1) I en opløsning af 3,8680 g 4-chlorbenzylchlorid i 25,1 ml vandfri diethylether tilsattes 0,555 g magnesiumpulver og en 10 katalytisk mængde jod, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur, indtil skumdannelsen ophørte. Den resulterende opløsning blev, efter dråbevis tilsætning af en opløsning af 2,5130 g 2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-cyklopentanon i 12,6 ml vandfri diethylether, omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Den 15 således opnåede reaktionsblanding blev tilsat IN HCl og ekstraheret med chloroform til opnåelse af et organisk lag. Dette organiske lag blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet under et reduceret tryk.

Remanensen fra inddampningen blev oprenset ved silicagelsøjle-20 kromatografi (eluat ethylacetat) til opnåelse af 1,1079 g af en forbindelse nr. 2.

Denne forbindelse nr. 2 viste sig at have de følgende egenskaber.

Smeltepunkt: 127 til 130°C

2 25 (2) IR (KBr-metode): ymax 3300, 2950, 2910, 1520, 1490, 1420, 1280, 1140, 1090, 1010, 500 cm"1 3 NMR (CDCI3, ppm): δ 1,10 - 2,00 (m, 7H), 2,23 (s, IH, OH), 2,58 (s, 2H), 4,14 (dd, IH, J=14,0 Hz, 6,6 Hz), 4,48 (dd, IH, J=14,0 Hz, 6,6 30 Hz), 7,03 - 7,50 (m, 4H), 7,98 (s, IH) 8.13 (s, IH).

Eksempel 3 DK 166822 B1 16

Fremstilling af 1-(4-chlorbenzyl)-2-(lH-imidazol-l-vlmethvl)-cvklopentan-l-ol (forbindelse nr. 3 i tabel 1)

Til en opløsning af 6,0597 g 4-chlorbenzylchlorid i 19,6 ml 5 vandfri diethylether sattes 0,8530 g magnesiumpulver og en katalytisk mængde jod, som omrørtes ved stuetemperatur, indtil skumdannelsen ophørte. Den resulterende opløsning blev, efter dråbevis tilsætning af en opløsning af 1,9568 g 2-(lH-imida-zol-l-ylmethyl) cyklopentanon i 9,8 ml vandfri diethylether om-10 rørt ved stuetemperatur i 30 minutter.

Den resulterende reaktionsblanding blev tilsat IN HCl og ekstraheret med chloroform til opnåelse af et organisk lag. Dette organiske lag blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk.

15 Remanensen fra inddampningen blev oprenset ved silicagelsøj lekromatografi (eluat 15 :l-blanding af chloroform og methanol) til opnåelse af 1,5027 g af en forbindelse nr. 3, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 1,2059 g ren forbindelse nr. 3.Denne forbindelse viste sig at have følgende 2 0 egenskaber.

Eksempel 4 DK 166822 B1 17

Fremstilling af 2-(lH-imidazol-l-vlmethvl)cvklopentanonethv-1enketal) (IV)

Efter vask af 1,0319 g 60% NaH med vandfri benzen tilsattes 5 23,7 ml vandfrit dimethylformamid dertil. Efter blanding med 1,7563 g imidazol blev blandingen derefter omrørt ved stuetemperatur, indtil skumdannelsen ophørte. Den resulterende reaktionsblanding blev dråbevis tilsat en opløsning af 4,7357 g 2-methansulfonyloxymethylcyklopentanonethylenketal (VII) i 9,5 10 ml vandfrit dimethylformamid ved stuetemperatur og omrørt over et oliebad ved 90°C i 1 time for at afslutte reaktionen. Reaktionsopløsningen blev hældt i isvand og ekstraheret med methy-lenchlorid til opnåelse af et organisk lag. Dette organiske lag blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat 15 og inddampet under reduceret tryk.

Remanensen fra inddampningen blev oprenset ved silicagelsøj lekromatografi (eluat ethylacetat) til opnåelse af 3,6593 g af en olieagtig forbindelse, som angivet i overskriften.

Denne forbindelse viste sig at have følgende egenskaber.

20 (1) IR (film-metode): Umax 2960, 2880, 1510, 1230, 1025, 665 cm-1 (2) NMR (CDCI3, ppm): δ 1,05 - 2,05 (m, 6H), 2,05 - 2,75 (m, IH), 3,81 (dd, IH, J=14,0Hz, 6,2 Hz), 3,83 (d-lignende, 4H, J=l,4 Hz), 4,15 25 (dd, IH, J=14,0 Hz, 6,2 Hz), 6,94 (d-lignende, IH), 7,04 (s-lignende, IH), 7,48 (bs, IH).

Eksempel 5 DK 166822 B1 18

Fremstilling af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-vlmethvl)cvclopentanon-ethvlenketal (IV)

Efter vask af 0,6475 g 60% NaH med vandfri benzen tilsattes 5 14,9 ml vandfrit dimethylformamid dertil. Efter blanding med 1,1181 g 1,2,4-triazol blev blandingen derefter omrørt ved stuetemperatur, indtil skumdannelsen ophørte. Til den resulterende reaktionsblanding sattes ved stuetemperatur en opløsning af 2,9715 g 2-methansulfonyloxymethylcyklopentanonethylenke-10 tal (VII) i 6,0 ml vandfrit dimethylf ormamid og omrørt es over et oliebad ved 90°C i 1 time for at fuldende reaktionen. Reaktionsopløsningen blev hældt i isvand og ekstraheret med methy-lenchlorid til opnåelse af et organisk lag. Dette organiske lag blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat 15 og inddampet under reduceret tryk.

Remanensen fra inddampningen blev oprenset ved silicagelsøj lekromatografi (eluat ethylacetat) til opnåelse af 2,1972 g af en olieagtig forbindelse som angivet i overskriften.

Forbindelsen viste sig at have de følgende egenskaber.

20 (1) IR (film-metode): umax 2960, 2880, 1510, 1280, 1210, 1140, 1025, 680 cm"1 (2) NMR (CDC13, ppm): δ 1,13 - 2,13 (m, 6H), 2,29 - 2,82 (m, IH), 3,49 - 3,96 (m, 4H), 3,98 (dd, IH, J=13,6 Hz, J=6,2Hz), 4,31 (dd, IH, 25 J=13,6Hz, J=6,2Hz), 7,79(s, IH), 7,99 (S, IH).

Eksempel 6

Fremstilling af 2-(lH-imidazol-l-vlmethvl)cvklopentanon (II) I et oliebad blev 3,5603 g 2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)cyklopen- DK 166822 B1 19 tanonethylenketal (IV) og 17,8 ml 2N saltsyre, tilsat dertil, omrørt ved 60°C i 5 timer. Den resulterende reaktionsopløsning henstod til afkøling. Derefter blev den neutraliseret med en vandig IN kaliumhydroxidopløsning. og ekstraheret med methy-5 lenchlorid til opnåelse af et organisk lag. Dette organiske lag blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk.

Remanensen fra inddampningen blev oprenset ved silicagelsøj-lekromatografi (eluat ethylacetat) til opnåelse af 2,5451 g af 10 en olieagtig forbindelse som angivet i overskriften.

Denne forbindelse viste sig at have følgende egenskaber.

(1) Brydningsindex: 1,4947 (22,0°C) (2) IR (film-metode): wmax 2970, 1740, 1500, 1240, 1160, 1080 cm-1 15 (3) NMR (CDC13, ppm): δ 1,07 - 2,73 (m, 7H), 4,07 (s-lignende, IH), 4,15 (s-lignende, IH), 6,78 (d, IH, J=l,6 Hz), 6,92 (s-lignende, IH), 7,33 (bs, IH).

Eksempel 7 20 Fremstilling af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-vlmethvl)cvklopentanon im

Efter vask af 0,9417 g 60% NaH med vandfri benzen tilsattes 18,9 ml vandfrit dimethylformamid dertil. Blandingen og 1,6262 g 1,2,4-triazol, tilsat dertil, blev omrørt ved stuetempera-25 tur, indtil skumdannelsen ophørte. Den resulterende blanding og en opløsning af 3,7715 g 2-methansulfonyloxymethylcyklopen-tanon (V) i 7,5 ml vandfrit dimethylformamid, tilsat dråbevis dertil ved stuetemperatur, blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Den derved dannede reaktionsopløsning blev hældt i 30 isvand og ekstraheret med methylenchlorid til opnåelse af et organisk lag. Dette organiske lag blev vasket med vand, tør- DK 166822 B1 20 ret over vandfrit natriumsulfat og inddampet under et reduceret tryk. Remanensen fra inddampningen blev oprenset ved sili-cagelsøjlekromatografi (eluat ethylacetat) til opnåelse af 2,6254 g af en olieagtig forbindelse som angivet i overskrif-5 ten.

Denne forbindelse viste sig at have følgende egenskaber.

(1) Brydningsindex: 1,4922 (22,5°C) (2) IR (film-metode): wmax 1740, 1510, 1280, 1140 cm-1 (3) NMR (CDC13, ppm): δ 1,11 - 3,01 (m, 7H), 4,20 (dd, IH, 10 J=14,0 Hz, J=5,0 Hz), 4,50 (dd, IH, J=14,0 Hz, J=5,6 Hz), 7,84 (s, IH), 8,02 (s, IH).

I det følgende anføres eksempler til at vise effektiviteten af azolderivaterne med formlen (I) . Bæreren, fortyndingsmidlet og 15 hjælpestofferne, blandingsforholdene derimellem og indholdet af den aktive bestanddel kan varieres inden for brede intervaller.

Eksempel 8: (Pudder)

Der fremstilledes et middel ved at pulverisere og blande de 20 følgende komponenter i de angivne andele.

Forbindelse nr. 2 3 vægtdele ler 40 vægtdele talkum 57 vægtdele

Midlet anvendtes som et puddermiddel.

25 Eksempel 9: (Befuateliat pulver)

Der fremstilledes et middel ved at pulverisere og blande de følgende komponenter.

Forbindelse nr. 3 50 vægtdele DK 166822 B1 21 ligninsulfonat 5 vægtdele alkylsulfonat 3 vægtdele diatoméjord 42 vægtdele

Midlet blev fortyndet passende med vand før den faktiske an-5 vendelse.

Eksempel 10: (Korn)

Der fremstilledes et middel ved ensartet at blande de følgende komponenter, ælte den resulterende blanding med vand, forme til granulær form med et ekstruderingspelleteringsapparat og 10 tørre til fremstilling af korn.

Forbindelse nr. 1 5 vægtdele bentonit 43 vægtdele ler 45 vægtdele ligninsulfonat 7 vægtdele 15 Eksempel 11; (Emulsion)

Der fremstilledes en emulsion ved ensartet at blande og emulgere de følgende komponenter i de angivne andele.

p4 Forbindelse nr. 7 30 vægtdele polyoxyethylenalkylallylether 10 vægtdele 20 polyoxyethylensorbitanmonolaurat 3 vægtdele xylen 57 vægtdele

Eksempel 12: (Undersøgelse for regulering af Pseudoperonospo- ra cubensis på agurker)

Agurker (arten Sagami Hampaku) blev dyrket i lerpotter med en 25 diameter på 10 cm (1 plante pr. potte og 3 potter pr. behandlingsstykke) til tobladetrinet. Et befugteligt pulver fremstillet som beskrevet i eksempel 8 blev suspenderet i vand i en koncentration af aktiv bestanddel på 500 ppm. Denne suspension blev tilført til agurkebladene i en mængde på 5 ml pr.

DK 166822 B1 22 potte. De våde blade blev lufttørret. Derefter podedes en suspension af Pseudoperonospora cubensis-sporer fra agurker, opsamlet fra syge agurkeblade, på de tørre agurkeblade ved sprøjtning. De behandlede blade fik lov til at henstå i en 5 fugtig atmosfære ved 20-22°C i 24 timer. Efter denne henstand fik agurkerne lov til at henstå i et drivhus. På den 5.-7. dag efter podningen blev de behandlede agurkeblade undersøgt for at bestemme infektionsgraden på følgende vurderings skala. Fungicidets reguleringsindex blev beregnet ud fra nedenstående 10 formel.

(Vurderings skala)

Infektionsgrad Sygdomsgrad 0 ikke inficeret 0,5 mindre end 10% inficeret område 15 1 ikke mindre end 10% og mindre end 20% inficeret område 2 ikke mindre end 20% og mindre end 40% inficeret område 3 ikke mindre end 40% og mindre end 60% 20 inficeret område 4 ikke mindre end 60% og mindre end 80% inficeret område 5 ikke mindre end 80% inficeret område.

Regulerings index (%) = L _ infektionsgrad i behandlet stykke \ χ 10Q \ infektionsgrad i kontrolstykke } 25 Resultaterne af forsøget er vist i tabel 2.

Tabel 2 DK 166822 B1 23

Forbindelse nr._Koncentration (ppm) Recrulerincrsindex (%) 1 500 0 5 2 500 0 3 500 10 4 500 85 5 500 80 _7_ 500_0_ 10 Eksempel 13: (Undersøgelse for regulering af Puccinia recondi-ta i hvede)

Unge hvedekimplanter (art Norin nr. 64) blev dyrket i lerpotter med en diameter på 10 cm (16 planter pr. potte) til to-bladetrinet. Et befugteligt pulver (fremstillet som beskrevet 15 i eksempel 8) blev suspenderet i vand i en koncentration af aktiv bestanddel på 500 ppm. Denne suspension blev tilført til hvedekimplanterne i en mængde på 5 ml pr. potte. Hvedebladene, som var vædet med suspensionen, blev lufttørret. Derefter.podedes en suspension af Puccinia reconditasporer, opsamlet fra 20 syge hvedeblade, til de tørre hvedeblade ved sprøjtning. De behandlede hvedeblade henstod i en fugtig atmosfære ved 20-23°C i 24 timer. Efter denne henstand fik hvedeplanterne lov til at henstå i et glasdrivhus. På den 7.-10. dag efter podningen blev de behandlede hvedeblade fra 10 planter undersøgt 25 for at bestemme infektionsgraden på den følgende vurderings-skala. Fungicidets reguleringsindex blev beregnet ud fra den efterfølgende formel under anvendelse af den gennemsnitlige infektionsgrad pr. blad.

(Vurderings skala) 30 Infektionsgrad Sygdomsgrad 0 ikke inficeret 0,5 mindre end 10% inficeret område DK 166822 B1 24 1 ikke mindre end 10% og mindre end 20% inficeret område 2 ikke mindre end 20% og mindre end 40% inficeret område 5 3 ikke mindre end 40% og mindre end 60% inficeret område 4 ikke mindre end 60% og mindre end 80% inficeret område 5 ikke mindre end 80% inficeret område.

10 Reguleringsindex (%) = L _ infektionsgrad i behandlet stykke\ χ 100 \ infektionsgrad i kontrolstykke )

Resultaterne af forsøget er vist i tabel 3.

Tabel 3 15 Forbindelse nr. Koncentration (ppm) Reguleringsindex (%) 1 500 80 2 500 100 3 500 85 4 500 60 20 5 500 60 _7_500_80_

Eksempel 14: (Undersøgelse for regulering af Ervsiphe araminis f. sp. tritici i hvede)

Unge hvedekimplanter (art Norin nr. 64) blev dyrket i lerpot-25 ter med en diameter på 10 cm (16 planter pr. potte og 3 potter pr. behandlingsstykke) til tobladetrinet. Et befugteligt pulver, fremstillet som beskrevet i eksempel 8, blev suspenderet i vand i en koncentration af aktiv bestanddel på 500 ppm. Denne suspension blev tilført til hvedekimplanterne i en mængde 30 på 5 ml pr. potte. Hvedebladene, som var vædet med suspensio- DK 166822 B1 25 nen, lufttørredes. Derefter podedes en suspension af Erysiphe graminis f. sp. tritici-sporer, opsamlet fra syge hvedeblade, til de tørre hvedeblade ved sprøjtning. De behandlede hvedeblade fik lov til at henstå i en fugtig atmosfære ved 20-24°C 5 i 24 timer. Efter denne henstand fik hvedeplanterne lov til at henstå i et drivhus. På den 9.-11. dag efter podningen blev de behandlede hvedeblade undersøgt for at bestemme infektionsgraden på den efterfølgende vurderingsskala. Fungicidets regule-ringsindex blev beregnet ud fra den følgende formel.

10 (Vurderingsskala)

Infektionsgrad Sygdomsgrad 0 ikke inficeret 0,5 mindre end 10% inficeret område 1 ikke mindre end 10% og mindre end 20% 15 inficeret område 2 ikke mindre end 20% og mindre end 40% inficeret område 3 ikke mindre end 40% og mindre end 60% inficeret område 20 4 ikke mindre end 60% og mindre end 80% inficeret område 5 ikke mindre end 80% inficeret område.

Reguleringsindex (%) = L _ infektionsgrad i behandlet stykke\ χ 1Q0 \ infektionsgrad i kontrolstykke )

Resultaterne af forsøget er vist i tabel 4.

DK 166822 B1 26

Tabel 4

Forbindelse nr. Koncentration (ppm) Regulerings index (%) 1 500 100 5 . 2 500 100 3 500 95 4 500 80 5 500 95 _7_500_100_ 10 Eksempel 15: (Undersøgelse for fungicid evne mod forskellige sygdomskim)

Forskellige azolderivater ifølge den foreliggende opfindelse blev undersøgt for fungicid evne mod forskellige sygdomskim som følger.

15 Undersøgelsesmetode:

Forskellige forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse blev opløst i dimethylsulfoxid i en foreskrevet koncentration.

I en Erlenmeyer-kolbe med en indre volumen på 100 ml blev 0,6 ml af den resulterende opløsning og 60 ml af et PSA-dyrknings-20 medium ved ca. 60°C ombyggeligt blandet. Den resulterende blanding blev hældt i en petriskål og fik lov til at henstå deri til størkning. Et pladedyrkningsmedium, hvori et forsøgskim var blevet dyrket, blev udstanset ved hjælp af et korkbor med en diameter på 4 mm. En plade af pladedyrkningsmedium blev 25 som podningsmåde lagt over en plade indeholdende den førnævnte opløsning. Kimene blev inkuberet ved den optimale væksttemperatur derfor i 1 til 3 dage efter podningen. Kimvæksten blev bestemt ved at måle kolonidiameteren. Omfanget af hyfevæksthæmning for forbindelsen blev bestemt ved at sammenligne væk-30 sten af kim i behandlingsstykket med væksten i kontrolstykket og ved hjælp af beregningen baseret på følgende formel under anvendelse af sammenligningsresultatet.

DK 166822 B1 27 R (%) = (dc - dt) · 100/dc hvor R er omfanget af hyfevæksthæmning (%) , dc er kolonidiameteren på den ubehandlede plade og dt er kolonidiameteren på den behandlede plade.

5 Resultaterne blev vurderet på den følgende 5-punktsskala. De er vist i tabel 5.

(Væksthæmningsgrad) 5 ikke mindre end 90% af omfanget af hyfe væksthæmning 10 4 ikke mindre end 71% og mindre end 90% af omfanget af hyfevæksthæmning 3 ikke mindre end 41% og mindre end 71% af omfanget af hyfevæksthæmning 2 ikke mindre end 21% og mindre end 41% af 15 omfanget af hyfevæksthæmning 1 mindre end 21% af omfanget af hyfevækst hæmning. p Tabel 5 DK 166822 B1 28 3 OJ in 5-1 -Γ-)

w 'S

_____ -s s S

e « ^ ^ “JO Q, ^ *cd • a to (d q, Λ „ -tn c ·η·>3>Μ^}.ηη<\] O ^-.

I °θ m φ ®

• 2 Λ 2 O C

6 . 5 S u nj • tn in in in m in in · -H -h t, ._j > Ε^Π·(β3Μ j-

• -H ® ® Di (U O

p 44 . S J2 jg f-ι p •ininminininin 3 a E o ίΒ Λ!

ω Q)OrtID«aM.H

. Ό 3 Μ -Η Φ 44 Λ C U 5-t .¾ ·ιΰ τ-t — • -¾1 in -s· tn n q* ^ 0) · · U o. a Λ O t n m 4-) C iB m

«—· (U rrf S-t -P

: • ro m ro ro tMppfCo^·— CJ M H r—i Q Q) o 3 Φ O O .H C <u Ή φ • ό a a ε jj -h «-< jj .inininmcnmn Sh Λ ^ ° ^ E ^

w <U X X O ttS

• ί> O O *H nj -H fO rd

E O -H U ^ C ^ -H -H

-H 10 tn in in ro m n tnES-Pn-H^HM

44 h 33300,-^2^(0

03. tO-H-H+3mO CC

ε C J-ii-tlDnM njMo

O · in in in tn m m ro i-itdnJr-iriOrnOiD

T3 b OJMOlr-ltir-lijJ+J

tn. 2330m0m>-(r-t >i m oaauuw><cc

m ID, · in in in mm in in C

W >1...... .. ·· .. ·· ·· <-ιφ. u · ··.·.·· 0J-uo ΛίϋΜ^Λοε2^; Μ Ό · m in oo tn in ro 3···.·.·· (C S 0 feføUrjCO^sCri;

Eh Φ ffl Q) ^ > . +1 c m Ό 5-i ft mmcocorocoro g ® -g tø > C § g a* m ^ ^ ^ ^ 00 . 10 ω a -2 ^ m i S +J in c *[j -JJ ό • (D 3 -H (d M 3 c •minininoocnoo η ® ^0,¾^ > <u a *(0 in - a -·φ • Λ to a -η § in a

ε CO -H S-l m *H

•Trinminininrr +J }-i tn ·§ k 2S

u 3 tU -H 3 -S

. -H «td 3 a Q *<d S-ι φ o aid,e1a-H>

• -¾1 in m in in in in φ <u ’ *s 3 4J-H

ft Q <U Λ μ in -H 0 c.

1 λ. ------— (0 (0 3 C ^ u_j C ω N>i^e(0S<DT-

•HU) 5-) 2 -η -Η O ni o P

° 3 5-1 in c tn g £2^ §§§§§§§ 5 3^.-5.1 r ϋ ci H .—I Ή r-) f-1 r-) .-) -Hr-lnJcn-H -H >1 d) O 5-1 O <—lOCrn^o 0 4)w «ΛηΛΟ^τΙ0 niu ' f-(0(d-P+J4j4Jg 5¾ 3-HV)COtLo§

--9.--U r-H φ -η Ο Ϊ 1) -H

1 5-)UrQi-)-Hø,—,m

3 >1 ο -η φ jz ,5 u S

’ntfl.r-) c\i m rp in 10 r-» PiUOffiK Wfc V-i '“t S-i p ω c ...........: ·· ·· a p __J_ OEminin'-Jinc auoæoifScoix)

Claims (1)

1. τ DK 166822 B1 Patentkrav. Cyclopentanonderivat, kendetegnet ved formlen (II) : 0 II -__N . (II) hvor A betegner et nitrogenatom eller CH. 5