DK159797B - Fast formet genstand og fremgangsmaade til dens fremstilling - Google Patents

Description

DK 159797 B

Den foreliggende opfindelse angår en fast formet genstand samt en fremgangsmåde til fremstilling af en sådan genstand.

Det er kendt at fremstille formede genstande, der 5 bærer kemiske stoffer, ved en fremgangsmåde, der indebærer sublimering af et opløsningsmiddel fra en sammensætning i en fast tilstand, som omfatter det kemiske stof og en opløsning af et bæremateriale i et opløsningsmiddel. En sådan fremgangsmåde er f.eks. beskrevet i fransk patentskrift nr.

10 2.366.835 og i engelsk patentskrift nr. 1.548.022. Frem gangsmåden indebærer i reglen frysning af midlet i en form og derefter frysetørring af det frosne middel. Formen kan f.eks. være en fordybning i en metalplade, men er fortrinsvis en fordybning i et ark folieagtigt materiale. Det folieagtige 15 materiale indeholder fortrinsvis mere end én fordybning.

Det folieagtige materiale kan ligne det, der anvendes i almindelige blisterpakninger, der bruges til emballering af orale svangerskabsforebyggende tabletter og lignende medikamentformer. Således kan det folieagtige materiale være frem-20 stillet af termoplastisk materiale med fordybningerne udformet ved hjælp af varme. Det foretrukne foliemateriale er en plyvinylchloridfolie. Laminater såsom polyvinylchlorid/poly-vinylidinchlorid, polyvinylchlorid/polytetrafluorethylen eller polyvinylchlorid/polyvinylidenchlorid/polyethylen kan 25 også anvendes.

Undersøgelser af den fremgangsmåde, der er beskrevet i ovennævnte patent skrifter, har vist, at et af de trin, der begrænser hastigheden ved fremstillingen af den formede genstand, især i teknisk målestok, er den tid, der kræves 30 til sublimering af opløsningsmidlet i frysetørreapparatet.

Det har vist sig, at tørretiden kan reduceres væsentligt, dersom stoffets dybde i formen (før frysning) holdes på et minimum. Almindeligvis har tørretider en tendens til at være proportionale med kvadratet på tykkelsen. Det har vist 35 sig, at hvis stoffets gennemsnitsdybde i formen er ca. 4,0 mm eller mindre (fortrinsvis ca. 3,5 mm eller mindre) kan 2

DK 159797 B

der opnås rimelige tørretider. Når imidlertid formede genstande med denne gennemsnitstykkelse fremstilles i gængse forme med i det væsentlige lodrette sidevægge, er der en betydelig variation med hensyn til tykkelsen i hver prøve, 5 hvis formene ikke fyldes fuldstændig. De formede genstande har i reglen deres minimale tykkelse i nærheden af midten og den største tykkelse ude ved kanterne, idet denne uensar-tethed tilsyneladende stammer fra hårrørsvirkningen mellem stoffet og formens sidevægge. Den uens tykkelse medfører 10 visse ulemper, f.eks. ved håndteringen af den formede genstand og med hensyn til at opnå ens og kortest mulige tørretider ved fremstillingen.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en fast formet genstand, der bærer en 15 forud bestemt enhedsmængde af et kemisk stof, hvorved der i en form fyldes et middel, der består af en forud bestemt mængde kemisk stof og en opløsning i et opløsningsmiddel af et bærestofmateriale, der er inaktivt over for det kemiske stof, midlet fryses i formen, og opløsningsmidlet derefter 20 sublimeres fra det frosne middel, så at der fremstilles et netværk af bæremateriale, der bærer det kemiske stof, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der anvendes en form, hvis sidevæg eller -vægge skråner udad fra bunden og danner en vinkel med det lodrette plan på mindst 5° ved midlets 25 overflade, og at midlet tilføres i en sådan mængde, at dets gennemsnitsdybde i formen er ca. 4,0 mm eller mindre.

Opfindelsen angår endvidere en fast formet genstand, der er fremstillet ved frysning af et middel, der indbefatter en forud bestemt mængde kemisk stof og en opløsning i et 30 opløsningsmiddel af et bæremateriale, der er inaktivt over for det kemiske stof, og sublimering af opløsningsmidlet fra det frosne middel, så at der fremkommer et netværk af bæremateriale, der bærer det kemiske stof, hvilken genstand er ejendommelig ved, at den har en gennemsnitstykkelse på 35 ca. 4,0 mm eller mindre og har sidevæg eller vægge, der skråner udad fra en bundflade, idet sidevæggene danner en 3

DK 159797 B

vinkel med lodret plan på mindst 5° ved den øverste overflade.

Med den omhandlede fremgangsmåde og den omhandlede formede genstand undgås de ovenfor omtalte ulemper ved den 5 kendte teknik.

Fortrinsvis skråner sidevæggen eller -væggene udad fra en i det væsentlige flad bund og danner en konstant vinkel med det lodrette plan, hvilken vinkel er mindst 5°. Imidlertid behøver sidevæggene ikke danne en konstant vinkel, 10 forudsat at vinklen mindst er 5° ved midlets overflade. Således kan vinklen under overfladen være mindre end den, ved overfladen. Desuden eller alternativt kan vinklen over overfladen være større end vinklen ved overfladen.

Formen er fortrinsvis en fordybning i et ark folie-15 agtigt materiale som beskrevet ovenfor. Det kemiske stof kan være et hvilket som helst kemisk stof (inkl. f.eks. kemiske stoffer til brug i landbrug og havebrug eller kemiske reagenser), som man ønsker at indgive, afgive eller anvende i forud fastlagte enhedsmængder. Fortrinsvis er det kemiske 20 stof et pharmaceutisk stof, og den faste formede genstand, der bærer den forud bestemte enhedsmængde pharmaceutiske stof er en pharmaceutisk doseringsform, især en pharmaceutisk doseringsform til oral indgivelse. Ved at vælge et bæremateriale, der er vandopløseligt eller vanddispergerbart, er 25 det muligt at fremstille formede genstande, herunder pharmaceutiske doseringsformer, der er i stand hurtigt at blive disintegreret af vand, f.eks. i løbet af 10 sekunder (eller fortrinsvis 5 sekunder) ved afprøvning ved f.eks. den prøvemetode, der er beskrevet i de ovennævnte patentskrifter.

30 Eksempler på egnede bærematerialer er anført i de ovennævnte patentskrifter. Således kan bæreren være dannet af polypep-tider såsom gelatine, især gelatine, der er delvis hydrolyseret, f.eks. ved opvarmning i vand. Gelatinen kan f.eks. være delvis hydrolyseret ved, at en opløsning af gelatinen 35 i vand opvarmes, eksempelvis i en autoklav ved ca. 120“C i op til 2 timer såsom fra ca. 5 minutter til ca. 1 time, 4

DK 159797 B

fortrinsvis fra ca. 30 minutter til ca. 1 time. Den hydrolyserede gelatine anvendes fortrinsvis i koncentrationer på ca. 1-6% vægt/volumen, særlig foretrukket ca. 2-4%, f.eks.

3%. Der kan anvendes andre bærematerialer i stedet for delvis 5 hydrolyseret gelatine, f.eks. polysaccharider såsom hydrolyseret dekstran, dekstrin og alginater (f.eks. natriumalginat) eller blandingen af de ovennævnte bærere med hinanden eller med andre bærematerialer såsom polyvinylalkohol, polyvinyl-pyrrolidin eller acacie.

10 Foruden det kemiske stof og bærematerialet kan midlet indeholde andre yderligere ingredienser. Når der således fremstilles pharmaceutiske doseringsformer, kan midlet omfatte pharmaceutisk acceptable hjælpestoffer såsom farvestoffer, smagsstoffer, konserveringsmidler og lignende. Yder-15 ligere kan midlet indeholde bestanddele, der bistår ved fremstillingen af de formede genstande. Således kan midlet omfatte et overfladeaktivt middel, f.eks. "Tween" 80 (polyoxy-ethylen (20) sorbitan-mono-oleat), for at lette dispergerin-gen af det kemiske stof. Midlet kan også omfatte bestanddele 20 såsom fyldstoffer (f.eks. mannitol, sorbitol), der forbedrer den formede genstands fysiske egenskaber.

Opløsningsmidlet til midlet er fortrinsvis vand, men det kan indeholde et co-opløsningsmiddel (såsom en alkohol), dersom man ønsker at forbedre det kemiske stofs opløselighed.

25 Midlets bestanddele kan fyldes i formen hver for sig eller i blandet tilstand, fortrinsvis en blanding, der indeholder hele midlet.

Midlets volumen i formen er fortrinsvis ca. 3 ml eller mindre (f.eks. ca. 0,25-1 ml), især når den formede 30 genstand er en pharmaceutisk doseringsform til oral indgivelse. Midlets dybde i formen, formens tværsnitsareal og sidevæggens eller væggenes vinkel er alle størrelser, der påvirker midlets volumen. Formen kan f.eks. have en regelmæssig facon såsom en cirkel eller et polygon (f.eks. et 35 rektangel, især et kvadrat) i vandret tværsnit, hvor snittets areal ved formens bund er mindre end arealet, der ligger 5

DK 159797 B

nærmere den åbne top, på grund af de skrånende sider. Fortrinsvis er formen cirkulær af tværsnit, og den formede genstand ligner en flad skive med skrånende sidevægge.

For at holde tørretiderne i frysetørreren på et mini-5 mum, foretrækkes det, at midlets dybde i formen skal være mindre end 3,5 mm, f.eks. 1,5 (eller fortrinsvis 2) til 2,5 mm. Hvis dybden er mindre end ca. 1,5 mm, får de formede genstande en tendens til vanskeligt at kunne håndteres.

For at undersøge, hvilken virkning sidevæggens eller 10 sidevæggenes vinkel har på tykkelsesvariationerne i den formede genstand, varmedannes et antal blisterbakker ud fra 200 μιη PVC med fordybninger med varierende profil. Fordybningerne har cirkulært tværsnit, og profilerne har i reglen form som en omvendt keglestub, hvor sidevæggene danner for-15 skellige vinkler med lodret plan. Dimensionerne af de forskellige profiler er anført nedenfor sammen med dimensionerne for en gængs formet blisterpakning med flad bund (kontrol):

Tabel I

Diameter Fordybnings Øverste Kapa- Sidevæggens 20 ved bund dybde diameter citet vinkel med

Profil (mm) (mm) (mm) (mm) lodret plan 1 12,0 3 13,0 0,36 9,5° 2 11,5 3 13,0 0,35 14,0° 25 3 11,0 3 13,0 0,34 18,5° 4 10,0 3,5 14,6 0,41 33,0° 5 9,0 3,5 14,8 0,39 39,5° 6 14,2 3,5 15,0 0,59 6,5°

Kontrol 14,5 6,0 15,0 1,0 2° 30 _

Et vandigt middel med følgende sammensætning fremstilles: 35 3% hydrolyseret gelatine 3% mannitol B.P.

6

DK 159797 B

(De 3% hydrolyseret gelatine fremstilles ved at suspendere 30 g pulveriseret gelatine i 800 ml vand, autoklavere den ved 121°C i 60 minutter og justere slutvoluminet til 1 liter).

5 Varierende mængder af midlet med og uden tilsætning af et overfladeaktivt middel (1% "Tween" 80) fyldes i fordybningerne (dvs. forme) ifølge tabel I. Derefter fryses midlerne, og opløsningsmidlet sublimeres i en frysetørrer, hvilket giver faste formede genstande, der, når prøver deraf 10 afprøves ved hjælp af metoden i de ovennævnte patentskrifter, hurtigt disintegreres i vand. De formede genstandes dimensioner måles ved hjælp af et mikrometersystem, og tykkelsesvariationerne for de enkelte prøver beregnes. Den gennemsnitlige maksimale tykkelsesvariation for de forskel-15 lige prøver er vist i nedenstående tabel II og er belyst grafisk på den ledsagende tegning.

Tabel II

S idevæggens vin- Gen.sn.maks.

kel med lodret tykkelsesvari- 20 Profil plan_ation fmm)_ 1 9,5° 0,8 2 14,0° 0,57 3 18,5° 0,4 4 33,0° 0,48 25 5 39,5° 0,42 6 6,5° 1,0

Kontrol 2° 1,88

Resultaterne viser, at der er en betydelig variation 30 i prøvernes tykkelse, når formens sidevægge nærmer sig det lodrette plan, som f.eks. i kontrollen. Den maksimale tykkelse findes ved kanterne, og den mindste tykkelse er i midten af disse prøver, idet denne uensartethed tilsyneladende stammer fra hårrørsvirkningen, selv om den ikke påvir-35 kes særlig af tilstedeværelsen af overfladeaktivt middel. Genstande, der er fremstillet i fordybninger, hvor sidevæg-

DK 159797B

7 gene danner vinkler med det lodrette plan på betydelig mere end 5°, har meget fladere overside. I mange af de sidstnævnte tilfælde er den lille varierende tykkelse, der faktisk forekommer, resultatet af en forøget tykkelse i midten (en 5 "fejl"), der tilsyneladende er fremkommet under indfrysningen. Tykkelsesvariationer på grund af hårrørsvirkningen kan undgås ved at fylde formene fuldstændig op til den øverste flade, men at anvende sådanne fulde forme kan give anledning til andre vanskeligheder, fordi der spildes under fyldningen 10 eller når formene senere håndteres, medens indholdet endnu er flydende. Desuden kan der opstå yderligere problemer, hvis der lægges et dæklag over de frysetørrede genstande i formene; genstandene kan klæbe til dæklaget, hvis deres overflader i det væsentlige er i niveau med formens overste 15 flader.

Ved den foreliggende opfindelse anvendes der en form, hvor sidevæggen eller -væggene danner en vinkel med det lodrette plan på mindst 5°. Vinklen med det lodrette plan kan f.eks. være fra 5 til ca. 40° og alligevel kan fordelen 20 med minimal tykkelsesvariation bibeholdes. Særlig foretrukne vinkler med henblik på denne fordel er som vist i de ovennævnte profiler fra 9 til 40°. Hvis imidlertid sidevæggene danner en for stor vinkel med det lodrette plan, går unødvendig megen plads tabt i frysetørreren, og de fremstillede 25 produkter vil få skarpe kanter, der gør dem vanskelige at håndtere. Det foretrækkes derfor, at den vinkel, der dannes med det lodrette plan, ligger i intervallet fra 9 til 20°, f.eks. fra 10 til 15°. En særlig foretrukket vinkel er ca.

12°.

30 Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.

35 8

DK 159797 B

Eksempel 1

Pharmaceutiske doserinasformer indeholdende 15 mg oxazepam Sammensætning: 5 Oxazepam 15 mg "Tween" 80 BPC 0,25 mg

Mannitol BP 15 mg 3% hydrolyseret gelatine til 0,5 ml

De 3% hydrolyseret gelatine fremstilles ved at sus-10 pendere 30 g pulveriseret gelatine i 800 ml koldt destilleret vand i en 1-liter kolbe og autoklavere den ved 121*0 i 60 minutter. Når den er kold, justeres slutvoluminet til 1 liter.

30 g oxazepam suspenderes i 3% hydrolyseret gelatine-15 opløsning, der indeholder 30 g opløst mannitol og 0,5 g "Tween" 80, ved hjælp af ultralyd i 5 minutter, og suspensionen fyldes op til 1 liter med 3%'s gelatineopløsning.

Der afmåles 0,5 ml-portioner af suspensionen ved hjælp af en automatisk påfyldningsmaskine i lommer i polyvinylchlorid-20 blisterbakker. Hver af lommerne i blisterbakken har form som en omvendt keglestub med en dybde på 3,5 mm, en bunddiameter på 14,5 mm og en topdiameter på 16 mm (dvs. sidevæggene danner en vinkel med det lodrette plan på ca. 12°). Derefter fryses lommernes indhold ved at bakkerne føres 25 gennem en frysetunnel, ind i hvilken der sprøjtes flydende nitrogen.

Blisterbakkerne, der indeholder de frosne midler, overføres derefter til en frysetørrer. Trykket indstilles på 0,5 mm Hg. Temperaturen på hylderne i frysetørreren ind-30 stilles til 60°C i en time og sænkes derefter til 40°C.

Efter 2 timers forløb fjernes bakkerne fra frysetørreren.

En aftrækkelig aluminiumfolie forsegles derefter til blisterpakningen rundt om fordybningerne, der indeholder de pharmaceutiske doserings former. De pharmaceutiske doseringsformer 35 har en i det væsentlige ensartet tykkelse og disintegrerer hurtigt, f.eks. på 2 sekunder eller mindre, når de indtages

DK 159797 B

9 oralt.

Eksempel 2-11

Fremgangsmåden i eksempel 1 følges til fremstilling af pharmaceutiske doseringsformer, der indeholder følgende 5 aktive bestanddele:

Eks.

2 "Oxazepam", 30 mg og 50 mg 3 "Lorazepam", 1, 2, 2,5 og 4 mg 4 "Temazepam", 10 og 20 mg 10 5 "Lormetazepam", 1 mg 6 "Frusemide", 40 mg 7 "Bendrofluazide", 5 mg 8 "Cyclopenthiazide", 0,5 mg 9 "Isosobide dinitrate", 2,5, 5 og 10 mg 15 10 "Indomethacin", 25 og 50 mg 11 "Prochlorperazine maleate", 50 mg Eksempel 12

Sammensætning:

Indol-eddikesyre 1 mg 20 Mannitol BP 15 mg 3%'s hydrolyseret gelatine til 0,5 ml Fremgangsmåden i eksempel 1 følges, idet der anvendes 2 g indol-eddikesyre i stedet for 30 g "Oxazepam", og "Tween" 80 udelades. Hvert af de derved fremkomne frysetørrede pro-25 dukter kan tilsættes til 1 liter vand, hvilket giver et middel, der kan anvendes som plantevækstfremmende middel.

Eksempel 13

Fremgangsmåden i eksempel 12 gentages, idet indol-30 eddikesyren erstattes med indol-smørsyre. Hvert af de frysetørrede produkter indeholder 1 mg indol-smørsyre og kan tilsættes til 1 liter vand, hvilket giver et middel, der kan anvendes som rodvækstfremmende middel til plantestik-linger.

35

Claims (11)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en fast formet genstand, der bærer en forud bestemt enhedsmængde af et kemisk stof, hvorved der i en form fyldes et middel, der 5 består af en forud bestemt mængde kemisk stof og en opløsning i et opløsningsmiddel af et bærestof materiale, der er inaktivt over for det kemiske stof, midlet fryses i formen, og opløsningsmidlet derefter sublimeres fra det frosne middel, så at der fremstilles et netværk af bæremateriale, der bærer 10 det kemiske stof, kendetegnet ved, at der anvendes en form, hvis sidevæg eller -vægge skråner udad fra bunden og danner en vinkel med det lodrette plan på mindst 5* ved midlets overflade, og at midlet tilføres i en sådan mængde, at dets gennemsnitsdybde i formen er ca. 4,0 mm eller mindre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at midlets volumen i formen er ca. 3 ml eller mindre.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at midlets volumen i formen er ca. 0,25-1 ml.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at midlets dybde i formen er under 3,5 mm.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at midlets 25 dybde i formen er 1,5-2,5 mm.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at vinklen med det lodrette plan er fra 9 til 20°.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de 30 foregående krav, kendetegnet ved, at vinklen med det lodrette plan er fra 10 til 15 °.

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at formen er en fordybning i et ark folieagtigt materiale.

9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at bæremate DK 159797 B rialet er hydrolyseret gelatine.

10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det kemiske stof er et pharmaceutisk stof, og at den faste formede gen- 5 stand er en pharmaceutisk doseringsform.

11. Fast formet genstand, der er fremstillet ved frysning af et middel, der indbefatter en forud bestemt mængde kemisk stof og en opløsning i et opløsningsmiddel af et bæremateriale, der er inaktivt over for det kemiske stof, 10 og sublimering af opløsningsmidlet fra det frosne middel, så at der fremkommer et netværk af bæremateriale, der bærer det kemiske stof, kendetegnet ved, at den formede genstand har en gennemsnitstykkelse på ca. 4,0 mm eller mindre og har sidevæg eller vægge, der skråner udad fra en 15 bundflade, idet sidevæggene danner en vinkel med lodret plan på mindst 5° ved den øverste overflade.