BRPI1001091A2 - artigo moldado revestido secado por congelamento - Google Patents

Abstract

ARTIGO MOLDADO REVESTIDO SECADO POR CONGELAMENTO. A invenção refere-se a artigos moldados secados por congela- mento compreendendom pelo menos uma ou mais substâncias ativas e op- cionalmente um ou mais agentes formadores de andaime, opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares, bem como um revestimento compreen- dendo pelo menos um agente de formação de película. Além disso, a inven- çáo refere-se a métodos para fabricar estes artigos moldados secados por congelamento, à combinação de tais artigos moldados secados por conge- lamento em disposições de kit-de-parte juntamente com soluções aquosas, bem como o uso dos artigos moldados secados por congelamento e às combinações de kít-de-parte para aplicação farmacêutica e cosmética.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARTIGOMOLDADO REVESTIDO SECADO POR CONGELAMENTO".

DESCRIÇÃO

A invenção refere-se a artigos moldados secados por congela-mento compreendendo pelo menos uma ou mais substâncias ativas e opcio-nalmente um ou mais agentes formadores de andaime, opcionalmente umaou mais substâncias auxiliares, bem como um revestimento compreendendopelo menos um agente de formação de película. Além disso, a invenção re-fere-se a métodos para fabricar estes artigos moldados secados por conge-lamento, à combinação de tais artigos moldados secados por congelamentoem disposições de /of-de-partes juntamente com soluções aquosas, bemcomo o uso dos artigos moldados secados por congelamento e às combina-ções de /c/f-de-partes para aplicação farmacêutica e cosmética.

A secagem por congelamento fornece um método que torna istopossível para produzir rapidamente materiais de hidratação. Uma matriz al-tamente porosa é neste caso produzida durante o processo de secagem porcongelamento, dependendo do teor de água da substância a ser secado.

Neste caso, cristais de gelo formam-se a partir da água contida durante oprocesso de congelamento na solução matriz a ser secada, os referidos cris-tais de gelo determinando a estrutura de poro depois da sublimação no pro-cesso de secagem por congelamento. Esta estrutura de poro resulta em umaárea de superfície interna grande que é fundamental para o procedimento dereidratação do material secado por congelamento. Dependendo da composi-ção do material, isto geralmente leva a tempos de reidratação muito curtos.

Além disso, a composição do material é da mesma forma essencial para aestabilidade mecânica das matrizes porosas secadas por congelamento. Emparticular na produção de materiais contendo substância ativa secados porcongelamento ou artigos moldados, visto que eles são conhecidos e ampla-mente usados para uso farmacêutico e cosmético, a estabilidade mecânica edesse modo manipulação dos materiais depois do processo de secagem porcongelamento desempenha um papel central. Para ser capaz de formar ma-trizes de substância ativa que são estáveis com respeito à sua forma, subs-tâncias auxiliares que fornecem o produto final secado por congelamentocom uma certa resistência mecânica normalmente devem ser adicionadasalém das substâncias ativas atuais. Para este propósito, substâncias de for-mação de andaime e polímeros que são inofensivos às áreas cosméticas oufarmacêuticas de uso, denominados agentes formadores de andaime sãousadas, em particular polímeros naturais, por exemplo do grupo dos hidroco-loides, tais como particular aqueles com base em colágeno ou com base emplanta ou polissacarídeo animal. Geralmente, quanto mais alto o teor de po-límeros de formação de andaime, mais alto a resistência mecânica do produ-to secado por congelamento e mais baixa a taxa de hidratação. Concentra-ções de polímero altas desse modo, por um lado, levam a produtos estáveise resistentes à abrasão irregulares e desse modo livres de poeiras com boaspropriedades de manuseio, que por outro lado, entretanto, requer muito maistempo para completar a umectação, devido ao procedimento de dilataçãodos polímeros contidos neste. Concentrações mais baixas de agentes for-madores de andaime, entretanto levam a produtos que podem ser umecta-dos dentro de um período de tempo muito curto, porém não têm uma estabi-lidade mecânica suficiente e resistência e desse modo fornecem produtosextremamente frágeis e empoeirados.

Desse modo, o produto secado por congelamento obtenível atéaqui sempre representa um acordo entre uma dissolução rápida e estabili-dade mecânica suficiente.

Para materiais secados por congelamento estabilizados comuma baixa resistência mecânica, é concebível aplicar uma camada protetoraestável contínua no material. Desse modo, artigos moldados podem ser ob-tidos com uma distribuição de receita consistindo em um núcleo contendosubstância ativa interna com teor muito baixo ou completamente não exis-tente de polímeros estruturais e uma camada de polímero exterior para es-tabilizar o núcleo contendo substância ativa instável.

Neste caso, artigos moldados por revestimento com polímerosde fornecimento de estrutura ou de formação de película para modificar aspropriedades físicas/químicas destes artigos moldados, em particular damesma forma para estabilizar e influenciar o procedimento de dissolução detais artigos moldados, são conhecidos em princípio a partir da técnica anteri-or e são usados amplamente e com um amplo espectro de uso no campofarmacêutico, por exemplo na tecnologia de revestimentos de comprimido.

Por exemplo, os comprimidos podem ser produzidos com revestimentos re-sistentes a ácido para obter formulações de substâncias ativas que são re-sistentes ao suco gástrico. Revestimentos que permitem uma liberação con-trolada ou atrasada de substâncias ativas para produzir as denominadasformulações de liberação prolongada são da mesma forma conhecidos. A-lém disso, revestimentos são geralmente usados na produção de comprimi-dos para prevenir a formação de pó, absorção de umidade e outras influên-cias de desestabilização, bem como geralmente para a estabilização mecâ-nica dos materiais.

Neste caso, produção é geralmente realizada em um processode três estágios. Depois da produção dos comprimidos, são fornecidos emuma segunda etapa um revestimento dissolvido em um solvente, e em umaterceira etapa, o solvente é removido, por exemplo por secagem ou evapo-ração. Para ser capaz de usar este processo para cobertura ou revestimen-to, uma estabilidade suficiente do material a ser revestido é requerida. Nestecaso, por causa do método de produção, os materiais devem, por um lado,ser estáveis com respeito a tensão mecânica porque revestimento é geral-mente realizado em tambores de rotação ou outros dispositivos de movimen-to para obter um revestimento uniforme, homogêneo. Por outro lado, o mate-rial deve ser estável com respeito ao agente de revestimento aplicado. Isto érelevante em particular com respeito a materiais rapidamente solúveis queserão fornecidos com um revestimento. Neste caso, um desafio especial éque o material, que é suposto ser caracterizado por uma solubilidade rápida,pode ser estabilizado com respeito ao material de revestimento de uma talmaneira que a solubilidade rápida com respeito aos materiais de revestimen-to não entra em efeito neste caso, ou que pode ser atrasado de uma tal ma-neira por métodos adequados que materiais permanece estável com respei-to a sua forma até que o revestimento seja completado.Vários artigos moldados contendo substância ativa secados porcongelamento facilmente solúveis, e métodos para sua produção são conhe-cidos a partir da técnica anterior. Por exemplo, JP 2004-149468, EP0081912 ou da mesma forma US 4,305,502 descreve composições de subs-tância ativas sólidas estabilizadas por polímeros de formação de andaimeque são caracterizados por uma solubilidade rápida. Nestes casos, entretan-to, estas composições são diretamente secadas e empacotadas nos moldesou empacotamento final (por exemplo, frascos ou blisters ), que é conectadocom a estabilidade mecânica baixa dos artigos moldados obteníveis por es-tes métodos. Artigos moldados individuais obteníveis em uma forma solta, edesse modo artigos moldados correspondentemente mecânico, não podeser obtido desta maneira. Visto que os materiais diretamente permanecemno empacotamento final, obviamente nenhum revestimento uniforme do ma-terial é fornecido, nem é possível devido à baixa estabilidade.

Preparações de substância ativas rapidamente solúveis sólidasestabilizadas com polímeros de formação de andaime são conhecidas, alémdisso, a partir de DE 69227467 ou JP 2003-238693, bem como de WO04/011537 e WO 05/073296, com as preparações descritas aqui tem um teorde polímero de estabilização suficientemente alto na composição, de formaque um revestimento de estabilização adicional não seja obviamente neces-sário e nem descrito. Entretanto, a desvantagem descrita acima de uma so-lubilidade comparativamente mais pobre imediatamente resulta do teor com-parativamente alto do agente formador de andaime nas composições descri-tas aqui. Por exemplo, as preparações de acordo com JP 2003-238693 ape-nas dissolvem por ação mecânica, por exemplo, esfregando-se com os de-dos, as composições de WO 04/011537 e WO 05/073296 faz simplesmentereferência a uma boa solubilidade ou dispersabilidade sem fazer declaraçõesseparadas com a taxa de dissolução. Em comparação, as preparações des-critas em DE 69227467 obviamente exibem a taxa de dissolução excepcio-nalmente boa; entretanto, elas são fornecidas com a estabilidade mecânicaalta por um grande teor de cargas tal como Iactose ou manitol (mais do que50% em peso), de forma que as preparações com um teor particularmentealto de substâncias ativas não possam ser obteníveis. Desse modo, a estabi-lização de tais preparações facilmente solúveis com um teor alto de subs-tâncias ativas e teor baixo de substâncias auxiliares de fornecimento de es-trutura por revestimento não é a matéria destas descrições.

Preparações de substância ativas sólidas que são estabilizadascom agentes de formação de estrutura de polímero e que dissolvem quandolíquidas são adicionadas, e que além disso são modificadas em suas propri-edades físicas/químicas por um revestimento ou cobertura, são descritosem US 5.843.347, ou da mesma forma em US 5.578.307, US 5.405.616,EP 0701815 e DE 4201179. Entretanto, tais revestimentos são descritosnestes documentos que afetam o procedimento de dissolução destas prepa-rações de substância ativas em uma tal extensão que nenhuma solubilidaderápida pode ser obtida mais. De preferência, os revestimentos são pretendi-dos produzir preparações resistentes a suco gástrico ou para fornecer prepa-rações de liberação prolongada, que inevitavelmente requerem uma solubili-dade significativamente reduzida, por exemplo, em meios aquosos ou fisio-lógicas, tal como, por exemplo, saliva no caso de aplicação oral. Desse mo-do, as preparações descritas aqui não oferecem sugestões sobre uma técni-ca de revestimento adequada que, por um lado, leva a uma estabilizaçãodos artigos moldados contendo substância ativa sólidos ou preparações, eque, por outro lado, todavia garante ou mantém a solubilidade rápida. Alémdisso, todas as preparações descritas aqui inevitavelmente contêm agenteformador de andaime selecionado a partir do grupo de proteínas. Tal agenteformador de andaime proteinogênico é importantes para a estabilidade dascomposições secadas por congelamento, porque o último, como é conheci-do, é submetido à reticulação, a denominada reticulação desidrotérmica. Ummaterial que é suficientemente estável para fornecer com o revestimento depelícula seguindo o processo de secagem por congelamento, isto é no esta-do secado, é obtido por esta reticulação. Reticulação no estado congeladonão é descrita. Além disso, por causa da estabilidade mecânica das péletessecadas por congelamento requeridas para este método, um teor suficien-temente alto destes polímeros de formação de andaime é requerido e com-posições com um teor de substâncias ativas < 50% em peso não pode serobtido pelo método descrito aqui. O aumento do teor de substâncias ativas éacompanhado por uma perda de estabilidade mecânica do artigo moldadosecado por congelamento que torna isto impossível, em particular se subs-tâncias ativas hidrofílicas são usadas, para revestí-lo subseqüentemente,porque elas se desmoronam imediatamente quando uma tentativa é feitapara revesti-lo.

Além disso, GB 1206033 descreve artigos de alimento moldadossecados por congelamento, em particular sorvete secado por congelamento,que pode ser revestido com chocolate, que pode em princípio ser chamadode um agente de formação de película. Entretanto, o revestimento é apenasrealizado da mesma forma neste caso depois da etapa de secagem por con-gelamento, que pode ser realizada moldando-se as bandejas que foram op-cionalmente fornecidas com um revestimento de agente de formação de pe-lícula. Entretanto, um artigo moldado contendo substância ativa revestidocom um agente de formação de película, não é descrito aqui.

Desse modo, os métodos descritos acima para revestir composi-ções de substância ativas sólidas facilmente solúveis são apenas adequadospara tais preparações que já têm estabilidade mecânica suficiente como tais.

Entretanto, se a intenção é estabilizar particularmente composições de subs-tância ativas frágeis e, como tais mecanicamente instáveis com um revesti-mento para obter uma estabilidade mecânica aumentada, em particular a-quelas que não tem ou tem apenas um teor extremamente pequeno desubstâncias auxiliares de polímero de formação de andaime ou fornecimentode estrutura ou um teor particularmente alto de substâncias ativas, o pro-blema surge, por um lado, que estas preparações mecanicamente inerente-mentes instáveis não são adequadas para métodos de revestimento maisconvencionais, por causa das tensões mecânicas geradas no processo. Poroutro lado, tais preparações sólidas rapidamente solúveis, devido à sua sus-cetibilidade alta a meios de solvente, não devem reagir com o agente de re-vestimento de uma tal maneira que as dissoluções ocorrem já durante o mé-todo de estabilização ou revestimento. Além disso, os materiais de revesti-mento usados devem ser tais que o artigo moldado revestido permanecerapidamente solúvel depois do revestimento. Em particular, isto é problemá-tico se o artigo moldado secado por congelamento acabado for finalmentefornecido com um revestimento, como é descrito nos métodos mencionadosacima. Neste caso, o revestimento ocorre na forma sólida, seca da prepara-ção em todos os métodos descritos acima.

Se uma tentativa é feita para estabilizar artigos moldados seca-dos por congelamento com as propriedades desejadas de alto teor de subs-tâncias ativas, poucas substâncias auxiliares de formação de andaime, taxade dissolução alta e uma estabilidade alta ou suficiente mecânica, por umrevestimento para fornecer artigos moldados individuais soltos, em particularpara uso como uma forma de dosagem unitária única, torna-se claro quesoluções de revestimento hidrofílicas, tal como, por exemplo, aquelas combase em glicerina, por um lado aumentam a higroscopicidade, isto é, a sus-cetibilidade à umidade, do produto acabado, e além disso leva a um revesti-mento instável, que mostra por si própria em particular por películas de man-chamento e abrasão em materiais de empacotamento. Soluções de revesti-mento em uma base aquosa são inadequadas para tais preparações seca-das por congelamento pelas razões mencionadas acima, isto é, a taxa dedissolução alta e desse modo suscetibilidade extremamente alta aos solven-tes aquosos. Se revestimentos hidrofóbicos são usados, por exemplo combase em óleos e gorduras, tal como por exemplo óleo neutro, ou com baseem polímeros hidrofóbicos, tal como descrito em JP 54105289, isto reduz oprocedimento de dissolução dos artigos moldados contendo substância ativaem particular meios aquosos ou líquidos fisiológicos, tais como saliva namedida em que a taxa de dissolução é reduzida em um grau muito amplo.

Isto é desvantajoso em particular se uma liberação rápida de substânciasativas e desse modo uma disponibilidade rápida das substâncias ativas fo-rem desejadas. Por estas razões, um revestimento com base em uma com-posição de revestimento aquosa hidrofílica é preferido. Entretanto, um talrevestimento foi até aqui descrito para os artigos moldados desejados nestecaso pelas razões mencionadas acima, e não está disponível pelas razõesmencionadas acima.

Uma possibilidade de obter um revestimento hidrofílico em umartigo moldado rapidamente solúvel consiste em aplicar o revestimento so-bre o artigo moldado congelado antes da secagem por congelamento. A van-tagem consiste no fato que a estrutura de gelo fornece a composição estabi-lidade mecânica suficiente para o artigo moldado resistir a tensão mecânicadurante o método de revestimento. Porque a solubilidade particularmenterápida das composições substancialmente é o resultado da estrutura de porodas composições secadas por congelamento, e visto que este potencial parasolubilidade rápida não está presente neste grau no estado congelado, ooutro problema de dissolução prematura ou instabilidade induzida por líquidodo artigo moldado secado por congelamento pode ser evitado revestindo-seas composições congeladas com o solvente de revestimento. O solvente derevestimento é neste caso removido juntamente com o solvente das solu-ções, normalmente o teor de água da composição de substância ativa, naetapa subsequente de secagem por congelamento. Além disso, isto aumentaa eficiência do método, porque comparado com métodos em que o produtoacabado é submetido a uma etapa de revestimento, a etapa de processoadicional para a remoção do solvente de revestimento é evitada. Além disso,o método de revestir os artigos moldados congelados garante que substân-cias ativas suscetíveis a umidade são protegidas pelas temperaturas fundasno artigo moldado congelado, visto que tais substâncias ativas sensíveis emcomposições já secadas são expostas ao solvente de revestimento duranteum certo tempo quando elas são contatadas com este, que pode possivel-mente levar à perdas significantes na atividade em substâncias ativas quepodem decompor-se em umidade.

Além disso, o método de revestir artigo moldado congelado esubseqüentemente secá-los por congelamento resulta em uma variabilidadealta com respeito à seleção da receita da composição de substância ativa.Os polímeros estruturais de formação de andaime podem ser usados emconcentrações significativamente mais baixas. Idealmente, sua adição podesinda ser dispensada completamente com, de forma que artigos moldadossecados podem ser obtidos que não requer polímero estrutural no interior doartigo moldado, e que são mecanicamente estabilizados sozinhos por umacamada de revestimento de formação de película polimérica fina.

Preparações sólidas rapidamente solúveis revestidas no estadocongelado são mencionadas no já citado JP 54105289, com, entretanto, pé-Ietes de gelo sendo revestidas aqui sem elas serem submetidas a uma etapade secagem por congelamento subsequente. Além disso, um revestimentohidrofóbico é usado, o que é desvantajoso para aplicação de substânciasativas em sistemas aquosos pelas razões mencionadas. Além disso, reves-timentos hidrofóbicos para artigos moldados que subseqüentemente serãosubmetidos a um processo de secagem por congelamento inadequado por-que o revestimento hidrofóbico previne ou limita muita fuga de líquido do in-terior da composição durante sublimação, que tem um efeito desvantajosono processo de secagem por congelamento.

Em DE 10248314 ou o WO 2004/035023 correspondente, artigomoldado secado por congelamento rapidamente solúvel a partir de misturasde substâncias ativas e agentes formadores de andaime para aplicação ex-terna são descritos. A possibilidade de submeter estes artigos moldados aum revestimento de superfície no estado congelado, antes de um processode secagem por congelamento, é mencionado. Entretanto, apenas tais re-vestimentos para aplicar uma camada de substâncias ativas ou cores sãomencionados, e tais revestimentos que reduzem a taxa de dissolução dosartigos moldados reticulando-se os polímeros estruturais com base em algi-nato contidos no artigo moldado. Neste caso, a possibilidade de mecanica-mente estabilizar os artigos moldados por meios do revestimento, em parti-cular por um revestimento com um agente de formação de película, não édescrita, ainda mais para uma tal possibilidade é fornecida em uma extensãosuficiente já pelos agentes formadores de andaime, devido aos teores altosde polímeros de formação de andaime estruturais contidos nas composiçõesde substância ativas descritas aqui de pelo menos 10% em peso, preferivel-mente 15-100% em peso. A possibilidade de obter artigos moldados seca-dos por congelamento estáveis com teores altos de substâncias ativas e teo-res extremamente baixos de agentes formadores de andaime com uma es-tabilidade mecânica suficiente por meios de um revestimento fino com agen-te de formação de película não é descrito em DE 10248314 ou o WO2004/035023 correspondente. Em particular devido as possibilidades atéagora limitada de incorporar várias substâncias ativas importantes e subs-tâncias ativas altamente potentes para uso cosmético e farmacêutico quesão conhecidos ser extremamente instável com respeito a influências exter-nas tal como luz, temperatura, oxidação ou umidade, há um outro interessecentral trazendo-se tais substâncias ativas altamente potentes e altamenteinstáveis, que estão em perigo de ser decompostas, em uma forma que pro-porciona estabilidade alta e a longo prazo, acompanhada por armazenabili-dade boa, condição idela e reproduzível do teor de substâncias ativas duran-te um período de armazenamento total e administração, e desse modo apossível segurança mais alta e eficiência em aplicação.

Além de uma estabilização eficaz das substâncias ativas, nestecontexto, sua condição em uma forma otimamente adequada de administra-ção que é otimamente adaptada ao propósito respectivo de aplicação é deinteresse particular. A escolha da forma adequada de aplicação neste casoparticularmente depende do tipo e lugar de aplicação, do grupo alvo e suascaracterísticas especiais, do tipo e quantidade da dosagem das substânciasativas ou sua forma de aplicação, bem como, por exemplo, as característicasfísicas e bioquímicas das substâncias ativas, em particular com respeito àsua disponibilidade biológica e seu modo sistêmico de em ação, que deve-selevar em consideração neste caso.

Em particular formas de aplicação para aplicação externa bemcomo formas orais de aplicação são de interesse particular para fornecer taissubstâncias ativas altamente potentes estáveis neste caso. Neste contexto,em particular tais formas de administração são particularmente adequadas epreferidas para tais aplicações que podem ser usadas em formulações a-quosas e/ou contendo água ou ambientes e que são rapidamente solúveisem tais ambientes aquosos. Isto é de importância em particular no caso desistemas de substâncias ativas para aplicação oral.Até aqui, vários métodos, forma de administração e sistemas deaplicação foram desenvolvidos para estabilizar tais substâncias instáveis, defácil decomposição e/ou facilmente degradáveis e os matem disponível damesma forma a longo prazo em composição cosmética e/ou farmacêuticapara aplicação externa ou da mesma forma oral. Métodos que devem sermencionados neste caso particularmente incluem aqueles para encapsularsubstâncias ativas, por exemplo em lipossomas, o uso de técnicas de emul-síficação especial ou solventes de estabilização, ou da mesma forma a con-dição de substâncias ativas instáveis em sistemas de administração quecompreendem uma forma derivada estável ou precursor de susbstância ativabem como um agente para converter a substância ativa do precursor.

As desvantagens destes métodos incluem a densidade de car-regamento limitada, a produção complexa, o contato de substâncias ativassuscetíveis a água, solúveis em água ou insolúveis em água com a água desolvente durante o período de armazenamento, bem como as cinéticas deliberação principalmente insuficientes e inadequadamente seguras e pobre-mente reproduzíveis das substâncias ativas estabilizadas das composições.

Além disso, com respeito as formas de administração de subs-tância ativa altamente concentradas, há um interesse particular em assimchamada formas de unidade de dosagem unitária de aplicação, que facilitauma aplicação de dose simples e específica para o usuário final. Formas deunidade de dosagem únicas de aplicação neste contexto são entendidas sersistemas de aplicação, que em contraste com pós ou grânulos contêm aquantidade desejada e requerida de substância ativa por unidade de aplica-ção em uma única unidade de aplicação, tal como comprimidos ou cápsulas,sem, entretanto, tendo as desvantagens de solubilidade pobre ou falta deconveniência para aplicação externa.

Desse modo, tais formas de unidade de dosagem única facil-mente solúveis de aplicação, que são umidade-estabilizada por secagem porcongelamento, para aplicação oral e/ou externa de substâncias ativas instá-veis está ficando crescentemente interessantes na forma de modalidades deformato grande, em particular se quantidades grandes de substâncias ativasserão administradas. Como uma regra, o desafio especial neste respeitoconsiste em fornecer teores altos de substâncias ativas em uma forma rapi-damente solúvel, e uma que é solúvel quando completamente ou livre deresíduo quando possível, com os teores de substância ativa tão alto quantopossível, a tão pequena quanto uma proporção de veículo ou substânciasauxiliares na composição quanto possível sendo desejável, porque, como jáfoi explicado em detalhes, a dissolução completa livre de resíduo e rápida,da preparação diminui quando o teor de veículo ou substâncias auxiliaresaumenta.

Desse modo, há a necessidade de fornecer formas de unidadede dose única de formato grande de aplicação que pode ser bem dosada,que têm uma carga de substância ativa alta, em particular carga de substân-cias ativas instáveis com teor de substância de veículo dilatável ou insolúveltaão baixo quanto possível, e desse modo solubilidade completa que é tãorápida quanto possível, e a possível estabilidade mecânica mais alta parauso cosmético e farmacêutico externo e oral.

Desse modo, o objetivo da presente invenção coloca em forne-cimento uma composição em que quantidades extremamente altas de subs-tâncias ativas, em particular substâncias ativas instáveis, poderiam ser esta-bilizadas durante um longo período de tempo, e poderia ser liberado e apli-cado rapidamente, eficazmente, especificamente e altamente ativamentedurante a aplicação, em que a estabilização das substâncias ativas seriapreferivelmente obtida secando-se por congelamento as composições desubstância ativas. Além disso, a posição objeto designando estas composi-ções de substância ativas estáveis de uma tal maneira que eles têm resis-tência mecânica alta e tamanho suficiente em ordem, em particular, ser ca-paz de ser usado para aplicação cosmética ou farmacêutica na forma deassim chamado unidade de dose única ou aplicações de dose única. Nestecaso, as composições são supostas ser igualmente adequadas para aplica-ção externa, bem como para uma aplicação oral ou peroral. Além disso, foium objetivo da invenção encontrar uma possibilidade para esta estabilizaçãomecânica que não teve um efeito adverso na taxa de dissolução das compo-sições secadas por congelamento e que garante uma taxa de dissolução altado produto final secado por congelamento, em particular reduzindo-se atéonde possível o teor de agentes formadores de andaime de fornecimento deestrutura estabilizada, idealmente evitando-os completamente.

Surpreendentemente, foi constatado que, com base em DE10248314, tais artigos moldados carregado de substância ativa de formatogrande estável, poderiam ser produzidos que contém quantidades de subs-tâncias ativas, que em > 50% em peso de teor de substâncias ativas e < 10%em peso de teor de agentes formadores de andaime, situa-se fora das quan-tidades descritas em DE 10248314, compensando-se os problemas acom-panhantes de estabilidade mecânica por meios de revestir os artigos molda-dos. Surpreendentemente, em particular substâncias ativas instáveis poderi-am ser introduzidas em quantidades grandes sem a estabilidade requeridasendo obtido por teores grandes de agentes formadores de andaime, poréma taxa de dissolução sendo reduzida.

Selecionando-se um revestimento hidrofílico de formação de pe-lícula adequado e aplicando-se este revestimento sobre o artigo moldadocongelado, e secagem por congelamento subsequente do artigo moldadocongelado, revestido, foi possível, surpreendentemente, para obter um artigomoldado de substância ativa secado por congelamento, mecanicamente es-tável, altamente concentrada que, devido ao teor extremamente baixo emagentes formadores de andaime de acordo com a invenção além disso po-deria novamente ser significativamente melhorado com respeito a seu pro-cedimento de dissolução quando comparado com os sistemas já conhecido,tal como aqueles descritos em DE 10248314.

Nem DE 10248314 nem quaisquer dos outros documentos dis-cutidos aqui descrevem artigos moldados secado por congelamento sólidoscom um tal teor alto de substâncias ativas e com um revestimento de umagente de formação de película que tem tais propriedades boas com respei-to a estabilidade mecânica, procedimento de dissolução e tamanho para aaplicação na aplicação de dose única cosmética e farmacêutica.

Desse modo, a invenção fornece artigos moldados secados porcongelamento compreendendo uma ou mais substâncias ativas e opcional-mente um ou mais agentes formadores de andaime, opcionalmente uma oumais substâncias auxiliares, bem como um revestimento compreendendopelo menos um agente de formação de película.

Além disso, a invenção da mesma forma fornece um métodopara fabricar tais artigos moldados secados por congelamento, a combina-ção de tal artigos moldados secados por congelamento em disposições dede kit-de-parte juntamente com soluções aquosas, bem como o uso dos arti-gos moldados secados por congelamento e as combinações de /c/Y-de-partepara aplicação farmacêutica e cosmética.

Um artigo moldado dentro do sentido da invenção é entendidoser um corpo geométrico de uma forma regular, por exemplo, em particular,esferas, cuboides, pirâmides, estrelas, porém da mesma forma artigos mol-dados que reproduzem formas naturais, tais como aquelas na forma de ani-mais, tais como animais marinhos, tais como estrela-do-mar, frutos do mar,tal como mexilhões, etc, plantas e partes de plantas, tal como folhas etc. Deacordo com o método para produzir os artigos moldados usados de acordocom a invenção descrita abaixo, todas estas formas são obteníveis. Formasesféricas uniformes são preferidas de acordo com a invenção, tal como, emparticular, uma geometria esférica, porque, com consideração no caso derevestir com o revestimento de formação de película, mostrou para si mesmoser particularmente vantajoso com respeito a revestimento homogêneo, eporque pode ser processado particularmente bem para formar artigos mol-dados mecanicamente estáveis por causa da relação particularmente favo-rável de area de superfície/volume. A distância de sublimação através doproduto já seco é simétrica e pequena em todos os lados em artigos molda-dos em forma de bola ou esféricos, que facilitam transporte de vapor atravésdo material já seco dentro do contexto do processo de secagem por conge-lamento.

Em um aspecto da invenção, uma pluralidade dos artigos mol-dados mencionados está incluída em um recipiente. Isto pode da mesmaforma incluir misturas de artigos moldados com geometrias diferentes outamanhos diferentes. Os artigos moldados podem ser empacotados indivi-dualmente, preferivelmente, entretanto, em particular em aplicação cosméti-ca, uma pluralidade dos artigos moldadas entra em contato entre si próximosuns ao outros em um recipiente.

Os volumes dos artigos moldados usados não são limitados co-mo tal pelo método de produzi-los. Expedientemente, os volumes são prefe-rivelmente cerca de 0,1 cm3, preferivelmente 0,3 cm3, mais preferivelmentepelo menos cerca de 0,5 cm3, ainda mais preferivelmente pelo menos cercade 0,6 cm3. O limite superior dos volumes usado é convenientemente cerca de6 cm3, preferivelmente cerca de 5 cm3, mais preferivelmente cerca de 4 cm3.

Entre outras coisas, o tamanho dos artigos moldados é determinado pelaforma desejada de aplicação ou o local da aplicação externa dos artigosmoldados. Desse modo, em uso cosmético ou farmacêutico externo, a apli-cação a superfícies corporais maiores ou sobre o cabelo (por exemplo apli-cação direta dos artigos moldados umedecidos nas costas etc., ou o usocomo uma preparação de banho) torna-se o uso de artigos moldados maio-res possível, visto que artigos moldados menores são preferidos durante usoem áreas menores do corpo (por exemplo, a bochecha, etc.).

O tamanho pode da mesma forma ser adaptado na produção deartigos moldados para aplicação oral. Por exemplo, é concebível adaptar otamanho dos artigos moldados ao grupo alvo relevante, em que é concebívelque aos usuários mais antigos sejam oferecidos artigos moldados maioresque podem ser controlados mais facilmente, e oferecer, por exemplo, aosusuários mais jovens e crianças tais artigos moldados que têm uma relaçãoadaptada ao seu tamanho corporal e a concordância na aplicação a ser es-perado por causa da sua idade.

O diâmetro de um artigo moldado (distância máxima entre doispontos em um artigo moldado de qualquer geometria) convenientemente épelo menos cerca de 3 mm, preferivelmente pelo menos cerca de 5 mm,mais preferivelmente pelo menos cerca de 7 mm, ainda mais preferivelmentepelo menos cerca de 8 mm, até, convenientemente, 60 mm, preferivelmentecerca de 50 mm, mais preferivelmente cerca de 40 mm, ainda mais preferi-velmente cerca de 20 mm.

Pelas razões mencionadas acima, um artigo moldado particu-larmente preferido tem uma geometria substancialmente esférica, com o di-âmetro da esfera estando entre 3 a 30 mm, preferivelmente entre 5 e 20 mm,mais preferivelmente entre 7 e 15 mm, ainda mais preferivelmente entre 8 e14 mm. Artigos moldados na forma de uma esfera com um diâmetro de pelomenos 6 mm são particularmente preferidos.

Os artigos moldados secados por congelamento de acordo coma invenção compreendem pelo menos uma ou mais substâncias ativas, pre-ferivelmente pelo menos uma substância ativa em uma quantidade de > 50%em peso, com base na composição total secada por congelamento revesti-da. Substâncias ativas em particular incluem substâncias ativas cosméticasou terapêuticas ou farmacêuticas adequadas para uso externo bem comopara aplicação oral ou peroral. Preferivelmente, o artigo moldado usado deacordo com a invenção compreende pelo menos uma substância ativa cos-mética e/ou farmacêutica. Desta maneira, os artigos moldados secados porcongelamento de acordo com a invenção preferivelmente são preferivelmen-te produtos cosméticos ou farmacêuticos.

Artigos moldados cosméticos ou artigos moldados produzidosusando substâncias ativas cosméticas dentro do sentido da invenção sãosubstancialmente produtos dentro do sentido da German Food and FeedCode (LFGB), isto é substâncias ou preparações a partir de substâncias quesão pretendidas para aplicação externa em humanos para limpar, cuidar ouinfluenciar o aparecimento ou odor corporal, ou para carregar impressõesolfatórias, a menos que eles sejam principalmente pretendidos para aliviarou eliminar doença, distúrbios, defeitos corporais ou reclamações patológi-cas. Neste senso, os artigos moldados comésticos usados de acordo com ainvenção são, por exemplo, preparações de banho, lavagem da pele e pro-dutos de limpeza, produtos de cuidado de pele, em particular produtos decuidado de pele faciais, cosméticas de olho, produtos de cuidado de lábio,produtos de cuidado de unha, produtos de cuidado do pé, produtos de cui-dado de cabelos, em particular produtos de lavagem de cabelo, produtoscondicionadores de cabelo, enxague de amaciamento de cabelo etc., produ-tos de proteção claros, produtos de bronzeamento e produtos de iluminaçãoda pele, produtos de despigmentação, desodorizantes, anti-hidróticos, pro-dutos de depilação, repelentes de inseto etc. ou uma combinação de taisprodutos.

Exemplos de substâncias cosmeticamente, ou opcionalmente,por exemplo, dermatologicamente terapeuticamente eficazes podem ser:produtos anti-acne, produtos antimicrobianos, produtos antitranspirantes,produtos adstringentes, produtos desodorantes, produtos de depilação, pro-dutos de condicionamento da pele, produtos de amaciamento da pele, pro-dutos para aumentar a hidratação da pele, tal como glicerina ou uréia, blo-queadores solares, produtos ceratolíticos, recuperadores de radical livre pa-ra radicais livres, produtos antisseborréicos, produtos anti-caspa, substân-cias ativas anti-sépticas, substâncias ativas para tratar sinais de envelheci-mento da pele e/ou produtos que modulam a diferenciação e/ou proliferaçãoe/ou pigmentação da pele, vitaminas, tal como vitamina C (ácido ascórbico)e seus derivados, ingredientes ativos com um efeito colateral estimulante, talcomo ácidos de alfa-hidróxi, ácidos de β-hidróxi, ácidos de alfa-ceto, ácidosde β-ceto, retinoides (retinol, retinal, ácidos retínicos), antralinas (dioxantra-nol), antranoides, peróxidos (em particular peróxido de benzoila), minoxidila,sais de lítio, antimetabólitos, vitamina D e seus derivados; catequinas, falvo-noides, ceramidas, ácidos graxos poli-insaturados, ácidos graxos essenciais(por exemplo ácido gama-linolênico), substâncias ativas proteinogênicascom um peso molecular menor do que 1000 kDa, tal como enzimas, coenzi-mas, peptídeos, inibidores de enzima, agentes de hidratação, agentes suavi-zantes da pele, detergentes ou agentes de formação de espuma, e cargasde estreitamento inorgânicas ou sintéticas, ou substâncias decorativas taiscomo pigmentos ou colorantes e partículas para fundações, formulações demaquiagem, e outros produtos para embelezamento cosmético e coloraçãodos olhos, lábios e face, bem como produtos abrasivos.

Além disso, extratos de substância de planta ou extratos obtive-ram disto ou substâncias individuais podem ser mencionadas. Geralmente, oextrato de substância ativa de planta é regularmente selecionado a partir dogrupo que consiste em extratos de planta sólidos, extratos de planta líquidos,extratos de planta hidrofílicos, extratos de planta lipofílicos, ingredientes deplanta individuais e suas misturas, tais como flavonoides e suas agliconas:rutina, quercitina, diosmina, hiperosídeo, (neo)hesperidina, hesperitina,Ginkgo biloba (por exemplo glicosídeos de flavona de ginkgo), extrato deCrataegus (por exemplo procianidinas de oligômero), trigo-sarraceno (porexemplo rutina), Sophora japonica (por exemplo rutina), folhas da bétula (porexemplo quercitina glicosídeos, hiperosídeo e rutina), flores da sabugo (porexemplo rutina), flor de lima (por exemplo óleo essencial com quercitina efarnesol), óleo de erva de St. John's (por exemplo extrato de azeite de oliva),calêndula, arnica, (por exemplo extratos oleosos das flores com óleo essen-cial, extratos polares com flavonoides), melissa (por exemplo flavonas, óleosessenciais), imunoestimulantes: Echinacea purpurea (por exemplo, extratosalcoólicos, suco de planta fresca, extrator de suco), Eleutherokokkus senti-cosus; alcalóides: Rauwolfia (por exemplo Prajmalin), Vinca (por exemplovincamina); outros fitofarmaconas: Babosa, castanha-da-índia (por exemplo,aescine), alho (por exemplo, óleo de alho), abacaxi (por exemplo, bromelai-nes) ginseng (por exemplo, ginsenosídeos), frutas de Silybum marianum (porexemplo, extrato padronizado em silimarina), planta da vassoura de Butcher(por exemplo ruscogenina), valeriana (por exemplo, valepotriatos, Tct. Vale-rianae), Cava-Cava (por exemplo, cavalactona), lúpulo (por exemplo, subs-tâncias amargas do lúpulo), Extr. passiflorae, gentiana (por exemplo, extratoetanólico), extratos de fármaco contendo antraquinona, por exemplo suco dealoe vera contendo aloína, extrato de pólen, extrato de algas, extratos dealcaçus, extrato de palma, galfimia (por exemplo, tintura mãe), visgo (porexemplo, extrato aquoso-etanólico, fitosteróis (por exemplom beta-sitos-terina), verbascos comuns (por exemplo extrato aquoso-alcoólico), drosera(por exemplo, extrato de licor-vinho), frutas de sea-buckthorn (por exemplosuco obtido destas ou óleo de sea-buckthom), raiz de marshmallow, extratoda raiz de prímula, extratos de planta fresca de malva, sínfito, hera, caudade cavalo, milefólio, ribwort (por exemplo, suco extraído), urtiga, celandina,salsa; extratos de planta de Norolaena lobata, Tagetes lúcida, Teeoma si-ems, Momordica charantia e extratos de aloe-vera.

Substâncias ativas cosméticas e farmacêuticas preferidas inclu-em aquelas que têm uma instabilidade alta com respeito a decomposição oudegradação, em particular quando causada pela adição de umidade, bemcomo aquelas substâncias ativas que geram um valor de pH ácido em umasolução aquosa devido a grupos de ácidos na substância ativa, assim cha-mada substâncias ativas de ácido, que até aqui não puderam ser satisfatori-amente transferidas em formas secadas por congelamento estáveis aindaprocessos de secagem por congelamento, ou apenas em concentraçõesmuito pequenas ou com despesa de custo muito alta por um processo emtemperaturas muito baixas com tempos de secagem muito longos.

Uma substância ativa particularmente preferida do grupo destassubstâncias ativas instáveis, ácidas que é amplamente usada em cosméti-cos, é ácido ascórbico ou vitamina C e seus derivados, ou da mesma formavitamina A e seus derivados.

Derivado de ácido ascórbico incluem, em particular, glicosídeostais como ascorbil glicosídeo ou ésteres de ácido ascórbico, tais como fosfa-to de ascorbila de sódio ou magnésio ou palmitato de ascorbila e estearato,bem como, por exemplo, ésteres de fosfato de ácido L-ascórbico, sais demetal alcalino, tais como sais de sódio e potássio de ésteres de fosfato deácido L-ascórbico; sais de metal alcalino terroso tais como sais de magnésioe cálcio de ésteres de fosfato de ácido L-ascórbico; sais de metal trivalentetais como sais de alumínio de ésteres de fosfato de ácido L-ascórbico; saisde metal alcalino, tais como sais de sódio e potássio de ésteres de sulfato deácido L-ascórbico; sais de metal alcalino terroso tais como sais de magnésioe cálcio de ésteres de sulfato de ácido L-ascórbico; sais de metal trivalentetais como sais de alumínio de ésteres de sulfato de ácido L-ascórbico; saisde metal alcalino, tais como sais de sódio e potássio de ésteres de ácido L-ascórbico; sais de metal alcalino terroso tais como sais de magnésio e cálciode ésteres de ácido L-ascórbico; e sais de metal trivalente tais como sais dealumínio de ésteres de ácido L-ascórbico.Em comparação aos artigos moldados descritos acima, que sãosubstancialmente usados em cosméticos, os artigos moldados terapeutica-mente usados (medicamentos) são tais artigos moldados contendo pelo me-nos uma substância farmacêutica ou terapêutica, em particular dermatologi-camente ativa, e que, dentro do significado de "Arzneimittelgesetz" (GermanMedicai Preparations Act), é pretendida curar, aliviar ou prevenir doenças,enfermidades, lesão corporal ou queixas patológicas. Tais agentes ou subs-tâncias ativas são igualmente pretendidos para uso externo bem como apli-cação oral ou peroral.

Substâncias ativas para uso externo são em particular ativas àpele, porém da mesma forma substâncias ativas transdérmicas. Elas inclu-em, por exemplo: agentes para o tratamento de doenças de pele, analgési-cos externamente aplicáveis, por exemplo dextropropoxifeno, pentazocina,petidina, buprenorfina; antirreumáticos / antiflogísticos (NSAR), por exemploindometacina, diclofenaco, naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofe-no, ácido salicílico e derivados de ácido salicílico tais como ácido acetilsalicí-lico, oxicans; hormônios esteroides, por exemplo betametasona, dexameto-sona, metilprednisolona, etinil estradiol, medroergotamina, diidroergotoxina;remédios para gota, por exemplo benzbromarona, alopurinol; agentes der-matológicos externos, incluindo agentes antibacterianos, tais como por e-xemplo sais de prata ou prata coloidal, antimicóticos, substâncias ativas an-tivirais, substâncias ativas anti-inflamatórias, substâncias ativas antipruríti-cas, substâncias ativas anestésicas, por exemplo benzocaína, corticoides,agentes antiacne, substâncias ativas antiparasitárias; hormônios externa-mente aplicáveis; agentes terapêuticos venosos; imunossupressores etc.,todos para aplicação externa.

Produtos terapêuticos preferidos para uso externo são analgési-cos, por exemplo hormônios imunossupressores, hormônios, produtos parao tratamento de doenças de pele tais como neurodermite, dermatite atópica,acne, rosácea etc. e produtos anti-herpes.

Substâncias ativas terapêuticas para aplicação oral ou peroralpodem ser selecionadas a partir do grupo de anti-histamínicos, antibióticos,fármacos de peptídeo, antimicóticos, terapêuticos bronquiais tais como anti-asmáticos, antitussígenos, mucolíticos, etc., antidiabéticos, tais como gliben-clamida, hormônios, hormônios esteroides, tal como dexametasona, glicosí-deos cardíacos tal como digitoxina, terapêuticos de circulação e de coraçãotais como, por exemplo, beta bloqueadores, antiarrítmicos, anti-hipertônicos,antagonistas de cálcio etc., os agentes psicofarmacêuticos e antidepressi-vos, tais como antidepressivos tricíclicos (NSMRI), inibidores de recaptaçãoespecíficos de serotonina (SSRI), inibidores de recaptação de norepinefrina(NRI)1 inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI), inibido-res de monoamino oxidase (inibidores de ΜΑΟ), etc., neurolépticos, anticon-vulsivos ou antiepilépticos, hipnóticos, sedativos, anestésicos, terapêuticosgastrointestinais, fármaco de redução de lipídio, analgésicos, tais como a-gentes anti-enxaqueca, paracetamol, ácido salicílico e seus derivados taiscomo ácido acetilsalicílico, diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxenoetc, antiflogísticos, vasodilatadores, diuréticos, agentes antipodágrico, agen-tes citoestáticos, relaxantes musculares, extratos de planta, provitaminas,tais como beta caroteno, vitaminas tais como vitamina C (ácido ascórbico),A, Β, E etc., sílica, minerais e elementos de traço tais como, por exemplo,potássio, magnésio, cálcio, selênio, iodo, etc., suplementos dietéticos e su-plementos de alimento etc, todos para aplicação oral e peroral.

Uma substância ativa farmacêutica particularmente preferida queé usada igualmente para aplicação externa bem como oral ou peroral e sele-cionada a partir do grupo de substâncias instáveis, ácidas é ácido salicílico eseus derivados, tais como ácido acetilsalicílico (ASS). Outras substânciasativas de redução do ponto de congelamento e ácidas instáveis preferidassão ácido clofíbrico, ibuprofeno, genfibrozila, fenoprofeno, naproxeno, ceto-profeno, indometacina, bezafibrato, ácido tolfenamina, diclofenaco, ácidomeclofenamina, paracetamol, acitretina, acrivastina, ácido azeláico, cromoli-na, ácido etacrínico, furosemida, penicilina e derivados dos mesmos, ácidorisedrônico e derivados dos mesmos, ácido lipóico e ursodiol.

Os artigos moldados secados por congelamento de acordo coma invenção têm um teor de substâncias ativas preferivelmente de > 50% empeso, preferivelmente > 75% em peso, mais preferivelmente > 80% em peso,ainda mais preferivelmente > 90 % em peso, em cada caso com base nacomposição total dos artigos moldados revestidos, secados por congelamento.

Estas são, em particular, tais substâncias ativas que são sele-cionadas a partir do grupo das substâncias ativas ácidas, isto é, substânciasativas que geram um valor de pH ácido em uma solução aquosa devido agrupos ácidos na substância ativa. Tais substâncias ativas ácidas são emparticular substâncias ativas cujo 1% em peso de solução ou suspensão emágua, a 20°C, tem um valor de pH < 7, ou tais substâncias ativas que têmum valor de pKa, a 25°C, de < 7.

O valor de pKa neste caso denota o Iogaritmo decádico negativodas constante de ácido Ks. A constante de ácido é uma constante de mate-rial e fornece informação sobre a extensão que uma substância (HA) reageem uma reação de equilíbrio com água sob protólise.

HA + H2O ^ HjjO++ A~

Neste caso, HA representa um ácido de Bronsted (apósBronsted), que pode doar um próton H+ para um solvente tal como água,deixando atrás um ânion A". Mais geralmente, a definição de Br0nsted damesma forma aplica-se a sistemas não aquosos, neste caso, o seguinte a-plica-se para qualquer solvente protonável Y:

HA+ Y ^ HY+ +A"

A constante de ácido Ks neste caso denota o a constante de e-quilíbrio desta reação e é uma medida para a resistência de um ácido. Quan-to mais forte o ácido, mais a reação é trocada para o lado certo. Isto mostraque, quanto menor o valor de pKs, mais forte o ácido.

A determinação do valor de pKs é realizada medindo-se pH emuma denominada meia-titulação. No processo, uma solução do ácido deconcentração conhecida é fornecida e o valor de pH é medido, por exemplo,por meios de uma sonda de medição de pH. Em seguida, o ácido é parcial-mente neutralizado com uma solução padrão de uma base da mesma valên-cia como o ácido fornecido. No processo, exatamente a metade da quanti-dade de substância do ácido fornecido é adicionada. O valor de pH é agoranovamente determinado. O seguinte aplica-se:

Phs = -Ighs--I9 c[HA]

Porque depois, a adição da metade da quantidade de substânciac[A~] = c[HA], pKs = pH aplica-se para o denominado ponto de meia-titilação.

Tais substâncias ativas ácidas têm uma alta tendência à dissoci-ação dependente do valor de pH, que é por que a substância ativa está pre-sente em faixas de valor de pH neutras a alcalinas em uma forma dissociadae desse modo, em uma concentração iônica alta. Uma tal concentração iôni-ca aumentada, em seguida, resulta em uma ação de redução do ponto decongelamento com os efeitos desvantajosos mencionados acima no proces-so de secagem por congelamento. Composições contendo, em particular,quantidades altas de substâncias de redução de ponto de congelamento.

Devido ao efeito de redução de ponto de congelamento de tais substânciasativas dissociadas, cristais de gelo grandes com um teor grande de água denão congelável com concentrações altas de substâncias ativas geralmenteformam no artigo moldado congelado, que leva a um colapso estrutural par-cial do produto final secado por congelamento, o assim chamado desconge-Iamento do artigo moldado, que é por que tais substâncias ativas ácidas nãopodem ser satisfatoriamente transferidas em formas secadas por congela-mento estáveis por processos de secagem por congelamento, ou apenas emconcentrações muito pequenas ou com despesa de custo muito alta por umprocesso em temperaturas muito baixas com tempos de secagem muito lon-gos.

Em uma modalidade preferida, artigos moldados secados porcongelamento de acordo com a invenção, com base na composição total doartigo moldado revestido secado por congelamento, contém > 50% em pesode uma substância ativa do grupo de ácido ascórbico e seus derivados.

Em outra modalidade preferida, os artigos moldados secadospor congelamento de acordo com a invenção, com base na composição totaldo iiiii artigo moldado secado por congelamento, contêm > 50% em peso deuma substância ativa do grupo ácido salicílico e seus derivados, preferivel-mente do grupo ácido acetilsalicílico e seus derivados.

Os artigos moldados de acordo com a invenção contêm apenasquantidades muito pequenas preferivelmente de até maximamente 25% empeso, preferivelmente até maximamente 10% em peso, de um ou mais agen-te formador de andaime, com base na composição total do artigo moldadorevestido secado por congelamento. Tais agentes formadores de andaimegeralmente são assim chamados hidrocoloides, isto é (parcialmente) políme-ros naturais ou sintéticos solúveis em água ou dilatáveis de água, que for-mam géis ou soluções viscosas em sistemas aquosos. Expedientemente, oagente formador de andaime é selecionado a partir de polissacarídeos, mu-copolissacarídeos, poliaminossacarídeos animais tais como quitina ou seusderivados, em particular quitosana, ou a partir dos glicosaminoglicanos bemcomo os polímeros sintéticos. Preferivelmente, o agente formador de andai-me é selecionado a partir do grupo de polissacarídeos. Polissacarídeos in-cluem, por exemplo, homoglicanos ou heteroglicanos, tais como, por exem-plo, alginatos, em particular alginato de sódio, carragenina, pectinas, gomatragacanto, goma guar, pululan, traalose, goma carob, ágar-ágar, goma ará-bica, goma xantana, amidos naturais e modificdos, tais como derivados deamido cationicamente modificados, dextranas, dextrina, maltodextrinas, glu-canos, tal como β -1,3-glucano ou β -1,4- glucano, tal como celulose, muco-polissacarídeos, tais como ácido hialurônico etc, bem como poliaminossaca-rídeos animais, tais como quitina ou seus derivados, tais como em particularquitosana. Polímeros sintéticos incluem, por exemplo: éter de celulose, álco-ol polivinílico, polivinil pirrolidona, derivados de celulose sintéticos, tais comometilcelulose, carboxicelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulosecationizada, éster de celulose, éter de celulose tal como hidroxipropilcelulo-se, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, poli(metilmetacrilato) (PMMA),polimetacrilato (PMA), polietileno glicóis, etc. Misturas de vários agentesformadores de andaime podem da mesma forma ser usados. De acordo coma invenção, alginatos, tais como, em particular, alginato de sódio, são parti-cularmente preferidos. Agentes de formação de andaime hidrofílicos e fácil-mente solúveis em água são preferidos, em particular alginatos de sódio li-vres de cálcio (alginatos de sódio com um teor de cálcio de < 3% em peso,mais preferivelmente < 2% em peso, ainda mais preferido < 1,5% em peso),celuloses tais como carboximetilcelulose, ácido hialurônico bem como quito-sana ou amido cationicamente modificado ou carboximetilcelulose cationi-camente modificada.

Em uma modalidade preferida, os artigos moldados secados porcongelamento de acordo com a invenção compreendem pelo menos um a-gente formador de andaime selecionado a partir do grupo dos agentes for-madores de andaime catiônicos. Geralmente, estes são entendidos ser a-queles agentes formadores de andaime que, sob condições ambientais fisio-lógicas (temperatura ambiente, faixa de valor de pH neutro, ambiente aquo-so) tem cargas mais positivas do que cargas negativas em sua superfície.

Em particular, polímeros cationicamente modificados compreen-dem aqueles em que pelo menos um grupo lateral do esqueleto de polímeroé substituído por grupos catiônicos. De acordo com a invenção, tais políme-ros catonicamente modificados são particularmente preferidos que tem umgrau de substituição (Sga) > 1%. Neste caso, o grau de substituição, depen-dendo do tipo de grupo catiônico no polímero modificado, pode ser determi-nado de acordo com os métodos de teste padrão respectivamente adequa-dos conhecidos à pessoa versada na técnica.

Geralmente, o termo polímeros catiônicos ou o agente formadorde andaime compreende em particular derivados de quitina modificados, talcomo, em particular, quitosana, porém da mesma forma outros biopolímerosquimicamente modificados, tais como celuloses cationizadas, por exemplocarboximetilcelulose ou amidos cationizados.

Biopolimers catiônico com base em polissacarídeos, tais comoceluloses ou amidos neste caso compreendem aqueles em que alguns gru-pos hidróxi nas cadeias laterais de polímero são eterificadas com gruposcatiônicos ou grupos que, em um meio de ácido, pode ser convertido emgrupos catiônicos por protonação. Estes substituintes podem consistir, porexemplo, em grupos aminos terciários ou sais de amônio quaternário, ou damesma forma grupos sulfônio ou grupos fosfônios.

Em particular se substâncias ativas do grupo de substâncias ati-vas de ácido, tais como, em particular ácido ascórbico e seus derivados ouácido acetilsalicílico e seus derivados, são usadas, o uso de agentes forma-dores de andaime catiônicos facilmente solúveis, tal como quitosana ou deri-vados de amido cationizados ou derivados de celulose de amido cationiza-dos (por exemplo carboximetilcelulose), opcionalmente da mesma formamisturados com outros dos agentes formadores de andaime mencionadosacima, é particularmente preferido.

Em uma modalidade preferida, o uso de agentes formadores deandaime do grupo de proteínas é excluído.

O uso de tais agentes formadores de andaime hidrofílicos, facil-mente solúveis em água é preferido, por um lado, por causa do processo deprodução, por outro lado, pelo uso de tais agentes formadores de andaimehidrofílicos menos em uma solubilidade pronta da formulação, por exemplona boca, por meios de saliva ou, água ou soluções aquosas são adiciona-das, em uma taxa de dissoluçãoou decomposição alta, e desse modo, emuma dispersabilidade fácil na pele. Em particular o uso de agentes formado-res de andaime facilmente solúveis nos teores baixos preferidos de < 10%em peso, com base na composição total do artigo moldado revestido secadopor congelamento, para levar a uma taxa de dissolução mais alta dos artigosmoldados de acordo com uma invenção. Modalidades particularmente prefe-ridas não requerem nenhuma adição absolutamente de tais polímeros estru-turais de formação de andaime na composição de substância ativa.

Para clarificação, uma distinção deve ser feita entre aqueles a -gentes formadores de andaime poliméricos que estão presentes em umadistribuição homogênea com a composição contendo substância ativa, isto éna área de núcleo interna dos artigos moldados secados por congelamento,e aqueles polímeros que formam o revestimento exterior. Uma modalidadeparticularmente preferida mencionada acima que não requer polímero estru-tural de formação de andaime, de acordo com a invenção não obstantecompreende um revestimento exterior de um polímero de formação de pelí-cuia como é definido abaixo. A falta de polímeros estruturais de formação deandaime em tais modalidades preferidas neste caso refere-se à composiçãode substância ativa formando a área interna do artigo moldado.

O uso de quantidades pequenas de substâncias de formação deandaime nos artigos moldados de substância ativa de acordo com a inven-ção quando comparado a, por exemplo, substâncias ativas livres de aditivopuras, secas, foi uma necessidade absoluta até agora, para ser capaz deimediatamente fornecer a substância ativa em uma forma adequada, meca-nicamente estável de administração, que desempenha um papel em particu-lar em uso externo com respeito a aplicabilidade e manuseio. Por outro lado,os teores de agentes de agentes formadores de andaime são decisivos ob-tendo-se uma estabilidade suficiente dos artigos moldados de substânciaativa.

Os polissacarídeos que, de acordo com a invenção, são preferi-velmente usados como agentes formadores de andaime, convenientementetêm massas molares médias de cerca de 103 a cerca de 108, preferivelmentecerca de 104 a 107.

Os artigos moldados secados por congelamento de acordo coma invenção são preferivelmente caracterizados pelo fato de que eles com-preendem um teor de agentes formadores de andaime de < 25% em peso,preferivelmente <10 em peso, mais preferivelmente < 5 em peso, em cadacaso com base na composição total do artigo moldado revestido secado porcongelamento.

O agente formador de andaime é compatível com pele e muco-sa, e não tem potencial toxicológico; ele não causa efeitos irritantes ou ou-tras reações de incompatibilidade, nem durante aplicação externa nem oralou peroral. Eles são farmacologicamente inofensivos e desse modo otima-mente adequados como materiais de veículo para os usos cosméticos efarmacêuticos externos e oral ou peroral de acordo com a invenção.

Estes agentes formadores de andaime, em particular os polissa-carídeos, podem da mesma forma ter certos efeitos terapêuticos. Desse mo-do, o agente formador de andaime alginato de (sódio), que é preferivelmenteusado a uma certa extensão tem uma ação antiviral, entretanto, não é subs-tâncias ativas dentro do sentido da invenção.

Os artigos moldados de acordo com a invenção além disso op-cionalmente contêm uma ou mais substâncias auxiliares. Substâncias auxili-ares incluem: substâncias graxas, tal como óleos minerais, tal como óleo deparafina ou óleos de Vaselina, óleos de silicone, óleos vegetais tais comoóleo de coco, óleo de amêndoa doce, óleo de abricó, óleo de milho, óleo dejojoba, azeite de oliva, óleo de abacate, óleo de gergelim, óleo de palma,óleo de eucalipto, óleo de alecrim, óleo de lavanda, óleo píneo, óleo de tomi-Iho, óleo de hortelã, óleo de cardamono, óleo da flor d laranja, óleo de feijão-soja, óleo de farelo de trigo, óleo de arroz, óleo de semente de colza e óleode rícino, óleo de germe de trigo e vitamina que E isolada disto, óleo de prí-mula da noite, Iecitinas vegetais (por exemplo Iecitina de feijão-de-soja), es-fingolipídeos/ceramidas isoladas a partir de plantas, óleos animais ou gra-xos, tais como sebo, lanolina, óleo butírico, ésteres de ácido graxos, ésteresde álcoois graxos tais como triglicerídeos, e ceras com um ponto de fusãocorrespondente a temperatura dapele (ceras animais tais como cerca de a-belha, cera de carnaúba e cer de candelila, cercas minerais, tais como cer-cas microcristalinas, e cercas sintéticas, tais como cercas de polietileno ouceras de silicone), bem como todos os óleos que são adequados para pro-pósitos comésticos (assim chamado óleos cosméticos), tais como, por e-xemplo, aqueles mencionados no CFTA treatise entitled Cosmetic IngredientHandbook, 1a edição, 1988, The Cosmetic, Toiletry and FragranceAssociati-on, Inc., Washington, agentes de ajuste de pH, tais como substâncias detampão, tensoativos além dos tensídeos de lavagem mencionados acima, talcomo dispersantes, emulsificadores etc, cargas, estabilizadores, co-sol-ventes, farmaceuticamente e cosmeticamente geralmente usados ou outroscolorantes e pigmentos, em particular aqueles que são usados principalmen-te para o desígnio de cor dos artigos moldados e não para aplicação e de-sígnio de cor no corpo humano, tal como aqueles pigmentos e colorantescomo aqueles colorantes decorativos, agentes de preservação, agentes a-maciantes, lubrificantes listados no grupo de agentes ativos.Uma substância auxiliar particularmente preferida é óleo neutro(triglicerídeos de ácido caprílico/cáprico).

Outras substâncias auxiliares preferidas de acordo com a inven-ção são mannitol, bem como a partir do grupo dos agentes de ajuste de pH,ácido clorídrico e solução de hidróxido de sódio.

Substâncias auxiliares podem ser adicionadas aos artigos mol-dados secados por congelamento de acordo com a invenção em quantida-des de até 50% em peso com base na composição total.

Os artigos moldados de acordo com a invenção têm um teor to-tal de substâncias ativas e auxiliares preferivelmente de > 50% em peso,preferivelmente > 75% em peso, mais preferivelmente > 80% em peso, aindamais preferivelmente > 90 % em peso, em cada caso com base na composi-ção total dos artigos moldados revestidos secados por congelamento.

A relação de peso de substâncias ativas para substâncias auxili-ares nos artigos moldados revestidos secado por congelamentos é preferi-velmente aproximadamente 10:1 a 100:1, mais preferivelmente aproxima-damente 20:1 a 50:1, com uma relação de peso de 20:1 sendo particular-mente preferida, e em que a quantidade total das substâncias ativas em %em peso é posto em relação com a quantidade total das substâncias auxilia-res em % em peso

Os artigos moldados de acordo com a invenção servem para usocosmético externo e farmacêutico e oral ou peroral nos humanos e animais.Uso externo é realizado tal que o artigo moldado de acordo com a invençãoé umedecido ou dissolvido com água ou uma solução aquosa, que pode op-cionalmente conter uma ou mais substâncias ativas e/ou uma ou mais subs-tâncias auxiliares, adicionalmente. Dependendo da quantidade líquida e dasolubilidade do material do artigo moldado usado, o artigo moldado pode serdissolvido completamente enquanto formando uma solução, ou se decom-põe enquanto formando um gel, para em seguida ser aplicado sobre o cabe-lo ou pele.

Preferivelmente, soluções aquosas são usadas para dissoluçãoque além disso podem conter poliálcoois, bem como aqueles que têm umabaixa viscosidade (uma viscosidade < 50 mPas) e nenhum ou um meramen-te baixo teor de óleo (< 10% em peso com base na composição total da so-lução aquosa). Além disso, tais soluções de ativador são preferidas que sãolivre de íons alcalinos terrosos, tais como em particular íons de cálcio e/oumagnésio (menos do que 1% em peso de íons de cálcio e/ou magnésio combase na composição total da solução aquosa contida), bem como aquelastendo um valor de pH de entre cerca de pH 5 a 7.

A solução do artigo moldado de acordo com a invenção em umaquantidade de água adequada para uma aplicação de banho é da mesmaforma contido, de acordo com a invenção, no uso externo. Entretanto, uso épreferivelmente realizado tal que os artigos moldados são umedecidos comuma quantidade pequena de cerca de 0,5 a 5,0 ml, ou de cerca de 10 a 100vezes o próprio peso do artigo moldado, água ou uma solução de substân-cias ativas e/ou substâncias auxiliares enquanto formando uma solução ouum gel, diretamente na pele ou no cabelo ou em um recipiente adequado,decompondo completamente dentro de < 30 segundos e dissolvendo preferi-velmente completamente e sem deixar qualquer resíduo. Preferivelmente,dissolução neste caso ocorre sem qualquer influência mecânica, por exem-plo por agitação, polimento, espremendo ou massageando, ou apenas portensão mecânica para ligeiramente ser suficiente para causar a casca derevestimento de estabilização quebrar. Preferivelmente, a tensão mecânicacausada por aplicar uma solução de ativador e a pressão hidrostática do lí-quido de ativador conectado com isto já é suficiente para este propósito.

A presente invenção da mesma forma refere-se a uma combina-ção compreendendo pelo menos um dos artigos moldados usados de acordocom a invenção, bem como pelo menos uma solução aquosa opcionalmentecontendo uma ou mais substâncias ativas e/ou pelo menos uma ou maissubstâncias auxiliares (uma assim chamada solução de ativador), em umadisposição de espaço combinado (pacote de aplicação, grupo, kit-de-parteetc.). As soluções de substâncias ativas podem ser, por exemplo, soluçõesde substâncias auxiliares e/ou ativas altamente voláteis, que não devem ounão podem ser introduzidas no artigo moldado por secagem por congela-mento por causa do processo de produção, tal como certas partes de óleosessenciais, perfumes, etc. Aquelas substâncias auxiliares e/ou ativas podemda mesma forma estar contidas que têm um efeito de umidificação que édesejado e preferido em particular com respeito ao uso externo na pele, eque devido a este efeito de umidificação ou devido a tendências higroscópi-cas não podem ser incorporadás no artigo moldado secado por congelamen-to de acordo com a invenção, porque desse modo, a estabilidade das subs-tâncias ativas lábeis a umidade não pode ser mantida ainda. Um exemplo deuma tal umidificação, porém substância higroscopicamente ativa é, por e-xemplo, glicerina.

A configuração de tais combinações de /c/'í-de-parte de, por umlado, artigos moldados de acordo com a invenção e a solução de substânciaativa, por outro lado, podem fornecer os dois componentes que são separa-damente removidos da disposição de kit-de-parte e são combinados e dis-solver fora disto para outro uso. É da mesma forma concebível, entretantoque uma combinação dos dois componentes é realizada dentro da própriaembalagem de /c/Y-de-parte, e que a composição dissolvida é em seguidadiretamente fornecida a partir do outro uso cosmético ou farmacêutico exter-no ou oral ou peroral. Preferivelmente, isto pode ser feito diretamente pelousuário final.

Os artigos moldados de acordo com a invenção preferivelmentecontêm > 50% em peso, preferivelmente > 75% em peso, mais preferivel-mente > 80% em peso, ainda mais preferivelmente > 90 % em peso, de umaou mais substâncias ativas, em cada caso com base na composição totaldos artigos moldados revestidos secados por congelamento. Desse modo, aquantidade de substâncias ativas especificada refere-se a um artigo molda-do secado por congelamento incluindo o revestimento com o agente de for-mação de película.

Substâncias ativas ácidas e/ou lábil a umidade são particular-mente preferidas, tal como, em particular, ácido ascórbico (vitamina C) eseus derivados, e/ou ácido salicílico e seus derivados, tal como ácido acetil-salicílico (ASS).O teor de substâncias ativas na composição total seca pode serdeterminado por métodos de análise reconhecidos adequados, tal como deacordo com DIN, Pharm.Eur., Amtliche Sammlung von de Untersuchungs-verfahren (ASU, Official Coleetion of Testing Methods), DAB1 USP1 etc. Aescolha de um método adequado é certamente que dependente do tipo desubstância ativa. Em particular as substâncias ativas particularmente preferi-das tal como ácido ascórbico (vitamina C) e seus derivados, e seus deriva-dos e/ou ácido salicílico, tal como ácido acetilsalicílico (ASS) podem ser ana-lisados por métodos de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).

Métodos de HPLC para determinação quantitativa de vitamina C e ácido deacetilsalicílico podem ser tomados das monografias oficiais "Aspirin Tablet" e"Ascorbic acid Injection" de USP 31, NF 26 Volume 2, 2008, opcionalmentecom adaptação da preparação de amostra.

Dependendo da quantidade presente e do tipo das substânciasativas presentes e/ou possíveis substâncias auxiliares adicionais, o artigomoldado de acordo com a invenção contém < 25% em peso de um agenteformador de andaime, ou < 10% em peso de agente formador de andaime,com base no peso total do artigo moldado secado por congelamento revesti-do, com um teor de < 7% em peso sendo mais preferido, um teor de < 5%em peso do agente formador de andaime sendo ainda mais preferido, compolissacarídeos, tais como alginato de sódio ou quitosana ou carboximetilce-Iulose sendo particularmente preferida.

O teor integrante de agentes formadores de andaime na compo-sição total seca pode neste caso ser determinado por hidrólise da cadeia depolímero presente com uma detecção cromatográfica de quantitativa subse-quente dos componentes de monômero individuais. No evento este métodonão pode ser usado por causa de uma combinação especial de agentes for-madores de andaime diferentes e substâncias ativas e auxiliares especiais, oteor de polímero quantitativo pode ser determinado matematicamente peladiferença entre o peso total e as substâncias ativas e auxiliares quantitati-vamente determináveis e água. Os métodos quantitativos para determinar oscomponentes individuais da receita são adotadas a partir de coleções oficiaisde métodos já mencionados acima.

Os artigos moldados podem conter até cerca de 20% em pesode uma ou mais substâncias auxiliares, preferivelmente <15% em peso, maispreferivelmente <10% em peso.

Substâncias auxiliares preferidas são neste caso selecionadas apartir do grupo de substâncias graxas e óleos, em particular a partir do grupode gorduras cosméticas e óleos. Uma substância auxiliar particularmentepreferida é óleo neutro (triglicerídeos de ácido caprílico/cáprico), óleo de jo-joba bem como esqualano.

Os artigos moldados de acordo com a invenção compreendemuma cobertura ou um revestimento com pelo menos um agente de formaçãode película. Agentes de formação de película em particular incluem políme-ros sintéticos e naturais e copolímeros, tal como, por exemplo, aqueles polí-meros estruturais listaram sob os hidrocoloides. Além disso, derivados decelulose semi-sintéticos, tais como hidróxipropil metilcelulose HPMC, acetatode polivinila (PVA)1 polivinil pirrolidona (PVP), verniz, ftalato de acetato depolivinila (PVAP), polímeros acrílicos sintéticos tais como, por exemplo me-tacrilato (Eudragit), zeina etc..

Além disso, polímeros podem ser usados que são mencionadosem Seitz, J.A. Aqueous Film Coating [Encyclopedia of pharmaceutical Tech-nology, J.Swarbrick e J.C. Boylan; Mareei Dekker, New York (1988) 1; 337-349] e Cole, G.C. Introduction and overview of pharmaceutical coating, inPharmaceutical Coating Technology, G. Cole, J. Hogan e M. Aulton; Taylor eFrancis LTD., London (1995), 1-5., as well as in Aulton M., Mechanical Pro-perties of film coats, Pharmaceutical coating technology, G. Cole e outro,Taylore Francis, London (1995), 280-362.

De acordo com a invenção, o agente de formação de película épreferivelmente selecionado a partir do grupo de polímeros hidrofílicos, pre-ferivelmente a partir do grupo de polímeros sintéticos, particularmente prefe-rivelmente a partir do grupo de copolímeros de vinilpirrolidona/acetato devinila (por exemplo Kollidon VA64®).

A proporção do revestimento com o agente de formação de pelí-cuia na composição total secada por congelamento incluindo o revestimentopreferivelmente é 10% em peso, preferivelmente, o revestimento representa< 7% em peso, ainda mais preferivelmente < 5% em peso da composiçãototal secada por congelamento revestida.

Opcionalmente, os artigos moldados da mesma forma contêmresíduos de água. Visto que as substâncias ativas contidas nos artigos mol-dados, de acordo com a invenção, serão protegidas particularmente contraumidade bem como contra instabilidade e dissolução causada por umidade,o teor de água será mantido tão baixo quanto possível. Dependendo do tipode substância ativa (hidrofílico, hidrofóbico), o teor de água pode estar até10% em peso. O teor de água pode mudar depois da produção do artigomoldado por secagem por congelamento durante armazenamento; comouma regra, aumenta. Preferivelmente, o teor de água do artigo moldado de-pois da produção é maximamente 10% em peso, preferivelmente menor que5% em peso, mais preferivelmente menor que 1,5% em peso.

Um artigo moldado particularmente preferido compreende:

- > 50% em peso de uma ou mais substâncias ativas, em parti-cular substâncias ativas de ácido, tal como ácido ascórbico (vitamina C) ouseus derivados tais como ascorbil glicosídeo, ou ácido salicílico ou seus de-rivados, tal como ácido acetilsalicílico (ASS)

- < 25% em peso, mais preferivelmente < 10% em peso de umou mais agentes formadores de andaime, em particular polissacarídeos, taiscomo alginato de sódio, em particular alginato de sódio livre de cálcio, ouagentes formadores de andaime catiônicos, tais como quitosana e/ou amidocationizado ou agentes formadores de andaime modificados, tais como car-boximetilcelulose, em particular carboximetilcelulose sódica ou carboximetil-celulose cationizada, bem como misturas dos mesmos

- < 20% em peso de uma ou mais substâncias auxiliares, tal co-mo, em particular, gorduras e óleos, tais como, por exemplo óleo neutro outriglicerídeos,

- < 10% em peso de um revestimento com um agente de forma-ção de película, em particular um polímero hidrofílico sintético, tal como co-polímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila (por exemplo Kollidon VA64®),e

- < até 10% em peso, preferivelmente até 5% em peso, mais pre-ferivelmente menor que 1% em peso de água,

contanto que o artigo moldado se decompõe completamente edissolve dentro < 30 segundos, preferivelmente < 20, mais preferivelmente <10, ainda mais preferivelmente < 5 segundos quando líquido é adicionado,preferivelmente sem qualquer influência mecânica.

Preferivelmente, o artigo moldado de acordo com a invenção, talcomo, por exemplo, aquele da composição mencionada acima, compreen-dendo pelo menos 50% em peso de uma ou mais substâncias ativas, e<25% em peso ou < 10% em peso de um ou mais agentes formadores deandaime, bem como opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares,bem como um revestimento com um agente de formação de película, tem

- uma densidade de 0,005 g/cm3 a 0,8 g/cm3 preferivelmente0,01 g/cm3 a 0,8 g/cm3,

- um volume de 0,1 cm3 a 6 cm3, preferivelmente 0,6 cm3 a6 cm3,

- um diâmetro (distância máxima entre dois pontos do artigo mol-dado) de pelo menos 6 mm, e/ou

- preferivelmente, uma configuração esférica, particularmentepreferivelmente a forma de uma esfera.

Os artigos moldados de acordo com a invenção constituem arti-gos moldados porosos com uma distribuição homogênea dos ingredientesno núcleo e um revestimento exterior fino com um agente de formação depelícula.

Neste caso, outros ingredientes podem opcionalmente ser adi-cionados ao revestimento, tal como, por exemplo, colorantes, ou outrassubstâncias ativas ou auxiliares, tal como, por exemplo, sais inorgânicos,catalisadores, tal como, por exemplo, enzimas, substâncias de tampão,substâncias higroscopicamente relevantes, substâncias antimicrobianas, talcomo, por exemplo, prata coloidal ou compostos de prata. É concebível nes-te caso, em particular, fornecer, por meios do revestimento e a homogenei-dade física/química do artigo moldado inteiro, um sistema que intencional-mente faz uso desta inomogeneidade ou separação espacial em duas fases,para manter duas fases separadas até a dissolução e desse modo homoge-neização completa do material inteiro do artigo moldado ocorre. Isto podeser explorado, por exemplo, para obter uma separação espacial de dois rea-gentes químicos no núcleo interno e no revestimento exterior, que previneuma reação no seco, estado armazenável, e que leva a uma mobilização edesse modo reação dos dois reagentes imobilizados separados até agorasob ativação por hidratação ou dissolução de um sistema. Desta maneira,por exemplo, derivados de substância ativa mais estáveis podem ser forne-cidos no núcleo da composição, e os agentes de conversão químicos queliberam as substâncias ativas porém mais instáveis destes derivados ou pre-cursores na casca exterior. Uma reação prematura é prevenida pela separa-ção espacial e imobilização em camadas separadas. É da mesma formapossível fornecer artigos moldados que são atraentes com respeito à suacoloração adicionando-se colorantes à camada da casca. Concentrando-seos colorantes, por exemplo, em uma camada de revestimento fina exterior,uma coloração significativamente mais pronunciada pode ser obtida compouco colorante, do que se a mesma quantidade de colorante é está homo-geneamente presente na composição de artigo moldada inteira. Isto é vanta-joso para obter uma boa coloração com baixos teores de colorante, sem re-síduos de coloração indesejados que permanecem na pele durante aplica-ção externa por teor de colorante que é muito alto.

Os artigos moldados de acordo com a invenção, tal como, porexemplo, aqueles como mencionado acima, são preferivelmente dissolvidoscom um líquido aquoso / solução de ativador compreendendo:

- pelo menos 70% em peso de água,

- pelo menos 5% em peso de poliálcoois,

- até 10% em peso de uma ou mais substâncias ativas, tal como,em particular, aquelas do grupo das substâncias ativas cosméticas

- até 20% em peso de uma ou mais substâncias auxiliares, talcomo em particular aquelas do grupo de óleos cosméticos, tal como em par-ticular triglicerídeos de ácido caprílico/cáprico ou óleo de jojoba, e que temum valor de pH de 5 - 7 e, além disso, um teor de íons alcalinos terrosos, talcomo, em particular, íons de cálcio e/ou magnésio de menor que 1% em peso

A taxa de dissolução dos artigos moldados de acordo com a in-venção, para medir o "tempo de desintegração de comprimidos e cápsulas"com um mecanismo de teste de acordo com PharmEU, é menor que 30 se-gundos, preferivelmente menor que 20 segundos, mais preferivelmente me-nor que 10 segundos, particularmente preferivelmente menor que 5 segundos.

Além disso, a matéria objeto da invenção é um método para aprodução de um artigo moldado revestido secado por congelamento, carac-terizado pelo fato de qeu revestimento é realizado no artigo moldado conge-lado, e o artigo moldado congelado revestido é em seguida secado por con-gelamento.

Em particular, a matéria objeto da invenção é um métodocompreendendo as seguintes etapas:

(a) preparar uma solução aquosa ou suspensão de uma oumais substâncias ativas, opcionalmente de um ou mais a-gentes formadores de andaime, bem como, opcionalmente,uma ou mais substâncias auxiliares,

(b) verter a mistura em um molde

(c) congelar a mistura no molde, obtendo artigos moldadoscongelados,

(d) remover os artigos moldados congelados do molde e, op-cionalmente, arredondando os artigos moldados congela-dos,

(e) pulverizar os artigos moldados congelados com uma com-posição de revestimento, compreendendo pelo menos umagente de formação de película e pelo menos um solventee/ou agente de dispersão(f) secar por congelamento os artigos moldados congeladosrevestidos com o agente de formação de película, enquantoo artigo moldado secado por congelamento é formado.Expedientemente, produção é realizada primeiro preparando-seuma solução aquosa das substâncias ativas e opcionalmente misturar emuma solução do agente formador de andaime com agitação. Subseqüente-mente, outras substâncias auxiliares são opcionalmente adicionadas à mis-tura e misturadas.

A quantidade dos sólidos contida na solução ou suspensão, talcomo agentes formadores de andaime, substâncias ativas e substânciasauxiliares é uma influência importante na densidade (peso do artigo moldadorelativo ao volume da forma geométrica do artigo moldado) do artigo molda-do obtido. A densidade é sucessivamente uma quantidade importante pelaporosidade do artigo moldado, e desse modo para a taxa de dissolução doartigo moldado quando umedecido com água ou uma solução de substân-cias ativas e/ou auxiliares. A estrutura porosa de artigos moldados secadospor congelamento é uma base essencial para solubilidade rápida porqueuma troca íntima entre a fase aquosa e o artigo moldado sólido pode ocorrerdurante o processo de reidratação devido à área de superfície grande nomaterial poroso. Quanto mais alta a concentração das substâncias ativas, doagente formador de andaime bem como de, opcionalmente, as substânciasauxiliares na solução, mais alta a densidade se torna, e desse modo, quantomais baixo o grau de porosidade do artigo moldado e vice-versa. Entretanto,o grau de porosidade dos artigos moldados não depende da densidade dematerial apenas. De preferência, porosidade de material é substancialmenteuma função de dois parâmetros, a densidade de material e o tamanho decristal de gelo. Teores sólidos altos na suspensão aquosa aumentam densi-dade de material no produto final secado por congelamento e reduzem asuperfície de contato entre o agente de reidratação / sólido. Gradientes decongelamento grandes levam a cristais de gelo pequenos, que levam a su-perfícies de material interno grande, que sucessivamente promove reidrata-ção. Desse modo, densidades de materiais pequenas e cristais de gelo pe-quenos são vantajosos para umidificação rápida e dissolução dos artigosmoldados secados por congelamento.

Visto que materiais de inomogenêneos estão sendo obtidos re-vestindo-se os artigos moldados congelados e porque o núcleo poroso obte-nível dentro dos artigos moldados é protegido para o exterior por uma cama-da de formação de película, a configuração da revestimento de película eseu procedimento para os meios usados para dissolução é de importânciafundamental pela dissolução dos artigos moldados revestidos. Revestimen-tos de película porosos, em particular, permitem um transporte dos líquidosno núcleo altamente poroso, e desse modo uma dissolução rápida dos arti-gos moldados. Porque meios de dissolução em uma base aquosa são prefe-rivelmente usados para aplicação cosmética e farmacêutica, é importanteque o revestimento a ser selecionado a partir do grupo de agentes de forma-ção de película hidrofílicos para evitar problemas umedecer e dissolver osartigos moldados revestidos. Além disso, a permeabilidade de umidade doagente de formação de película no processo de secagem por congelamentoé relevante pelas razões mencionadas acima, porque o vapor de água temque escapar através da camada de película do artigo moldado durante su-blimação.

Com respeito a desnsidade/grau de porosidade e taxa de disso-lução, respectivamente, a formulação da receita e a produção dos artigosmoldados de acordo com a invenção estpa disposta tal que as densidadesdos artigos moldados que podem ser obtidos com isso são convenientemen-te cerca de 0,01 g/cm3 a 0,8 g/cm3, preferivelmente cerca de 0,015 g/cm3 a0,5 g/cm3, preferivelmente cerca de 0,02 g/cm3 a 0,3 g/cm3. A termo densi-dade no estado em que se encontra presentemente usado denota o peso doartigo moldado relativo ao volume da forma geométrica exterior da composi-ção.

O peso dos artigos moldados individuais é certamente depen-dente do seu tamanho. Geralmente, o peso dos artigos moldados individuaisé cerca de 10 a 300 mg, preferivelmente 20 a 200 mg. Por exemplo, esferascom um diâmetro de 11 mm têm um peso na faixa de, preferivelmente, 20 a160 mg, mais preferivelmente 30 a 150 mg. Outras faixas preferidas são cal-culadas correspondentemente para esferas tendo outros diâmetros.

A produção da solução que será submetida a secagem por con-gelamento é preferivelmente realizada primeiro preparando-se uma soluçãoaquosa das substâncias ativas, em que uma solução de um ou mais agentesformadores de andaime é opcionalmente misturada. Subseqüentemente,outras substâncias auxiliares são opcionalmente misturadas à mistura. Sesubstâncias ativas solúveis em óleo são usadas, elas são preferivelmentedissolvidas em óleos que são opcionalmente usados como substâncias auxi-liares (em particular esqualano e triglicerídeos) e em seguida adicionado àsolução aquosa das substâncias ativas ou do agente formador de andaime.Este método de produção é vantajoso em que soluções estáveis ou suspen-sões formam em um tempo curto. Nenhum emulsificador ou apenas quanti-dades pequenas de tensoativos, tal como, por exemplo tensídeos ou agen-tes umectantes, são requeridos, e nenhuma separação de fase da soluçãoou suspensão ocorre durante processamento se óleo-solúvel ou auxiliar ole-oso ou substâncias ativas forem usadas. Preferivelmente, entretanto, subs-tâncias ativas solúveis em água são usadas.

A solução ou suspensão desse modo produzida é em seguidavertida em moldes que têm cavidades das formas geométricas desejadascorrespondendo aos artigos moldados. O molde preferivelmente consiste emborracha, borracha de silicone, borracha vulcanizada (borracha) etc. Moldesde Borracha são preferidos. Os materiais de molde podem opcionalmenteser revestidos. As cavidades dos artigos moldados em que a solução é verti-da geralmente têm a forma do artigo moldado desejado. Isto é, o volume dacavidade substancialmente corresponde ao volume do artigo moldado que éobtido depois.

Visto que o volume das soluções ou suspensões carregadas nascavidades aumenta durante congelamento (diferença em densidade entreágua e gelo), as cavidades são geralmente não carreagadas completamen-te. Desta maneira, artigos moldados completamente simétricos são obtidos.Por exemplo, isto não é possível de acordo com o método de gotejamentoem soluções criogênicas (tal como em nitrogênio líquido), porque naquelecaso, distribuição de temperatura não simétrica ocorre, de forma que maio-res ou menores divergências de uma forma regular resulta toda vez. Taisartigos moldados irregularmente moldados, entretanto, não são especial-mente desejados na área de produtos finais cosméticos. Como uma regra,isto significa que artigos moldados produzidos de acordo com o método go-tejamento requerem pós processamento mecânico, que não é necessário deacordo com o método no estado em que se encontra usado de acordo com ainvenção. No caso de artigos moldados produzidos com o método de gote-jamento, tal pós processamento torna-se ainda mais necessário com um vo-lume crescente do artigo moldado, porque irregularidades externas signifi-cantes ocorrem neste método, que torna-se mais aparente no caso de arti-gos moldados grandes.

Depois que a solução foi carregada nas cavidades do molde, asolução ou suspensão está congelada. Resfriamento ou congelamento dasolução pode ocorrer, tal como, de qualquer maneira, tal como, por exemplo,soprando-se com ar frio, resfriamento aplicando-se em uma placa pela qualsalmoura refrescante flui, ou da mesma forma imergindo os moldes em ga-ses líquidos, tal como imergir em nitrogênio líquido. A taxa de resfriamentono processo tem um efeito no tamanho dos cristais de gelo formados. Elessucessivamente têm um efeito na distribuição de tamanho de poro no núcleointerno do artigo moldado formado. Se poucos cristais grandes são forma-dos, em seguida o artigo moldado tem poucos poros grandes, se muitos cris-tais pequenos são formados, em seguida o artigo moldado tem muitos porospequenos. Quanto mais alta a taxa de resfriamento da solução ou suspen-são, menor os cristais se tornam. Neste caso, uma geometria de congela-mento em que os artigos moldados são congelados simultaneamente a partirde todos os lados pelo menos < -20°C são preferidos.

A temperatura de congelamento requerida depende, entre outrascoisas, de que tamanho a ação de redução do ponto de congelamento dosagentes ativos ou substâncias auxiliares contidas na solução ou suspensãoé. Convenientemente, a temperatura está abaixo do ponto de congelamentoda água, até a temperatura de nitrogênio líquido (- 196°C). Preferivelmente,a temperatura de congelamento é cerca de -20°C a -80°C, particularmentepreferivelmente -25°C a -45°C. Depois que a solução ou suspensão foi con-gelada, os artigos moldados são removidos do molde e arredondados, senecessário. Em seguida, o revestimento é aplicado pulverizando-se os arti-gos moldados congelados com uma composição de revestimento adequada,compreendendo pelo menos um agente de formação de película e pelo me-nos um solvente e/ou agente de dispersão. Preferivelmente, um tal solventee/ou agente de dispersão é uma mistura de água-álcool.

A composição de revestimento é preferivelmente uma composi-ção de > 15% em peso de álcool, < 70% em peso de água e > 5% em pesode agente de formação de película, em cada caso com base na quantidadetotal da composição de revestimento.

Opcionalmente, a solução aquosa do agente de formação depelícula hidrofílico pode conter substâncias de redução de ponto de conge-lamento, tal como, por exemplo, álcoois monoídricos ou poliídricos ou sais.Uma formação de gelo prematura durante o processo de pulverização é pre-venida pelas substâncias de redução de ponto de congelamento. Além dis-so, o exterior do artigo moldado congelado é descongelado durante um tem-po curto por meio destes aditivos, e o polímero de formação de película podeformar uma película estável que está firmemente conectada com o artigomoldado congelado. Preferivelmente, substâncias de redução do ponto decongelamento são selecionados as quais podem ser removidas novamente apartir do artigo moldado dentro do contexto de secagem por congelamento.

Os álcoois monoídricos metanol e etanol, em particular, estão incluídos entreeles. É da mesma forma possível revirar ou submergir os artigos moldadoscongelados na solução do agente de formação de película. Neste caso, asolução do agente de formação de película no solvente e/ou agente de dis-persão, preferivelmente em uma mistura de água-álcool, preferivelmente temuma composição de pelo menos 5% em peso de álcool, pelo menos 50% empeso de água e pelo menos 10% em peso de agente de formação de pelícu-la, em cada caso com base na quantidade total da solução. Em princípio, épossível dissolver o agente de formação de película em todos os álcoois ousolventes que podem ser misturados com água. Entretanto, o uso de umamistura de água-etanol é particularmente preferido.

Opcionalmente, outras substâncias tais como corantes, substân-cias ativas ou auxiliares que são solúveis na mistura de água, álcool e agen-te de formação de película podem ser adicionados a isso, bem como subs-tâncias adequadas para a conversão química de derivados de substânciaativa e/ou precursores.

Os artigos moldados desse modo revestidos são em seguidasubmetidos ao processo de secagem por congelamento. Secagem por con-gelamento pode ocorrer de uma maneira conhecida de per si, por meio deprocessos de secagem por congelamento geralmente conhecidos tal comoda mesma forma descrevito, por exemplo, em DE 4328329 C2, em DE4028622 C2 ou em DE 10350654 A1.

A invenção inclui em particular as seguintes modalidades prefe-ridas:

1. Artigo moldado secado por congelamento compreendendo:pelo menos uma ou mais substâncias ativas e opcionalmente um ou maisagentes formadores de andaime, opcionalmente uma ou mais substânciasauxiliares, bem como um revestimento de superfície compreendendo pelomenos um agente de formação de película.

2. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com amodalidade 1, compreendendo um teor de substâncias ativas de > 50% empeso, preferivelmente > 75% em peso, mais preferivelmente > 80% em peso,ainda mais preferivelmente > 90% em peso, com base na composição totaldo artigo moldado revestido secado por congelamento.

3. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 ou 2, compreendendo um teor totalde substâncias ativas e auxiliares de > 50% em peso, preferivelmente > 75%em peso, mais preferivelmente > 80% em peso, ainda mais preferivelmente>90% em peso, com base na composição total dos artigos moldados reves-tidos secados por congelamento.4. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 3, com uma relação de peso desubstâncias ativas para substâncias auxiliares de 10:1 a 100:1, em cada ca-so relativo à quantidade total das substâncias ativas em % em peso em rela-ção à quantidade total das substâncias auxiliares em % em peso

5. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 4, em que um 1% em peso da so-lução ou suspensão da substância ativa em água, a 20°C, têm um valor depH < 7.

6. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 4, em que a substância ativa é se-lecionada a partir do grupo de substâncias ativas ácidas tendo um valor depKa < 7 a 25°C.

7. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 6, em que a substância ativa é se-lecionada a partir do grupo que consiste em ácido ascórbico e seus deriva-dos, ácido salicílico e seus derivados, em particular ácido acetilsalicílico, áci-do clofíbrico, ibuprofeno, gemfibrozila, fenoprofeno, naproxeno, cetoprofeno,indometacina, bezafibrato, ácido de tolfenamine, diclofenaco, ácido de me-clofenamina, paracetamol, acitretina, acrivastina, ácido azeláico, cromolina,ácido etacrínico, furosemida, penicilina e derivados dos mesmos, vitamina Ae derivados dos mesmo, ácido risedrônico e derivados dos mesmos, ácidolipóico e ursodiol.

8. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com amodalidade 7, em que pelo menos uma substância ativa de ácido é selecio-nada a partir do grupo de ácido ascórbico e seus derivados, ou do grupo á-cido acetilsalicílico e seus derivados.

9. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 8, que, com base na composiçãototal do artigo moldado secado por congelamento, contém > 50% em pesode uma substância ativa do grupo ácido ascórbico e seus derivados.

10. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 8, que, com base na composiçãototal do artigo moldado revestido secado por congelamento, contém > 50%em peso de uma substância ativa do grupo de ácido salicílico e seus deriva-dos, preferivelmente do grupo ácido acetilsalicílico e seus derivados.

11. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 10, com um teor de agentes for-madores de andaime de < 25% em peso, preferivelmente < 10% em peso,mais preferivelmente < 5% em peso, em cada caso com base na composi-ção total do artigo moldado revestido secado por congelamento.

12. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 11, em que nenhum agente forma-dor de andaime é contido.

13. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 12, em que o agente formador deandaime é selecionado a partir do grupo de hidrocoloides, preferivelmentedo grupo de polissacarídeos, poliaminossacarídeos, glicosaminoglicanose/ou polímeros sintéticos ou misturas dos mesmos.

14. Artigo moldado secado por congelamento de acordo commodalidade 13, em que o agente formador de andaime é um alginato, prefe-rivelmente um alginato de sódio, carboximetilcelulose, carboximetilcelulosecationicamente modificada, amido cationicamente modificado ou quitosanaou uma mistura dos mesmos.

15. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 14, em que agentes formadores deandaime do grupo de proteínas são excluídos.

16. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 15, em que o teor do revestimentocom um agente de formação de película é < 10% em peso, preferivelmente <7% em peso, mais preferivelmente < 5% em peso, em cada caso com basena composição total do artigo moldado revestido secado por congelamento.

17. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 16, em que o agente de formaçãode película para o revestimento é selecionado a partir do grupo de polímeroshidrofílicos.

18. Artigo moldado secado por congelamento de acordo commodalidade 17, em que o agente de formação de película para o revestimen-to é selecionado a partir do grupo de polímeros sintéticos, preferivelmente apartir do grupo de copolímeros de vinilpirrolidona/acetato de vinila.

19. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 18, caracterizado pelo fato de quese decompõe completamente dentro de < 30 segundos, preferivelmente < 20segundos, mais preferivelmente <10 segundos, ainda mais preferivelmente< 5 segundos quando líquido é adicionado.

20. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as modalidades 1 a 19, que tem um volume de 0,1 cm3a 6 cm3 uma densidade de 0,01 g/cm3 a 0,8 g/cm3 e/ou a forma geométricade uma esfera com um diâmetro de pelo menos 6 mm.

21. Método para a produção de um artigo moldado revestidosecado por congelamento, que é caracterizado naquele revestimento é reali-zado no artigo moldado congelado, e o artigo moldado congelado revestido éem seguida secado por congelamento.

22. Método para produzir um artigo moldado secado por conge-lamento, compreendendo as seguintes etapas

a. preparar uma solução aquosa ou suspensão de uma oumais substâncias ativas, opcionalmente de um ou mais a-gentes formadores de andaime, bem como, opcionalmente,uma ou mais substâncias auxiliares,

b. verter a mistura em um molde

c. congelar a mistura no molde, obtendo artigos moldadoscongelados,

d. remover os artigos moldados congelados do molde e, op-cionalmente, arredondar,

e. pulverizar os artigos moldados congelados com uma com-posição de revestimento, compreendendo pelo menos umagente de formação de película e pelo menos um solventee/ou agente de dispersão

f. secar por congelamento os artigos moldados congeladosrevestidos com o agente de formação de película, enquantoo artigo moldado secado por congelamento é formado.

23. Método, de acordo com qualquer uma dentre as modalida-des 21 ou 22, em que um agente de formação de película é usado para orevestimento que é selecionado a partir do grupo de polímeros hidrofílicos,preferivelmente a partir do grupo de polímeros sintéticos, particularmentepreferivelmente a partir do grupo de copolímeros de vinilpirrolidona/acetatode vinila.

24. Método, de acordo com a modalidade 22 ou 23, em que osolvente e/ou agente de dispersão é uma mistura de água-álcool.

25. Método, de acordo com qualquer uma dentre as modalida-des 22 a 24, em que a composição de revestimento é uma composição de >15% em peso de álcool < 70% em peso de água e > 5% em peso de agentede formação de película, em cada caso com base na quantidade total dacomposição de revestimento.

26. Artigo moldado secado por congelamento que pode ser ob-tido de acordo com o método de acordo com quaisquer dentre as modalida-des 21 a 25.

27. Uso do artigo moldado secado por congelamento de acordocom qualquer uma dentre as modalidades 1 a 20 ou 26, como um agentecosmético.

28. Uso do artigo moldado secado por congelamento de acordocom qualquer uma dentre as modalidades 1 a 20 ou 26, como um agentefarmacêutico.

29. Uso, de acordo com a modalidade 27 ou 28, em que a apli-cação ocorre externamente.

30. Uso, de acordo com qualquer uma dentre as modalidades27 a 29, em que o artigo moldado secado por congelamento é umedecidocom água ou uma solução aquosa de uma ou mais substâncias ativas e/ou,opcionalmente, substâncias auxiliares, e se decompõe dentro de < 30 se-gundos e é em seguida aplicado nas peleou cabelo.

31. Uso do artigo moldado secado por congelamento de acordocom qualquer uma dentre as modalidades 1 a 20 ou 26, para a aplicaçãooral ou peroral de substâncias ativas.

32. Combinação de /c/f-de-parte, compreendendo pelo menosum artigo moldado secado por congelamento de acordo com qualquer umadentre as modalidades 1 a 20 ou 26, bem como pelo menos uma soluçãoaquosa compreendendo uma ou mais substâncias ativas e/ou, opcionalmen-te, uma ou mais substâncias auxiliares, em uma disposição espacial combi-nada.

33. Uso da combinação de /c/f-de-parte de acordo com a moda-lidade 32 como um agente cosmético.

34. Uso da combinação de kit-de-parte de acordo com a moda-lidade 32, como um agente terapêutico.

35. Uso de acordo com qualquer uma dentre as modalidades27 a 31 e 33 a 34, que é realizado diretamente pelo usuário final.

A invenção é ilustrada em mais detalhes pelos seguintes exem-plos.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Produção de uma carboximetilcelulose / esfera de ácido ascórbico comrevestimento subsequente

0,5 g de carboximetilcelulose

16,0 g de ácido ascórbico

83,5 g de água

0,5 g de carboximetilcelulose é adicionado a 83,5 g de água comagitação e agitado até que a carboximetilcelulose dissolva completamente ehomogeneomente 16,0 g de ácido ascórbico são em seguida adicionadoscom agitação, a mistura, que tem um valor de pH < 3,0, é mantida em umatemperatura de 0-10°C no processo. A mistura homogênea (desgaseificada)é vertida em moldes, congelada completamente com sopro de ar frio, retira-da do molde e opcionalmente pós-processada mecanicamente. Esferas con-geladas com um diâmetro de aproximadamente 11 mm de diâmetro são ob-tidos, que pode opcionalmente ser armazenado no estado congelado emtemperaturas abaixo de -20°C.

Em um ambiente de armazenamento frio em temperaturas < -10°C, os artigos moldados congelados são homogeneamente pulverizados,com agitação, com uma solução de:

80 g de etanol

10 g de água de RO (água de osmose reversa)

10g de Kollidon VA-64

até que todas as esferas sejam uniformemente revestidas com oagente de revestimento. O etanol em excesso é permitido evaporar com agi-tação. As esferas congeladas revestidas são em seguida submetidas à se-cagem por congelamento. Artigos moldados secados por congelamento re-vestidos mecanicamente estáveis com Kollidon VA-64 são obtidos.

A quantidade de agente de revestimento, e desse modo, a esta-bilidade mecânica do artigo moldado secado por congelamento, podem serfacilmente controladas pela quantidade de agente de revestimento pulverizado.

A taxa de dissolução dos artigos moldados revestidos secadospor congelamento, medida de acordo com um método para medir o "tempode desintegração de comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de testede acordo com PharmEU, é menor que 10 segundos.

Exemplo 2

Produção de uma esfera de ácido acetilsalicílico/quitosana com reves-timento subsequente

0,2 g de quitosana

16,0 g de ácido acetilsalicílico

83,8 g de água

0,2 g de quitosana é adicionado a 83,8 g de água com agitação,um pouco de ácido clorídrico diluído é adicionado, e agitação é continuadaaté que a quitosana dissolva completamente. 16,0 g de ácido acetilsalicílicosão em seguida dispersos na solução de quitosana com agitação, a mistura,que tem um valor de pH < 3,0, é mantida em uma temperatura de 0-10°C noprocesso. A mistura homogênea (desgaseificada) é vertida em moldes, con-gelada completamente com sopro de ar frio, retirada do molde e opcional-mente pós-processada mecanicamente. Esferas congeladas com um diâme-tro de aproximadamente 11 mm de diâmetro são obtidas, que podem opcio-nalmente ser armazenadas no estado congelado em temperaturas abaixo de-20°C.

Em um ambiente de armazenamento frio em temperaturas<10°C, os artigos moldados congelados são pulverizados homogeneamente,com agitação e sopro de ar frio, com uma solução de:

85 g de etanol

15 g de Kollidon VA-64

até que todas as esferas sejam uniformemente revestidas com oagente de revestimento. O etanol em excesso é permitido evaporar com agi-tação e soprando-se com ar frio. As esferas congeladas revestidas são emseguida submetidas à secagem por congelamento. Artigos moldados seca-dos por congelamento revestidos mecanicamente estáveis com Kollidon VA-64 são obtidos.

A quantidade de agente de revestimento, e desse modo, a esta-bilidade mecânica do artigo moldado secado por congelamento, pode facil-mente ser controlada pela quantidade de agente de revestimento pulveriza-do.

A taxa de dissolução dos artigos moldados revestidos secadospor congelamento, medida de acordo com um método para medir o "tempode desintegração de comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de testede acordo com PharmEU1 é menor que 10 segundos.

Exemplo 3

Produção de uma esfera de ácido ascórbico com revestimento subse-quente

16,0 g de ácido ascórbico

84,0 g de água16,0 g de ácido ascórbico são dissolvidos em 84,0 g de água. Ovalor de pH da solução é < pH 3,0, e a solução é mantida em uma tempera-tura de 0-10°C. A solução homogênea (desgaseificada) é vertida em moldes,congelado por com sopro de ar frio, tirado do molde e opcionalmente pós-processada mecanicamente. Esferas de ácido ascórbico congeladas comum diâmetro de aproximadamente 11 mm de diâmetro são obtidas, que po-dem opcionalmente ser armazenadas no estado congelado em temperaturasabaixo de -20°C.

Em um ambiente de armazenamento frio em temperaturas < -10°C, os artigos moldados congelados são pulverizados homogeneamente,com agitação, com uma solução de:

90 g de etanol

10g de Kollidon VA-64

até que todas as esferas sejam uniformemente revestidas com oagente de revestimento. O etanol em excesso é permitido evaporar com agi-tação. As esferas congeladas revestidas, são em seguida submetidas à se-cagem por congelamento. Artigos moldados secados por congelamento me-canicamente estáveis de ácido ascórbico revestidos com Kollidon VA-64 sãoobtidos.

A quantidade de agente de revestimento, e desse modo, a esta-bilidade mecânica do artigo moldado secado por congelamento, pode facil-mente ser controlado pela quantidade de agente de revestimento pulveriza-do.

A taxa de dissolução dos artigos moldados revestidos secadospor congelamentos, medida de acordo com um método para medir o "tempode desintegração de comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de testede acordo com PharmEU, é menor que 5 segundos.

Exemplo 4

Produção de um amido cationizado / esfera de ácido ascórbico comrevestimento subsequente

2,0 g de amido cationizado

1,0 g de óleo de jojoba16,0 g de ácido ascórbico

81,0 g de água

2,0 g de amido cationizado é adicionado com agitação em 81,0 gde água, e a agitação é continuada até que o amido dissolva completamentee homogeneamente. 16,0 g de ácido ascórbico e 1,0 g de óleo de jojoba sãoem seguida adicionados com agitação, a mistura que tem um valor de pH <3,0, é matida em uma temperatura de 0-10°C no processo. A mistura homo-gênea (desgaseificada) é vertida em moldes, congelada completamente comsopro de ar frio, retirada do molde e opcionalmente pós-processada mecani-camente. Esferas congeladas com um diâmetro de cerca de 11 mm de diâ-metro são obtidas, as quais podem opcionalmente ser armazenadas no es-tado congelado em temperaturas abaixo de -20°C.

Em um ambiente de armazenamento frio em temperaturas<10°C, os artigos moldados congelados são pulverizados homogeneamente,com agitação, com uma solução de:

80 g de etanol

10 g de água RO

10g de Kollidon VA-64

até que todas as esferas sejam revestidas uniformemente com oagente de revestimento. O etanol em excesso é permitido evaporar com agi-tação. As esferas congeladas revestidas são em seguida submetidas à se-cagem por congelamento. Artigos moldados secados por congelamento re-vestidos mecanicamente estáveis com Kollidon VA-64 são obtidos.

A quantidade de agente de revestimento, e desse modo, a esta-bilidade mecânica do artigo moldado secado por congelamento, pode facil-mente ser controlada pela quantidade de agente de revestimento pulverizado.

A taxa de dissolução dos artigos moldados revestidos secadospor congelamentos, medida de acordo com um método para medir o "tempode desintegração de comprimidos e cápsulas" com um mecanismo de testede acordo com PharmEU, é menor que 10 segundos.

Claims (15)

1. Artigo moldado secado por congelamento compreendendopelo menos uma ou mais substâncias ativas e opcionalmente um ou maisagentes formadores de andaime, opcionalmente uma ou mais substânciasauxiliares, bem como um revestimento compreendendo pelo menos um a-gente de formação de película.

2. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com areivindicação 1, compreendendo um teor de substâncias ativas de > 50% empeso, preferivelmente > 75% em peso, mais preferivelmente > 80 % em pe-so, ainda mais preferivelmente > 90% em peso, com base na composiçãototal do artigo moldado revestido secado por congelamento.

3. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer um dentre as reivindicações 1 ou 2, em que a substância ativa éselecionada a partir do grupo de substâncias ativas ácidas que têm um valorde pKa < 7 a 25°C.

4. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer um dentre as reivindicações 1 a 3, que, com base na composiçãototal do artigo moldado revestido secado por congelamento, contém > 50%em peso de uma substância ativa do grupo de ácido ascórbico e seus deri-vados ou do grupo de ácido salicílico e seus derivados, preferivelmente dogrupo de ácido acetilsalicílico e seus derivados.

5. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as reivindicações 1 a 4, com um teor de agentes for-madores de andaime de < 10% em peso, mais preferivelmente < 5% em pe-so, com base na composição total do artigo moldado revestido secado porcongelamento.

6. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer um dentre as reivindicações 1 a 5, em que nenhum agente forma-dor de andaime é contido.

7. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer um dentre as reivindicações 1 a 5, em que o agente formador deandaime é selecionado a partir do grupo dos hidrocoloides, preferivelmente apartir do grupo de polissacarídeos, poliaminossacarídeos, glicosaminoglica-no e/ou polímeros sintéticos ou misturas dos mesmos.

8. Artigo moldado secado por congelamento de acordo com areivindicação 7, em que o agente formador de andaime é um alginato, prefe-rivelmente um alginato de sódio, carboximetilcelulose, ou quitosana ou umamistura dos mesmos.

9. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer um dentre as reivindicações 1 a 8, em que o teor do revestimentocom um agente de formação de película é < 10% em peso, preferivelmente < 7% em peso, mais preferivelmente < 5% em peso, em cada caso com basena composição total do artigo moldado revestido secado por congelamento.

10. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer um dentre as reivindicações 1 a 9, em que o agente de formaçãode película para o revestimento é selecionado a partir do grupo de polímeroshidrofílicos, preferivelmente a partir do grupo de polímeros sintéticos, preferi-velmente a partir do grupo de copolímeros de vinilpirrolidona/acetato de vinila.

11. Artigo moldado secado por congelamento de acordo comqualquer uma dentre as reivindicações 1 a 10, que se decompõe completa-mente dentro de < 30 segundos, preferivelmente < 20 segundos, mais prefe-rivelmente <10 segundos, ainda mais preferivelmente de < 5 segundosquando líquido é adicionado.

12. Método para a produção de um artigo moldado revestido se-cado por congelamento que é caracterizado neste revestimento é realizadono artigo moldado congelado, e o artigo moldado congelado revestido é emseguida secado por congelamento.

13. Método para produzir um artigo moldado secado por conge-lamento, compreendendo as seguintes etapas(a) Preparar uma solução aquosa ou suspensão de uma oumais substâncias ativas, opcionalmente de um ou mais a-gentes formadores de andaime, bem como, opcionalmente,uma ou mais substâncias auxiliares,(b) verter a mistura em um molde(c) congelar a mistura no molde, obtendo artigos moldadoscongelados,(d) remover os artigos moldados congelados do molde e, op-cionalmente, arredondar,(e) pulverizar os artigos moldados congelados com uma com-posição de revestimento, compreendendo pelo menos umagente de formação de película e pelo menos um solventee/ou agente de dispersão(f) secar por congelamento os artigos moldados congeladosrevestidos com o agente de formação de película, enquantoo artigo moldado secado por congelamento é formado.

14. Uso do artigo moldado secado por congelamento de acordocom qualquer um dentre as reivindicações 1 a 11 como um agente cosméti-co ou como um agente farmacêutico.

15. Combinação de /c/f-de-parte, compreendendo pelo menos umartigo moldado secado por congelamento de acordo com qualquer um dentreas reivindicações 1 a 11, bem como pelo menos uma solução aquosa com-preendendo uma ou mais substâncias ativas e/ou, opcionalmente, uma oumais substâncias auxiliares, em uma disposição de espacial combinada.