HU187802B

HU187802B - Method for producing solid shaped product

Info

Publication number: HU187802B
Application number: HU823858A
Authority: HU
Inventors: George K E Gregory
Original assignee: John Wyeth Et Bro Ltd,Gb
Priority date: 1981-12-02
Filing date: 1982-12-01
Publication date: 1986-02-28
Also published as: GB2119246A; KE3601D; PT75923A; DK159797B; DZ481A1; JPS58113123A; ATE27058T1; SA91110229B1; CY1326A; ZW25282A1; ES8401720A1; KR840002651A; PH18441A; DK159797C; AR229543A1; CA1200960A; JPH0149242B2; DOP1982004083A; ZA828371B; MX195411A

Description

A találmány egységenként előre meghatározott mennyiségű vegyianyagot tartalmazó szilárd alakos termékre, továbbá e termék új előállítási eljárására vonatkozik.

Alakos, vegyianyagot tartalmazó, szilárd termékek előállítására ismert az a módszer, melynek során kiszubtimáljuk az oldószert egy szilárd halmazállapotú keverékből, mely az adott vegyianyagot és egy vivőanyag oldatát tartalmazza. Ilyen eljárást ír le például a 7 729 663. számú francia találmányi bejelentésünk (2 366 835. számú francia szabadalmi leírás) és az 1 548 022. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunk. Ez az eljárás általában abban áll, hogy a keveréket formában megfagyasztják, majd fagyasztott állapotban liofilizálják. A forma lehet például egy homorulat egy fémlemezben, előnyösen azonban egy filmszerű anyagból készült lemez homorulata. Ez a filmszerű anyag előnyösen egynél több homorulatot tartalmaz. A filmszerű anyag hasonló lehet olyan anyaghoz, melyet felhasználnak olyan, szokásos blisztercsomagok készítéséhez, amelyekbe orálisan adagolható, fogamzásgátló tablettákat és ehhez hasonló gyógyszerformákat csomagolnak. így például a filmszerű anyag készülhet egy hőre lágyuló műanyagból, hőhatással kialakított homorulatokkal. Előnyös a poli(vinilklorid) film alkalmazása. Alkalmazhatók továbbá lemezes szerkezetű anyagok, így például poli(vinilklorid) és poli(vinilidén-klorid) együttese, poli(vinil-klorid) és poli(tetrafluor-etilén) együttese, vagy poli(vinil-klorid), poli(vinilidén-klorid) és polietilén együttese.

Ezen eljárásra irányuló vizsgálataink, melyeket a fentebb idézett szabadalmi leírásokban közöltünk, azt mutatták, hogy az alakos termék előállításában - különösen ipari szinten - az egyik sebességmeghatározó lépés az az időtartam, mely az oldószer szublimálásához szükséges a liofilizáló berendezésben. Úgy találtuk, hogy a beszárítás időtartama lényegesen csökkenthető úgy, hogy a keverék rétegvastagságát a mintában (a fagyasztás előtt) a lehető legkisebbre méretezzük. A beszárítás időtartama általában a rétegvastagság négyzetével arányos. Úgy találtuk, hogy ha a keverék átlagos rétegvastagsága a formában körülbelül 4,0 mm vagy ennél kevesebb (előnyösen körülbelül 3,5 mm vagy ennél kevesebb), akkor elfogadható beszárítási időtartam érhető el. Ha azonban az alakos termékeket ezen átlagos vastagsággal állítottuk elő olyan, szokásos formákban, melyek falai lényegében függőlegesek, akkor az egyes mintákon belül a rétegvastagság váltakozott, ha a formákat nem töltöttük fel teljesen. Az alakos termékeknek általában legkisebb volt a vastagságuk a középpontjuk közelében, legnagyobb volt a vastagságuk széleik közelében, és ez a különbség nyilvánvalóan a keveréknek a forma oldalfalain megmutatkozó határfelületi (meniszkusz) jelenségének a következménye. A vastagság változékonysága azonban hátrányos, például az alakos termékek kezelése során, vagy akkor, ha a cél állandó és minimális beszárítási időtartam elérése előállításuk során. Találmányunk egyik célja e hátrányok kiküszöbölése.

Ennek megfelelően, a találmány tárgya eljárás olyan, szilárd, alakos tennék előállítására, mely egységenként előre meghatározott mennyiségű vegyianyagot tartalmaz. Ez az eljárás abban áll, hogy előre meghatározott mennyiségű vegyianyag és egy vivőanyag ezen vegyianyaggal szemben közömbös oldószerrel készült oldatának keverékét olyan formába helyezzük, melynek falai az alaptól kifelé elhajlanak, és a keverék felületén a függőlegessel legalább 5°-os szöget zárnak be, továbbá a keverék átlagos rétegvastagsága a formában körülbelül 4,0 mm vagy ennél kevesebb. A keveréket a formában megfagyasztjuk, és ezután az oldószert a fagyasztott keverékből kiszublimáljuk úgy, hogy a vivőanyag hálószerűén hordozza a vegyianyagot.

Az oldalfalak előnyösen kifelé hajlanak a lényegében sík alaptól, a függőlegessel állandó szöget zárnak be, s ez a szög legalább 5°. Az oldalfalaknak azonban nem feltétlenül szükséges állandó szöget alkotniuk, feltéve, hogy a szög a keverék felületén legalább 5°. így például ez a szög a felület alatt kevesebb is lehet, mint a felületen. Ezen felül, illetve egy más változat szerint, a felület fölötti szög lehet nagyobb, mint a felületen alkotott szög.

A forma előnyösen egy filmszerű anyagból készült lemez homorulata, mint azt fentebb leírtuk. A vegyianyag lehet bármilyen vegyszer (beleértve például a mezőgazdaságban vagy kertészetben alkalmazott vegyianyagokat vagy kémiai reagenseket), melynek adagolását, elosztását vagy felhasználását előre meghatározott egységekben kívánjuk végrehajtani. Előnyösen ez a vegyianyag egy gyógyszeranyag, a szilárd, alakos tennék pedig mely a gyógyszeranyag előre meghatározott menynyiségét tartalmazza - a gyógyszer egyik adagolási formája, előnyösen orális alkalmazás céljára használható gyógyszerforma. Ha olyan vivőanyagot választunk, mely vízben oldható vagy diszpergálható, akkor lehetségessé válik olyan, alakos termékek készítése - beleértve gyógyszerek adagolási formáit is - melyek képesek a vízben való gyors szétesésre, például 10 másodpercen (előnyösen 5 másodpercen) belül. Ez a szétesést idő meghatározható például a fentebb idézett szabadalmi leírásokban közölt vizsgálati módszerekkel. E szabadalmi leírások példákat adnak meg az alkalmas vivőanyagokra is, _________ __________________ így például a vivőanyag kialakítható polipepüdekből, amilyen a zselatin, különösen úgy, hogy a zselatint részlegesen hidrolizáljuk, például vízben való hevítés útján. A zselatin hidrolizálható részlegesen úgy, hogy vizes oldatát autoklávban körülbelül 120 °C hőmérsékleten hevítjük 2 óráig terjedő időn át, előnyösen körülbelül 30 perctől körülbelül 1 óráig terjedő időn át. A hidrolizált zselatint előnyösen körülbelül 1-6 súly/térfogat%, legelőnyösebben 2-4%, így például körülbelül 3% koncentrá-22

187 802

Óiéban alkalmazzuk. A részlegesen hidrolizált zselatin helyett egyéb vivőanyagok is felhasználhatók, igy például políszacharidok, amilyen a hidrolizált dextrán, dextrin és alginátok (például nátrium-algi' nát), vagy az előbbiekben említett vivőanyagok egymással vagy egyéb vivöanyagokkal alkotott keverékei. Ilyen egyéb vivöanyagok például a poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon) és akácmézga.

A vegyianyagon és vivőanyagon kívül a keverék további alkatrészeket tartalmazhat. így például gyógyszerek adagolási formáinak (dózisformáinak) készítése során e keverék magában foglalhat gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokat, így például színezőanyagokat, ízanyagokat, tartósítószereket és ezekhez hasonló anyagokat. Ezen túlmenően, a keverék tartalmazhat olyan alkatrészeket, melyek elősegítik az alakos termékek előállítását. így például a keverék tartalmazhat felületaktív anyagot, amilyen a Tween 80 (poli(oxietilén)₂₀-szorbitán-mono-oleát), a vegyianyag diszpergálásának elősegítése céljából. A keverék tartalmazhat továbbá olyan alkatrészeket, mint a töltőanyagok (például mannii, szorbit), melyek javítják az alakos termék fizikai sajátságait.

A keverékben alkalmazott oldószer előnyösen víz, ez azonban tartalmazhat társoldószert is (amilyen például egy alkohol), ha a cél a vegyianyag oldékonyságának növelése.

A keverék alkatrészeit a formában elhelyezhetjük egyenként vagy összekeverve, előnyösen olyan keverékben, mely az összes alkatrészeket tartalmazza.

A keverék térfogata a formában előnyösen körülbelül 3 ml vagy ennél kevesebb (például körülbelül 0,25—1 ml), különösen akkor, ha az alakos termék egy gyógyszer orális adagolás céljára szánt dózisformája. A keverék térfogatát érinti a keverék mélysége a formában, a forma keresztmetszetének területe, továbbá az oldalfal vagy oldalfalak haj, lásszöge. így például a forma lehet szabályos, amii lyen a kör vagy sokszög (például téglalap, főként négyzet) úgy, hogy a forma alaplapján a vízszintes . keresztmetszet területe kisebb, mint a nyitott, felületi részhez közelebb eső keresztmetszet, a kifelé hajló oldalfalak következtében. A forma keresztmetszete előnyösen köralakú, s így az alakos termék lapos koronghoz hasonlít, melynek kifelé hajló oldalfala van.

Abból a célból, hogy a liofilizáló berendezésben a beszárítás időtartama a legcsekélyebb legyen, előnyös, ha a keverék rétegvastagsága a formában

3,5 mm-nél kisebb, így például 1,5-2,5 mm, még előnyösebben 2—2,5 mm. Ha a rétegvastagság körülbelül 1,5 mm-nél kevesebb, akkor az alakos termékek kezelése nehézkessé válik.

A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti eljárással kapott szilárd, alakos termékre, mely úgy jön létre, hogy egy vegyianyag előre meghatározott mennyiségének és egy vivőanyag e vegyianyaggal szemben közömbös oldószerben készült oldatának keverékét megfagyasztjuk, majd az oldószert a megfagyasztott keverékből kiszublímáljuk, s így a vivőanyag hálószerűén hordozza a vegyianyagot.

Az igy kapott alakos termékre jellemző, hogy átlagos vastagsága körülbelül 4,0 mm vagy ennél kevesebb, és a forma oldalfala vagy oldalfalai az alaplaptól kifelé eltérnek úgy, hogy az oldalfalak a függőleges iránnyal a keverék felületén legalább 5°-os szöget zárnak be.

Azon célból, hogy az oldalfal vagy oldalfalak hajlásszögének az elkészített, alakos termék vastagságának változékonyságára gyakorolt befolyását megvizsgáljuk, előállítottunk hőformázással egy sorozat blisztert 200 μ UPVC-ból, különböző profilú homorulatokkal. A homorulatok keresztmetszete köralakú volt, a profilok pedig általában fordított csonkakúp alakúak, melyek oldalfalai különböző nagyságú szögeket zártak be a függőleges iránnyal. Az alábbi táblázatban adjuk meg egyrészt a különböző profilok, másrészt a szokásos módon kialakított, síkalapú bliszter (kontroll) méreteit.

/. lábhfciii i\/ oWalfal-

	Az alap	homorú-	Felső	Befogadó-	nak a függőié gcsscl bezárt hajló sszö
Profil	átmérője	lal	áuncrő	képesség
	(mm)	mélysége (mm)	(mm)	(ml)
					ge
i	12,0	3	13,0	0,36	9,5’
2	11,5	3	13,0	0.35	14,0’
3	11,0	3	13,0	0,34	18,5’
4	10,0	3,5	14,6	0,41	33,0
5	9,0	3,5	14.8	0,39	39,5
6	14,2	3,5	15,0	0,59	6,5’
Kontroll	14,5	6,0	15,0	1,0	2

Vizes oldatot készítettünk a következő összetétellel:

3% hidrolizált zselatin

3% mannit (angol gyógyszerkönyvi minőség) (A 3%-os, hidrolizált zselatint úgy készítettük, hogy 30 g porított zselatint 80 ml vízbe szuszperídálva 121 °C hőmérsékleten 60 percen át autoklávoztuk, majd a térfogatot 1 literre egészítettük ki.)

Az I. táblázatban meghatározott homorulatokba (azaz formákba) e keverék különböző mennyiségeit helyeztük felületaktív szerrel (1% Tween 80) vagy anélkül. Ezután a keverékeket megfagyasztottuk, és az oldószert liofilizáló berendezésben szublimáltuk. így szilárd, alakos termékeket kaptunk, s ez ezekből vett minták - az előbbiekben említett módszerrel vizsgálva - vízben gyorsan szétestek (dezintegrálódtak). Az alakos termékek méreteit mikrométer-rendszer segítségével határoztuk meg, és kiszámítottuk az egyes minták vastagságának változásait. A különböző minták esetében az átlagos legnagyobb vastagság változását mutatja az

187 802 alábbi Π. táblázat, és rajzban ábrázolja a csatolt 1. ábra.

II. táblázat

Profil	Az oldalfalnak a függőlegessel bezárt hajlásszöge	Az átlagos legnagyobb vastagság változása (mm)
1	9,5’	0,8
2	14,0’	0,57
3	18,5’	0,4
4	33,0’	0,48
5	39,5’	0,42
6	6,5°	1,07
Kontroll	2’	1,88

Az eredmények arra utalnak, hogy jelentős volt a minták vastagságának változékonysága, ha a forma oldalfalai megközelítették a függőleges irányt, mint például a kontroll esetében. Legnagyobb volt a vastagság e minták szélén, legkisebb a középpontjukban, és ez a változás nyilvánvalóan a határfelületi hatásból adódott, jóllehet felületaktív szer jelenléte jelentősen nem befolyásolta. Olyan homorúlatokban készült termékek, melyek oldalfalai a függőleges iránnyal 5’-nál jóval nagyobb szöget zártak be, sokkal laposabb felső felületet alkottak. Az utóbbiak közül számos esetben a vastagság csekély változása a középponti vastagság növekvéséből származott, s ez nyilvánvalóan a fagyasztás! eljárás következménye. A határfelületi (meniszkusz) hatásnak tulajdonítható vastagsági változásokat úgy lehetett elkerülni, hogy a formákat felső felületükig teljesen megtöltöttük, azonban az ilyen, teletöltött formák használata során további nehézségek adódtak abból, hogy a cseppfolyós keverék a töltés alatt szóródhatott, vagy a formák soron következő kezelése is veszteséget okozhatott akkor, amikor a keverék még cseppfolyós volt. További nehézségek adódhatnak akkor, ha fedőréteget alkalmazunk a liofilizált termékekre a formákban: a termék hozzátapadhat a fedőréteghez, ha felső felülete lényegében egyszintben van a forma felső felületével.

Találmányi eljárásunk kivitelezése során olyan formát használunk, melynek oldalfala vagy oldalfalai a függőleges iránnyal legalább 5’-os szöget alkotnak. A függőlegessel bezárt szög lehet például körülbelül 5°-40°, és ennek során megmarad a vastagság minimális változásának az előnye. Ez az előny különösen jól elérhető akkor, ha - amint az előbb említett profilok mutatják - ezek a szögek 9° és 40° közötti nagyságúak. Ezzel szemben, ha az oldalfalak a függőleges iránnyal túlságosan nagy hajlásszöget zárnak be, akkor a formák szükségtelenül nagy teret foglalnak el a liofilizáló berendezésben, az így előállított termékek széle éles, és kezelésűk nehézkes. Ennek megfelelően előnyös, ha a függőlegessel bezárt szög 9°-20°, például 10°-15’.

Különösen előnyös szögérték a 12°.

A rétegvastagság és a szárítási idő közötti összefüggés illusztrálására a következő kísérletet végeztük:

3% hidrolizáít zselatint (Croda Chemicals, 19/80 fokozat) és 3% mannitot tartalmazó vizes oldatot készítettünk. 0,3, 0,4, 0,5, 0,55, 0,6, 0,7 és 0,8 ml térfogatú oldatot adagoltunk PVC/PVDC bliszter 16 mm-es mélyedéseibe, amelyeknek a fala 12°-ot zárt be a függőlegessel. Ezenkívül 0,2 ml-t adagoltunk egy 10 mm átmérőjű mélyedésbe, ennek rétegvastagsága megegyezik a 16 mm átmérőjű, 0,55 ml térfogatú mintáéval.

Az oldatokat szilárd széndioxid segítségével megfagyasztottuk, és fagyasztva-szárítóban (Edwards 6800) 2-3 mbar nyomáson, max. 60 ’C-on megszáritottuk. A minták hőmérsékletét a szárítás során a mélyedésbe helyezett termoelemmel mértük, és a minta megszárításához a szükséges időt mértük (azaz azt az időt, amely alatt a minta hőmérséklete megegyezik a szárítási hőmérséklettel). A szárítási időket a következő táblázatban foglaltuk össze:

III. táblázat

	Vastagság (mm)	Térfogat (ml)	Szárítási idő (perc)
(a)	2,1	0,3	32
(b)	2,8	0,4	38
(c)	3,1	0,5	50
(d)	3,5	0,55 (1)	55
(e)	3,5	0,2 (2)	55
(0	3,8	0,6	60
(g)	4,5	0,7	67
(h)	5,0	0,8	85

(1) 16 mm-es mélyedésben (2) 10 mm-es mélyedésben

Az eredmények azt mutatják, hogy a szárítási idő arányos a rétegvastagsággal. Amennyiben szokásos öntőmintát használunk, amelynek fala a függőlegessel 5’-nál kisebb szöget zár be, a mintán belül a rétegvastagság változó lesz. Amint a II. táblázat mutatja, az eltérés egy mintán belül elérheti az 1,88 mm-t, így a szárítási idő nem csökkenthető és a szárítási folyamat nem reprodukálható.

A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi példákkal.

I. példa mg oxazepamot tartalmazó dózisformák előállítása Formulázás:

Oxazepam 15 mg

Tween 80 (angol gyógyszerkönyvi minőség) 0,25 mg

187 802

Mannit (angol gyógyszerkönyvi minőség) 15 mg

3%-os hidrolizált zselatinnal feltöltve 0,5 ml-re

A 3%-os, hidrolizált zselatint úgy készítjük, hogy 30 g porított zselatint 1 literes edényben 800 ml hideg, desztillált vízben szuszpendáiunk, és e keveréket utána 121 °C-on 60 percen át autoklávozzuk. Lehűtés után térfogatát 1 literre egészítjük ki.

mg oxazepamot szuszpendáiunk 3%-os hidrolizált zselatin oldatban, mely 30 g oldott mannitot és 0,5 g Tween 80-at tartalmaz. A szuszpendálást ultrahanggal végezzük 5 percen át, utána a szuszpenziót 3%-os zselatin oldattal 1 literre töltjük fel. E szuszpenzió 0,5 ml-es részleteit automata töltőberendezés segítségével helyezzük a poli(vinilklorid)-ból készült bliszter üregeibe. A blisztervázban minden egyes üreg (homorulat) megfordított csonkakúp alakú, melynek mélysége 3,5 mm, alapjának átmérője 14,5 mm, tetőrészén az átmérője 16 mm (oldalfalai tehát körülbelül 12°-os hajlásszöget zárnak be a függőleges iránnyal). Az üregek tartalmát ezután megfagyasztjuk úgy, hogy a blisztereket egy fagyasztó csatornán visszük keresztül, melybe cseppfolyós nitrogént fecskendezünk.

Ezt követően a fagyasztott keverékeket tartalmazó blisztereket a liofilizáló berendezésbe helyezzük, és a nyomást 0,5 Hgmm-re csökkentjük. A liofilizáló berendezés polcainak hőmérsékletét 1 órán át 60 °C-on tartjuk, majd 40 °C-ra csökkentjük. 2 óra eltelte után a blisztereket a liofilizáló berendezésből kivesszük. Ezután a dózisformákat tartalmazó homorulatokat könnyen leválasztható alumíniumfóliával lezárjuk. A dózisformák lényegében egyenletes vastagságúak, és orális (szájon keresztül történő) bevétel után gyorsan, 2 másodpercen belül, vagy még gyorsabban szétesnek.

2-11. példák

Az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a következő hatóanyagokat tartalmazó dózisformákat:

Példa

2. Oxazepam 30 mg és 50 mg

3. lorazepam 1, 2, 2,5 és 4 mg

4. temazepam 10 és 20 mg

5. lormetazepam 1 mg

6. frusemid 40 mg

7. bendrofluazid 5 mg

8. cyclopenthiazid 0,5 mg

9. izoszorbid-dinitrát 2,5, 5 és 10 mg

10. indomethacin 25 és 50 mg

11. prochlorperazin-maleát 50 mg

12. példa

Formulázás:

indol-ecetsav 1 mg mannit (angol gyógyszerkönyvi minőség) 15 mg

3%-os hidrolizált zselatinnal feltöltve 0,5 ml-re

Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban a 30 g oxazepam helyett 2 g indol-ecctsavat használunk, és a Tween 80-at elhagyjuk. A liofilizált termékeket 1 liter vízhez hozzáadva a növényi növekvést segítő, hatásos készítményhez jutunk.

13. példa

A 12. példában leírt eljárást követjük, azonban indol-ecetsav helyett indol-vajsavat használunk, Mindegy egyes, 1 mg indol-vajsavat tartalmazó, liofilizált terméket I liter vízhez adhatunk, s így növénydugványok gyökerének növekvését elősegítő, hatásos készítményhez jutunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1,5-2,5 mm rétegvastagságban helyezzük el.

1. Eljárás szilárd, alakos termék előállítására, amely vegyianyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, az eljárás során a vegyianyag előre meghatározott mennyiségéből és egy vivőanyagnak a vegyianyaggal szemben közömbös oldószerrel készült oldatából álló keverékét egy formába helyezzük, a kompozíciót a formában megfagyasztjuk, a fagyot’ kompozícióból az oldószert szublimáltatok úgy, hogy a vivőanyag a vegyianyagot hálószerűén hordozza, azzaljellemezve, hogy olyan formát használunk, amelynek az oldalfalai az alaptól kifelé dőlnek, és a dőlésszög a keverék felületénél a függőlegessel legalább 5°-ot zár be, és a keveréket a formában legfeljebb 4,0 mm rétegvastagságban helyezzük el, és az oldószert kiszublimáljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formába körülbelül 3 ml vagy ennél kevesebb keveréket helyezünk.

3,5 mm-nél kisebb rétegvastagságban helyezzük el.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a formába körülbelül 0,25-1 ml keveré' ’ helyezünk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formában a keveréket

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formában a keveréket

6. Az 1 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan formát alkalmazunk, melynek fala a függőlegessel 9’-tól 20°-ig terjedő hajlásszöget alkot.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan formát alkalmazunk, amelynek fala a Függőlegessel 10°-tól 15°-ig terjedő hajlásszöget alkot.

187 802

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy formaként egy filmszerű anyagból készült lemez homorulatát használjuk.

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vivőanyagként hidrolizált zselatint használunk.