DK157880B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af corticoid-21-halogen-17-alkylcarbonater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af corticoid-21-halogen-17-alkylcarbonater Download PDFInfo
- Publication number
- DK157880B DK157880B DK168579A DK168579A DK157880B DK 157880 B DK157880 B DK 157880B DK 168579 A DK168579 A DK 168579A DK 168579 A DK168579 A DK 168579A DK 157880 B DK157880 B DK 157880B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- prednisolone
- carbonate
- dexamethasone
- chloride
- deoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title description 3
- -1 ethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 18
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 10
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 10
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 7
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CWVNDXWCEADDCU-ZJUZSDNKSA-N ethyl [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] carbonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CWVNDXWCEADDCU-ZJUZSDNKSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical group CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N dipropyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OCCC VUPKGFBOKBGHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N fluoro(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)F CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003015 phosphoric acid halides Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- KZLXBZDNRACERI-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC KZLXBZDNRACERI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O tributylazanium Chemical compound CCCC[NH+](CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical group CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical group CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 157880 B
o
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde, til fremstilling af hidtil ukendte corticoid-21-halogen-17-alkyl-carbonater med den almene formel I
5 CH.-R1 H3C C=0 o (i) i i hvilken A betegner grupperingerne ^OH ^C1 ^ ^ 15 eller = O , Y betyder hydrogen, fluor eller chlor, Z betyder hydrogen, chlor, fluor eller en methylgruppe, R1 betyder fluor, chlor, brom eller iod, 2 20 R betyder en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, og 3 R betyder hydrogen, a- eller β-stillet methyl, fluor eller en eventuelt med 1 eller 2 fluoratomer substitueret methylengruppe, og den stiplede linie betegner en fakultativ binding, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, 25 at man a) omsætter et steroid-21-alkyl- eller -aryl-sulfonat-17- 2 3 -alkylcarbonat med den almene formel I, i hvilken R , R , A, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, idet R·^ dog betyder en gruppe med formlen
30 O
" 4 -O-S-R (III)
II
o 4 i hvilken R betyder C^-C^-alkyl, phenyl, methylphenyl, 35 ethylphenyl, fluor-, brom- eller chlorphenyl eller nitro- phenyl, med en halogenanion-leverende forbindelse i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler, og even-
O
DK 157880 B
2 tuelt også vandige medier efter faseoverføringsmetoden, eller at man b) omsætter et corticosteroid-17,21-dialkylorthocarbonat med den almene formel IV 5 CH0-0\ .OR2 H3C C=0 JL· _ _ _ JT OR^ _]\r3 10 jCLy (iv).
°^ι z 2 3 15 i hvilken A, Y, Z, R og R har den ovenfor angivne betydning, med halogen-afgivende, uorganiske eller organiske syrehalogenider eller med triphenylmethylchlorid i indifferente organiske opløsningsmidler.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 135.998 ken-20 des bl.a. 17a-carbonater af 17a,21-dihydroxy-20-oxo-steroi- der. I modsætning hertil bærer de her omhandlede forbindelser (I) i 21-stilling en substituent, der er forskellig fra en hydroxygruppe. Ydermere er de kendte 21-hydroxy-l-7-carbo-nater instabile forbindelser, der har en tendens til van-25 dring af carbonatgruppen fra 17- til 21-stillingen.
Fra USA-patentskrift nr. 4.021.459 kendes der 21-halogen-17a-acyloxy-20-keto-4-pregnener, dvs. forbindelser, i hvilke der i 17a-stillingen findes en carboxylsyre--estergruppe, medens de her omhandlede forbindelser er 30 17a-carbonsyreestere (17-ethyl-carbonater).
Forsøg har godtgjort, at i sammenligning med de fra USA-patentskrift nr. 4.021.459 kendte 21-halogen--17a-acyloxy-20-keto-4-pregnener er den antiphlogistiske virkning af forbindelserne (I) fremstillet ved fremgangsmå-35 den ifølge den foreliggende opfindelse ved lokal anvendelse mere udpræget, men derimod ved systemisk anvendelse overrasken-
O
DK 157880 B
3 de mere afsvækket således, at de uønskede bivirkninger er mindre, jfr. også den i det følgende givne omtale af virkningen af forbindelserne (I). '
Fra USA-patentskrift nr. 3.558.675 kendes der 5 en fremgangsmåde til fremstilling af carbonatestere af 17a-hydroxy-20-keto-steroider, men disse forbindelser er udelukkende angivet at have progestiv aktivitet, idet der overhovedet ikke er omtalt eller antydet nogen antiphlogistisk virkning. De i patentskriftet konkret 10 beskrevne carbonater bærer alle i modsætning til de her omhandlede forbindelser (I) intet halogen i 21-stillingen.
De ved den her omhandlede fremgangsmåde som udgangsforbindelser nødvendige steroid-21-alkyl- eller -aryl-sulfonat-17-alkylcarbonater med den almene 15 formel I, i hvilken R^ dog betyder en gruppe med den ovenfor angivne formel (III), kan fremstilles ifølge det tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.735.110. De til fremgangsmådevarianten b) som udgangsforbindelser nødvendige corticosteroid-17a,21-dialkylorthocarbonater 20 med den almene formel (IV) er som regel kendte og kan fremstilles ifølge det tyske patentskrift nr. 1.668.079.
Steroid-21-alkyl- eller aryl-sulfonat-17-alkyl-carbonaterne eller corticosteroid-17a,21-dialkylorthocarbo-naterne af de følgende 17,21-dihydroxy-steroider eller 25 -corticoider kommer i betragtning.
Cortison, hydrocortison, prednison, prednisolon, 6a-methylprednisolon, 16a- eller 163-methyl-prednisolon, 9a-fluor- eller 9a-chlor-prednisolon, 16-methylenprednisolon, 6a,9a-difluorprednisolon, 6a-methyl-9a-fluor-prednisolon, 30 6a-fluor-prednisolon, 9a-fluor-16a-methyl-prednisolon, 9a-fluor-prednison, 9a-fluor-16a-methyl-prednison, 6a-fluor-16a-methyl-prednisolon, 6a-fluor-168-methyl--prednisolon, 6a-fluor-16-methylen-prednisolon, 6a,9a--difluor-16a-methyl-prednisolon, 6a,9a-difluor-160-methyl-35 -prednisolon, 6a,9a-difluor-16-methylen-prednisolon, 9a-fluor-6a,16a-dimethylprednisolon, 9a,16a-difluor-pred-nisolon, 6a,9a-trifluor-prednisolon, 17a,21-dihydroxy--9a,lip-dichlor-A.1/4~pregnadien-dion-(3,20), 16a-methyl--cortisol, 9a-fluor-16a-methyl-cortisol, 6a,9a-difluor-
O
DK 157880 B
4 -16a-methyl-cortisol og 6a-fluor-16a-methylcortisol.
Endvidere kommer sådanne corticoider med de ovenfor angivne betegnelser i betragtning, som i stedet for en 6-fluor- og/-eller 9a-fluor- og/eller Ιΐβ-hydroxygruppe udviser et 5 i tilsvarende konfiguration orienteret chloratom. For trinsvis anvendes der blandt de nævnte steroid-21-alkyl-* eller -arylsulfonat-17-alkylcarbonater 17-methyl-, 17-ethyl-, 17-n-propyl-, 17-n-butyl- og 17-n-pentyl-carbonaterne samt 21-methan-, 21-benzen-, 21-toluen-, 10 21-p-chlorbenzen- og 21-p-nitrobenzensulfonsyreesterne.
Af de nævnte steroid-17,21-dialkylorthocarbonater foretrækkes 17,21-dimethyl-, 17,21-diethyl-, 17,21-di-n--propyl-, 17,21-n-buty1- og 17,21-n-pentylorthocarbonat-erne.
15 Den ved den første fremgangsmådevariant udførte nucleofile ombytning af 21-alkyl- eller 21-arylsulfon-syreestergruppen med et halogenatom, dvs. fluor, chlor, brom eller iod, gennemføres efter i og for sig kendte metoder. Til dette formål omsættes steroid-21-sulfon-20 syre-17-alkylcarbonaterne med et alkalimetal-, jord- alkalimetal- eller trialkylammonium-fluorid-, -chlorid--bromid- eller -iodid, idet der som alkalimetal fortrinsvis anvendes lithium, natrium eller kalium, som jordalkalimetal fortrinsvis magnesium eller calcium og 25 som trialkylammonium fortrinsvis trimethyl-, triethyl-, tripropyl- eller tributylammonium, i et indifferent, fortrinsvis aprotisk og polært opløsningsmiddel, f.eks. acetone, ethylmethylketon, dimethylformamid, N,N-di-methylacetamid, acetonitril, N-methylpyrrolidon, 30 hexamethylphosphorsyretriamid, dimethylsulfoxid eller eventuelt i blandinger af disse opløsningsmidler, under såvidt muligtvandfri reaktionsbetingelser ved temperaturer fra 0°C til kogepunkterne for de anvendte opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger, fortrins-35 vis ved temperaturer fra 70°C til 120°C, i fra 1 minut til 7 dage, fortrinsvis fra 0,5 til 16 timer, hvorpå
DK 157880B
5 der isoleres og renses på gængs måde ved udhældning. i eventuelt kogsaltholdigt vand, frafiltrering af den faste eller olieagtige fældning eller ekstraktion med et egnet organisk opløsningsmiddel, vaskning med vand, 5 eventuelt afdestillation af opløsningsmidlet og eventuelt omkrystallisation fra egnede opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger.
En særlig gunstig og skånsom udførelsesform for dette trin i den her omhandlede fremgangsmåde består i, 10 at man komplekserer kationerne af de ovennævnte metal-halogenider med til kompleksdannelse egnede forbindelser, fortrinsvis med "kroneethere" (kryptat-dannelse), hvorved der på grund af den derved bevirkede forøgelse af nucelofilitetsgraden af de pågældende halogenidion-15 er foregår en tilsvarende ombytning mellem sulfonatgrup-pe og halogen allerede ved en temperatur fra 0 til 30°C på praktisk gennemførlig og tilstrækkelig måde.
Til dette formål opløser man f.eks. hver gang steroid-17-alkylcarbonat-21-sulfonsyreesterne i et af 20 de ovenfor angivne opløsningsmidler eller en af de ovenfor angivne opløsningsmiddelblandinger, idet der yderligere kan anvendes chlorerede carbonhydrider, f.eks. chloroform eller methylenchlorid, samt ikke--chlorerede carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen el-25 ler cyclohexan, hvorpå man til disse opløsninger sætter enten 1-3 molækvivalenter af en i forvejen tilberedt kryptat-opløsning, som er fremstillet på kendt måde ud fra et af de ovenfor angivne metalhalogenider ved omsætning med en kroneether, f.eks. 18-krone-6, 30 eller en polyoxadiazamakrobicyclus, f.eks. Kryptifix ® 211 eller 221 eller 222, i nærværelse af et af de ligeledes nævnte opløsningsmidler, eventuelt under tilsætning af katalytiske mængder af en lavmolekylær alkohol, fortrinsvis methanol eller ethanol, eller tilsætter 35 1-5 molækvivalenter af et af de ovenfor angivne metal halogenider under tilsætning af katalytiske mængder
DK 157880 B
6 kroneether eller polyoxadiazamakrobicycler af den ovenfor angivne type (0/001 til 0,01 molækvivalenter), hvorpå man lader reaktionen foregå i fra 24 timer til 14 dage, fortrinsvis i 7 dage ved en temperatur fra 0 til 5 60°C/ fortrinsvis ved stuetemperatur, hvorefter der oparbejdes på gængs måde.
Der opnås ligeledes en kraftig forøgelse af hastigheden af den nucleofile ombytning af steroid-21-sul-fonsyreestergruppen med en af de ovenfor angivne haloge-10 nidioner ved hjælp af den såkaldte "faseoverførsels-ka-talyse", ved hvilken de nucleofile ombytnings-reaktioner forløber på grænsefladen mellem et organisk opløsningsmiddel eller en organisk opløsningsmiddelblanding og en vandig fase i nærværelse af katalytiske mængder 15 af et kvaternært ammonium- eller phosphoniumsalt eller også en -kroneether under tilsætning af de halo-genidioner, der skal ombyttes, i form af salte.
Til dette formål opløser man f.eks. steroid--21-sulfonatet i et af de ovenfor angivne opløsnings-20 midler, fortrinsvis acrylonitril eller dimethylsulfoxid, tilsætter en opløsning af et af de ovenfor angivne alkalimetal- eller jordalkalimetalhalogenider, f.eks. kaliumfluorid, -chlorid, -bromid eller -iodid i vand, samt 0,01 til 1 molækvivalent af et kvaternært ammonium-25 halogenid eller-sulfonat som katalysator, f.eks. tri-capryImethy1-, tri-n-octylmethylammoniumchlorid, tri-butylhexadecylphosphoniumiodid eller -bromid eller i stedet som katalysator en kroneether, f.eks. "[18]krone-6", hvorpå man behandler reaktionsblandingen i fra 10 minut-30 ter til 100 timer, fortrinsvis i fra 30 minutter til 48 timer, ved temperaturer fra 0°C til reaktionsblandingernes kogepunkt, fortrinsvis ved temperaturer fra 60 til 110°C.
Der ekstraheres derefter én eller flere gange 35 på gængs måde, f.eks. ved ekstraktion med et fortrinsvis chloreret, organisk opløsningsmiddel, f.eks.
O
DK 157880 B
7 methylenchlorid eller chloroform, vaskes med vand, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen oparbejdes på gængs måde til rent stof.
I en yderligere, anden fremgangsmådevariant kan 5 de her omhandlede steroid-17-alkylcarbonat-21-halogenid- er også fås ud fra de til grund liggende steroid-17,21--dialkyl-orthoearbonater, idet man omsætter de sidstnævnte med halogenafgivende, uorganiske eller organiske syrehalogenidforbindelser, f.eks. med et silylhalogenid, 10 fortrinsvis triethyl- eller trimethylsilylchlorid, -bro mid, -iodid, -fluorid eller med et phosphorsyrling- eller phosphorsyrehalogenid, fortrinsvis phosphoroxychlo-rid, phosphortri- og -pentachlorid, -bromid eller med et acylchlorid, fortrinsvis acetyl- eller oxalylchlorid, 15 eller med et sulfonylhalogenid, fortrinsvis p-toluen-sulfonsyre- og methansulfonsyrechlorid, eller med et N-halogenamid eller -imid, fortrinsvis N-chlorsuccinimid, Ν,Ν-dibrombenzensulfonamid, eller med triphenylmethylchlo-· rid, i et af de ovenfor angivne organiske opløsnings-20 midler eller opløsningsmiddelblandinger i fra 1 minut til 60 timer, fortrinsvis fra 5 minutter til 24 timer, ved temperaturer fra 0°C til kogepunkterne for de angivne opløsningsmidler, fortrinsvis ved fra stuetemperatur til 120°C. Herefter sker ringopspaltningen af 17,21-25 -dialkylorthocarbonatet på den måde, at halogenet indtager 21-stillingen, og at det cycliske orthocarbonat åbnes til det lineære 17-alkylcarbonat.
De til fremgangsmåden ifølge opfindelsen nødvendige steroid-17-alkyl-carbonat-21-sulfonsyreestere 30 eller 21-oler fås ifølge det tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.735.110, medens de til grund liggende steroid-17,21--dialkylorthocarbonater kan fremstilles i henhold til det tyske patentskrift nr. 1.668.079.
De ved den her omhandlede fremgangsmåde frem-35
DK 157880B
8 stillede produkter har værdifulde farmakologiske egenskaber. De er især lokalt og topisk særdeles kraftigt antiinflammatorisk virksomme og udviser på fordelagtig måde et gunstigt forhold mellem lokal og systemisk anti-5 inflammatorisk virkning, således som det fremgår af farmakologiske standardforsøg.
På grund af deres kraftige lokale og topiske antiflogistiske virkning kan de her omhandlede produkter med fordel finde anvendelse i veterinær- og human-10 terapien til behandling af betændelsesagtige dermatoser af den mest forskellige oprindelse i form af suspensioner, salver, cremer, opløsninger og sprays. Som dosering kommer ved behandlingen af mennesker og dyr præparater med et koncentrationsområde fra 0,025 til 1% i betragt-15 ning. Herved skal det fremhæves som særlig fordelagtigt for den lokale og topiske terapiform, at fremgangsmådeprodukterne på grund af deres gunstige forhold mellem lokal og systemisk, antiflogistisk virkning også ved højdoseret og længe vedvarende terapi i praksis kun 20 kan fremkalde ringe systemiske bivirkninger. Herudover udviser de anvendte fremgangsmådeprodukter en signifi- . kant bedre syrestabilitet end de til grund for dem liggende cycliske corticoid-17,21-orthocarbonater. Denne kendsgerning er af udslaggivende relevans for en sikker 25 og terapeutisk korrekt anvendelse af produkterne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
-Smeltepunkterne bestemmes i Tottolis apparat (firma Buehi) og er ikke korrigerede.
30 IR-spektrene (i KBr) optages med et gitterspek- trofotometer Perkin-Elmer 521. Der anføres hver gang kun de karakteristiske bånd. Optagelsen af UV-spektrene (i methanol) sker med et spektralfotometer Beckman DK 1 A. De massespektroskopiske undersøgelser (MS) gennem-35 føres ved hjælp af apparatet MS 9 (firma AEI).
Til tyndtlagschromatografi (DC) anvendes der
DK 157880B
9 færdigplader af kiselgel ^254 (firma Merck).
Når intet andet er angivet/ anvendes der som løbemiddel en blanding af methylenchlorid og methanol i forholdet 19:1. Der fremkaldes hver gang 1 gang. Plet-5 terne gøres synlige ved besprøjtning med 10%'s methano-lisk svovlsyre samt ved opvarmning til 100°C. R^-vær-dierne skal hver gang kun opfattes som relative.
Til søjlechromatografi anvendes der kiselgel 60 med kornstørrelsen 0/063-0,2 mm (firma Merck).
10
Eksempel 1 a) Til en opløsning af 1 g prednisolon-17-ethyl- carbonat-21-methansulfonat i 20 ml absolut dimethyl-formamid sættes der 2,2 g tørt lithiumchlorid, og 15 der omrøres i nitrogenatmosfære i 2 timer ved 100°C.
Efter udhældning af reaktionsopløsningen i ca.
150 ml kogsaltholdigt vand ekstraheres der udtømmende med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og befries derpå for opløsnings-20 midlet ved destillation i vakuum. Der fås 1,2 g af et skum, der chromatograferes på 30 g kiselgel (søjlemål 2,5 x 10 cm) med methylenchlorid. Eluat-erne, der i tyndtlagschromatogrammet udviser en vidtgående ensartet R^-værdi på R^ = 0,60, forenes og 25 befries for opløsningsmiddel ved afdestillation. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methanol og diisopropylether og giver 690 mg 21-desoxy-predni-solon-17-ethylcarbonat-21-chlorid med smp. 167-169°C. Karakteristiske IR-bånd: 3520, 3430, 1740, 1725, 1650 30 og 1270 cm ^ 0
Massespektrum: M =450 DC: Rf = 0,60 UV: Λ max = 238 nm; Θ = 15100
Beilsteinprøve: positiv 35
DK 157880B
10 b) Til det samme fremgangsmådeprodukt med de samme data som angivet i eksempel 1 a) kommer man, når man i stedet for prednisolon-17-ethylcarbonat-21-methan-sulfonatet anvender en ækvimolær mængde prednisolon-5 -17-ethylcarbonat-21-toluensulfonat eller -21-p- -chlorbenzensulfonat ved reaktionen og omsætter og oparbejder på samme måde som angivet i eksempel 1 a) .
10 Eksempel 2
Anvendes der ved omsætningen ifølge eksempel 1 a) eller lb) i stedet for lithiumchloridet en ækvi-molekylær mængde lithiumbromid på samme måde som der angivet, hvorefter der omsættes og oparbejdes, fås 15 der efter krystallisation fra en blanding af methanol og ether 490 mg 21-desoxy-prednisolon-17-ethylcarbonat--21-bromid med smp. 164-166°C.
Karakteristiske IR-bånd: 3440, 1730, 1655, 1610 og 1270 cm"1.
20 DC: Rf = 0,63 UV: Λ max = 238 nm? 6 = 14750.
BeiIsteinprøve: positiv
Eksempel 3 25 Til en opløsning af 2,3 g prednisolon-17-ethyl- carbonat-21-p-chlorbenzensulfonat i 46 ml absolut ethyl-methylketon sættes der 460 mg natriumiodid. Efter 2 timers kogning under tilbagesvaling (efter ca. 30 minutter iagttages der her en udfældning) indrøres der i 30 450 ml kogsaltholdigt vand og ekstraheres udtømmende med methylenchlorid. Efter vaskning af de forenede ekstrakter med vand, tørring og afdestillation af opløsningsmidlet fås der en skumagtig remanens, som med diethylether bringes til "krystallisation". Der fås 35 2,1 g amorft 21-desoxy-prednisolon-17-ethylcarbonat- -iodid.
DK 157880 B
11 o
Karakteristiske IR-bånd: 3400, 1730, 1650, 1610, 1270 cm"1.
UV: Λ max = 238 nm; 6 = 15150.
DC: Rf = 0,50 (løbemiddel = toluen: methanol: acetone = 80:20:5).
5 Analyse: lod: beregnet: 23,4%. Fundet: 21,6%.
Fremstilling af prednisolon-17-ethylcarbonat-21-p--chlorbenzensulfonat 10 Til en opløsning af 3 g prednisolon-17-ethyl- carbonat i 35 ml absolut acetone og 12 ml absolut pyri-din sættes der ved 0°C 1,8 g p-chlorbenzensulfonsyre-chlorid. Efter 20 timers omrøring ved 0-22°C, idet man lader temperaturen stige lidt efter lidt, udhældes der 15 i vand, og den udfældede olie skilles fra ved filtrering og optages med methylenchlorid, hvorefter der vaskes, og opløsningsmidlet koncentreres i vakuum. Remanensen chromatograferes på kiselgel (søjle 4 x 14 cm) med methylenchlorid som elueringsmiddel. De DC-rene 20 fraktioner med R^ = 0,60 slås sammen og krystalliseres
fra en blanding af ethanol og ether. Der fås 2,6 g pred-nisolon-17-ethylcarbonat-21-p-chlorbenzensulfonat med smp. 188°C
Massespektrum: M+ = 605 25 IR: 3430, 3320, 1740, 1655, 1620, 1600, 1510, 1370, 1280, 1190 og 1030 cm"1.
Eksempel 4 30 21-Desoxy-21-fluor-prednisolon-17-ethylcarbonat 1 g Prednisolon-17-ethylcarbonat-21-methansul-fonat sættes til en i forvejen allerede i 35 minutter ved stuetemperatur omrørt suspension af 145 mg 18-krone--6 og 190 mg kaliumfluorid i 8 ml acetonitril. Derefter 35 omrøres der i 8 timer ved 80°C i en nitrogenatmosfære.
Efter afkøling indrøres reaktionsblandingen i 50 ml vand og oparbejdes på gængs måde, dvs. ved ekstraktion
O
DK 157880 B
12 med methylenchlorid, flere ganges vaskning med vand, afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum, chromato-grafisk rensning som beskrevet i eksempel 1 og omkrystallisation af den DC-ensartede eluat-remanens fra 5 en blanding af methanol og diisopropylether. Der fås 310 mg 21-desoxy-21-fluor-prednisolon-17-ethylcarbonat. smp. 170°C.
IR: 3520, 1735, 1720, 1650, 1270 cm"1.
UV:Amax = 238 nm; 6 = 1480.
10
Eksempel 5 a) Til en opløsning af 1 g prednisolon-17-n-propyl- carbonat-21-methansulfonat i 20 ml absolut dimethyl-formamid "sættes der 2,2 g tørt lithiumchlorid, og der 15 omrøres i 2 timer ved 100°C i nitrogenatmosfære. Efter udhældning af reaktionsopløsningen i ca. 150 ml kogsaltholdigt vand ekstraheres der udtømmende med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og befries derpå for opløsningsmidlet ved destil-20 lation i vakuum. Der fås 1,2 g af et skum, som chro- matograferes på 30 g kiselgel (søjlemål 2,5 x 10 cm) med methylenchlorid. Eluaterne, der i tyndtlagschroma-togrammet udviser en vidtgående ensartet R^-værdi på Rf = 0,60, slås sammen og befries for opløsningsmid-25 let ved afdestillation. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methanol og diisopropylether og giver 710 mg 21-desoxy-prednisolon-17-n-propylcarbonat--21-chlorid med smp. 128-130°C.
Karakteristiske IR-bånd: 3420, 1730, 1650, 1610, 1270 30 og 1280 cm φ
Massespektrum: M =464.
DC: Rf = 0,60 UV: λ max = 238 nm; Θ = 15300.
35 b) Til det samme fremgangsmådeprodukt med de samme data som angivet i eksempel 5 a) kommer man, når man i stedet for prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methan-
DK 157880B
13 -sulfonatet ved reaktionen anvender en ækvimolær .mængde prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-toluensulfonat eller -21-p-chlorbenzensulfonat på samme måde som angivet i eksempel 5 a), hvorefter der omsættes og op-5 arbejdes.
Eksempel 6 Såfremt reaktionen ifølge eksempel 5 a) eller 5 b) udføres med en ækvimolekylær mængde lithiumbromid 10 i stedet for lithiumchloridet og på samme måde som angivet, hvorpå der omsættes og oparbejdes, fås der efter krystallisation fra en blanding af methanol og ether 490 mg 21-desoxy-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21--bromid med smp. 102-105°C.
15 Karakteristiske IR-bånd: 3440, 1730, 1650, 1610, og 1270 cm-1.
DC: Rf = 0,63 UV: Λ max = 238 nm; 6 = 14900 20 Eksempel 7
Til en opløsning af 2,3 g prednisolon-17-n-pro-pylcarbonat-21-p-chlorbenzensulfonat i 46 ml absolut ethylmethylketon sættes der 460 mg natriumiodid. Efter 2 timers kogning under tilbagesvaling udrøres der i 25 450 ml kogsaltholdigt vand og ekstraheres udtømmende med methylenchlorid. Efter vaskning af de forenede ekstrakter med vand, tørring og afdestillation af opløsningsmidlet fås der 2 g af en skumagtig remanens, der udgør 21-desoxy-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-30 -iodidet.
Karakteriske IR-bånd: 3420, 1730, 1650, 1610 og 1255 cm ^ Beilsteinprøve: positiv.
DC: Rf = 0,50 (løbemiddel = toluen: methanol: acetone = 80:20:5) 35 UV: /\max = 237 nm; β = 13800
DK 157880 B
14 o
Fremstilling af prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p--chlorbenzensulfonat
Til en opløsning af 3 g prednisolon-17-n-propyl-carbonat i 35 ml absolut acetone og 12 ml absolut pyri-5 din dryppes der ved 0°C 1,75 g p-chlorbenzensulfon- syrechlorid. Efter 20 timers omrøring ved 0-22°C, idet temperaturen for lov at stige lidt efter lidt, udhældes der i vand, ekstraheres med methylenchlorid og vaskes, og ekstraktionsmidlet koncentreres i vakuum. Remanensen 10 chromatograferes på kiselgel (søjledimensioner 4 x 14 cm) med methylenchlorid som elueringsmiddel. De DC-rene fraktioner med Rf = 0,60 slås sammen og krystalliseres fra en blanding af ethanol og ether.
Der fås 2,5 g prednisolon-17-n-propylcarbonat-15 -21-p-chlorbenzensulfonat med smp. 105°C.
Massespektrum: M+ = 620 IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 1265, 1170 og 1030 cm-1.
20 Eksempel 8 På samme måde som beskrevet i eksempel 4 omsættes 1 g prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-chlorben-zensulfonat og oparbejdes. Der fås 21-desoxy-predniso-lon-17-n-butylcarbonat-21-fluoridet.
25 UV: Amax = 238 nm,* Θ = 13900.
Eksempel 9 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 a) omsættes 1 g prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansul-30 sonat med 2 g lithiumchlorid, hvorpå der oparbejdes.
Der fås efter krystallisation fra diisopropylether (rivning) 670 mg 21-desoxy-prednisolon-17-n-butyl-carbonat-21-chlorid med smp. 151-155°C.
Karakteristiske IR-bånd: 3430, 1740, 1660, 1610 og 35 1270 cm"1.
UV: Amax = 238 nm; 6 = 14750.
Beilsteinprøve: positiv.
DK 157880 B
O
15
Eksempel 10 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 a) omsættes 1 g prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methan-sulfonat med 4,5 g lithiumbromid, hvorpå der oparbejdes.
5 Der fås efter påsprøjtning med diisopropylether 685 mg 21-desoxy-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-bromid med smp. ca. 140°C under sønderdeling.
UV: z^max = 238 nm; e = 15200
Beilsteinprøve: positiv.
10
Eksempel 11 På samme måde som beskrevet i eksempel 3 omsættes 2,3 g prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-chlor-benzensulfonat med 460 mg natriumiodid, hvorpå der op-15' arbejdes. Der fås efter påsprøjtning med ether 2,3 g 21-desoxy-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-iodid med smp. ca. 100°C under sønderdeling.
UV: /\ max = 237 nm; Θ = 13600
Beilsteinprøve: positiv.
20 Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-chlorbenzen- sulfonat fremstilles på samme måde ud fra prednisolon--17-n-butylcarbonat og p-chlorbenzensulfonsyrechlorid, som det er beskrevet i tilslutning til eksempel 3 vedrørende fremstillingen af prednisolon-17-ethyl-car-25 bonat-21-p-chlorbenzensulfonat.
Eksempel 12 På samme måde som beskrevet i eksempel 4 omsættes 1 g prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-chlorben-30 zensulfonat og oparbejdes. Der gås 21-desoxy-prednisolon- -17-n-butylcarbonat-21-fluorid.
UV: ^max = 238 nm; 6 = 14400 35
DK 157880B
O
16
Eksempel 13 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 a) omsættes 1 g prednisolon-17-n-valerylcarbonat-21-methan-sulfonat med 2 g lithiumchlorid og oparbejdes. Der fås 5 efter krystallisation fra diisopropylether (udrivning) 540 mg 21-desoxy-prednisolon-17-n-valerylcarbonat-21-‘ -chlorid med smp. 118-124°C.
Karakteristiske IR-bånd: 3430, 1740, 1660, 1610 og 1270 cm-1 10 UV: /\ max = 238 nm; Θ = 14400
Beilsteinprøve: positiv.
Eksempel 14 På samme'måde som beskrevet i eksempel 1 a) om-15 sættes 1 g prednisolon-17-n-valerylcarbonat-21-methan- sulfonat med 4,5 g lithiumbromid, hvorpå der oparbejdes.
Der fås efter påsprøjtning med diisopropylether 525 mg 21-desoxy-prednisolon-17-n-valerylcarbonat-21-bromid med smp. ca. 100°C under sønderdeling.
20 UV: λ max = 238 nm; e = 14800
Beilsteinprøve: positiv.
Eksempel 15 På samme måde som beskrevet i eksempel 3 omsæt-25 tes 2,3 g prednisolon-17-n-valerylcarbonat-21-p-chlor- benzensulfonat med 460 mg natriumiodid, hvorpå der oparbejdes. Der fås efter digerering med ether 2,0 g amorft 21-desoxy-prednisolon-17-n-valerylcarbonat-21--iodid.
30 UV: A max = 238 nm,* e = 13000
Beilsteinprøve: positiv.
35
O
DK 157880 B
17
Eksempel 16 På samme måde som beskrevet 1 eksempel 4 omsættes 1 g prednisolon-17-n-valerylcarbonat-21-p-chlorben-zensulfonat, hvorpå det oparbejdes. Der gås 21-desoxy-5 -prednisolon-17-n-valerylcarbonat-21-fluoridet.
UV: X max = 238 nm; € = 14100
Eksempel 17
Prednisolon-17-n-valerylcarbonat-21-p-chlorben-10 zensulfonat fremstilles på samme måde ud fra predniso-lon-17-n-valerylcarbonat og p-chlorbenzensulfonsyre-chlorid, således som det er beskrevet i tilslutning til eksempel 3 vedrørende fremstillingen af prednisolon-17--ethylcarbonat-21-p-chlorbenzensulfonat.
15
Eksempel 18 a) Til en opløsning af 1 g dexamethason-17-ethylcarbonat- -21-p-chlorbenzensulfonat i 20 ml absolut dimethyl-formamid sættes der 2,2 g tørt lithiumchlorid, og der 20 omrøres i 2 timer ved 100°C i nitrogenatmosfære.
Efter udhældning af reaktionsopløsningen i ca. 100 ml kogsaltholdigt vand ekstraheres der udtømmende med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand og tørres, hvorpå den ved destillation i vakuum be-25 fries for opløsningsmidler. Der fås 1,0 g af et skum, som chromatograferes på 30 g kiselgel (søjledimensioner 2,5 x 10 cm) med methylenchlorid. Eluaterne, som i tyndtlagschromatogrammet udviser en vidtgående ensartet R^-værdi på Rf ^ 0,60, slås sammen og befries 30 for opløsningsmidlet ved afdestillation. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methanol og di-isopropylether, hvorved der fås 620 mg 21-desoxy-dexamethason-17-ethylcarbonat-21-chlorid med smp.
222°C.
35 Såfremt der ikke omkrystalliseres, men blot
DK 157880B
18 digereres med diisopropylether, er smeltepunktet som regel 140-145°C.
Karakteristiske IR-bånd: 3420, 1730, 1655, 1600 og 1260 cm 0 5 Massespektrum: M = 482 DC: Rf = 0,35 (eddikeester:toluen = 1:1) UV: /\ max = 238 nm; 6 = 15000 10 b) Til det samme fremgangsmådeprodukt med de sam me data som angivet i eksempel 18 a) kommer man, når man i stedet for dexamethason-17-ethylcarbonat-21-p--chlorbenzensulfonatet ved reaktionen anvender en ækvimolekylær mængde af dexamethason-17-ethylcar-15 bonat-21-toluensulfonat eller -21-methansulfonat og omsætter og oparbejder på samme måde som beskrevet i eksempel 18 a) .
Eksempel 19 20 Såfremt der ved reaktionen ifølge eksempel 18 a) eller 18 b) i stedet for lithiumchloridet anvendes en ækvimolær mængde lithiumbromid og omsættes på samme måde, som der angivet (i stedet for 2 timers reaktionstid her 3,5 timers reaktionstid), fås der efter udhældning af 25 reaktionsblandingen i vand, frafiltrering af fældningen, vaskning med vand og tørring af fældningen over phos-phorpentoxid i højvakuum ved 70°C 710 mg 21-desoxy-dexa-methason-17-ethylcarbonat-21-bromid med smp. 165°C.
IR-bånd: 3430, 1725, 1655, 1610 og 1270 cm"1.
30 DC: Rf = 0,32 (toluen:eddikeester = 55:45) MS-spektrum: M+ = 416
Beilsteinprøve: positiv.
UV: λ max = 238 nm; Θ = 15400.
35 Eksempel 20
Til en opløsning af 2,3 g dexamethason-17-ethyl-
DK 157880 B
19 carbonat-21-p-chlorbenzensulfonat i 46 ml absolut ethyl-methylketon sættes der 800 mg natriumiodid. Efter 2 timers kogning under tilbagesvaling indrøres der i 450 ml kogsaltholdigt vand, hvorved der fremkommer en fældning, 5 som skilles fra ved filtrering. Efter vaskning med vand og tørring i vakuum over digereres fældningen med diethylether. Der fås 2,1 g 21-desoxy-dexamethason-17--ethylcarbonat-21-iodid.
Karakteristiske IR-bånd: 3420, 1730, 1660, 1610 og 1270 cm \ 10 DC: Rf = 0,50 (løbemiddel = toluen: methanol:acetone = 80:20:5)
Beilsteinprøve: positiv.
UV: A max = 237 nm| 6 = 14600 15 Eksempel 21 På samme måde som beskrevet i eksempel 4 omsættes og oparbejdes 1 g dexamethason-17-ethylcarbonat-21--p-chlorbenzensulfonat. Der fås 21-desoxy-dexamethason--17-ethylcarbonat-21-fluorid.
20 UV: A max = 238 nm; 6 = 14600.
Fremstilling af dexamethason-17-ethylcarbonat-21-p-chlor-benzensulfonat
Til en opløsning af 3 g dexamethason-17-ethyl-25 carbonat i 35 ml absolut acetone og 12 ml absolut pyri-din sættes der ved 0°C 1,8 g p-chlorbenzensulfonsyre-chlorid. Efter 20 timers omrøring ved 0-22°C, idet man lidt efter lidt lader temperaturen stige, udhældes der i vand, hvorefter den udfældede olie skilles fra ved 30 filtrering og optages med methylenchlorid, hvorpå der vaskes, og opløsningsmidlet koncentreres i vakuum. Remanensen udrives med diisopropylether, og der fås 3,8 g dexamethason-17-ethylcarbonat-21-p-chlorbenzensulfonat med smp. 123°C (under opskumning).
35
DK 157880B
20
Massespektrum: M+ = 638 IR: 3430/ 1730, 1655, 1620, 1600, 1370, 1260 og 1180 cm UV: ^max = 232 nmj Θ = 24500.
5
Eksempel 22 21-Desoxy-21-chlor-dexamethason-17-propylcarbonat a) Dexamethason-17-propylcarbonat-21-methansulfonat 46,8 g dexamethason-17-propylcarbonat opløses i 10 en blanding af 470 ml acetone og 173 ml pyridin. Derefter tildryppes der efter afkøling til 0°C 33 ml mesylchlorid under omrøring. Efter 5 1/2 times omrøring ved 0-5°C udhældes reaktionsblandingen i ca. 4 liter vand. Efter nogen tids henstand skilles 15 den fremkomne fældning ved sugning og optages i methylenchlorid. Efter vaskning med vand og tørring over natriumsulfat inddampes methylenchloridekstråk-ten til tørhed i vakuum. Destillationsremanensen omkrystalliseres fra en blanding af toluen og diiso-20 propylether. Der fås således 49,3 g dexamethason-17--propylcarbonat-21-methansulfonat med smp. 161-163°C.
b) 40,0 g dexamethason-17-propylcarbonat-21--methansulfonat sættes til en blanding af 400 ml ab- 25 solut dimethylformamid og 80,0 g lithiumchlorid, der er tørret i vakuum ved 120°C. Dernæst omrøres reaktionsblandingen i 6 timer ved en indre temperatur på 100°C under nitrogen. Derpå inddampes der til tørhed i vakuum ved en ydre temperatur på ca. 50°C. Der sam-30 menrøres med en blanding af 100 ml toluen og 100 ml eddikeester og udrøres med 200 ml vand til fjernelse af lithiumsaltene. Efter fraskillelse af den vandige fase og tørring koncentreres der på ny og skilles ved digerering med toluen i eddikeester fra svært opløse-35 lige andele. Moderludsvæskerne indroteres og chroma- tograferes på en søjle af 1,6 kg kiselgel med en bian- DK 157880 8 21 ding af toluen og eddikeestere i forholdet 4:1 som løbemiddel. Chromatograferingen kontrolleres ved hjælp af DC-løbemiddel toluen:eddikeester i forholdet 65:35 under anvendelse af autentisk materiale.
5 Der fås således efter omkrystallisation fra eddikeester og dernæst fra ethanol 10,2 g 21-desoxy-dexa-methason-17-propylcarbonat-21-chlorid med smp. 189--190°C.
10 Eksempel 23 21-Desoxy-urbason-17-propylcarbonat-21-chlorid 1,1 g Urbason-17-propylcarbonat opløses i 4 ml absolut piperidin, og der tilsættes 1 ml mesylchlorid ved 0°C under omrøring. Der omrøres dernæst i 1 time ved 15 stuetemperatur. Dernæst indrøres reaktionsblandingen i ca. 50 ml iskold 1 normal saltsyre. Den fremkomne fældning skilles fra ved sugning, vaskes med vand og omkrystalliseres efter tørring i vakuum over calciumchlo-rid ved 30-40°C fra methanol og en lille smule ether.
20 Der fås 1,21 g urbason-17-propylcarbonat-21-methansulfonat med smp. 143-145°C.
1,0 g Urbason-17-propylcarbonat-21-mesylat opløses i 20 ml absolut dimethylformamid, og der tilsættes 2 g vandfrit lithiumchlorid og omrøres i 4 timer ved 25 95°C indre temperatur i en nitrogenatmosfære. Dernæst indrøres reaktionsblandingeri i 100 ml koldt vand, den fremkomne fældning skilles fra ved sugning og vaskes med noget vand, filterremanensen optages i methylen-chlorid og vaskes igen med vand, tørres over natrium-30 sulfat, inddampes i vakuum til et lille rumfang og chromatograferes på en søjle af 50 g kiselgel ved hjælp af toluen:eddikeester i forholdet 3:1 som løbemiddel.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 1 b) fås der således efter omkrystallisation fra en blanding af methyl-35 enchlorid og hexan 380 mg 21-desoxy-urbason-17-propyl-carbonat-21-chlorid med smp. 117-120°C.
DK 157880 B
22
Eksempel 24 16a-Methyl-21-desoxy-prednisolon-17-n-propylcarbonat--9a, 21-dichlorid 0,544 g 9a-Chlor-16a-methyl-prednisolon-17~n-5 -propylcarbonat opløses i 2 ml absolut pyridin, hvorpå der véd 0°C tilsættes 0,5 ml methansulfonsyrechlorid.
Derpå omrøres der i endnu 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen indrøres i 25 ml iskold 1 normal saltsyre. Den fremkomne fældning skilles 10 fra ved sugning, vaskes med vand og omkrystalliseres fra methanol. Der fås 470 mg 9a-chlor-16a-methyl-pred-nisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat med smp. 203-204°C. 200 mg af dette 21-methansulfonat opløses i 4 ml absolut dimethylformamid. Efter tilsætning af 15 400 mg tørt lithiumehlorid opvarmes der under omrøring i 6 timer til 100°C i en nitrogenatmosfære. Derefter indrøres der i 25 ml vand, og den fremkomne fældning skilles fra ved sugning, optages i methylenchlorid og vaskes med noget vand. Efter tørring over natriumsul-20 fat inddampes der til tørhed i vakuum, og destillationsremanensen opløses i en meget ringe mængde methylenchlorid, påføres en søjle af 20 g kiselgel og chromatograferes med methylenchlorid som løbemiddel (kontrolleret ved hjælp af DC som beskrevet i eksempel 22).
25 De autentiske fraktioner samles og inddampes i vakuum ved 23 mm Hg. Efter omkrystallisation fra en blanding af diisopropylether og petroleumsether fås der 115 mg 16a-methyl-21-desoxy-prednisolon-17-n-propylcarbonat--9a,21-dichlorid med smp. 193-196°C.
30 Det som udgangsmateriale anvendte 9a-chlor-16a- -methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat kan med fordel fremstilles på følgende måde i overensstemmelse med det tyske offentliggørelsesskrift nr. 1.668.079^ 3,3 g 9a-chlor-16a-methyl-prednisolon opløses 35 i 97 ml absolut dioxan og omrøres i 4 timer ved stuetemperatur efter tilsætning af 3,5 g tetrapropylortho-
DK 157880B
23 carbonat og 190 mg p-toluensulfonsyre. Dernæst indrøres der i ca. 500 ml af en ca. 1%'s vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning.
Den fremkomne fældning skilles fra ved sugning 5 og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og pe-troleumsether. Der opløses i en ringe mængde methylen-chlorid, der indeholder 1% methanol, og chromatogra-feres på 20 g kiselgel med den samme opløsningsmiddelblanding som elueringsmiddel. Der fås på denne måde, 10 ligeledes igen ved hjælp af kontroller af de enkelte fraktioner ved hjælp af DC, 2,68 g 9a-chlor-16a-methyl--prednisolon-17,21-dipropylorthocarbonat med smp.
222-225°C.
2,5 g af dette orthocarbonat sættes til 136 ml 15 iseddike, som indeholder 0,61 ml vand, og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Efter indrøringen i 500 ml kogsaltopløsning skilles den fremkomne fældning ved sugning, vaskes med noget vand og tørres ved 80°C i højvakuum. Der fås 2,2 g 9a-chlor-16a-methyl-prednisolon-20 -17-n-propylcarbonat med smp. 230-235°C, som har en tilstrækkelig renhed til de videre omsætninger.
Eksempel 25 6a-Methyl-21-desoxy-21-chlor-prednisolon-17-propylcar-25 bonat 1 g Urbason-17-propylcarbonat-21-methansulfonat opløses i 27 ml acetone. Hertil dryppes der ved 0°C og i en nitrogenatmosfære langsomt og under omrøring 0,7 ml af en Cr03-opløsning ifølge Jones (fremstillet ved op-30 løsning af 6,67 g chromtrioxid i en blanding åf 25 ml vand og 5,33 ml koncentreret svovlsyre).
Der efterrøres derpå i 2 timer ved 0°C og endnu i 1 time ved stuetemperatur. Dernæst ekstraheres der med en blanding af diisopropylether og eddikeester, og 35 den organiske fase vaskes grundigt med vand og tørres over natriumsulfat. Efter inddampning i vakuum bringes
DK 157880B
24 den resulterende olie til krystallisation med diisopro-pylether. Der fås herved 0,78 g 6a-methyl-prednisolon--17-propylcarbonat-21-methansulfonat med smp. 92-95°C.
Heraf sættes 700 mg til en blanding af 7 ml 5 absolut dimethylsulformamid og 1,4 g tørt lithiumchlorid under streng udelukkelse af fugtighed og opvarmes i 4 timer til 90°C i en tør nitrogenatmosfære under omrøring. løvrigt oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1 (chromatografi på 30 g kiselgel). Der fås 175 mg 6a-10 -methyl-21-desoxy-21-chlor-prednison-17-propylcarbonat med smp. 123-126°C.
Eksempel 26 9a-Fluor-16a-methyl-21-desoxy-21-chlorprednison-17-pro-15 pylcarbonat 2,7 g Dexamethason-17-propylcarbonat-21-methan-sulfonat, opløst i 81 ml acetone, jfr. eksempel 9, behandles som beskrevet i eksempel 4 med 2,16 ml reagens ifølge Jones. Efter den gængse oparbejdning fås der 20 2,27 g 9a-fluor-16a-methyl-prednison-17-propylcarbonat- -21-methansulfonat med smp. 100-105°C under sønderdeling.
Heraf opløses 1,5 g i en blanding af 55 ml acetone (vandfri) og 34 ml tørt dimethylformamid og koges 25 i 6 timer under tilbagesvaling og omrøring efter tilsætning af 3 g tørt lithiumchlorid. Dernæst koncentreres der under nitrogen i vakuum til ca. 1/3 af rumfanget, hvorpå der oparbejdes som beskrevet i eksempel 3.
Der fås 840 mg 9a-fluor-16a-methyl-21-desoxy-30 -21-chlor-prednison-17-propylcarbonat med smp. 152--155°C.
Eksempel 27 På samme måde som beskrevet i eksempel 18 a) om-35 sættes 1 g dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-chlor-benzensulfonat med 2 g lithiumchlorid, hvorpå der opar-
DK 157880B
25 bejdes. Der fås efter krystallisation fra diisopropyl-ether (udrivning) 600 mg 21-desoxy-dexamethason-17-n--butylcarbonat-21-chlorid med smp. 136°C.
Karakteristiske IR-bånd: 3430/ 1730/ 1660, 1610, 1260- 5 -1280 cm "*.
UV; λ max = 238 nm; 6 = 15200 MS; M+ = 510.
Eksempel 28 10 På samme måde som beskrevet i eksempel 18 a) om sættes 1 g dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methan-sulfonat med 4,5 g lithiumbromid og oparbejdes. Der fås efter påsprøjtning med diisopropylether 585 mg 21-desoxy-dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-bromid med 15 smp. 120-125°C under sønderdeling.
UV; \max = 238 nm; 6 - 14750.
Eksempel 29 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 om-20 sættes 2,3 g dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-chlor-benzensulfonat med 460 mg natriumiodid og oparbejdes.
Der fås efter påsprøjtning med ether 2,0 g 21-desoxy--dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-iodid.
UV; ^ max = 238 nm; Θ = 13600.
25 Beilsteinprøve: positiv.
Dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-chlorben-zensulfonat fremstilles på samme måde ud fra dexametha-son-17-n-butylcarbonat og p-chlorbenzensulfonsyrechlo-rid som beskrevet i tilslutning til eksempel 4 vedrør-30 ende fremstillingen af prednisolon-17-ethylcarbonat--21-p-chlorbenzensulfonat.
IR: 3430, 1730, 1660, 1610, 1600, 1370, 1270 og 1180 cm"1 UV: ^max = 231 nm; Θ = 23700.
35 Eksempel 30 På samme måde som beskrevet i eksempel 18 a) om- °κ 157880 Β 26 sættes 1 g dexamethason-17-n-valerylcarbonat-21-methan-sulfonat med 2 g lithiumchlorid og oparbejdes. Der fås efter krystallisation fra diisopropylether og cyclo-hexan (udrivning) 480 mg amorft 21-desoxy-dexamethason-5 -17-n-butylcarbonat-21-chlorid.
Karakteristiske IR-bånd: 3430, 1740, 1660, 1610 og 1270 cm ^ UV: Λ max = 238 nm; 6 = 13600.
Beilsteinprøve: positiv.
10 Eksempel 31 På samme måde som beskrevet i eksempel 18 a) omsættes 1 g dexamethason-17-n-valerylcarbonat-21-methan-sulfonat med 4,5 g lithiumbromid og oparbejdes. Der fås efter påsprøjtning med en blanding af diisopropylether og 15 hexan 520 mg amorft 21-desoxy-dexamethason-17-n-valeryl-carbonat-21-bromid.
UV: Amax = 238 nm; S = 13400.
Beilsteinprøve: positiv.
20 Eksempel 32 På samme måde som beskrevet i eksempel 20 omsættes 2,3 g dexamethason-17-n-valerylcarbonat-21-p-chlor-benzensulfonat med 460 mg natriumiodid og oparbejdes.
Der fås efter digerering med diisopropylether 2,0 g 25 amorft 21-desoxy-dexamethason-17-n-valerylcarbonat-21--iodid.
UV; Amax = 238 nm; 6 = 12800.
Beilsteinprøve: positiv.
Dexamethason-17-n-valerylcarbonat-21-p-chlorben-30 zensulfonat fremstilles på samme måde ud fra dexametha-son-17-n-valerylcarbonat og p-chlorbenzensulfonsyrechlo-rid som beskrevet i tilslutning til eksempel 4 vedrørende fremstillingen af prednisolon-17-ethylcarbonat-21-p--chlorbenzensulfonat.
35
DK 157880B
27
Eksempel 33 a) Til en opløsning af 10 g dexamethason-17-n-pro-pylcarbonat-21-p-chlorbenzensulfonat i 200 ml absolut dimethylformamid sættes der 22 g tørt lithiumchlorid, 5 og der omrøres i fra 1/2 til én time ved 100°C i nitrogenatmosfære. Efter udhældning af reaktionsopløsningen i ca. 1 liter kogsaltholdigt vand fås der en fældning, der skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og tørres over ?2°5 ^ vakuum. Den fremkomne, 10 tørre fældning (7,4 g) chromatograferes på 500 g kiselgel (søjledimensioner 4,5 x 70 cm) med en blanding af toluen og eddikeester i det omtrentlige forhold 4:1. Eluaterne, der i tyndtlagschromatogrammet udviser en vidtgående ensartet -værdi på R^ = 0,60, 15 forenes og befries for opløsningsmiddel ved afdestilla-tion. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methanol og diisopropylether og giver 5,2 g 21-desoxy--dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-chlorid med snip. 190°C.
20 Karakteristiske IR-bånd: 3430, 1730, 1655, 1610, 1285 og 1260 cm
Massespektrum: M = 496 DC: R^ = 0,63 (ingen bipletter) UV: y^max = 239 nm; Θ = 15600.
25 b) Til det samme fremgangsmådeprodukt med de samme data som angivet i eksempel 33 a) kommer man, når man i stedet for dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-p--chlorbenzensulfonatet anvender en ækvimolekylær 30 mængde af dexamethason-17-n-propylcarbonat-2'l-toluen-sulfonat ved reaktionen og omsætter og oparbejder på samme måde som beskrevet i eksempel 33 a).
Eksempel 34 35 Anvendes der ved reaktionen ifølge eksempel 33 a) i stedet for lithiumchloridet en ækvimolekylær mængde
DK 157880 B
28 lithiumbromid, og omsættes der på samme måde som der angivet, fås der efter udhældning af reaktionsblandingen i vand, frafiltrering af fældningen, vaskning med vand og tørring af fældningen over phosphorpentoxid i høj-5 vakuum ved 70°C 4,8 g 21-desoxy-dexamethason-17-n-pro-pylcafbonat-21-bromid med smp. 175-180°C.
IR-bånd; 3430, 1730, 1660, 1610, 1270 cm"1 UV: y^max = 238 nm; 6 = 15700.
Beilsteinprøve: positiv.
10
Eksempel 35
Til en opløsning af 2,3 g dexamethason-17-n--propylcarbonat-21-p-chlorbenzensulfonat i 46 ml absolut ethylmethylketon sættes der 800 mg natriumiodid.
15 Efter 2 timers kogning under tilbagesvaling indrøres der i 450 ml kogsaltholdigt vand, hvorved der fremkommer en fældning, som skilles fra ved filtrering. Efter vaskning med vand og tørring i vakuum over P2O5 digerer-es fældningen med diethylether, og der fås 2,0 g 21-des-20 oxy-dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-iodid.
Karakteristiske IR-bånd: 3420, 1730, 1660, 1610 og 1270 cm”1.
DC: Rf = ca. 0,50 (løbemiddel = toluen:methanol:acetone = 25 80:20:5) UV: A max = 238 nm; e = 14900.
Beilsteinprøve: positiv.
Eksempel 36 30 På samme måde som beskrevet i eksempel 4 omsæt tes 1 g dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-p-chlor-benzensulfonat, hvorpå der oparbejdes, og der fås 21--desoxy-dexamethason-17-n-propylcarbonat-21~fluorid.
UV: ,Amax = 238 nm; Θ = 15100.
35
DK 157880 B
29
Fremstilling af dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-p--chlorbenzensulfonat
Til en opløsning af 3 g dexamethason-17-n-pro-pylcarbonat i 35 ml absolut acetone og 12 ml absolut 5 pyridin sættes der ved 0°C 2,6 g p-chlorbenzensulfon-syrechlorid. Efter 20 timers omrøring ved 0-22°C, idet temperaturen får lov at stige lidt efter lidt, udhældes der i vand, den udfældede olie skilles fra ved filtrering og optages i methylenchlorid, hvorpå der 10 vaskes, og opløsningsmidlet inddampes i vakuum.
Der fås 3,8 g dexamethason-17-n-propylcarbonat--21-p-chlorbenzensulfonat i form af et skum med blød- gøringspunkt 87°C.
Φ
Massespektrum: M = 652 15 IR: 3430, 1730, 1660, 1620-1600, 1370, 1260 og 1180 cm UV: λ max = 232 nm; Θ = 27900.
Eksempel 37 20 21-Desoxy-21-fluor-dexamethason-17-ethylcarbonat a) En opløsning af 0,5 g dexamethason-17,21-diethyl- orthocarbonat i 5 ml absolut dimethylformamid omrøres i 3 timer ved 25°C efter tilsætning af 0,7 ml trimethyl-silylfluorid. Derefter indrøres der i 30 ml vand og 25 ekstraheres med methylenchlorid. Efter flere ganges vask af de forenede methylenchloridekstrakter med vand koncentreres den organiske fase til tørhed i vakuum. Destillationsremanensen opløses i en meget ringe mængde methylenchlorid og chromatograferes som sædvanlig på 30 en søjle af 20 g kiselgel med methylenchlorid som elueringsmiddel. Der fås efter omkrystallisation fra en blanding af acetone og hexan 160 mg 21-desoxy-21--fluor-dexamethason-17-ethylcarbonat med smp. 167--170°C.
35
O
30
DK 157880 B
b) 500 mg Dexamethason-17-ethylcarbonat-21-methan- sulfonat sættes til en forinden allerede i 35 minutter ved stuetemperatur omrørt suspension af 73 mg 18-krone-6 og 95 mg kaliumfluorid i 4 ml acetonitril.
5 Dernæst omrøres der i 8 timer ved 80°C i en nitrogen- atmpsfære. Efter afkøling udrøres reaktionsblandingen i 20 ml vand og oparbejdes som beskrevet under a).
Der fås 140 mg 21-desoxy-21-fluor-dexamethason-17--ethylcarbonat, som er identisk med det under a) frem-10 komne produkt.
Eksempel 38 Såfremt der i eksempel 18 a) i stedet for dexa-methason-17-ethylcarbonat-21-p-chlorbenzensulfonat ved 15 reaktionen anvendes 17-ethylcarbonatet eller 17-n-pro- pylcarbonatet eller 17-n-butylcarbonatet af prednison-, cortisol-, cortison-, 6a-methyl-prednisolon-, betametha-son-, beclomethason-, 6a-fluor-dexamethason-, 6a-fluor--prednisolon-, 16a- eller 16f3-methylprednisolon-, 6a,16a-20 eller β-dimethyl-prednisolon- eller 9a-chlor-prednisolon- -21-p-chlorbenzensulfonatet, og dette ligeledes bringes til reaktion, hvorpå der oparbejdes og isoleres som i det nævnte eksempel angivet, får man de tilsvarende 21-chlor--21-desoxy-17-alkyl-carbonat-corticoider af de angivne 25 corticosteroider.
Eksempel 39 Såfremt man i eksempel 19 i stedet for dexa-methason-17-ethylcarbonat-21-p-chlorbenzensulfonat ved 30 reaktionen anvender 17-ethylcarbonatet eller 17-n-pro- pylcarbonatet eller 17-n-butylcarbonatet af prednison-, cortisol-, cortison-, 6a-methyl-prednisolon-, betametha-son-, beclomethason-, 6a-fluor-dexamethazon-, 6a-fluor--prednisolon-, 16a- eller 16&-methylprednisolon-, 6a,16a-35 eller β-dimethylprednisolon- eller 9a-chlorprednisolon-21- -p-chlorbenzensulfonatet> idet man ligeledes bringer det til reaktion, oparbejder og isolerer som beskrevet i det nævnte
DK 157880 B
O
31 eksempel, får man de tilsvarende 21-brom-21-desoxy-17--alkylcarbonat-corticoider af de angivne corticosteroi-der.
5 Eksempel 40 -Såfremt man i eksempel 20 i stedet for dexa-methason-17-ethylcarbonat-21-p-chlorbenzensulfonat ved reaktionen anvender 17-ethylcarbonatet eller 17-n-pro-pylcarbonatet eller 17-n-butylcarbonatet af prednison-, 10 cortisol-, cortison-, 6a-methyl-prednisolon-, betametha- son-, beclomethason-, 6a-fluor-dexamethason-, 6a-fluor- -prednisolon-, 16a- eller Ιββ-methylprednisolon-, 6a,16a-eller β-dimethyl-prednisolon- eller 9a-chlorprednisolon--21-p-chlorbenzensulfonatet, idet man ligeledes anvender 15 det til reaktionen, oparbejder og isolerer som angivet i det pågældende eksempel, får man de tilsvarende 21-iod--21-desoxy-17-alkylcarbonat-corticoider af de angivne cor-ticosteroider.
20 Eksempel 41 21-Ρ65θχγ-21-σ1ι1θΓ-άθΧ3ΐηθί1^5οη-17-6ίΙιγ1οη^3οηΒΐ og analoge præparater
En opløsning af 0,5 g dexamethason-17,21-diethyl-orthocarbonat i 5 ml absolut dimethylformamid eller 25 acetonitril omrøres i 16 timer ved 25°C efter tilsætning af 1 ml trimethylsilylchlorid. Dernæst indrøres der i 30 ml vand og ekstraheres med raethylenchlorid. Efter flere ganges vaskning af de forenede methylenchlorid-ekstrakter med vand inddampes den organiske fase til tør-30 hed' i vakuum. Destillationsremanensen opløses i en meg et ringe mængde methylenchlorid og chromatograferes på sædvanlig måde på en søjle af 20 g kiselgel med methylenchlorid som elueringsmiddel. Der fås efter omkrystallisation frå en blanding af acetone og hexan 170 mg 21-desoxy-35 -21-chlor-dexamethason-17-ethylcarbonat med de samme data som angivet i eksempel 18 a).
32
DK 157880B
O
Såfremt der ved reaktionen anvendes en tilsvarende mængde dexamethason-17,21-di-n-propylorthocarbonat, og reaktionen gennemføres på samme måde med trimethylsilyl-chlorid, hvorpå der oparbejdes som ovenfor beskrevet, 5 fås der efter krystallisationen 21-desoxy-21-chlor-dexa-methason-17-n-propylcarbonat med samme smeltepunkt som angivet i eksempel 22 b).
På samme måde får man, når man ved reaktionen i stedet for dexamethason-17,21-dialkylorthocarbonatet 10 hver gang anvender 0,5 g af prednisolon-17,21-diethyl-- eller di-n-propylcarbonatet, efter omsætning på analog måde, oparbejdning og isolering forbindelsen 21-desoxy-21-chlor-prednisolon-17-ethylcarbonat hhv. 21--desoxy-21-chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat, som 15 hver gang med hensyn til alle data er identiske med de tilsvarende fremgangsmådeprodukter, som fås ifølge eksempel 1 hhv. 5 a).
20 25 30 35
Claims (1)
- 30 R , A, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, idet R dog betyder en gruppe med formlen 0 " 4 -0-S-R (III) II 35 0 4 i hvilken R betyder C-^-C^-alkyl, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, fluor-, brom- eller chlorphenyl eller nitro- DK 157880 B O phenyl, med en halogenanion-leverende forbindelse i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler, og eventuelt også vandige medier efter faseoverføringsmetoden, eller at man 5 b) omsætter et corticosteroid-17,21-dialkylorthocarbonat med den almene formel IV CH0- Ov .OR2 | 2 \/ H3C C=0 / \ 2 .-3 ' .....--0Γ OR^ (IV) 1° a^l | |V 15 z 2 3 i hvilken. A, Y, Z, R og R har den ovenfor angivne betydning, med halogen-afgivende, uorganiske eller organiske 20 syrehalogenider eller med triphenylmethylchlorid i indifferente organiske opløsningsmidler. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2817988 | 1978-04-25 | ||
| DE19782817988 DE2817988A1 (de) | 1978-04-25 | 1978-04-25 | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK168579A DK168579A (da) | 1979-10-26 |
| DK157880B true DK157880B (da) | 1990-02-26 |
| DK157880C DK157880C (da) | 1990-07-30 |
Family
ID=6037909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK168579A DK157880C (da) | 1978-04-25 | 1979-04-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af corticoid-21-halogen-17-alkylcarbonater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377575A (da) |
| EP (1) | EP0004975B1 (da) |
| JP (1) | JPS54144357A (da) |
| AR (1) | AR226157A1 (da) |
| AT (1) | AT372094B (da) |
| AU (1) | AU529172B2 (da) |
| CA (1) | CA1130276A (da) |
| DE (2) | DE2817988A1 (da) |
| DK (1) | DK157880C (da) |
| ES (2) | ES479709A1 (da) |
| FI (1) | FI791307A7 (da) |
| GR (1) | GR72886B (da) |
| HU (1) | HU180788B (da) |
| IE (1) | IE48328B1 (da) |
| IL (1) | IL57114A (da) |
| NO (1) | NO791365L (da) |
| NZ (1) | NZ190256A (da) |
| PT (1) | PT69544A (da) |
| ZA (1) | ZA791941B (da) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| JPS5835199A (ja) * | 1981-08-26 | 1983-03-01 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | モノヨ−ドステロイドおよびその製造法 |
| JPS58103400A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン誘導体 |
| JPS6056997A (ja) * | 1983-09-07 | 1985-04-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 新規な６−酸素化コルチコイド／７α−カ−ボネ−ト誘導体およびその製法 |
| AU558725B2 (en) * | 1983-09-07 | 1987-02-05 | Mitsubishi Kasei Corporation | Corticoid derivatives |
| DE4025342A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE4328819A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| CO5310534A1 (es) * | 2000-08-05 | 2003-08-29 | Glaxo Group Ltd | Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| ES2314052T3 (es) * | 2001-04-30 | 2009-03-16 | Glaxo Group Limited | Derivados de ester de 17beta-carbotioato de androstano con un grupo ester ciclico en la posicion 17alfa. |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7208485B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-04-24 | Chemagis Ltd. | Crystalline forms of halobetasol propionate |
| US20040138192A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-15 | Chemagis Ltd. | Crystalline forms of halobetasol propionate |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| AU2008306593C1 (en) * | 2007-10-04 | 2012-10-04 | Astrazeneca Ab | Steroidal [3, 2-C] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity |
| CA2707618A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Astrazeneca Ab | Steroid derivatives acting as glucocorticosteroid receptor agonists |
| UY32520A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
| UY32521A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Combinación para emplear en el tratamiento de enfermedades respiratorias |
| UY32525A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
| UY32523A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1668451U (de) | 1953-09-22 | 1953-12-10 | Heinrich Loos | Naehmaschinen-antrieb. |
| GB885092A (en) | 1958-05-15 | 1961-12-20 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| GB1253831A (en) * | 1968-01-19 | 1971-11-17 | Glaxo Lab Ltd | 9alpha,21-DIHALOPREGNANE COMPOUNDS |
| GB1281689A (en) * | 1968-10-14 | 1972-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Steroid 21-phosphates |
| US3558675A (en) * | 1969-06-30 | 1971-01-26 | Merck & Co Inc | Steroid carbonates and process |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| FR2235697A1 (en) | 1973-07-05 | 1975-01-31 | Squibb & Sons Inc | 21-Chloro-11,16,17-trihydroxy-pregnene-3,20-dione derivs - prepd from sulphonates or orthoesters of the 21-hydroxy cpds. |
| US3832366A (en) | 1973-07-30 | 1974-08-27 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing 21-chloro-17-acyloxy-20-ketosteroids |
| YU54476A (en) | 1975-03-31 | 1982-05-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane |
| US4021459A (en) * | 1975-08-14 | 1977-05-03 | Schering Corporation | Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy 20-keto-pregnenes |
| DE2735110A1 (de) * | 1977-08-04 | 1979-02-15 | Hoechst Ag | Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1978
- 1978-04-25 DE DE19782817988 patent/DE2817988A1/de not_active Ceased
-
1979
- 1979-04-06 GR GR58830A patent/GR72886B/el unknown
- 1979-04-19 ES ES479709A patent/ES479709A1/es not_active Expired
- 1979-04-20 DE DE7979101200T patent/DE2962122D1/de not_active Expired
- 1979-04-20 EP EP79101200A patent/EP0004975B1/de not_active Expired
- 1979-04-23 FI FI791307A patent/FI791307A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-23 NZ NZ190256A patent/NZ190256A/xx unknown
- 1979-04-23 AR AR276277A patent/AR226157A1/es active
- 1979-04-23 IL IL57114A patent/IL57114A/xx unknown
- 1979-04-24 DK DK168579A patent/DK157880C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-24 ZA ZA791941A patent/ZA791941B/xx unknown
- 1979-04-24 NO NO791365A patent/NO791365L/no unknown
- 1979-04-24 PT PT69544A patent/PT69544A/pt unknown
- 1979-04-24 CA CA326,264A patent/CA1130276A/en not_active Expired
- 1979-04-24 HU HU79HO2145A patent/HU180788B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-24 AU AU46398/79A patent/AU529172B2/en not_active Ceased
- 1979-04-24 AT AT0307479A patent/AT372094B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-24 JP JP5198879A patent/JPS54144357A/ja active Granted
- 1979-08-08 IE IE831/79A patent/IE48328B1/en unknown
-
1980
- 1980-01-31 ES ES488120A patent/ES488120A1/es not_active Expired
- 1980-12-15 US US06/216,258 patent/US4377575A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0004975B1 (de) | 1982-02-17 |
| DK157880C (da) | 1990-07-30 |
| ES488120A1 (es) | 1980-09-16 |
| IE790831L (en) | 1979-10-25 |
| ES479709A1 (es) | 1980-08-16 |
| EP0004975A3 (en) | 1979-11-14 |
| US4377575A (en) | 1983-03-22 |
| JPS54144357A (en) | 1979-11-10 |
| DE2962122D1 (en) | 1982-03-25 |
| GR72886B (da) | 1984-01-02 |
| AU529172B2 (en) | 1983-05-26 |
| DK168579A (da) | 1979-10-26 |
| ATA307479A (de) | 1983-01-15 |
| EP0004975A2 (de) | 1979-10-31 |
| IL57114A (en) | 1983-11-30 |
| IE48328B1 (en) | 1984-12-12 |
| AT372094B (de) | 1983-08-25 |
| PT69544A (de) | 1979-05-01 |
| CA1130276A (en) | 1982-08-24 |
| FI791307A7 (fi) | 1981-01-01 |
| AR226157A1 (es) | 1982-06-15 |
| HU180788B (en) | 1983-04-29 |
| IL57114A0 (en) | 1979-07-25 |
| JPS6252759B2 (da) | 1987-11-06 |
| DE2817988A1 (de) | 1979-11-08 |
| NO791365L (no) | 1979-10-26 |
| ZA791941B (en) | 1980-04-30 |
| NZ190256A (en) | 1981-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157880B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af corticoid-21-halogen-17-alkylcarbonater | |
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| SU1052161A3 (ru) | Способ получени производных тиоэтиановой кислоты | |
| DK141967B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner | |
| Phillipps et al. | Synthesis and Structure-Activity Relationships in a Series of Antiinflammatory Corticosteroid Analogs, Halomethyl Androstane-17. beta.-carbothioates and-17. beta.-carboselenoates | |
| NO148662B (no) | Haarkondisjoneringssjampo. | |
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| DK165838B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser | |
| EP0056000B1 (fr) | Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation | |
| FR2505847A1 (fr) | Sulfoxyde de 21-halogeno-allene et son procede de synthese | |
| NO157864B (no) | Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater. | |
| US4456601A (en) | 3-Chloro-pregnane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| JPS6044319B2 (ja) | 新規なステロイド誘導体の製造法 | |
| HU189142B (en) | Process for producing 21-halogen-steroids | |
| KR830000084B1 (ko) | 코르티코이드-17-(알킬 카보네이트)의 제조방법 | |
| EP0136586B1 (en) | Novel corticoid derivatives and process for production thereof | |
| EP0072894A1 (en) | Cyano-steroid compound and preparation thereof | |
| SK403491A3 (en) | Androstane carbothionates and pharmaceutical agents containing thereof | |
| DK160559B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alpfa-acetylen-derivater af androstenforbindelser | |
| NO144491B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-inflammatoriske pregnener med en 11beta-acetalgruppe og derivater derav | |
| PL186071B1 (pl) | Estry kwasu 17-dezoksy-kortykosteroido-21-/O/-karboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze | |
| PL141513B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-alpha-methyl-prednisolone | |
| CS208159B2 (en) | Method of making the steroid 16 alpha,17-b cyclohexenandtetrahydronphtalene-21-carboxyl acids of the pregnan series | |
| JPS58103399A (ja) | ６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物 | |
| NO761516L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av steroider |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |