DK145463B - Fremgafn fremgangsmaade til isomerisering af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf til syreadditionssalte deraf til syreadditionssalte af de tilsvarende 2-(7-indenyloxymethyl) morpholin-forbindelser - Google Patents
Fremgafn fremgangsmaade til isomerisering af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf til syreadditionssalte deraf til syreadditionssalte af de tilsvarende 2-(7-indenyloxymethyl) morpholin-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK145463B DK145463B DK48977A DK48977A DK145463B DK 145463 B DK145463 B DK 145463B DK 48977 A DK48977 A DK 48977A DK 48977 A DK48977 A DK 48977A DK 145463 B DK145463 B DK 145463B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid addition
- addition salts
- indenyloxymethyl
- morpholine
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- NWINIMXDTPZGDL-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-inden-4-yloxymethyl)morpholine Chemical class C=1C=CC=2CC=CC=2C=1OCC1CNCCO1 NWINIMXDTPZGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- -1 2- (7-indenyloxymethyl) morpholine compound Chemical class 0.000 description 4
- MADRVGBADLFHMO-UHFFFAOYSA-N Indeloxazine Chemical class C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 MADRVGBADLFHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- RHJCDXFCUVOILU-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-inden-4-yloxymethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2CC=CC=2C=1OCC1CNCCO1 RHJCDXFCUVOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 2
- YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(19) DANMARK
i® (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 1U5ik£3B
DIREKTORATET FOR PATENT-06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 489/77 (81) IntCI.3 C 07 D 265/30 (22) Indleveringsdag 4 · 1977 (24) Løbedag 4. feb. 1977 (41) Aim. tilgængelig 1 · okt. 1977 (44) Fremlagt 22. nov. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indfeverfngsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. “
(30) Prioritet 27· okt. 1976, 128962/76, JP
(71) Ansøger YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD., Tokyo, JP.
(72) Opfinder Kozo Takahashi, JP: Masuo Murakami, JP: Tadao Kojima, JP: Kunihiro Niigata, JP: m. fl.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til isomerisering af 2-(4-indenyloxymethyl)morpho= lin-forbindelser eller syreaddi= tionssalte deraf til syreadditi= onssalte af de tilsvarende 2-(7-in= denyloxymethyl)morpholin-forblom delser.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til isomerisering af 2-(4- indenyloxymethyl)morpholin-forbindelser med den i kravets indled- ^ ning angivne formel Ill-b eller syreadditionssalte deraf til syre- 3 additionssalte af de tilsvarende 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin- t forbindelser med den i kravets indledning angivne formel Ill-a.
D
1*
Antidepressive midler indeholdende en morpholinring kendes allerede, £ f.eks. fra US patentskrifterne nr. 3 714 167 og 3 712 890 og dansk 5 patentskrift nr. 120 543.
2 145463
Den forbindelse, som menes at have den hedste aktivitet blandt de forbindelser, som er angivet i disse patentskrifter, er 2-(2-ethoxyphenoxymethyl)morpholin, der er almindeligt kendt som "Viloxazine" ("Nature"; 258, 157-158 (1972)). En række undersøgelser foretaget af K. B. Mallion, A.H. Todd, R.W. Turner et al., som er opfinderne af "Viloxazine", antyder sammenhængen mellem de kemiske strukturer og de farmakologiske aktiviteter af disse forbindelser. Det foretrækkes således, at forbindelsen har én substituent i 2-stillingen af en phenoxygruppe bundet til morpholin. Endvidere, hvis phenoxygruppen danner en kondenseret ring, foretrækkes det, at der f.eks. er dannet en ring af tetralintype ved kondensation af en tetramethylengruppe. Men hvis den kondenserede ring danner en ring af indantype ved kondensation af en trimethylen-gruppe, bliver den farmakologiske virkning mindre.
Opfinderne har i en tidligere indleveret dansk patentansøgning nr.
352/76 foreslået at fremstille forbindelser med den almene formel l2 1 2 hvori R betyder hydrogen eller methyl, og R betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, og har fundet, at disse forbindelser har udmærket antidepressiv aktivitet.
1' dansk patentansøgning nr. 4709/79 - afdelt fra nærværende ansøgning - har de angivet en industrielt nyttig fremgangsmåde til fremstilling af en 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelse (i det følgende kaldet 7-isomeren) med den almene formel O-CEL n οό X) l2 og en 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelse (i det følgende kaldet 4-isomeren) med den almene formel US463 <£"0 - I ?
FT
n i hvilke formler R betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, cyclohexyl, phenyl eller benzyl, som en blanding af de isomere eller syreadditionssalte deraf eller som adskilte syreadditionssalte af de isomere.
P
Når R i de angivne fonnier betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, kan disse være ligekædede eller forgrenede, og eksempler på sådanne alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, neopentyl, hexyl og isohexyl.
Det har vist sig, at syreadditionssalte af 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholin-forbindelserne har en bedre farmakologisk virkning end . ,. syreadditionssalte af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelserne og derfor med større fordel kan anvendes som lægemidler, og ifølge opfindelsen er der nu fundet en fremgangsmåde til isomerise-ring af 4-isomeren til 7-isomeren.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Isomeringsfremgangsmåden ifølge opfindelsen kan belyses ved det følgende reaktionsskema:
Fri morpholin-forbindelse (4-isomer, evt. i blanding med 7-isomer)
Syre / \ Syre (støkiom. el- X (under støkiom.) ler over) / ^ Base (lille mængde) \l
Morpholinium-salt ---;—Morpholinium-salt (4-isomer, evt. i bian- O (7-isomer) ding med 7-isomer) 145463 4
Blandingen af syreadditionssaltet af 7-isomeren og syreadditionssaltet af 4-isomeren, som opnås ved tilsætning af en syre til den ifølge de ovennævnte fremgangsmåder fremstillede "blanding, har altså den uventede egenskab, at 4-isomeren kan isomeriseres til 7-isomeren ved tilsætning af en lille mængde base, således at kun 7-isomeren opnås som syreadditionssaltet deraf ved isomering af blandingen af de to isomere (frie baser), som den opnås ved reaktionen eller efter rensning, ved i et organisk opløsningsmiddel at tilsætte en syre i lidt mindre end den støkiometriske mængde til deltagelse af den resterende frie base selv som basen eller ved at tilsætte blandingen af de isomere en syre i den støkiometriske eller en svagt overskydende mængde til omdannelse af hele isomerblandingen til syreadditionssalte og derpå tilsætte en lille mængde af et basisk materiale til saltene i et organisk opløsningsmiddel. Rensningen af blandingen af de isomere kan gennemføres ved en almindelig metode, som f.eks. filtrering, koncentrering, ekstraktion, destillation, Søjlechromatografi, omkrystallisation o.s.v.
Som eksempler på den syre, der anvendes til dannelse af syreadditionssaltene af de isomere, kan f.eks. nævnes organiske syrer, såsom citronsyre, eddikesyre, mælkesyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, vinsyre, ascorbinsyre, ravsyre og æblesyre, og uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og salpetersyre. Som eksempler på basiske materialer, der kan anvendes til isomeriseringen, kan nævnes den frie tautomere blanding og andre organiske og uorganiske baser, såsom pyridin, triethylamin, natriumhydroxid og bariumhydroxid.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser methamphetamin stereotyp stigende aktivitet, som er en af de ønskede farmakologiske egenskaber hos et antidepressivt middel, og endvidere er aktiviteten stærkere end aktiviteten af det kendte antidepressive middel amitriptylin.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser også antireserpin-aktivitet, som er en af de ønskede farmakologiske egenskaber hos et antidepressivt middel, og viser den stærkere end de kendte forbindelser.
145463 5
Forbindelsernes akutte toxicitet ved oral Indgivning er omkring halvdelen af de kendte forbindelsers, og de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser en udmærket · sikkerhedskoefficient ved medicinsk behandling i betragtning af forbindelsernes kraftige aktivitet.
Forbindelserne udviser yderligere forstærkende aktivitet på virkningen af 5-hydroxytryptophan, hvilket er en af de ønskede virkninger hos et antidepressivt middel, og udviser højere aktivitet end de kendte forbindelser amitriptylin og imipramin.
Endvidere udviser de isolerede syreadditionssalte af 7-isomeren en mere fordelagtig farmakologisk aktivitet end syreadditionBsalte-. ii; ne af 4-isomeren, som det fremgår af de følgende forsøg: ./·
Forsøg 1
Forbindelsernes virkninger på methamphetamin-Induceret stereo- .....: typ adfærd hos rotter (hanrotter af Wistar-stammen, alder 8 uger) blev undersøgt ifølge den metode, som er beskrevet af Ueki et al i. ·; (Folia Pharmacologies Japonica, 68, 716, 1972).
Rotterne blev anbragt i separate plastikbure i en time for at blive vænnet til forsøgsbetingelserne, hvorpå prøveforbindelserne blev' indgivet intraperitonealt efterfulgt efter en time af intraperito- .· neal indgivning af methamphetamin (5 mg/kg). Prøveforbindelsernes i indvirkning på rotternes ophidsede adfærd blev iagttaget for hver 30 minutter, indtil der var forløbet fem timer.
Prøveforbindelsernes ED^Q var 5 mg/kg i.p. for 2-(7-indenyloxyme-thyl)morpholin-hydrochlorid og 12,5 mg/kg i.p. for 2-(4-indenyl- : oxymethyl)morpholin-hydrochlorid. Den førstnævnte var således 2,5 gange kraftigere end den sidstnævnte. ; ’
Forsøg 2
Forbindelsernes virkninger på reserpin-induceret hypothermia hos mus (hanmus af ICR-JCL-stammen, alder 5 uger) blev undersøgt ved den af Ueki et al. (ibid) beskrevne metode. Musene blev forbehandlet med reserpin (3 mg/kg s.c.) og blev holdt i 145463 6 separate plastikbure i 17 timer. Rumtemperaturen holdtes ved 23-1°C. Prøveforbindelserne blev Indgivet oralt, og musenes rectaltemperatur blev målt 5 timer efter. Forskellene i rec-taltemperaturen (δΤ) mellem de behandlede rotter og rotterne i kontrolgruppen, og summen af forskellene (Σ4Τ) blev udregnet, efterfulgt af grafisk bedømmelse af EDT=1 ^oq. Denne ED-værdi var 1,8 mg/kg p.o. for 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-hydro-chlorid og 2,4 mg/kg p.o. for 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid. Den førstnævnte viste sig således at udøve kraftigere effektivitet end den sidstnævnte.
Ved isomeriseringsreaktionen er det unødvendigt at opløse den tauto-mere blanding (frie baser, syreadditionssalte) i et opløsningsmiddel, idet den tautomere blanding kan forblive som den er i reaktionssystemet, og der ikke kræves fuldstændig opløsning.
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1 I 20 ml acetone suspenderedes 10 g af en blanding (3?7) af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid og 2-(7-indenyloxy-methyl)morpholin-hydrochlorid, og efter tilsætning af 3 g af en blanding (3:7) af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin og 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin blev den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. De således udfældede krystaller blev udvundet ved filtrering, vasket grundigt med acetone, og 10 g af de udvundne rå krystaller blev omkrystalliseret fra 40 ml methanol, hvorved der blev opnået 7,0 g 2-(7-indenyloxy-methyl )morpholin-hydrochlor id.
Elementanalyse for C-j^H-j^^NCl: C(°/o) H(%) N(9é) Cl(9é) beregnet: 62,80 6,78 5,23 13,24 fundet: 63,01 6,75 ' 5,11 12,98
Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^ + Dg-DMSO): 7 145463 S (ppm) : 3,0-3 ,4 (m, 4H, )
^ OH
4,0-4,2 (m, 4H, -OCHP—f NC )
Η Λ S,''’ H
4.3 (», ih, ; 3,34 ( 2H, QqjS) 6,58 (dublet, IH, JT^lH J = 6 Hz) 6,84 ( dublet,· IH, ^Jpp J = 6 Hz) 6,78 (d, IH, ) 0- 7.04 (d, IH, ét ) l 7,20 (t, IH, ) 10*0 (IH, ^ )
H
EKSEMPEL 2 I 20 ml isopropylalkohol opløstes 10 g (0,043 mol) af en blanding af (3:7) af 2-(4-indenyloxymethyl)morpbolin og 2-(7-indenyl-oxymethyl)morpholin,og efter tilsætning af 5,9 ml (0,032 mol) 20% (vægt/vol.) hydrogenchlorid i isopropylalkohol blev blandingen omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. De således udfældede krystaller blev udvundet ved filtrering, vasket grundigt med acetone og derpå omkrystalliseret fra 40 ml methanol, hvorved der bley opnåel; 7,7 g 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-hydro-chlqrid.
Elementanalyse for C14H18°2NC1: C(%) H(%) N(%) Cl(%) beregnet: 62,80 6,78 5,23 13,24 fundet: 62,54 6,63 5,08 13,00 145463 8 EKSEMPEL 5 I 20 ml methanol suspenderedes 10 g af en blanding (3:7) af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid og 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholin-hydrochlorid, og efter tilsætning af 0,3 g triethyl-amin blev blandingen omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. De således udfældede krystaller blev udvundet ved filtrering, vasket grundigt med acetone og omkrystalliseret fra 40 ml methanol, hvorved der blev opnået 6,3 g 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid.
Elementanalyse for C-L^H^g02NCl: C(#) H(ji) Ν(*5) Cl(JÉ) beregnet: 62,80 6,78 5»23 13»24 fundet: 62,77 6,83 5,40 13,29
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK470979A DK150542C (da) | 1976-03-31 | 1979-11-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(7-indenyloxynethyl)morpholin- og 2-(4-indenyloxymethyl)-morpholin-forbindelser som en blanding af de isomere eller syreadditionssalte deraf eller som adskilte syreadditionssalte af de isomere |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3545076A JPS6025430B2 (ja) | 1976-03-31 | 1976-03-31 | 新規なモルホリン誘導体の製造法 |
| JP3545076 | 1976-03-31 | ||
| JP12896276A JPS6039671B2 (ja) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | ２−（７−インデニルオキシメチル）モルホリンの酸付加塩の製法 |
| JP12896276 | 1976-10-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK48977A DK48977A (da) | 1977-10-01 |
| DK145463B true DK145463B (da) | 1982-11-22 |
| DK145463C DK145463C (da) | 1983-04-25 |
Family
ID=26374439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK48977A DK145463C (da) | 1976-03-31 | 1977-02-04 | Fremgangsmaade til isomerisering af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf til syreadditionssalte af de tilsvarende 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelser |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1086732A (da) |
| DE (1) | DE2760419C2 (da) |
| DK (1) | DK145463C (da) |
| SE (1) | SE434052B (da) |
-
1977
- 1977-02-04 DK DK48977A patent/DK145463C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-07 CA CA271,200A patent/CA1086732A/en not_active Expired
- 1977-02-23 DE DE19772760419 patent/DE2760419C2/de not_active Expired
- 1977-02-24 SE SE7702044A patent/SE434052B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK48977A (da) | 1977-10-01 |
| SE434052B (sv) | 1984-07-02 |
| SE7702044L (sv) | 1977-10-01 |
| DE2760419C2 (da) | 1989-09-14 |
| CA1086732A (en) | 1980-09-30 |
| DK145463C (da) | 1983-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6986045B2 (ja) | キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成 | |
| CZ200062A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| EA006446B1 (ru) | Способ получения рацемического циталопрама и s- или r-циталопрама разделением смеси r- и s-циталопрама | |
| HUE028207T2 (en) | Methods for producing aminoalkylphenyl carbamates | |
| WO2004056791A1 (en) | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof | |
| DK145463B (da) | Fremgafn fremgangsmaade til isomerisering af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf til syreadditionssalte deraf til syreadditionssalte af de tilsvarende 2-(7-indenyloxymethyl) morpholin-forbindelser | |
| CZ163797A3 (cs) | Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové | |
| FI61310C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin | |
| KR20050108376A (ko) | 시아노-이소벤조퓨란의 제조방법 | |
| CN101883486A (zh) | 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法 | |
| WO2011076915A1 (en) | Novel method for the preparation of (s)-pregabalin field of the invention | |
| BG108554A (bg) | Метод за получаване на 5-заместени изобензофурани | |
| DK146624B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoler | |
| FI64579B (fi) | Som mellanprodukt anvaendbar 3-(4-bromfenyl)-3(3-pyridyl)-3-hydroxi-prop-(1)-en foerfarande foer framstaellning daerav ochfoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3- (4bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminderivat | |
| CA1103247A (en) | Process for the preparation of acid addition salt of 2-(7-indenyloxymethyl)morpholine derivative | |
| CN109384754B (zh) | 一种盐酸决奈达隆的制备方法 | |
| GB1576216A (en) | 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine derivatives and process of producing them | |
| US6888010B2 (en) | Process for the preparation of 5-formylphthalide | |
| KR100811497B1 (ko) | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| KR800000852B1 (ko) | 4-(4-코로로페닐)-4-히드록시-N, N-디메틸-α, α-디페닐-1-피페리딘부탄 아미드 및 그의 부가염의 제조방법. | |
| JPS62187448A (ja) | スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）−プロピオン酸の製法 | |
| CH710196B1 (fr) | Procédé pour préparer des thiotétrazoles inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques (ITINN) pour le traitement du VIH. | |
| JPS5925788B2 (ja) | Ｎ−置換オキサゾリジン類の製法 | |
| JP2023535575A (ja) | ビランテロールトリフェナテートの精製方法 | |
| Pope et al. | VI.—The inversion of the optically active ac-tetrahydro-β-naphthylamines prepared by the aid of d-and 1-bromocamphorsulphonic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |