DK145463B - Fremgafn fremgangsmaade til isomerisering af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf til syreadditionssalte deraf til syreadditionssalte af de tilsvarende 2-(7-indenyloxymethyl) morpholin-forbindelser - Google Patents

Description

(19) DANMARK

i® (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 1U5ik£3B

DIREKTORATET FOR PATENT-06 VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 489/77 (81) IntCI.3 C 07 D 265/30 (22) Indleveringsdag 4 · 1977 (24) Løbedag 4. feb. 1977 (41) Aim. tilgængelig 1 · okt. 1977 (44) Fremlagt 22. nov. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indfeverfngsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. “

(30) Prioritet 27· okt. 1976, 128962/76, JP

(71) Ansøger YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD., Tokyo, JP.

(72) Opfinder Kozo Takahashi, JP: Masuo Murakami, JP: Tadao Kojima, JP: Kunihiro Niigata, JP: m. fl.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(54) Fremgangsmåde til isomerisering af 2-(4-indenyloxymethyl)morpho= lin-forbindelser eller syreaddi= tionssalte deraf til syreadditi= onssalte af de tilsvarende 2-(7-in= denyloxymethyl)morpholin-forblom delser.

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til isomerisering af 2-(4- indenyloxymethyl)morpholin-forbindelser med den i kravets indled- ^ ning angivne formel Ill-b eller syreadditionssalte deraf til syre- 3 additionssalte af de tilsvarende 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin- t forbindelser med den i kravets indledning angivne formel Ill-a.

D

1*

Antidepressive midler indeholdende en morpholinring kendes allerede, £ f.eks. fra US patentskrifterne nr. 3 714 167 og 3 712 890 og dansk 5 patentskrift nr. 120 543.

2 145463

Den forbindelse, som menes at have den hedste aktivitet blandt de forbindelser, som er angivet i disse patentskrifter, er 2-(2-ethoxyphenoxymethyl)morpholin, der er almindeligt kendt som "Viloxazine" ("Nature"; 258, 157-158 (1972)). En række undersøgelser foretaget af K. B. Mallion, A.H. Todd, R.W. Turner et al., som er opfinderne af "Viloxazine", antyder sammenhængen mellem de kemiske strukturer og de farmakologiske aktiviteter af disse forbindelser. Det foretrækkes således, at forbindelsen har én substituent i 2-stillingen af en phenoxygruppe bundet til morpholin. Endvidere, hvis phenoxygruppen danner en kondenseret ring, foretrækkes det, at der f.eks. er dannet en ring af tetralintype ved kondensation af en tetramethylengruppe. Men hvis den kondenserede ring danner en ring af indantype ved kondensation af en trimethylen-gruppe, bliver den farmakologiske virkning mindre.

Opfinderne har i en tidligere indleveret dansk patentansøgning nr.

352/76 foreslået at fremstille forbindelser med den almene formel l2 1 2 hvori R betyder hydrogen eller methyl, og R betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, og har fundet, at disse forbindelser har udmærket antidepressiv aktivitet.

1' dansk patentansøgning nr. 4709/79 - afdelt fra nærværende ansøgning - har de angivet en industrielt nyttig fremgangsmåde til fremstilling af en 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelse (i det følgende kaldet 7-isomeren) med den almene formel O-CEL n οό X) l2 og en 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelse (i det følgende kaldet 4-isomeren) med den almene formel US463 <£"0 - I ?

FT

n i hvilke formler R betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, cyclohexyl, phenyl eller benzyl, som en blanding af de isomere eller syreadditionssalte deraf eller som adskilte syreadditionssalte af de isomere.

P

Når R i de angivne fonnier betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, kan disse være ligekædede eller forgrenede, og eksempler på sådanne alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, neopentyl, hexyl og isohexyl.

Det har vist sig, at syreadditionssalte af 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholin-forbindelserne har en bedre farmakologisk virkning end . ,. syreadditionssalte af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-forbindelserne og derfor med større fordel kan anvendes som lægemidler, og ifølge opfindelsen er der nu fundet en fremgangsmåde til isomerise-ring af 4-isomeren til 7-isomeren.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Isomeringsfremgangsmåden ifølge opfindelsen kan belyses ved det følgende reaktionsskema:

Fri morpholin-forbindelse (4-isomer, evt. i blanding med 7-isomer)

Syre / \ Syre (støkiom. el- X (under støkiom.) ler over) / ^ Base (lille mængde) \l

Morpholinium-salt ---;—Morpholinium-salt (4-isomer, evt. i bian- O (7-isomer) ding med 7-isomer) 145463 4

Blandingen af syreadditionssaltet af 7-isomeren og syreadditionssaltet af 4-isomeren, som opnås ved tilsætning af en syre til den ifølge de ovennævnte fremgangsmåder fremstillede "blanding, har altså den uventede egenskab, at 4-isomeren kan isomeriseres til 7-isomeren ved tilsætning af en lille mængde base, således at kun 7-isomeren opnås som syreadditionssaltet deraf ved isomering af blandingen af de to isomere (frie baser), som den opnås ved reaktionen eller efter rensning, ved i et organisk opløsningsmiddel at tilsætte en syre i lidt mindre end den støkiometriske mængde til deltagelse af den resterende frie base selv som basen eller ved at tilsætte blandingen af de isomere en syre i den støkiometriske eller en svagt overskydende mængde til omdannelse af hele isomerblandingen til syreadditionssalte og derpå tilsætte en lille mængde af et basisk materiale til saltene i et organisk opløsningsmiddel. Rensningen af blandingen af de isomere kan gennemføres ved en almindelig metode, som f.eks. filtrering, koncentrering, ekstraktion, destillation, Søjlechromatografi, omkrystallisation o.s.v.

Som eksempler på den syre, der anvendes til dannelse af syreadditionssaltene af de isomere, kan f.eks. nævnes organiske syrer, såsom citronsyre, eddikesyre, mælkesyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, vinsyre, ascorbinsyre, ravsyre og æblesyre, og uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og salpetersyre. Som eksempler på basiske materialer, der kan anvendes til isomeriseringen, kan nævnes den frie tautomere blanding og andre organiske og uorganiske baser, såsom pyridin, triethylamin, natriumhydroxid og bariumhydroxid.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser methamphetamin stereotyp stigende aktivitet, som er en af de ønskede farmakologiske egenskaber hos et antidepressivt middel, og endvidere er aktiviteten stærkere end aktiviteten af det kendte antidepressive middel amitriptylin.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser også antireserpin-aktivitet, som er en af de ønskede farmakologiske egenskaber hos et antidepressivt middel, og viser den stærkere end de kendte forbindelser.

145463 5

Forbindelsernes akutte toxicitet ved oral Indgivning er omkring halvdelen af de kendte forbindelsers, og de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser en udmærket · sikkerhedskoefficient ved medicinsk behandling i betragtning af forbindelsernes kraftige aktivitet.

Forbindelserne udviser yderligere forstærkende aktivitet på virkningen af 5-hydroxytryptophan, hvilket er en af de ønskede virkninger hos et antidepressivt middel, og udviser højere aktivitet end de kendte forbindelser amitriptylin og imipramin.

Endvidere udviser de isolerede syreadditionssalte af 7-isomeren en mere fordelagtig farmakologisk aktivitet end syreadditionBsalte-. ii; ne af 4-isomeren, som det fremgår af de følgende forsøg: ./·

Forsøg 1

Forbindelsernes virkninger på methamphetamin-Induceret stereo- .....: typ adfærd hos rotter (hanrotter af Wistar-stammen, alder 8 uger) blev undersøgt ifølge den metode, som er beskrevet af Ueki et al i. ·; (Folia Pharmacologies Japonica, 68, 716, 1972).

Rotterne blev anbragt i separate plastikbure i en time for at blive vænnet til forsøgsbetingelserne, hvorpå prøveforbindelserne blev' indgivet intraperitonealt efterfulgt efter en time af intraperito- .· neal indgivning af methamphetamin (5 mg/kg). Prøveforbindelsernes i indvirkning på rotternes ophidsede adfærd blev iagttaget for hver 30 minutter, indtil der var forløbet fem timer.

Prøveforbindelsernes ED^Q var 5 mg/kg i.p. for 2-(7-indenyloxyme-thyl)morpholin-hydrochlorid og 12,5 mg/kg i.p. for 2-(4-indenyl- : oxymethyl)morpholin-hydrochlorid. Den førstnævnte var således 2,5 gange kraftigere end den sidstnævnte. ; ’

Forsøg 2

Forbindelsernes virkninger på reserpin-induceret hypothermia hos mus (hanmus af ICR-JCL-stammen, alder 5 uger) blev undersøgt ved den af Ueki et al. (ibid) beskrevne metode. Musene blev forbehandlet med reserpin (3 mg/kg s.c.) og blev holdt i 145463 6 separate plastikbure i 17 timer. Rumtemperaturen holdtes ved 23-1°C. Prøveforbindelserne blev Indgivet oralt, og musenes rectaltemperatur blev målt 5 timer efter. Forskellene i rec-taltemperaturen (δΤ) mellem de behandlede rotter og rotterne i kontrolgruppen, og summen af forskellene (Σ4Τ) blev udregnet, efterfulgt af grafisk bedømmelse af EDT=1 ^oq. Denne ED-værdi var 1,8 mg/kg p.o. for 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-hydro-chlorid og 2,4 mg/kg p.o. for 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid. Den førstnævnte viste sig således at udøve kraftigere effektivitet end den sidstnævnte.

Ved isomeriseringsreaktionen er det unødvendigt at opløse den tauto-mere blanding (frie baser, syreadditionssalte) i et opløsningsmiddel, idet den tautomere blanding kan forblive som den er i reaktionssystemet, og der ikke kræves fuldstændig opløsning.

De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1 I 20 ml acetone suspenderedes 10 g af en blanding (3?7) af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid og 2-(7-indenyloxy-methyl)morpholin-hydrochlorid, og efter tilsætning af 3 g af en blanding (3:7) af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin og 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin blev den resulterende blanding omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. De således udfældede krystaller blev udvundet ved filtrering, vasket grundigt med acetone, og 10 g af de udvundne rå krystaller blev omkrystalliseret fra 40 ml methanol, hvorved der blev opnået 7,0 g 2-(7-indenyloxy-methyl )morpholin-hydrochlor id.

Elementanalyse for C-j^H-j^^NCl: C(°/o) H(%) N(9é) Cl(9é) beregnet: 62,80 6,78 5,23 13,24 fundet: 63,01 6,75 ' 5,11 12,98

Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^ + Dg-DMSO): 7 145463 S (ppm) : 3,0-3 ,4 (m, 4H, )

^ OH

4,0-4,2 (m, 4H, -OCHP—f NC )

Η Λ S,''’ H

4.3 (», ih, ; 3,34 ( 2H, QqjS) 6,58 (dublet, IH, JT^lH J = 6 Hz) 6,84 ( dublet,· IH, ^Jpp J = 6 Hz) 6,78 (d, IH, ) 0- 7.04 (d, IH, ét ) l 7,20 (t, IH, ) 10*0 (IH, ^ )

H

EKSEMPEL 2 I 20 ml isopropylalkohol opløstes 10 g (0,043 mol) af en blanding af (3:7) af 2-(4-indenyloxymethyl)morpbolin og 2-(7-indenyl-oxymethyl)morpholin,og efter tilsætning af 5,9 ml (0,032 mol) 20% (vægt/vol.) hydrogenchlorid i isopropylalkohol blev blandingen omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. De således udfældede krystaller blev udvundet ved filtrering, vasket grundigt med acetone og derpå omkrystalliseret fra 40 ml methanol, hvorved der bley opnåel; 7,7 g 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-hydro-chlqrid.

Elementanalyse for C14H18°2NC1: C(%) H(%) N(%) Cl(%) beregnet: 62,80 6,78 5,23 13,24 fundet: 62,54 6,63 5,08 13,00 145463 8 EKSEMPEL 5 I 20 ml methanol suspenderedes 10 g af en blanding (3:7) af 2-(4-indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid og 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholin-hydrochlorid, og efter tilsætning af 0,3 g triethyl-amin blev blandingen omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. De således udfældede krystaller blev udvundet ved filtrering, vasket grundigt med acetone og omkrystalliseret fra 40 ml methanol, hvorved der blev opnået 6,3 g 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid.

Elementanalyse for C-L^H^g02NCl: C(#) H(ji) Ν(*5) Cl(JÉ) beregnet: 62,80 6,78 5»23 13»24 fundet: 62,77 6,83 5,40 13,29