FI64579B

FI64579B - Som mellanprodukt anvaendbar 3-(4-bromfenyl)-3(3-pyridyl)-3-hydroxi-prop-(1)-en foerfarande foer framstaellning daerav ochfoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3- (4bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminderivat

Info

Publication number: FI64579B
Application number: FI782116A
Authority: FI
Inventors: Peter Bamberg; Emil Hardegger; Ladislas Janos Sandor Vegh
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1977-07-04
Filing date: 1978-06-30
Publication date: 1983-08-31
Also published as: AU3761378A; US4216328A; IE47017B1; ES471365A1; WO1979000024A1; EP0006864B1; JPS609024B2; IL54973A0; CA1099725A; JPS57183759A; BE868701A; DK295278A; CH642354A5; JPS607981B2; GB2036002B; SU927113A3; NO150604C; GB2036002A; JPS5414975A; AT364825B

Description

____~Ί Τβ, /44. KUULUTUSJULKAISU „ , Λ Β UTLÄGCNINGSSKRIFT 6 4 5 7 9 (45) Patent · .. ; ': I ί t 'S y ^ (51) Kv.lk.^lncCI.3 C 07 D 213/30 (21) Htenttlh*k«mu* — Pttmttnsttknlng 782116 (22) HakttnlsptlvC — AnsOknlngMltg 30.06.70 (FI) (23) Alkupllvi — Glltlghcttdig 30.06. 78 (41) Tullut |ulkls«k<l — Bllvlt offentllg 05.01.79

Patentti- ja rekisterihallitus /44) NthUvikiipanon ja kuuLJulkalMn pvm. —

Patent- och registerstyrelsen Antftkaui utlafd och utl.«krlft*n publicerad 31.08.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeuj—Begird prlorltet 0l. 07.77

Ruotsi-Sverige(SE) 7707708-9 (71) Astra Läkemedel AB, S-151 85 Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Peter Bamberg, Oetwil am See, Emil Hardegger, Ladislas Janos Sandor Vegh, Thalwil, Sveitsi-Schveiz(CH) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Välituotteena käytettävä 3-(1+-tromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-3--Jiydroksi-prop-Cl )-eeni, menetelmä sen valmistamiseksi ja menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-(*i-bromifenyyli )-3-(3--pyridyyli )-allyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi -Som mellanprodukt användbar 3-(*+-bromfenyl )-3-(3-pyridyl )-3--hydroxi-prop-(l)-en, förfarande för framställning därav och förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 3-(*t-brom-fenyl )-3-(3-pyridyl )-allylaminderivat

Esillä oleva keksintö koskee uutta yhdistettä, menetelmää sen valmistamiseksi ja sen käyttöä välituotteena valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä.

Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada sellainen välituote, joka mahdollistaa terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamisen taloudellisemmin. Keksinnön tarkoituksena on lisäksi aikaansaada menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi käyttäen uutta reaktiosarjaa ja uutta välituotetta.

Ruotsalaisessa patenttijulkaisussa 361 663 on esitetty mm. yhdiste, jolla on kaava

II

CH

CH2 i N(CH3) 2 64579 2 jonka oletetaan olevan käyttökelpoisen depressiota estävänä aineena, ja menetelmä sen valmistamiseksi, joka käsittää sellaisen välituotteen dehydratoimisen, jolla on kaava ch'!' oh

’ 1 II

CH2

N

/ \ CH3 CH3 Tämän tunnetun menetelmän päähaittoja on se, että välituotteen valmistus on monimutkaista ja että voidaan aikaansaada ainoastaan alhainen saanto.

Esillä olevan keksinnön avulla aikaansaadaan uusi yhdiste, joka voidaan valmistaa paljon yksinkertaisemmin ja joka, kun sitä käytetään välituotteena kaavan I mukaisen terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistuksessa, aikaansaa tätä yhdistettä parerrmalla saannolla. Keksinnön mukainen yhdiste on 3-(4-bromifenyyli)-3-(3-oyridyyli)-3-hydroksi-prop-(1)-eeni, jolla on kaava • \0H 111

CH

II

CH2 tai sen happoadditiosuola.

Keksinnön mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla ketoni, jolla on kaava

II

O

3 64579 reagoimaan vinyylimagnesiumkloridin tai vinyylimagnesiumbromidin kanssa. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti yhdistämällä vinyyli-magnesiumhalidin liuos ketonin kanssa joko jäähdyttäen tai ympäristön lämpötilassa.

Mainitun terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistus voidaan toteuttaa seuraavasti.

Keksinnön mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan jonkin seuraavan reagenssin kanssa: vesipitoinen kloorivetyhappo, vesipitoinen bromivetyhappo, fosforitrikloridi, tionyylikloridi, fosforipenta-kloridi tai jokin muu halogenoimisaine, tai metyylisulfoni- tai tolueenisulfonihappo, sellaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava n

CH V

CH-• *

X

jossa kaavassa X on poistuva ryhmä, joka on valittu halogeeneista, kuten Br tai Cl, tai metyylisulfonyyli tai tolueenisulfonyyli.

Tämä reaktio voidaan toteuttaa yhdistämällä yhdisteen III liuos jonkin edellä mainitun halogenoimisaineen kanssa, joka mahdollisesti voi olla liuotettu orgaaniseen liuottimeen. Täten saatu yhdiste saatetaan sitten reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa lopputuotteen muodostamiseksi. Vastaava terapeuttisesti aktiivinen yhdiste, jolla on kaava

II

CH

f CH-• * NHCH3 voidaan saada korvaamalla dimetyyliamiini monometyyliamiinilla viimeisessä reaktiovaiheessa.

4 64579

Reaktio voidaan toteuttaa käyttäen ulkopuolista jäähdytystä tai ilman tätä.

Uusi reaktiotapa terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi alla olevan reaktiokaavion mukaisesti sisältyy keksinnön piiriin

0 CH

1» ch2 (IV) (III) ^CH-.

Br HN Br Λ λ " Il

_> CH CH

I I

CH, CH

X N

CH3 (V) (VII) joissa kaavoissa R on metyyli tai vety ja X on määritelty edellä.

Tämä reaktiosarja voidaan toteuttaa liuoksessa erottamatta välituotteita III ja IV tai edullisesti erottamalla ainoastaan välituote III.

Erään edullisen toteuttamismuodon mukaisesti lisätään yhdiste III liuotettuna 1,2-dikloorietaaniin fosforipentakloridin suspensioon samassa liuottimessa lämpötilassa 0-5°C.

Terapeuttisesti aktiivinen lopputuote I, samoin kuin vastaava yhdiste VI, esiintyvät kahdessa stereoisomeerisessä muodossa^Z-muodossa ja E-muodossa, IUPAC-nimistöä käytettäessä. Kummankin yhdisteen edullisempi isomeeri on Z-isomeeri, jolla yhdisteen I

s 64579 kysymyksessä ollessa on avaruusrakenne

Br _ n c / \ ^-CH3

H CH-N J

^ch3 Tämä edullinen isomeeri voidaan saada erottamalla lopputuote I iso-meeriseoksesta tai erottamalla välituotteen III vastaava Z-isomeeri ja käyttämällä isomeerisesti puhdasta välituotetta viimeisessä reak-tiovaiheessa.

Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1

Vaihe 1 Vinyyllmaqnesiumkloridin valmistus 24,3 g:aan (1,0 moolia) magnesiumia, joka on päällystetty 40 ml:lla kuivaa tetrahydrofuraania (THF), lisättiin 20 ml vinyylikloridi-liuosta, joka oli saatu liuotettaessa 66,5 g (1,08 moolia) vinyyli-kloridia 200 ml:aan THF ja 2-3 jodikidettä, ja lämpötila nostettiin arvoon noin 50°C. Tällöin alkoi Grignard-reaktio. Jäljellä oleva vinyylikloridiliuos lisättiin 10-20 ml:n erissä ja lisääminen oli päättynyt noin 2,5 tunnin kuluttua. Reaktio päätettiin sekoittamalla seos lämpötilassa 55°C 1 h. Tämän jälkeen annettiin ylimääräisen vinyylikloridin haihtua pois. Saatua ruskeata vinyyliagnesiumkloridi-liuosta varastoitiin jäähdytyslaitteessa.

Vaihe 2 3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-3-hydroksi-prop-(1)- eenin valmistus 26,2 g (0,1 moolia) 4-bromifenyyli-3-pyridyyliketonia liuotettiin 160 ml:aan THF lämpötilassa noin 35°C. Tämä liuos lisättiin tipot-tain noin 45 ml:aan vinyylimagnesiumkloridi/THF liuosta (vaihe 1, noin 0,13 moolia) lämpötilassa noin 0-5°C vähäisessä argon-virrassa. Tämä käsittely kesti noin 0,5 tuntia edellyttäen, että kylvyn lämpötila on noin -5°C. Tätä liuosta sekoitettiin vielä 0,75 h lisäämisen päättymisen jälkeen. Sitten lisättiin 20 ml 20 %:sta ammoniumkloridin vesiliuosta samalla jäähdyttäen lämpö- 6 64579 tilassa 0-5°C ja suspensio suodatettiin. Suodos pestiin 5 x 25 ml:11a metyleenikloridia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan tolueenia ja haihdutettiin jälleen. Jäännös, jonka muodosti haluttu tertiäärinen alkoholi, liuotettiin tämän jälkeen 100 ml:aan 1,2-dikloorietaania, jolloin saatiin tummanruskea 1iuos.

Vaihe 3 3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyylikloridin valmistus

Vaiheessa 2 saatu tertiäärinen alkoholiliuos lisättiin tipottain 26 g:aan (0,125 moolia) fosforipentakloridia, joka oli suspendoitu 25 ml:aan 1,2-dikloorietaania. Tämä suoritettiin lämpötilassa 0-5°C noin 30 min kuluessa kylvyn lämpötilan ollessa välillä -5 ja -10°C. Tätä liuosta sekoitettiin vielä 45 min lisäämisen päättymisen jälkeen samassa lämpötilassa. Sitten lisättiin tipottain 60 ml vettä lämpötilassa noin 0-5°C 20 minuutin kuluessa samalla sekoittaen. Sekoittaminen lopetettiin ja ylempi vesikerros erotettiin. Sitten lisättiin 60 ml vettä ja vesikerros erotettiin jälleen. Tämän jälkeen lisättiin 30 ml vettä ja 15 ml 25 %:sta ammoniakkiiuosta tipottain noin lämpötilassa 0-5°C samalla sekoittaen. Ylempi kerros erotettiin jälleen. Sitten lisättiin 30 ml vettä ja 25 ml 25 %:sta ammoniakkiliuosta tipottain samalla voimakkaasti sekoittaen lämpötilassa 0-5°C. Ylempi kerros erotettiin huolella. Vesikerros pestiin 30 ml:11a metyleenikloridia ja se lisättiin uudelleen reaktio-liuokseen.

Vaihe 4 N,N-dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyli-amiinin valmistus

Vaiheesta 3 saadun kloridin ruskea liuos (0,1 moolista ketonia) noin 160 ml:ssa liuotinta sekoitettiin lämpötilassa noin 0°C ja siihen lisättiin yhdessä erässä 26 g dimetyyliamiinia. Tätä liuosta sekoitettiin lämpötilassa 0-5°C 2 h. Liuos haihdutettiin sitten. Saa tiin halutun lopputuotteen raaka,ruskea öljy.

Esimerkki 2

Esimerkin 1 mukaisesti saatu raaka-aine liuotettiin 100 ml:aan n-butanolia. Sitten lisättiin lOO ml vettä ja 20 g (0,2 moolia) väkevää HCl:ää samalla sekoittaen lämpötilassa 0-5°C. Tämän jälkeen lisättiin samalla sekoittaen 15 g hiiltä, seos suodatettiin ja suodos pestiin 30 ja 20 ml:11a vettä. Vesifaasi erotettiin ja 7 64579 pestiin 40 ml:11a n-butanolia ja tämä butanoli pestiin 40 ml:11a vettä. Yhdistetyt vesikerrokset suodatettiin käyttäen 4 g hiiltä ja suodos pestiin 40 ml:11a vettä. Saatu vaaleankeltainen vesiliuos (noin 250 ml) haihdutettiin kuiviin ja vesi poistettiin myöhempää etanoli-tolueeni-tislausta varten. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 125 ml:aan teknistä isopropanolia ja sitä kuumennettiin samalla sekoittaen, öljy liukeni helposti ja kiteytyi. Tätä suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 h siksi, kunnes se oli liuennut. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytyi Z-N,N-dimetyyli-3-(4-bromife-nyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-hydrokloridi helposti, kiteisen massan annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 h ja jäähdyttäjässä (6°C) 1 h. Kiteinen massa suodatettiin ja suodos pestiin 3 x 30 ml:lla kylmää isopropanolia. Suodos kuivattiin yli yön huoneen lämpötilassa/100 Torr, 23,7 g, ja sitä kuivattiin edelleen lämpötilassa 80°C/100 Torr 8 h, jolloin saatiin 19,6 g väritöntä jauhetta, sp. 186-194°C. Suodos haihdutettiin (ei kuivattu). NMR-spektrin avulla todettiin, että tuote sisälsi Z- ja E-muodossa N,N-dimetyyli- 3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-hydrokloridia suhteessa noin 1:2.

Puhdistus: 2,0 g kiteytettyä Z-N,N-dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-hydrokloridia lisättiin 10 ml:aan 9 %:sta isopropanolia. Suspensio voitiin liuottaa palautusjäähdytyksen jälkeen. Lisättäessä lisää isopropanolia ja jatkettaessa palautusjäähdytystä ei yhdiste liuennut. Suodattaessa ja kuivattaessa saatiin 1,92 g Z-N,N-dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-hydrokloridia .

Esimerkki 3

Erään toisen käsittelytavan kuvaamiseksi lopputuotteen valmistamiseksi yhdistettiin suodos ja 15,3 g lopputuotetta, joka oli saatu esimerkin 2 mukaisesti, ja lisäksi 4,3 g Z-N,N-dimetyyli-3-(4-bromi-fenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-hydrokloridia, joka korvasi vastaavan määrän esimerkin 2 mukaista tuotetta, ja liuotettiin veteen, saatettiin pH-arvoon 9-10 natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla (ohut emulsio). Metyleenikloridi kuivattiin ja haihdutettiin. Kuivattu jäännös (noin 23 g öljyä) liuotettiin 75 ml:aan teknistä isopropanolia ja kuumennettiin palautus-jäähdytys lämpötilaan. 50 ml isopropanolia, joka sisälsi 5,4 g 8 64579 kloorivetyhappoa (kaasu) (HC1 lisättiin kylmässä isopropanolissa) lisättiin tipottain liuokseen. Kun oli lisätty noin 2/3 tai 3/4 isopropanoli/HCl:ää muodostui kiteinen massa ja sekoittaminen tuli vaikeaksi. Tämän massan annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 h ja sitten lämpötilassa -10°C 1 h. Kiteinen massa erotettiin suodattamalla ja suodos pestiin 4 x 30 ml:11a kylmää isopropanolia. Suodatettu aine kuivattiin huoneen lämpötilassa/100 Torr yli yön ja sitten 8 h lämpötilassa 80°/100 Torr. Saatiin 20,9 g Z-N,N-dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-hydroklo-ridia, sp. 188-196°C, värittömänä jauheena. Suodos haihdutettiin ja sitä kuivattiin yli yön lämpötilassa 80°C/100 Torr. Saatiin 5,8 g tummankeltaista jauhetta, joka oli öljymäistä. Se sisälsi NMR-spektrillä määrättynä N,N -dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-hydrokloridin Z- ja E-muotoa suhteessa noin 1:6.

Puhdistus: 6,0 g kiteytettyä Z-N,N-dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-hydrokloridia lisättiin 30 ml:aan 98 %:sta isopropanolia. Yhdiste ei liuennut vaan pysyi kiteisenä massana palautus-jäähdytyslämpötilassa. Sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa ja sitten jäähdytyslaitteessa. Suodatettaessa ja kuivattaessa saatiin 5,81 g Z-N,N-dimetyyli-3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyyliamiini-hydrokloridia.

Esimerkki 4

Vaihe 1 3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-3-hydroksiprop-(1)- eenin valmistus

Magnesiumia 1,281 g (0,0525 moolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml) sekoitettiin ja pidettiin heikossa kuivan argonin ja typen virrassa. Tähän liuokseen lisättiin 3-5 tippaa vinyylibromidiliuosta (5,35 g; 0,05 moolia) 15 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF). Reaktio aloitettiin jodikiteen avulla ja varovasti kuumentamalla. Tämän jälkeen pidettiin seoksen lämpötila alueella 45-50°C lisäämällä vinyylibromidiliuosta. Reaktio päätettiin kuumentamalla lämpötilaan 60-70°C sen jälkeen, kun kaikki vinyylibromidi oli lisätty. Tähän vinyyli-magnesiumbromidiliuokseen lisättiin 4-bromifenyyli-3-pyridyyliketo-nia (10,1 g; 0,0385 moolia) 65 ml:ssa THF lämpötilassa noin 15°C.

45 minuutin pituisen seisomisen jälkeen ympäristön lämpötilassa lisättiin 10 ml 20 %:sta ammoniumkloridin vesiliuosta ja seos 9 64579 suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista öljyä, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa. Tämän öljyn näyte kiteytettiin eetteri-heksaanista, jolloin saatiin puhdasta tuotetta, sp. 68-70°C.

Vaihe 2 3-(4-bromifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-allyylikloridin valmistus

Suspensioon, jossa oli fosforipentakloridia (16,2 g; 0,078 moolia) 1,2-dikloorietaanissa (18 ml), lisättiin allyylialkoholia (17,4 g; 0,05 moolia; puhtaus 85 %) samassa liuottimessa (60 ml) samalla sekoittaen lämpötilassa 0-5°C inertisessä kaasukehässä 20 minuutin kuluessa. Reaktioseosta pidettiin vielä 70 min lämpötilassa noin 0°C. Sitten lisättiin vettä (15 ml), jolloin lämpötila pidettiin arvossa alle 7°C. Vesikerros poistettiin ja lisättiin vielä 15 ml:n suuruinen määrä ja vesi poistettiin. Tämän jälkeen lisättiin taas vettä (15 ml) ja tämän jälkeen väkevää ammoniakkia siksi, kunnes seos tuli hieman emäksiseksi. Vesifaasi poistettiin ja vielä kerran lisättiin vettä ja ammoniakkia ja ne poistettiin.

Kaikki vesifaasit yhdistettiin, tehtiin emäksisiksi ammoniakilla ja uutettiin kerran pienellä määrällä metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran pienellä määrällä vettä, kuivattiin ja haihdutettiin kylvyn lämpötilassa 35°C. Tummanruskea jäännös liuotettiin isopropanoliin (60 ml) ja tällöin muodostui vähäinen sakka, jonka muodostivat epäpuhtaudet. Seosta käsiteltiin hiilellä ja se haihdutettiin 27 ml:n tilavuuteen. Tumma liuos jäähdytettiin jääkylvyllä ja siihen johdettiin samalla sekoittaen kloorivetyä siksi, kunnes seos oli hapan. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Hankaamisen jälkeen alkoi tuote kiteytyä.

2 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa, 12 tunnin kuluttua jäähdytys-laitteessa ja 2 tunnin kuluttua syväjäähdyttäjässä (-15°C) otettiin tuote talteen suodattamalla. Saanto 10,5 g (59,4 %), sp. 156-159°C. Kiteytettäessä uudelleen isopropanyylistä saatiin tuotetta, sp. 162-164°C. Tämä tuote aminoitiin dimetyyliamiinilla esimerkin 1 vaiheessa 4 kuvatulla tavalla. Saatu raakatuote analysoitiin GLC-menetelmällä ja siinä oli 95,5 % Tr ja 3,5 % E-isomeeriä.

Keksinnön mukainen yhdiste ja sen mukaiset menetelmät ovat käyttökelpoisia farmaseuttisessa teollisuudessa, erikoisesti valmistettaessa kaavan VII mukaista yhdistettä teknisessä mittakaavassa.

10 64579 Föreliggande uppfinning avser en ny förening, ett förfarande för framställning därav och dess användning som mellanprodukt för framställning av terapeutiskt aktiva föreningar.

Uppfinningen har tili ändamäl att ästadkomma en mellanprodukt, som möjliggör ekonomiskt förmänligare framställning av terapeutiskt aktiva föreningar. Uppfinningen har ytterligare tili ändamäl att ästadkomma ett förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva föreningar med användning av en ny reaktions-väg och en ny mellanprodukt.

Svenska patentet 361 663 visar bi.a. en förening med formeln c!h CH2 n(ch3)2 som antas vara användbar som antidepressivt medel, och ett förfarande för framställning därav, innefattande dehydratisering av en mellanprodukt med formeln

CH>OH

k\

I 2 N

CHJ >Sv‘CH3

De huvudsakliga nackdelarna med den kända metoden är att fram-ställningen av mellanprodukten är komplicerad och att endast ett lägt utbyte kan erhällas.

Genom föreliggande uppfinning ästadkommes en ny förening, som kan framställas pä ett mycket enklare sätt, och vilken, när den används säsom mellanprodukt vid framställning av den terapeutiskt aktiva föreningen enligt formeln I, ger ett förbättrat utbyte av 64579 nämnda förening. Föreningen enligt uppfinningen är 3-(4-brom-fenyl)-3-(3-pyridyl)-3-hydroxiprop-(1)-en med formeln ch2 eller ett syraadditionssalt därav.

Förening enligt uppfinningen kan framställas qenom att omsätta en keton med formeln

IV

S

med vinylmagnesiumklorid eller vinylmagnesiumbromid. Denna reaktion genomförs lämpligen genom att förena en lösning av vinyl-magnesiumhaliden med ketonen antingen under kylning eller vid rumstemperatur.

Framställning av nämnda terapeutiskt aktiva förening kan genom-föras pä följande sätt.

Föreningen enligt uppfinningen omsätts med en av följande rea-gens: saltsyra i vattenlösning, bromvätesyra i vattenlösning, fosfortriklorid, tionylklorid, fosforpentaklorid eller ett annat halogeneringsmedel, eller metylsulfonsyra eller toluensulfonsyra för framställning av en förening enligt formeln ΒΓ>Νν^>Ν

CH

c!h0 i2

där X är en aygängsgrupp vald frän halogenerna, säsom Br eller Cl, eller metylsulfonyl eller toluensulfonyl. Denna reaktion kan genomföras genom att förena en lösning av föreningen III

12 64579 med ett av de ovan nämnda halogeneringsmedlen, vilket eventuellt kan vara upplöst i ett organiskt lösningsmedel. Den säledes er-hällna föreningen kan sedan omsättas med dimetylamin tili bild-ning av slutprodukten. En besläktad terapeutiskt aktiv förening som har formeln vi

II

CH

iH2 NHCH3 kan erbc^llas genom att ersätta dimetylamin med monometylamin i det sista reaktionssteget.

Reaktionen kan genomföras under användning av eller utan yttre kvlning,

Oppfinningen innefattar en ny reaktionsväg för framställning av en terapeutiskt aktiv förening

Tl Λ CH2=CH«gX f^il VAcV χ— Br,

'1 i \OH

0 CjH OH

ch2 (IV) dll) CH-, / 3 HN\ Br^^

» H

CH CH

<jH2

X

CH3 xr (V) (VII) i vilka formler R är inetyl eller väte, och X ä,r s^som ovan angivits.

13 64579

Denna reaktionssekvens kan genomföras i en lösning utan isolation av mellanprodukterna III och V, eller företrädesvis med isolation endast av mellanprodukten III.

Enligt en föredragen utföringsform tillsätts föreningen III upplöst i 1,2-dikloretan till en suspension av fosforpentaklorid i sammu lösningsmedel vid en temperatur av 0-5 C.

Den terapeutiskt aktiva slutprodukten I, säväl som den besläk-tade föreningen VI, existerar i tva stereoisomera former, en Z-form och en E-form enligt IUPAC-nomenklaturen. Den föredragna isomeren av vardera föreningen är Z-isomeren, som har, för föreningen I, konfigurationen

M

c CH3

H CH-N<T

xch3

Denna föredragna isomer kan erhällas genom isolation av slut-föreningen I ur en isomerblandning eller genom isolation av den motsvurande Z-isomeren av mellanprodukten III och användande av den Isomerrena mellanprodukten i det sista reaktionssteget.

Uppfinningen belyses av de följande exemplen.

Exempel 1

Steg 1 FramstSllning av vinylmagnesiumklorid

Tili 24,3 g (1,0 mol) magnesium täckt med 40 ml torr tetrahydro-furan (THP) sattes 20 ml vinylkloridlösning, erhällen genom upp-lösnlng av 6 ·,5 g (1,08 mol) vinylklorid i 200 ml THF, och 2-3 jodkristaller, och temperaturen höjdes tili ca 50°C. En Grignard-bildning inleddes. Den äterstäende vinylkloridlösningen tili-sattes i 10-20 ml portioner och tillsättningen fullbordades inom ca 2,5 timmar, Reaktionen slutfördes genom omrörning av bland-ningen vid 55°C badtemperatur i en timme. Därefter fick över-skottet av vinylklorid förängas. Den bruna vinylmagnesiumklorid-lösningen som erhallits förvarades i kylskäp.

14 64579

Steg 2 Framställning av 3-(4-bromfenylj -3- (3^-pyrldyl)--3-hydroxi-prop-(1)-en 26,2 g (0,1 mol) 4-bromfenyl-3-pyridylketon upplöstes i 160 ml THF vid ca 35°C. Denna lösning droppades tili ca 45 ml av vinyl-magnesiumklorid/THF-lösningen (steg 1, ca 0,13 mol) vid ca 0-5°C under en mild argonström. Derma procedur tog ca 0,5 tirame förut-satt att badtemperaturen va,r ca *-5°c, Denna lösning omrördes i ytterligare 0,75 timmar efter avslutad tillsats. 20 ml 20 % ammoniumkloridlösning i vatten tillsattes under kylning vid 0-5°C och suspensionen filtrerades. Filtret tvättades med 5 x 25 ml metylenklorid och filtratet indunstades tili torrhet. Ater-stoden upplöstes i 100 ml toluen och indunstades igen. Aterstoden, som utgjordes av den önskade tertiära alkoholen, upplöstes där-efter i 100 ml l^’-dikloretan till bildning av en mörkbrun lösning.

Steg 3 Framställning av 3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)--allylklorid

Den tertiära alkohollösningen som erhällits i steg 2 droppades tili 26 g (0,125 mol) fosforpentaklorid, som suspenderats i 25 ml 1,2'-dikloretan. Detta gjordes vid ca 0-5°C under ca 30 minuter vid en badtemperatur av -<-5 - -10°C, Denna lösning omrördes i ytterligare 45 minuter efter fullbordad tlllsättning vid samma badtemperatur. 60 ml vatten droppades i vid ca 0---5° C under ca 20 minuter under omrörning, Qmrörningen avbröts och det öyre vattenhaltiga skiktet avlägsnades, 60 ml vatten tillsattes igen och det vattenhaltiga skiktet avlägsnades igen. 30 ml vatten tillsattes och 15 ml 25 % ammoniaklösning droppades i vid ca 0-5°C under omrörning. Det övre skiktet avlägsnades igen. 30 ml vatten tillsattes äter och 25 ml 25 % ammoniaklösning droppades i under kraftig omrörning vid ca 0-5°C. Det övre skiktet separe-rades väl.Det vattenhaltiga skiktet tvättades med 30 ml metylenklorid, vilket äter sattes tili reaktionslösningen.

Steg 4 Framställning av N,N-dimetyl-3-(4’-bromfenyl)--3t(3-pyridyl)-allylamin

Den bruna lösningen av kloriden frän steg 3 (frän 0,1 mol keton) i ca 160 ml lösningsmedel omrördes vid ca 0°C och 26 g dimetyl-amin tillsattes i en portion. Denna lösning omrördes vid 0-5°C i tvä timmar. Lösningsmedlet indunstades därefter. En rä brun oija av den önskade produkten erhölls.

64579 15

Exempel 2

Den räa produkten erhällen enligt exemplet 1 upplöstes i 100 ml n-butanol. 100 ml vatten och 20 g (0,2 mol) kone. HC1 tillsattes under omrörning vid 0-5°C. 15 g aktivt koi tillsattes under om-rörning, och blandningen filtrerades och filtret tvättades med 30 och 20 ml vatten. Vattenfasen avlägsnades och tvättades med 40 ml n-butanol, denna butanol tvättades med 40 ml vatten. De kombinerade vattenskikten filtrerades över 4 g aktivt koi, filtret tvättades med 40 ml vatten. Den blekgula vattenlösning som erhölls (ca 250 ml) indunstades tili torrhet, vattnet elimine-rades med ytterligare etanol-toluendestillation. Den äterstäende oljan upplöstes i 125 ml teknisk isopropanol och uppvärmdes under omrörning, Oljan upplöstes lätt och kristalliserade. Denna suspension äterloppskokades i 1,5 timme, tills den hade upplösts.

Vid kylning kristalliserade lätt Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)--3-(3-pyridyl)-allylaminhydroklorid, den kristallina massan tilläts stä vid rumstemperatur i tvä timmar och i kylskäp (6°C) i en timme, Den kristallina massan filtrerades, filtret tvättades med 3 x 30 ml kali isopropanol, Filtret torkades över natten vid rumstemperatur/100 Torr, 23,7 g, torkades ytterligare vid 80°C/ 100 Torr, i 8 timmar. 19,6 g färglöst pulver erhölls. Smp. 186-194°c. Filtratet indunstades (torkades ej). NMR antydde ett innehall däri av Z- och E-formen av N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)--3-(3-pyridyl)-allylaminhydroklorid i ett förhällande av omkring 1:2.

Rening: 2,0 g av den kristalliserade Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3--(3-pyridyl)-allylaminhydrokloriden sattes tili 10 ml 98 % isopropanol. Suspensionen kunde icke upplösas vid äterloppskokning. Ytterligare tillsättning av isopropanol, ytterligare äterlopps-kokning kunde icke upplösa föreningen, Filtrering och torkning gav 1,92 g Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allyl-aminhydroklorid.

Exempel 3 För att belysa ett ytterligare sätt för upparbetning av slut-produkten blandades filtratet och 15,3 g av slutföreningen erhällen enligt exempel 2 och ytterligare 4,3 g Z-N,N-dimetyl-3--(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminhydroklorid ersättande en 64579 16 lika mängd erhällen enligt exempel 2, och upplöstes i vatten, bringades tili pH 9-10 med natriumhydroxidlösning och extra-herades med metylenklorid (lätt emulsion). Metylenkloriden torkades och indunstades. Den torkade äterstoden (ca 23 g oija) upplöstes i 75 ml teknisk isopropanol och värmdes upp tili kvasi-refluxtemperatur. 50 ml isopropanol innehällande 5,4 g klorväte-syra (gas) {HCl tillfördes i kali isopropanol) droppades i lös-ningen, Efter tillsats av ca 2/3 eller 3/4 av denna isopropanol/ HCl, bildades en kristallin massa och omrörningen försvärades, Denna massa tilläts stä vid rumstemperatur i 2 timmar, därefter vid -10°C i 1 timme. Den kristallina massan filtrerades och filtret tvättades med 4 x 30 ml kali isopropanol. Filtret tor·^ kades vid rumstemperatur/100 Torr över natten, därefter i 8 timmar vid 80°C/100 Torr. 20,9 g Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)allylaminhydroklorid erhölls, smp. 188-196°C, som ett färglöst pulver, Filtratet indunstades och torkades över natten vid 80°C/100 Torr. 5,8 g mörkgult nastan oljigt pulver erhölls. Det innehöll enligt NMR Z-formen och E-formen av N,N-dimetyl--3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminhydroklorid i ett för-hällande av ca 1:6.

Rening: 6,0 g av den kristalliseräde Z-N,N-dimetyl-3-(4~bromfenyl)-3-(3-pyridyl)allylaminhydrokloriden sattes tili 30 ml 98 % isopropanol. Föreningen upplöstes ej utan Sterstod som en kristallin massa vid refluxtemperatur, Denna tilläts stä vid rums-temperatur och sedan i kylskäp. Filtrering och torkning gav 5,81 g Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylaminhydroklorid.

Exempel 4

Steg 1 Framställning av 3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)--3-hydroxiprop-(1)-en

Magnesium 1,281 g (0,0525 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) omrör-des och hölls under en mild Ström av torr argon eller kväve.

Tili detta sattes 3-5 droppar av en lösning av vinylbromid (5,35 g, 0,05 mol) i 15 ml tetrahydrofuran (THF). Reaktionen startades med en jodkristall och försiktig värmning. Därefter hölls blandningens temperatur vid 45-50°C genora tillsättning av vinylbromidlösning. Reaktionen fullbordades genom värmning tili 60-70°C efter att ali vinylbromid hade tillsatts. Tili 64579 17 denna lösning av vinylmagnesiumbromid sattes 4-bromfehyl-3--pyridylketon (10,1 g, 0,0385 mol) i 65 ml THF vid omkring 15°C. Efter 45 minuter vid rumstemperatur tillsattes 10 ml 20 % ammoniumkloridlösning i vatten och hela blandningen filt-rerades. Filtratet indunstades och gav en gul oija som an-vändes direkt för nästa steg. Ett prov av denna oija kristalli-serades ur eter-hexan och gav den rena produkten, smp. 68-70°C.

Steg 2 Framställning av 3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)--allylklorid

Tili en suspension av fosforpentaklorid (16,2 g, 0,078 mol) i 1,2-dikloretan (18 ml) sattes allylalkoholen (17,4 g, 0,05 mol, 85 % renhet) i samma lösningsmedel (60 ml) under omrör-ning vid 0-5°C i en inertgasatmosfär under 20 minuter. Reaktio-nen hölls under ytterligare 70 minuter vid omkring 0°C. Där-efter tillsattes vatten (15 ml) sä att temperaturen hölls under 7°C. Vattenskiktet avlägsnades och en mängd av ytterligare 15 ml tillsattes och avlägsnades. Därefter tillsattes vatten (15 ml) atföljt av koncentrerad ammoniak till dess blandningen reagerade svagt basiskt. Vattenfasen avlägsnades och ännu en gang tillsattes vatten och ammoniak och avlägsnades. Alla vatten-faser kombinerades, gjordes basiska med ammoniak och extrahe-rades en gang med en liten mängd metylenklorid. De organiska skikten slogs samman, tvättades en gäng med en liten mängd vatten, torkades och indunstades, badtemperatur 35°C. Den mörk-bruna äterstoden togs upp i isopropanol (60 ml) och en svag fällning bildades vilken bestod av föroreningar. Blandningen renades med aktivt koi och indunstades tili 27 ml total volym,

Den mörka lösningen kyldes pä isbad och klorväte infördes under omrörning tili dess blandningen var sur. Lösningen omröredes vid rumstemperatur. Efter repning började produkten kristalli-sera. Efter tvä timmar vid rumstemperatur, tolv timmar i kyl-skäp och tvä timmar i frysskäp (-15°C) uppsamlades produkten genom filtrering. Utbyte 10,5 g (59,4 %), smp. 156-159°C. Omkristallisation i isopropanol gav ett material med smp. 162-164°C. Denna produkt aminerades med dimetylamin enligt den procedur som anges i exempel 1, steg 4. Den erhällna räa produkten analyserades genom GLC och bestod av 95,5 % Z- och 3,5 % E-isomer.

Föreningen och metoderna enligt uppfinningen är användbara i den farmaceutiska industrin, speciellt vid framställning av en förening enligt formel VII i teknisk skala.

Claims

64579 18

1. Uusi välituote terapeuttisesti aktiivisten 3-(4-bromi-fenyyli)-3-(3-pyridyyliVallyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että välituote on 3-(4-bro-mifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-3-hydroksi-prop-(1)-eeni, jolla on kaava Br Toi fo'1 c ^ ^ CH 0H II ch2 tai sen happoadditiosuola.

2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ketoni, jolla on kaava I oi i o 1 IV ' - / ' c - tl o tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan vinyylimagne-siumhalidin kanssa.

3. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 3-(4-bromifenyyli)- 3-(3-pyridyyli)-allyyliamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava Br "'O! fol C ' « CH CH2 R-N-CH3 19 _ _ Λ 6 4 5 7 9 jossa kaavassa R on metyyli tai vety, tai sen geometrisen isomeerin tai mainitun yhdisteen terapeuttisesti sopivan suolan tai missä hyvänsä hydraatioasteessa olevan geometrisen isomeerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään seuraavaa uutta reaktiotietä: ΒΓν/ CH2=CHMgX Br^ ^ χ ! 0! Ό- ------------ iQ! ; On ·---> ^ C . " ^ X=C1, Br, I · ^ c N " i

0 CH OH II CH2 (IV) (III) Br CH3 Br -O HN R ^ —* !oi ;oi..................-> |οι ioi " N CH CH CH

7. CH2 X N / X ch3 R (V) (VII) joissa kaavoissa X on poistuva ryhmä ja R on määritelty edellä.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se suoritetaan liuoksessa erottamatta välituotetta V.

5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste III liuotetaan 1,2-dikloorietaa-niin ja liuos lisätään fosforipentakloridin suspensioon 1,2-dikloorietaanissa lämpötilassa 0-5°C. 20 64579