DEP0036768DA - Verfahren zur Herstellung von Piperazin-1-carbonsäureamiden - Google Patents

Description

Asrarioan Gy&na&id Company
ρ 36 768 ITc/12 p D

American üyanaäid Company
30 Bockefeiler Ilaaa₉ Hew Iork₉ Iiew York, V.3t.„.

Meue Beschreibung.

Tgrfahrea_ii Sar_i äerstclluag, von PiperaMn-l-carbonsäure-

Etisats au Tateat — (Patentanmeldung ρ 24 625 IVc/,2p)

Die Trorliegende Erfindung betrifft die Herst ellung vom Pipex%azin-1-carbonsäureamiden und ihren Balogeawaseer stoff salzen and stellt eine Terbesserarig Ofler Abänderung der Krfinduag naeh. i-atent ——— (Patent Anmeldung Mr. ρ 24 625 IVc/12p) dar.

G-eg&etaad tee Patents -——- (i- at en t azuse 1 dung ρ 24 625

i¥c/12p) ist ajiter anderem eis Verfahren zur Herstellung von Mper ajsin-i-e ^rboaeaureaaidfm von der allgemeinen Poriaeli

Alk.

In der J>* faserstoff oder eine Al/.ylgrappe aa# Alk· eine Alkylgru*.pe bedeuten. Diese Verbindungen sind hoehwirksam bei der Behandlung der Filariasis and in der Veterinlrpraxis bei der Benandlung von isKuriden in Iieren_f 2.T?. Hunden. Sie besitzen eine geringe Vorf- aität und sind in verhältniamäfiig geringen roeeii safer Äirk.öuiE.

Auf Grand der vorliegenden Erfindung wurde ein Verfahren ausgearbeitet» ?ip©raeia-1-earfconsüureaisdäe{-and Inre Halogenwasserstoff salze; rait der allgemeinen Sormeli

Uk. JJJu

nielli ß ^yIn —κ

herzustellen, in der B wasserstoff oder eine niedrigaolelcalare ΛIkylgruppe und Jlk· eine niedrigmolekulare Hkylgruppe bedeuten. Das TerfaIari^sH beetott in dem acylieren eines alkylsubstituierten ^iperasias von der Formel:

Alk₉

I—B

worin M Tiatl Alk» die angegebene Bedeutung Iia¹Hen_si mit einem Carba®y Ihalogeata, das a» Stickstoffatom durch, eis oder e«d Alltylgrappea substituiert ist, um ein Halogenwasserstoff»alz zu «Γη il ten und in der Alkalibehaadlong des llalogeawasserBtoffsalaes zwecks -lier et ellung von I iperazin-1-carbonsäureamiden. Unter dem ,uacruck "niedrlgJöolekulare Alkylgruppe^w ist hierbei eine 4lkylgruppe Jiit ei» bis vier Xo^lenstoffatoiEen zu verstehen.

!-■ie Yerbiadutagea dieser Krfiaduag sind is allgeseiae» gegen Pilariciden hochwirkeaau Die Alkylplperazin-1-carbonsäureamide sind farblose Ms setefeachgellie Jle, die in de» »eisten organischen L-öaungsmitteln löslich sinä. Xn form ihrer Halogenwasserstoff salze sind sie weiße, ia ftaeser)U5aliche, hygroskopische Cal se*

"Bei der Brochfiiarung des Verfahrens der Erfiaduiig können als Attsgangsmstterial C-substituiert© AlkylpIperaeine, z.B. 1,2, 3~I'rii3ethylpiperazin; 2,5-Iimetbylpi peraz in j 1, 2, 6-'Iriaiethylpiper&sin; 2,6-rimethylpiperazin oder 1,3,5-irimethylpiperaaln usw. verwendet werden,, entweder in waeeerfreler ?orm oder al® Hydrat, z!B. 2,i>-i)imethyIpiperazin-Hexahydrat♦ Bei der Uraehfüjaruag der srfiaduag werden am besten, nicht wasserhaltige Lösungsmittel, wie Benzol, loluol, Chloroform, Ietrachlorkohlea-3toff, Oibutylather und ähnliehe verwendet. 3s ist vorteilhafter, ein »lkylpiperazin als ein Hydrat davon, als -.uegangsmaterial zu benützen und einen ausreichenden .Uberschuß davon zur

Maduag des wJShrend der Eeaktioa entstehenden Halogenwasserstoff s „azuwendeji.

Die Eeaktioii wird is Lösung ausgeführt. J?emperaturen von 20° Iiis 100^ö siaä gewöhnlich auereiohend, um die Umeetsung la einem mittleren Zeltrauua zu vollenden. Tm allgemeinen -wird bei 30° Iii» 50° gearbeitet, wenn wässriger alkohol als LÖ6ttn£smittel dient, νährend für wasserfreie Löaunpßjnittel -etwas höhere , Temperaturen erwünscht sind. Bsi Temperaturen unter dieser Höhe vorläuft die Reaktion zu langsam und Temperaturen darüber Dieten keinen besonderen Vorteil.

In der Hauptsache können "beliebige Carbamy!halogenide der Porrael:

Uk.

^,k~^^^^-SeOX verwendet werden, worin Alle» und. ü die

oben angegebene Bedeatuag besitzen ami X Halogen ist? so g!B„ Ltonome thyl-, Lionoäthyl-, läonopropyl-, Dimethyl-, Piäthyl-, Biisopropyl-, Γ-i-n-propyl-, Iiethy lätner-earbamy lhalogenide und ähnliche. Beaictionen unter Verwendung von Diäthylearbamy!halogenid, wie Ohlorid, mögen al a Erläuterungsloeispiele angeführt sein, da ihre chemische» UiSBetaung typisch ist. Qbwohl a ein beliebiges Halogen sein kann, sind Chloride und Bromide am brauchbarsten.

Sofern die Beaktion in einem wässrigen llkohol, wie etwa 85 Jthylalkohol, stattfindet, wird dao nicht msgesetssi«

AlKylpiperazlnnnach der Eaktion ämrcfc imsäuera mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffslure, ausgefällt».jßanSli wird es durch Filtrieren entfernt und in der Hauptsache bleibt nui das Alkylpiperazin-1 -carbonsäure-unä-1,4-dicarbonsäureamid im wässrigen Alkohol-?i! trat, rlonaentrieren durch Destillation und danach azeotropic he te stillst ion sit Beaisol_i Soluol uev;. 2»eck8 Entfernung der letzten Saeserepuren laßt die AlkyIplperaai/i*1-carbonßöureal)3:,yla ide %ie ihre unlöslichen Hydrochloride in suspendierte» 2usband zurück, «ährend die .übcylpiperazin-l,4-d!carbonsäureamide in Lo' nung blefbsa* Me ei steres -werfen dann in .Form ihrer Salze in ia&t reinem Zustand durch Abfiltrieren erhalten. Jie letzteren klonen aas des ^iltrat durch Konseatrieren mit Hilfe von destillation, ibdaapfea oder Sühlen ssurückgewoanea werden»

falls das isolierte Produkt ein Alkylpiperazin-1-carbonsäure lajßid mit unsubötituierter 4-Stellung iöt, kann eine weite-

re Alkylierung ait üilf© vier für sis eekun&üren .Aaine ge brau eb* IieivQB Aliiyli-oruHgiiaiotliodea VorgenociBi·.:·» werden. Im allgemeinen können hXIq ulkylsulffcte, i.lkylsulionfatö und ^Ikylbalogeniö© als Alkylienirigsiiilttöl verwendet TioriIeB₉ si: glichst mit Ausnahme übt AIfcyljotfide, -ßa. 4t©se ä&m Seigan_f qu&teraare Salze zu bilden* Im speaiellen FkII der Letaylierung stellt «3ie reduzierende ^etaylierung - bessser als öle obigen ΛIlcyllerungsisittel *» eine vorsügiicne s$etiiOde unter Verwendung von ZforaisKIenyd .in Ameisensäure oder For« sk-.ldeaya la Salzsäure bei ü«genw«rt von Xinfec-tsub dar*

JPas Verfahren eier vorliegenden Jirfiadung »ird durch nie folsenden Beispiele siief-aarXicser erklärt* All© Teile sind - felis slciit anders ange^sen - ^etii cht et-elie.

£ ₉ S-JDiaffi tMy lt> i ja erazin^l^c^r boa säuracl t a. t byl aal da

Iis 400 Toilea trockenem Benzol wcröon 114 Teile wasserfreies 2,5-JDisietliylpl|>er5;2in bei 65° gelöst.* Paaa vreröen mmter .Sislialtuag -silier Teatp ercastar von 65° bis ?0° tropfenveiae 6?,8 teile Eittliyl* oarbamylcfüLorie zugefügt* Tie Iieuktionsaiecaung wird '/2 Stä* lang b»l ?ϋ°· gerünrt und fcsa unter Eüekflucg 6 st-d. Ieng erhitzte rie Xi€'SditiOrt©.sii®eöusg «lrd a.uf 15° - 20° e.bgekablt , 120 Teile AtaylaX-kohel werden zugegeben tmü die Miaefaung ai-rd durca gegeben von Icon · zentrierter Salzsraare &ngesdaert* See aient uagesetzte 2,5-SimetbyX-plperasin fällt als riiiydrooalo-rid sozs and wird durea Filtrieren entfernt* Sas JFiltrct Kird bis au eirap&rtiger iloneistena «singedielt*- ΰΙ®Β®τ Euekstasd wird gekühlt, alt 50 '5i&er SstvmlmgB stark basis cßcfe^üciit unci das si eil abscheidend« C-I la rdäthyliktaer gelöste Season wird die ätherisch®- Listing üb» festes Ialiu&hy drosy d getrocknet and sas JJUößun^eaittel durch Xbdestillleren entfernt, Der jsüefcsfäiiü wird unter veralndertea iraak destilliert uad ergibt 2,5-ri^etbylpiperi:2iln-1-earbonßäurediötliylajBid sit eine?a Siedepunkt von 105°* 107° -bei 1,5 nnu

BelepieX 2.

2yfU5-'£i*i^

91 Teile 2,5-I;iüaethyl|jiperiiZin-^-oarbon^äurediäthyliHäiä wer*-

Claims (1)

1. den la 65 Teilen 90 f?i£©r ^aeiseasSare gelöst* Baaa «erden WSJirea^a 13 Kiautm 53 ■ieile 36 >iger t&aeorifcer IOraeidehyd bei ?5° ttfop-

   sa^egebea«, 7;!e Iiiseaun₁^ isird 2 Staadea lang bei 105° bis 110° am «iüeirflußsfcünlar erMtsst. Sie übsrseliiisßig© iaetseßsäure «ird tfurea I^stillütioa entfernt, 'bia die Teaperiitiir des Eue&sfcende. iiUt etea 150° gestiegen i?t..„ Ji&.en Abdestillieron der 2mei«ens&are wird ösr üliok&iimü. auf 25° gekühlt* Br tsird mit 50 filger Watroalaug© g-egea tfaonolphtsleia stark aXkaiisscfe gemacht· Iias sieh ab*» acaetdea&e öl wird isoliert and ti ©er Kalia^iydroacydperleii getreeka©*· ilixck äea Trocknen ■Wird ös.s öl unter Tensiafiertea JJⁱTucfc de-η ti Iii »art imä ergibt relais 2 , 4 ₃ S-JTiraet Ip ipor&ain-l «earfeoaoöö- redläthylaaiii mit eiaea siedepunkt to 86° Ms 89° bei 1,0 as*

   1* Vorfahren aar Herstellung- tob .Fipsstisia-l-cirrfeoasiiaresiaiten (liad ihren HalQgeawi?*ßs»erst©IT sslaen) iron der srHgomeiaoa .Formels

   la der « t-afeserßtoif oder eima aiedrigfflOlekul&r*e AXfcylipyappe mad l-.'lk» ©ine aiodrigBQlökulare iilfcylgrupp© "bedeuten aaea Pateat —— . {i*atentnasielduag ρ 24 625 I?c/12 p), dadurch gekenaaeiehnet, cli.--sr. eis ciii^lcuDstitaiertes j^iperazia mn der ForaeXs

   •A3*,.

   R ■

   oder cleGösa iiydr&t alt eiaeci Qsrbamylhalogaaifi_s üU-a sa sticket oft'— atom ourch eiae ©tier zvel i-.lkyl>ru?pan substituiert ist, zweckmässig in Oa^entmrt ei»-se Losuaifeaittels_t besondere «^ssrigem Alkoaol vorzugsweise bei - 100° acy lie -1 wird, irorauf da© entstehende

   Halogenwasserstoffst-lr, la ίίbücher ',Ieise mit Uilfe von i JLkaliea in d'/S freie l'ipo. szia-l»entfbonsC«re&erli fiöarfUart ^ird· 2a ¹ZerffefereB iiccii aspruch tin.öurca .g-ekeanzeichaot, dass bei fe-remntoiif. eines El^yleubstituierten Piperazia&ydr&ts Rieses im c öl che« übersotiuso verwendet v.irö, dass der während der HeaktJLeta eatsteäeßöe Jalogenv,·.-» se■ stoff gobuadea wird. J* Ibaaderwng der Verf-liyea nach äea Ancpriicfcea 1 «ad 2, daiiurcn ITBkeaazsioftBnyt_i eLis.se nel Venfeaduag eines la <t-St ellung nicht e : betItuierten . !pertussins c1 β j.us^;.agoiaat cri al örs nach cor .Kcyliorun^ mit dem ΰarbsraylh.-logoniö entstandene Pipcrazin-1 -carbonsäure:.mid .durch Β^ΛηΐΆηη^ ait einem Alkylieruagsaittsl Bio, ^tiefestoff weiter alkyliert wird und Iiieflsei ©isia tethyliorung ^«»ecitm^ssifr durch reduzi^reade Methyl ierun^r unter Verwendung tob, iOriiutldchyd bewirbt ?i ι·θ·