DEM0023239MA

DEM0023239MA -

Info

Publication number: DEM0023239MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 28. Mai 1954 Bekanntgemacht am 20. Oktober 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnanaldehyden mit einer 17-ständigen Glyoxylseitenkette, die als Zwischenprodukte für die Herstellung wertvoller Steroide verwendbar sind und außerdem wertvolle cortisonartige Eigenschaften besitzen; so z.B. das 4-Pregnen-i7a-ol-3,11,2O-trion-2i-al (Cortison-21-aldehyd) unddas^Pregnen-ii/?, iya-diol-3, 2O-dion-2i-al (Hydrocortison-21-aldehyd).

Es ist bereits bekannt, in 17-Stellung eine Glyoxylgruppe enthaltende Steroide aus den entsprechenden 2O-Keto-2i-oxysteroiden durch Umwandlung eines entsprechenden 21-Pyridiniumsalzes in ein 21-Nitron und Hydrolyse des Nitrons mit Säure zu einem entsprechenden 21-Aldehyd herzustellen. Dieses Verfahren verläuft jedoch nicht völlig befriedigend, da es drei getrennte Reaktionsstufen erfordert und schlechte Ausbeuten an den in 17-Stellung glyoxylsubstituierten Steroiden liefert.

Es wurde nun gefunden, daß man in 17-Stellung glyoxylsubstituierte Pregnane in einem direkten,

509576/4*

M 23239 IVc/12 ο

einstufigen Verfahren dadurch herstellen kann, daß man das entsprechende 2o-Keto-2i-oxypregnan mit Cupriacetat dehydriert. Die nachstellenden Formelbilder erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:

c H₂ on

-O
K

Cu(OAc)₂

CHO

C=O
R

»5 in denen K einen Wasserstoff-, Acyloxy- oder Hydroxylrest bedeutet.

Zur Darstellung der in 17-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnane nach dem eriindungsgemäßen Verfahren dehydriert man vorzugsweise etwa zwei Aqui-

ao valente Cupriaeetat mit einem Äquivalent eines 2()-Kel<)-2i-()xysteroids. Bei Anwendung einesgeringen Cu|>riacet at Überschusses, wie etwa 2,1 oder 2,2 Äquivalenten, erhält man die besten Aldehydausbeuten. Zur Dehydrierung bringt man zweckmäßig das 2<>-Ke(o-2i-oxypregnan mit dem Cupriacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem polaren organischen Lösungsmittel, in innige Berührung. Als polare organische Lösungsmittel sind hierfür niedermolekulare Alkohole, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diinethoxyäthan geeignet. Im allgemeinen erhält man die höchsten Ausbeuten der gewünschten in 17-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnane unter optimalen Bedingungen, wenn man die Reaktion bei einem sauren P₁₁, z. B. in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure, wie Essigsäure, ausführt.

Bei gewöhnlichen Temperaturen verläuft die Reaktion langsam, sie läßt sich aber durch Anwendung erhöht IT Temperaturen, vorzugsweise der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelgemisches, beschleunigen. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion gewöhnlich innerhalb 1 Stunde beendet. Anschließend läßt sich das in 17-Stellung glyoxylsubstituierte Pregnan in bekannter Weise aus der Reaktionsmischung, zweckmäßig durch Abfiltrieren vom Cuprooxyd und Versetzen des Filtrates mit Wasser zur Ausfällung des Dehydrierungsproduktes, abtrennen. Die in 17-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnane werden gewöhnlich als Hydrate gewonnen, sie liefern aber nach dem Trocknen unter geeigneten Bedingungen die freien Aldehyde.

Die für das erl'indungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten 20- Keto-21-oxypregnane können gesättigt oder ungesättigt sowie substituiert oder nicht substituiert sein. So kann der Steroidkern z. B. in den 4 (5)-, 7 (8)-, 9 (11)- oder 11 (12)-Stellungen ungesättigt sein. Außerdem kann das Steroidmolekül Kernsubstituenten, wie Ketogruppen in 3- und u-Stellung, Hydroxylgruppen in 3-, 11- und 17-Stellung und Halogen in 2-, 4-, 6- und 12-Stellung enthalten. Ausgangsverbindungen für das erfmdungsgemäße Verfahren sind z. B. 4-Pregnen-i7«, 2i-diol-3, 11, 20-trion (Cortison), 4-Pregnen-n/?, 17«, 2i-triol-3,20-dion (Hydrocortison), Pregnan-17 a, : 2i-diol-3, 11, 20-trion (Dihydrocortison), Pregnan-ii/?, 17a, 2i-triol-3, 20-dion (Dihydrohydrocortison), AlIopregnan-i7<z, 2i-diol-3, 11, 20-trion (Allodihydrocortison), Allopregnan-ii/S, 17a, 2i-triol-3, 20-dion (Allodihydrohydrocortison), 4-Pregncn-2i-ol-3, 11, 20-trion (n-Dehydrocorticosteron), 4-Pregnen-iiß, 2i-diol-3, 20-dion (Corticosteron), 4-Pr.cgnen-21.-ol-3, 20-dion (Desoxycorticosteron), Pregnan - 21-ol-3,20-dion (Dihydrodesoxycorticosteron)und4-Pregneni7a-2i-diol-3, 20-dion (17-Oxydesoxycorticosteron), die z. B. überführbar sind in 4-Prcgnen-i7a-ol-3, 11, 2O-trion-2i-al, 4-Pregnen-nß, i7a-diol-3, 2o-dion-2i-al, Pregnan-17a-öl-3, 11, 20-trion-21-al, Pregnan-11/?, i7«-diol-3, 20-dion-21-al, Allopregnan-i7a-ol-3,11, 20-triol-2i-al, Allopregnan-ii/3, i7a-diol-3, 20-dion-21-al, 4"Pregnen-3, 11, 20-trion-2i-al, 4-Pregnen-n/?- 0I-3, 20-dion-21-al, 4-Pregnen-3, 2O-dion-2i-al, Pregnan-3, 2O-dion-2i-al und 4-Pregnen-i7a-ol-3, 2O-dion-2i-al.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren in 17-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnane lassen sich nach bekannten Verfahren in wertvolle Aldehyd-Additionsprodukte, wie Cyanhydrine, Hemiacetale, Hemimcrcaptale, Acetale und Mercaptale umwandeln. So können die Bisulfit-Additionsprodukte in einfacher Weise durch Umsetzung eines in 17-Stellung glyoxylsubstituierten Prcgnans mit einer wäßrigen Lösung eines geeigneten Alkali- oder Erdalkalibisulfits erhalten werden. Hemiacetale und Acetale lassen sich leicht durch Umsetzung eines in 17-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnane mit einem geeigneten Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, herstellen. Verwendet man ein Mercaptan an Stelle eines Alkohols, so bildet sich das entsprechende Hemimercaptal oder Mercaptal. Durch Umsetzung eines aliphatischen Säureanhydrides mit einem in 17-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnan erhält man das entsprechende 21, 21-Diacylat. So erhält man durch Umsetzung von 4-Pregnen-3, 11, 2O-trion-2i-al mit einem Essigsäureanhydridüberschuß das entsprechende 4-Pregnen-2i, 2i-diacetoxy-3, 11, 20-trion.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Herstellung von
4-Pregnen-i7a-ol-3, 11, 2O-trion-2i-al

Eine heiße Lösung aus 6,0 g Cupriacctathydrat in 200 ecm Methanol und 1 ecm Eisessig wurde zu einer heißen Lösung aus 5,0 g 4-Pregnen-i7a, 21-diol-3, 11, 20-trion in 200 ecm Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückflußkühlcr gekocht. Während dieser Zeit fiel Cuprooxyd aus. Das Gemisch wurde mit etwa 75 ecm Wasser versetzt und weitere 20 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit \ 25 ecm Wasser versetzt und unter vermindertem Druck auf etwa 75 ecm eingeengt. Nach Zugabe von 50 ecm Wasser wurde die Lösung auf 75 ecm eingeengt. Aus der Lösung kristallisierte das 4-Pregnen-i7a-ol-3, 11, 2o-trion-2i-al als Monohydrat aus. Nach dem

576/44

M 23239 IVc/12 ο

Abkühlen in einem Eisbad wurde das Produkt gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es gab die Aldehydreaktion mit dem Fuchsinreagens für Aldehyde und bildete mit o-Phenylendiamin ein Chinoxalin. Durch Umsetzung des Dehydrierungsproduktes in Methanollösung mit der äquivalenten Menge einer wäßrigen Natriumbisulfitlösung wurde die entsprechende Natriumbisulfit-Additionsverbindung des 4-Pregnen-i7ccol, 3, ii, 2O-trion-2i-al erhalten; F. = 225°.

Beispiel 2

Herstellung von
4-Pregnen-iijS, i7a-diol-3, 2O-dion-2i-al

Eine heiße Lösung aus 6,0 g Cupriacetathydrat in 200 ecm Methanol und 1 ecm Eisessig wurde zu einer heißen Lösung aus 5,0 g 4-Pregnen-n/?, 17a, 21-triol-3,20-dion in 200 ecm Methanol gegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht; dann wurden 75 ecm Wasser zugegeben und ι Stunde am Rückflußkühler weitererhitzt. Während dieser Zeit fiel Cuprooxyd aus. Das das 4-Pregnen-ii/?, i7a-diol-3,2O-dion-2i-al enthaltende Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, das gelbe Öl in heißem Aceton gelöst und bis zur Bildung einer Trübung mit Wasser versetzt. Die Lösung wurde mit Holzkohle geklärt und das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft. Aus der Lösung fiel das 4-Pregnen-ii/?, i7cc-diol-3,2O-dion-2i-al als Monohydrat aus und wurde abfiltriert. Das Produkt gab mit Fuchsinreagens die Aldehydreaktion; F. = 155 bis 160°.

Beispiel 3
Herstellung von 4-Pregnen-3, 11, 2O-trion-2i-al

Eine Lösung aus 200 mg 4-Pregnen-2i-ol-3,11, 20-trion in 10 ecm Methanol und 3 Tropfen Eisessig wurde mit einer Lösung aus 240 mg Cupriacetathydrat in 30 ecm Methanol versetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten am Rückflußkühler gekocht und dann zur Entfernung des gebildeten Cuprooxyds filtriert. Zu der Methanollösung des 4~Pregnen-3, 11, 2o-trion-2i-als wurden etwa 40 ecm Wasser gegeben, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf etwa 10 ecm eingeengt. Das Produkt kristallisierte aus der Lösung als Monohydrat aus und wurde durch Filtrieren abgeschieden und getrocknet.

Beispiel 4

Herstellung von
Pregnan-i7a-ol-3,11, 2O-trion-2i-al

Eine Lösung aus 500 mg Pregnan-I7a, 21-diol-3, 11, 20-trion in 20 ecm Methanol und 5 Tropfen Eisessig wurde mit einer Lösung aus 540 mg Cupriacetathydrat in 50 ecm Methanol vereinigt. Das Gemisch wurde 45 Minuten am Rückflußkühler gekocht und zur Entfernung des gebildeten Cuprooxyds nitriert. Das das Pregnan-i7a-ol-3, 11, 2o-trion-2i-al enthaltende Filtrat wurde mit 50 ecm Wasser verdünnt und dann unter vermindertem Druck auf etwa ecm eingeengt. Das Produkt kristallisierte aus der Lösung als Monohydrat aus und wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; F. = 290 bis 295⁰.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

in der R einen Wasserstoff-, Acyloxy- oder Hydroxylrest bedeutet, mit Cupriacetat durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnane, die eine Doppelbindung in 4 (5)-, 7 (8)-, 9 (11)- oder 11 (^-Stellung tragen und die in 3- und Ii-Stellung durch Wasserstoff-, Hydroxyl-, Keto-, Alkoxy-, oder Acyloxyreste substituiert sein können, insbesondere das 4"Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11,20-trion, das 4-Pregnen-ii/?, 17 a, 2i-triol-3, 20-dion, das 4-Pregnen-2i-ol"3,11,20-trion, das4-Pregnen-n/3,21-diol-3, 20-dion oder das Pregnan-i7a, 2i-diol-3, ii, 20-trion als Ausgangsverbindungen verwendet.

ι. Verfahren zur Herstellung von 21-Aldehyden der Pregnanreihe durch Dehydrierung von Pregnan-2O-on-2i-olen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydrierung des Pregnan-2O-on-2i-ols der allgemeinen Formel

CH₂OH

Angezogene Druckschriften:
Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952; S. 2947