DEM0019793MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 21. August 1953 Bekanntgemacht am 23. August 1Θ56
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTANMELDUNG
KLASSE 12o GRUPPE 25 INTERNAT. KLASSE C 07c
M 19793 IVb/12 ο
Lewis Hastings Sarett, Princeton, N. J. (V. St. A.)
ist als Erfinder genannt worden
Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)
Vertreter: E. Maemecke, Berlin-Lichterfelde West, und Dr. W. Kühl, Hamburg 36,
Patentanwälte
Verfahren zur Herstellung von
2, 4b-Dimethyl-l, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a-dodekahydrophenanthrenverbindungen
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 26. August 1952 ist in Anspruch genommen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 2, 4.b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9,
10,10 a-dodekahydiOphenanthrenverbindungen, welche
funktioiielle Gruppen in dem Stellungen 1,4 und 7
sowie einen ungesättigten aliphatischen 2ständigen Rest enthalten und folgende allgemeine Formel
besitzen:
CHH
H3C
-M = 0
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M 19793 IVb/12 ο
In ihr bedeutet R eine Keto- oder Hydroxylgruppe, R1 eine Ketogruppe oder eine Gruppe, die sich
durch Hydrolyse in eine Ketogruppe umwandeln läßt und M einen ungesättigten aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest. Diese Verbindungen sind für die Herstellung anderer Polyhydrophenanthrenverbindungen
sowie wertvoller Steroide von Bedeutung. Die erfindungsgemäß erhältlichen 2, 4b-Dimethyl-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, /, 9, 10, ioa-dodekahydro'-phenanthrenverbindungen,
die einen ungesättigten 2ständigen Kohlenwasserstoffrest enthalten, werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt: .
R1-
MX
| CH3 | — Μ | |
| R- | _/\ | = 0 |
| H3C /\/ |
Γ |
CHa
Hydrolyse
O =
(I)
(Π)
(III)
Darin bedeutet R eine Keto- oder Hydroxylgruppe, R1 eine durch Hydrolyse in eine Ketogruppe
umwandelbare Gruppe, M einen ungesättigten: aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und X Halogen.
Nach dem vorstehend angegebenen Reaktionsschema wird also die Dodekahydrophenanthrenverbindung
(I), in welcher die /ständige Ketogruppe durch eine hydrolytisch in eine Ketogruppe umwandelbare
Gruppe geschützt ist, mit einem Monohalogenid eines ungesättigten aliphatischen Kohlenr·
Wasserstoffes in Gegenwart von Alkalimetall oder Alkalialkoholat zur Verbindung (II) kondensiert,
wobei der ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffrest in die 2-Steilung eintritt. Bei der Hydrolyse
mit Säure entsteht die entsprechende Verbindung (III), die eine /ständige freie Ketogruppe
enthält.
Die Einführung eines ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff resteis in die 2-S teilung erfolgt
mit einem ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffhalogenid durch Umsetzung des Ausgangsmaterials
in Gegenwart von Alkalimetall oder Alkalialkoholat in einem geeigneten inerten: organischen
Lösungsmittel. Als Alkalimetalle können z.B. Kalium oder eine Kalium-Natrium-Legierung, als
Alkalialkoholate z. B. tertiäres Kaliumbutylat, tertiäres Natriumbutylat, Natriummethylat, Kaliummethylat
oder Natriumäthylat verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel zur Durchführung dieser
Kondensation sind beispielsweise inerte organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder
Dioxan.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise im allgemeinen, mit einem Jodid des ungesättigten aliphatischen
Kohlenwasserstoffes durchgeführt, da die Verwendung der Jodide gewöhnlich zu den
besten Ausbeuten führt. Man kann aber auch andere Halogenide, wie das Bromid und Chlorid, verwenden.
Im allgemeinen ist es erwünscht, das Halogenid im Überschuß anzuwenden.
Als ungesättigte:' aliphatische Kohlenwasserstoffreste
führt man z. B. in die 2-Stellung einen 2-Methallyl-, 2-Allyl- und 2-Propargylrest ein.
Es werden- z. B. die 2-Methallylderivaie von go
2, 4b-Dimethyl-i, 2, 3,4,4a, 4b, 5,6,7,8,10, ioa-dodekahydrophenanthren-1,
4, 7-trion - 7 - äthylenkertal
und 2, 4b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, S, 6, 7, 8,' 10, 10 a - dodekahydrophenanthren - 4 - öl -1, 7 - dion-/-äthylenketal
hergestellt, indem man das 2, 4b-Dimethyl-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-1,4,7-trion
oder -4-ol-i-on bei Raumtemperatur in Gegenwart von tertiärem
Kaliumbutylat mit Methallyljodid im Überschuß behandelt. Man. läßt das Reaktionsgemisch etwa
ι Stunde bei Raumtemperatur stehen, gießt es dann in Wasser, zieht das Reaktionsprodukt mit Äther
aus und dampft die ätherischen Auszüge zur Trockne ein. Man kann das Reaktionsprodukt
chromatographisch und bzw. oder durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Alkohol oder Äther, weiterreinigen. Die 2-Allyl- und 2-PrOpargylderivate können in der gleichen
Weise .hergestellt und abgetrennt werden, wenn man Allyljodid und Propargyljodid an Stelle von
Methallyljodid verwendet.
Durch Hydrolyse mit Säuren wird· die Äthylendioxygruppe
in eine Ketogruppe umgewandelt und die 8 a, 9ständige Doppelbindung in eine
8, 8 a ständige umgelagert. Wenn man, beispielsweise 2, 4^0^611171-2-1116*1^1^1-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6,
7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-i, 4, 7-trion-7-äthylenketal
mit Säure hydrolysiert, erhält man 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-I, 2, 3«, 4, 4a, 4b, ,5, 6,
7, 9, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-i, 4, 7-trion.
Anstatt die /ständige Ketogruppe durch Bildung des Äthylenketals zu schützen, kann man auch
einen Enoläther, einen cyclischen Äther oder andere Ketale herstellen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen 125. sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung
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M 19793 IVb/12 ο
wertvoller Steroide, wie Cortison oder Progesteron
durch Totalsynthese.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung
erläutert.
Beispiel ι
2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-i, 4, 7-trion-
2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-i, 4, 7-trion-
+ jcH2—c:
= 0
;CH2
a) Eine Lösung von 304 mg 2, 4b-Dimethyl-i, 2,
3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydxophenanthren-i,
4, 7-trion-7-äthylenketal (Schmelzpunkt 149 bis 150,5°) in. 3 cm3 trockenem Benzol wurde
mit 0,3 cm3 Methallyljodid und darauf mit 1,2 cm3
tertiärem Butylalkohol· behandelt, der 40 mg Kalium gelöst enthielt. Nachdem das Reaktionsgemisch
ι Stunde bei Raumtemperatur in einer mit einem Stopfen: verschlossenen Flasche gestanden hatte,
wurde es in. Wasser gegossen und mit Äther ausgezogen. Durch Verdampfen der ätherischen Schicht
hinterblieb ein Rückstand von rohem 2, 4b-Dimethyl-2-methally
1-1,2,3,4,4a, 4b, 5,6,7,8,10, ioa-dodekahydrophenanthren
-Ί, 4, 7 - trion-7-äth.ylenketal,
welcher durch Adsorption ,an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd nach B rock mann und anschließendes
Auswaschen mit einem Petroläther-Äther-Gemisch gereinigt werden konnte. Es war ein farbloses, in warmem Petroläther lösliches Öl.
b) Eine Lösung von 16 g 2, 4b-Dimethyl-i, 2, 3,
4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-i,
4, 7-trion-7-äthylenketal (Schmelzpunkt 149 bis 150,5°) in 190 cm3 Benzol wurde auf
160 cm3 eingeengt, um Spuren von Wasser zu entfernen und anschließend unter Stickstoff nacheinander
mit 16 cm3 Methallyljodid und 70 cm3 tertiärem
Butylalkohol versetzt, der 2,31 g Kalium gelöst enthielt. Nach 3stündigem Stehenlassen, bei
Raumtemperatur wurde das Gemisch in Äther gegossen, mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingedampft
und chromatographisch über aktiviertem Aluminiumoxyd nach Brockmaiin gereinigt.
Durch Auswaschen des Aluminiumoxyds mit einem Äther-Petroläther-Gemisch erhielt man 2,4b-Dimethyl-2-methallyl-i,
2,3,4,4a, 4b, 5,6,7,8,10, ioa-dodekahydrophenanthren-1,
4, 7-trion-7-äthylenketal, Schmelzpunkt 1070.
Eine andere isomere Form dieser Verbindung, die einen Schmelzpunkt von 1390 hat, wurde; ebenfalls
bei. der durchgeführten chromatographischen Aufarbeitung des Reaktionsproduktes gewonnen.
Durch Behandeln mit Aceiton-p-toluolsulfonsäure
werden, diese Produkte zu isomeren 2, 4b-Ditnethyl-2-methallyl-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-i,
4, 7-trionen hydrolysiert.
Die gleichen 2-methallylsubstituierten Verbindungen
erhält man, wenn man jede der drei iso·- meren Formen von 2, 4b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a,
4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-
1, 4, 7-trion-7-äthylenketal oder Gemische derselben
als Ausgangsstoff verwendet.
2, 4b-Dimethyl-2-metha.llyl-I, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6,
7,8,10,10 a-dodekahydrophenanthren-4-ol-i, 7-dion-
7-äthylenkeital
Eine Lösung von 2,15 g 2, 4Ϊ>-Οΐηιβίη34-ΐ, 2, 3, 4,
4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-4-0I-1,
7-dion-7-äthylenketal (Schmelzpunkt; 186 bis 189°) in 25 cm3 Benzol wurde auf 21 cm3 eingeengt.
Dann wurde ein Gemisch von 2 cm3 Benzol und 14 cm3 tertiärem Butylalkohol, der 466 mg
Kalium gelöst: enthielt, sowie anschließend 2 cm3 Methallyljodid zugesetzt. Die mit einem Stopfen
verschlossene Flasche wurde 20 Minuten auf 35° erwärmt. Dann wurde das Gemisch in Äther gegossen,
mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes
aus Äther oder Alkohol erhielt man, 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, iota-dodekahydrophenanthren-4-ol-1,
7-dion-7-äthylenketal vom Schmelzpunkt 166 bis i68°.
Bei der Hydrolyse dieses Produktes mit Aceton-p-toluolsulfonsäure
erhält man 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, ioa-do^
dekahydrophenanthren-4-ol-1, 7-dion.
B e i s ρ i e 1 3
2, 4b-Dimethyl-2-allyl-i, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
10, ι ο a - dodekahy drophenan.thren, - 4 - öl - 1, 7 - dion-
7-äthylenketal
= 0
+ JCH2-CH = CH2
—0
CH3
I—CH2-CH = CH2
= 0
= 0
609 580/485
M 19793 IVb/12 ο
Zu 4 g 2, 4b-Dim.at1h.yl-1, 2, 3, 4,4a, 4b, 5,6, 7,
8, 10, ioardodekahydrophenanthren^-ol-i, 7-dion-7-äthylenketal,
welche in 50 cm3 wasserfreiem Benzol gelöst waren, wurden. 20 cm3 einer imolaren
Lösung von tertiärem Kaliumbutylat in tertiärem Butylalkohol und 3 cm3 Allyljodid gegeben, Man
ließ die Lösung 1 Stunde1 bei Raumtemperatur
stehen und setzte dann, Eiswasser zu. Das Gemisch wurde nun mit Äther ausgezogen und der Extrakt
zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie einer Benzol-Petroläther-Lösung des kristallinen
Rückstandes über mit Säure gewaschenem Aluminiuotnoxyd
nach Brockmann und Auswaschen mit
Äther—Petroläther erhielt man 2, 4b-Dimethyl-2-allyl-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-4-ol-i,
7-dion-7-äthylenketal vom Schmelzpunkt 148 bis 1500.
Bei der Hydrolyse dieses Produktes mit Acetonp-toluolsulfonsäure
erhielt man 2,4b-Dimethyl-2-allyl·-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-4-oi-1,
7-dion.
In entsprechender Weise erhält' man 2, 4b-Dimethyl-2-allyl-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren!
-1, 4, 7 - trion-7-äthylenketai durch Behandeln von 2, 4b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a,
4b, 5, 6, 7, 8, 10 ioa-dodekahydrophenanthreni,
4, 7-trion-7-äthylenketal mit Allyljodid in Gegenwart von tertiärem Kaliumbutylat. Die Hydrolyse
dieses Produktes mit Aceton-p-toluolsulfonsäure ergibt 2, 4b-Dimethyl-2-allyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6,
7, 9, 10, ioa-dodekahydiOphenanthren-i, 4, 7-trion.
B e i s ρ i e 1 4
2, 4b-Dimethyl-2-propargyl-I, 2, 3, 4, 4a, 4b, go
5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-4-ol-I,
7-dion-7-äthylenkeital
CH,
= C-CH2J
—O
. Eine Lösung von 2 g 2, 4b-Dimethyl-i, 2, 3, 4, 4a,
4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-4-ol·
I, 7-dion-7"äthylenketal und 8 cm3 einer molaren Lösung von. tertiärem Kaliumbutylat in 25 cm3
Benzol wurde mit 1,7 cm3 P ropargy Ij odid behandelt.
Nachdem das Gemisch einige Minuten- bei Raumtemperatur
gestanden hatte, schied sich eine feine Ausfällung von Kaliumjodid aus.. Nach 24stündigem
Stehen bei Raumtemperatur wurde dem Gemisch Wasser zugesetzt und das organische Material mit
Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand an
Aluminiumoxyd, chromatographiert.
'Aufeinanderfolgende Fraktionen des Eluats (Petroläther,—Äther) ergaben zwei isomere Formen
von 2, 4b-Dimethyl-2-propargyl-i, 2, 3,4, 4a, 4b, 5,
6, 7, 8, 10, 10 a - dodekahydrophenanthren - 4 - öl=
i, 7-dion-7-äthylenketal, die bei 180 bzw. 126 bis
1280 schmolzen. Durch Hydrolyse dieser Verbindungen mit Aceton-p-toluolsulfonsäure erhält man die
beiden isomeren 2, 4b-Dimethyl-2-propargyl-I, 2, 3,
4, 4a, 4b, 5, 6, 7, g, 10, ioa-dbdekahydrophenanthren-4-ol-i,
7-dione.
In, entsprechender Weise erhält man 2, 4b-Dimethyl-;2i-propargyli-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa^-dodekahydTophenanthren-i, 4, 7rtrion-7-äthylenketal
durch Behandeln von 2, 4b-Dimethyl-i, 2,
3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenarih
thren-i, 4, 7-trion-7-äthylenketal mit Propargyljodid
in Gegenwart von tertiärem Kaliumbutylat.
60. Durch Hydrolyse dieses Produktes mit Acetonp-toluolsulfonsäure
erhält man 2,4b-Dimethyl-2-propargyl-i,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, ioa-dodekahydrophenanthren-i,
4, 7-trion.
CH,
—0
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von 2,4b-Dimethyl·'-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, S, 6, 7, 9, 10, ioa-dodekahydrophenanthrenverbindungen der allgemeinen FormelCH3in der R eine Keto- oder Hydroxylgruppe, R1 eine Ketogruppe oder eine Gruppe ist, die sich durch Hydrolyse in eine Ketogruppe umwandeln läßt, und M einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet,' dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel= 0in der R und R1 die oben, angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Alkalimetallen oder Alkalialkohoiaten mit einem ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffhalogenid: in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodükt gegebenenfalls mit Säure hydrolysiert.
Family
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