DEC0007749MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 17. Juni 1953 Bekanntgemacht am 12. April 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12p GRUPPE 10 C 7749 IVb/12 p

Dr. Jean Druey, Riehen, Dr. Albrecht Hüni, Basel,

Dr. Beat Heinrich Ringier, Riehen, und Dr. Alex Staehelin, Basel (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36

Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-2-aryl-3-oxo-2,3-dihydropyridazinen

Die Priorität der Anmeldungen in der Schweiz vom 20. Juni 1952, 13. Februar und 2. April 1963

ist in Anspruch genommen

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 6-Halogen-2-aryl"3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin-Verbindungen, insbesondere von solchen, in denen Aryl ein höchstens zweikerniger aromatischer Rest, vor allem ein Phenylrest, und Halogen ein Brom- oder vorzugsweise Chloratom ist. Vorteilhaft sind diese Verbindungen weiter substituiert, z. B. vorzugsweise der Pyridazinkern durch Alkyl-, freie oder substituierte Amino-,, wie Dimethylaminogruppen oder Halogenatome. '■' Ji-

Die neuen Pyridazine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; so zeigen sie eine antipyretische und analgetische Wirkung und können als Heilmittel Verwendung finden.

Von besonderer Bedeutung sind 6-Chlor-2-phenyl-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin-Verbindungen, vorzugsweise das 6-Chlor-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel

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und das . o-Chlor-S-dimethylamino^-phenyl-s-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel

CH.

Diese Verbindungen üben eine ausgeprägte analgetische Wirkung aus, die ungefähr doppelt so stark ist wie diejenige des wohl bekannten Aminopyridins.

Dies ist um so überraschender, als nahe verwandte Verbindungen, wie das ^-Brom-S-dimethylamino-2-phenyl-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin, keine Wirkung ausüben.

Die verfahrensmäßig hergestellten Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte wichtig, insbesondere für die Herstellung der entsprechenden, medizinisch verwendbaren 6-Amino-2-aryl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazine.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man 6-Oxy-2-aryl-3-oxo-hydro-pyridazin-Verbindungen, die mindestens eine Doppelbindung, nämlich in 6-Stellung des Pyridazinringes aufweisen, mit HaIogenierungsmitteln und, wenn nötig, mit dehydrierenden Mitteln behandelt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, die in 5-Stellung ein HaIogenatom aufweisen, dieses gegen eine Aminogruppe austauscht.

So kann man 6-Oxy-2-aryl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin-Verbindungen oder ihre tautomeren Formen mit halogenierenden Mitteln, vorzugsweise den HaIogeniden der Phosphorsäure, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, behandeln.

Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man 6-Oxy-2-aryl-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-pyridazin-Verbindungen oder ihre tautomeren Formen mit Halogenierungs- und dehydrierenden Mitteln behandelt. Als halogenierende Mittel können die obengenannten Halogenide der Phosphorsäure verwendet werden. Mit gleichen Mitteln, insbesondere Phosphorpentachlorid, läßt sich die Dehydrierung durchführen.

Die geschilderten Umsetzungen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt

So werden. Man arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.

Die verfahrensmäßig verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

100 Gewichtsteile 6-Oxy-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin werden mit 750 Volumteilen Phos

phoroxychlorid ι Stunde auf dem siedenden Wasser- ■■ bad erhitzt, die Lösung unter Rühren vorsichtig auf 5500 Gewichtsteile Eis gegossen und nach istündigem Stehen in der Kälte der.-''gebildete. Niederschlag abgenutscht. Man wäscht ihn; mit Wasser und kristallisiert ihn aus Wasser um. Das so erhaltene 6-Chlor-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel ,

schmilzt bei 116 bis ii8°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Oxy-2-phenyl-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin kann auf folgende Weise hergestellt werden: 235 Gewichtsteile Maleinsäureanhydrid werden in 2000 Volumteilen Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 270 Gewichtsteilen Phenylhydrazin in 500 Volumteilen Eisessig 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird dann unter Rühren auf 700 Volumteile Wasser gegossen, wobei Kristallisation eintritt. Die gekühlte Mischung wird genutscht, der Rückstand mit Wasser gewaschen, zur Reinigung in 1 n-Sodalösung gelöst und nach Filtrieren mit 2n-Salzsäure wieder ausgefällt. Der Niederschlag wird genutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 6-Oxy-2-phenyl-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin schmilzt bei 272 bis 274⁰.

Beispiel 2

49 Gewichtsteile 6-Oxy-2-(p-chlorphenyl)-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin werden mit 300 Volumteilen Phosphoroxychlorid 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird vorsichtig unter Rühren auf Eis gegossen und nach einigem Stehen in der Kälte der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 6-Chlor-2-(p-chlorphenyl)-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel

schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther bei 138 bis 140⁰.

Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Oxy-2-(p-chlorphenyl)"3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin kann wie folgt dargestellt werden: 66 Gewichtsteile p-Chlorphenylhydrazin in 122 Volumteilen Eisessig werden zu einer Lösung von 76 Gewichtsteilen Maleinsäureanhydrid in 670 Volumteilen Eisessig gegeben und die Mischung

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3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Zur heißen Lösung gibt man 240 Volumteile Wasser und läßt unter Kühlen kristallisieren. Das Kristallisat wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 6-Oxy-2-(p-chlorphenyl)-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin schmilzt bei 280 bis 282⁰.

Beispiel 3

3 Gewichtsteile 6-Oxy-2-phenyl-4 (oder -5-) -methyl-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin werden mit 15 Volumteilen Phosphoroxychlorid einige Zeit auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird hierauf weitgehend abdestilliert und der Rückstand auf Eis gegossen. Nach längerem Stehen wird der feste Anteil abgenutscht, mit Wasser gewaschen und mehrmals aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 6-Chlor-2-phenyl-4-(oder -5-) -methyl-3~oxo-2,3-dihydro-pyridazin der Formel

CH,-

schmilzt bei 136 bis 137⁰.

Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Oxy-2-phenyl-4-(oder -5-) -methyl-s-oxo^, 3-dihydro-pyridazin vom F. = 226 bis 228⁰ kann auf übliche Weise gewonnen werden.

Beispiel 4

5 Gewichtsteile 6-Oxy-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydropyridazin werden mit 12 Gewichtsteilen Phosphor-

pentabromid vermischt und im Ölbad 3 Stunden auf 125 bis 130⁰ erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 Volumteile Wasser gegossen, wobei sich der Überschuß des Phosphorpentabromids zersetzt. Nach I5stündigem Stehen wird genutscht und das erhaltene graubraune Produkt mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zur Reinigung wird es in Benzol heiß gelöst. Man versetzt die Lösung mit Petroläther, bis ein flockiges Nebenprodukt ausfällt, und bringt aus der filtrierten und mit Tierkohle gereinigten Benzol-Petroläther-Lösung durch weitere Zugabe von Petroläther das 6-Brom-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydropyridazin der Formel

N—<·

Br

zur Kristallisation. Es schmilzt bei 122 bis 124°

Beispiel· 5

85 Gewichtsteile o-Oxy-S-chlor^-phenyl^-oxo^, 3-dihydro-pyridazin werden mit 680 Volumteilen Phosphoroxychlorid ι Stunde auf 100° erhitzt. Die Lösung wird mit eishaltiger verdünnter Natronlauge zersetzt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen über Pottasche wird der Äther verdampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Das so erhaltene 5, 6-Dichlor-2-phenyl"3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel

Cl-

Cl

schmilzt bei 138⁰.

Das als Ausgangsstoff verwendete o-Oxy-S-chlor-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin kann auf folgende Weise gewonnen werden: 400 Gewichtsteile: Chlormaleinsäureanhydrid werden mit 311 Volumteilen Phenylhydrazin und 2200 Volumteilen Eisessig 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach I5stündigem Stehen bei 20° wird der Niederschlag abfiltriert und mit Eisessig gewaschen. Man reinigt ihn durch Lösen in verdünnter Natronlauge, Filtrieren und Ausfällen mit verdünnter Salzsäure und kristallisiert ihn/ aus Eisessig. Das so erhaltene 6-Oxy-5-chlor-2-phenyl-3-0x0-2,3-dihydro-pyridazin schmilzt unter Zersetzung bei 270⁰.

Beispiel 6

16 Gewichtsteile 6-Oxy-2-phenyl~3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-pyridazin werden mit 120 Gewichtsteilen Phosphorpentachlorid verrieben und allmählich auf 130 bis 140⁰ erhitzt, auf welcher Temperatur man die Mischung 10 Minuten beläßt. Hierauf setzt man 160 Volumteile Phosphoroxychlorid hinzu und erhitzt 30 Minuten bei einer Ölbadtemperatur von no⁰. Die Lösung wird mit eishaltiger verdünnter Natronlauge zersetzt und mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt trocknet man über Pottasche und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Cyclohexan und Methanol mit dem Verhältnis 10: 1, dann aus einer ebensolchen mit dem Verhältnis 1: 2 und schließlich aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4, 6-Dichlor-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydropyridazin schmilzt bei in bis 112⁰.

Beispiel 7

6,9 Gewichtsteile 6-Oxy-2~naphthyl-(2')-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin werden in 15 Volumteilen Phosphoroxychlorid ι Stunde auf dem Wasserbad auf 95° erhitzt, wobei Lösung eintritt. Die Lösung wird hierauf vorsichtig auf Wasser gegossen, wobei die Temperatur durch Zugabe von Eis bei 40 bis 50°

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gehalten wird. Man läßt hierauf stehen und nutscht nach einiger Zeit den hellgrauen Rückstand ab. Das so erhaltene 6-Chlor-2-naphthyl-(2')-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin der Formel
O

kristallisiert aus Alkohol in langen weißen Nadeln, die bei 155 bis 156⁰ schmelzen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Oxy-2-naphthyl-(2')"3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin kann wie folgt gewonnen werden: 10,3 Gewichtsteile /?-Naphthylhydrazin werden in 50 Volumteilen Eisessig warm gelöst und mit einer Lösung von 6,4 Gewichtsteilen Maleinsäureanhydrid in 25 Volumteilen Eisessig versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückflußkühlung gekocht, wobei zunächst Lösung eintritt. Nach einiger Zeit setzt Kristallisation ein. Man läßt abkühlen und nutscht den gelbweißen Niederschlag ab. Das so erhaltene 6-Oxy-2-naphthyl-(2')-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin schmilzt bei 268 bis 270°.

Beispiel 8

8,2 Gewichtsteile 6-Oxy-2-naphthyl-(i')-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin und 20 Volumteile Phosphoroxychlorid werden 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird in 40 Volumteile lauwarmes Wasser (40 bis 50⁰) gegossen, wobei die Temperatur durch Eiszugabe auf 40 bis 50⁰ gehalten wird. Es entsteht ein braunes Harz, das langsam zerfällt. Der braune Rückstand wird abgenutscht und mit Wasser aufgekocht, filtriert und zum Kristallisieren mehrere Stunden stehengelassen.

Das so erhaltene weiße Produkt stellt das 6-Chlor-2-naphthyl-(i')-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel

dar. Es schmilzt bei 118 bis 120⁰.

Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Oxy-2-naphthyl-(i')"3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin kann wie folgt gewonnen werden: 16,4 Gewichtsteile a-Naphthylhydrazin werden in 80 Gewichtsteilen Eisessig gelöst und eine Lösung von 10,4 Gewichtsteilen Maleinsäureanhydrid in 40 Volumteilen Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann nach Abkühlen auf 40 Volumteile Wasser unter Rühren gegossen, wobei ein gelbliches Produkt kristallisiert. Das so erhaltene 6-Oxy-2-naphthyl-(1')-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin schmilzt bei 283 bis 285° (Zersetzung). 65'

Beispiel 9

88 Gewichtsteile 6-Oxy-2-(p- tolyl) - 3 - oxo - 2, 3 - di hydro-pyridazin werden mit 600 Volumteilen Phosphoroxychlorid 1 Stunde auf ioo° erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird mit verdünnter, eishaltiger Natronlauge zersetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Man trocknet die Äther lösung über Pottasche, dampft sie zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Das so erhaltene 6 - Chlor - 2 - (p - tolyl) - 3 - oxo - 2, 3 - dihydro - . pyridazin der Formel
O

NO₉

CH,

' ^C1
schmilzt bei 108 bis 109°.

Die als Ausgangsstoff verwendete 6-Oxy-Verbindung kann wie folgt gewonnen werden: 51 Gewichtsteile p-Tolylhydrazin werden mit 41 Gewichtsteilen Maleinsäureanhydrid in 400 Volumteilen Eisessig 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Man versetzt hierauf die Lösung mit 200 Volumteilen Wasser und läßt sie 15 Stunden stehen, wobei Kristallisation eintritt. Man filtriert, löst das Filtergut zur Reinigung in verdünnter Natronlauge und fällt es mit Salzsäure wieder aus. Schließlich wird der Niederschlag aus Eisessig umkristallisiert. Das so erhaltene 6-Oxy-2-(p-tolyl)"3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin schmilzt bei 242 bis 244⁰.

Beispiel 10

10 Gewichtsteile 6-Oxy-2-(p-nitrophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin werden mit 25 Volumteilen Phosphoroxychlorid 2¹Z₂ Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Dann wird das Gemisch bei 40 bis 50⁰ in Wasser gegossen, wobei durch Eiszugabe auf dieser Temperatur gehalten wird. Das 6-Chlor-2-(p-nitrophenyl)-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel

kristallisiert aus. Es kann aus Essigester umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 195 bis 196⁰. Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Oxy-2-(p-nitrophenyl)-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin kann wie folgt hergestellt werden: 40 Gewichtsteile 6-Oxy-2-phenyl-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin werden mit 80 Volumteilen konz. Salpetersäure gerührt und innerhalb

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60 Minuten mit 80 Vplumteilen konz. Schwefelsäure bei 0 bis 5⁰ langsam versetzt. Das Gemisch wird noch 2 Stunden bei 0 bis io^c gerührt und dann mit 320 Volumteilen Wasser langsam versetzt. Die

^ff5" Temperatur steigt dabei auf 35°. Nach Kühlung wird das hellgelbe Nitroderivat genutscht. Das Rohprodukt wird in Södalösung gelöst, mit Tierkohle, filtriert, mit 2n-Salzsäure ausgefällt, genutscht und getrocknet. Das so erhaltene 6-Oxy-2-(p-nitrophenyl)-3-oxo-2, 3-

s£o dihydro-pyridazin schmilzt bei 289 bis 291⁰.

Beispiel 11

14,25 Gewichtsteile des im Beispiel 5 beschriebenen 5, 6-Dichlor-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazins

i'5 vom F. = 138⁰ werden in 200 Volumteilen Alkohol mit 9 Gewichtsteilen Morpholin 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgenutscht, mit etwas wässerigem Alkohol gewaschen und nochmals unter

2Ö Behandlung mit Tierkohle aus Alkohol umkristallisiert. Das 6-Chlor-5-morpholino-2-phenyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin der Formel

Γ. ■.'■.·. ^:o

1

Cl

schmilzt bei 168 bis 169⁰.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 2-Phenyl-5,6-dibrom-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin das 2-Phenyl-5-mo^holino-6-brom-3-oxo-2, 3-dihydropyridazin vom F. = 171,5 bis 172,5°.

Beispiel 12

16 Gewichtsteile des im Beispiel 5 beschriebenen 5, 6-Dichlor-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazins vom F. == 138⁰ werden in 200 Volumteilen Alkohol mit 12 Gewichtsteilen Piperidin 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgenutscht, mit ver-45; dünntem Alkohol gewaschen und unter Behandlung mit Tierkohle nochmals aus Alkohol umkristallisiert. Das 6-Chlor-5-piperidino-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydropyridazin der Formel

schmilzt bei 118,5 bis 119,5°.

Beispiel 13

2,7 Gewichtsteile o-Oxy-S-morpholino^-phenyl-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin werden mit 40 Volumteilen Phosphoroxychlorid langsam auf 50 bis 100° erhitzt, wobei alles in Lösung geht. Die Temperatur wird während 1 Stunde auf ioo° gehalten. . Nach dem Erkalten wird das Gemisch auf Eis gegossen und durch Zugabe von fester Pottasche alkalisch gemacht. Dann wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Alkohol in feinen Nadeln vom.F. = 167° und ist mit dem im Beispiel 11 beschriebenen o-Chlor-S-morpholino^-phenyl-s-oxo-2, 3_:dihydro-pyridazin identisch. Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Oxy-5~morpholino-2-phenyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin kann wie folgt gewonnen wer den: o-Oxy-S-brom^-phenyl^-oxo^, 3-dihydro-pyridazin (erhalten durch 2stündiges Kochen von 180 Gewichtsteilen Brommaleinsäureanhydrid und 108 Gewichtsteilen Phenylhydrazin in 400 Volumteilen Eisessig, Abnutschen des beim Abkühlen auskristallisierenden Produktes, Waschen mit viel Äther, Lösen in Sodalösung, Filtrieren mit Tierkohle und Ausfällen mit verdünnter Salzsäure; F. = 259 bis 261°), werden mit 300 Volumteilen Alkohol und 19 Gewichtsteilen Morpholin während 8 Stunden im geschlossenen Rohr auf 180° erhitzt. Das kristallisierte Rohprodukt wird abgenutscht und unter Behandlung mit Tierkohle aus Alkohol umkristallisiert. Das 6-Oxy-5-morpholino-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel

OH

schmilzt bei 242,5 bis 243°.

In analoger Weise kann das 6-Oxy-5-piperidino-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin zu dem im Beispiel 12 beschriebenen 6-CUor-5-piperi.dino-2-pb.enyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin chloriert werden. Das als Ausgangsstoff verwendete 6-Oxy-5-piperidino-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin kann wie folgt gewonnen werden: 5,3 Gewichtsteile des obengenannten 6-Oxy-5-brom-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazins werden mit 4 Gewichtsteilen Piperidin in 150 cm³ absolutem Alkohol im geschlossenen Rohr während 8 Stunden auf 150 bis i6o° erhitzt. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in viel Essigester gelöst, die Lösung mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene 6-Oxy-5-piperidino-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel

OH

schmilzt bei 252 bis 253°.

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Beispiel 14.

6,4 Gewichtsteile des im Beispiel 5 beschriebenen 5, 6-Dichlor-2-phenyl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazins werden mit 20 Volumteilen alkoholischer Dimethylaminlösung (etwa 30 °/_oig) im Einschmelzrohr während 6 Stunden auf 170⁰ erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser aus, trocknet den Ätherextrakt über Pottasche, verdampft den Äther und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von 2 Volumteilen Benzol und ι Volumteil Isopropyläther um.

Das so erhaltene o-Chlor-S-dimethylamino^-phenyl-3-0x0-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel

CH,

CH,

schmilzt bei 125.bis 127°. .

In analoger Weise erhält man ausgehend von 2-Phenyl-5, 6-dibrom-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin das 2-Phenyl-5-dimethylammo-6-brom-3-öxo-2, 3-dihydropyridazin vom F. = 124,5 bis 125,5°.

Beispiel 15

2,5 Gewichtsteile 2-Phenyl-5-brom-6-oxy-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin werden mit 5 Gewichtsteilen Phosphorpentabromid verrieben und so lange auf 140⁰ erhitzt, bis die Schmelze wieder erstarrt. Sie wird dann mit 1 n-Sodalösung verrieben, in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit. Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus' Methanol erhält man das 2-Phenyl-5, 6-dibrom-3-oxö-2_s 3-dihydro-pyridazin der Formel . '. ...

¹ ■■'■■" ' ο '-ν. ■',;■ Λ"'.

Br— I N

iri feinen verfilzten, Nadeln vom F.. = 140 bis 142⁰. ■ ■■ ::. . . Beispiel 16 ^: ■ '■'■

3 Gewichtsteile 2-Phenyl-4-methyl-6-oxy-3-QXO-

2,3-dihydro-pyridazin werden mit 15 Volumteilen Phosphoroxychlorid I¹Z₂ Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Abdestilliereri des Phosphoroxychlorids im Vakuum wird vorsichtig auf Eiswasser, dem Pottasche zugesetzt war, gegossen und ausgeäthert. Nach dem Trocknen wird der Äther verdampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Das so erhaltene 2-Phenyl-4-methyl-6-chlor-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin der Formel
O

CH,

schmilzt bei 133 bis 134°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-4-methyl-6-oxy-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin kann wie folgt erhalten werden: 86>4 Gewichtsteile Phenylhydrazin in 200 Volumteilen Eisessig werden mit einer Lösung von 95 Gewichtsteilen Citraconsäureanhydnd 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird von auskristallisiertem N-Anilino-citraconimid abgenutscht, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und diese Lösung mit einer verdünnten Sodalösung, mit der zuvor das N-Anilino-citraconimid ausgewaschen wurde, extrahiert. Der Sodaextrakt wird mit Salzsäure angesäuert, der gebildete farblose Niederschlag abgenutscht. Das so erhaltene Gemisch von 2-Phenyl-4-methyl- und 2-Phenyl-5-methyl-6-oxy-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazin kann durch fraktionierte Kristallisation mit. Methylalkohol getrennt werden. Das zuerst kristallisierende ^-Phenyl-S-methyi-o-oxy^-oxp^, 3-dihydro-pyridazin schmilzt bei 226 bis 228°, das leichter lösliche 4-Methylisomere bei 168 bis 169,5°.

Claims (1)

1. :: Patentanspruch: ■'. .. \ ·■'..

   Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-2-aryl-3-oxo-2, 3-dihydro-pyridazinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ö-Oxy^aryl^-oxo-hydropyridazin-Verbindungen,, die mindestens eine Doppelbindung, nämlich in 6-Stellung des Pyridazinringes aufweisen, mit Halogenierungsmitteln und, wenn nötig, mit dehydrierenden Mitteln behandelt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, die in 5-Stellung ein Halogenatom aufweisen, dieses gegen eine Aminogruppe austauscht.

   Angezogene Druckschriften:
   Ber. dtsch._:-chem. Ges., Bd. 24, S. 3150, und Bd. 37,

   s. 3641; , ··■ '

   britische Patentschrift Nr. 656 228.