DE966535C

DE966535C - Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4-Oxycumarinen

Info

Publication number: DE966535C
Application number: DESCH9655A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Czyzewski; Alfred Markschiess
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1952-06-01
Filing date: 1952-06-01
Publication date: 1957-08-22

Description

Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4-Oxycumarinen Es ist bekannt, daB sich eine Reihe von Cumarinderivaten, wie z. B. das 3-(a-Phenyl-ß-acetyl-äthyl)-4-oxYcumarin, infolge ihrer die Koagulation des Blutes hemmenden Wirkung hervorragend als Nagetierbekämpfungsmittel eignen.
Die Herstellung dieser Substanzen erfolgt z. B. nach den Angaben von M. I k a w a , M. A. S t a h m a n n und K. P. L'i n k in journ. Am. Chem. Soc., 66, S. 902 (1944). Man - läßt zu diesem .Zweck 4-Oxycumarin auf Styrylketone einwirken, wobei die Anlagerungsreaktion in Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Wasser oder Pyridin, vorgenommen wird. In der USA.-Patentschrift 2 427 578 der gleichen Erfinder werden für die Herstellung der oben angeführten Substanz Ausbeuten von 4o bzw. 48% angeführt. ' Nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift 500937, deren Inhalt dem Gegenstand des deutschen Patents 884 500 en.tspric'ht, erfolgt die Kondensation von 4-Oxycumarin mit solchen Styrylketonen, die Halogen oder Nitrogruppen enthalten, durch Erhitzen äquimolekularer Mengen der Kondensationspartner in inniger, lösungsmittelfreier Mischung auf mindestens 12o°, vorzugsweise 135 bis 1409.
Es wurde nun gefunden, daß man die Reaktion in lösungsmittelfreier Mischung auch bei bestimmten, weiter unten näher gekennzeichneten Ketonen durchführen kann, die keine Halogenatome bzw. Nitrogruppen enthalten, und es hat sich dabei überraschenderweise gezeigt, daß man zu wesentlich höheren Ausbeuten an rodentizider Substanz gelangen kann, wenn man das Erhitzen einer innigen Mischung der feinverteilten Kondensationspartner ohne Zusatz von Lösungsmitteln bei Temperaturen unterhalb i2o°, vorzugsweise bei ioo°, durchführt. Bei Einhaltung dieser niedrigen Temperaturen entstehen in besonders guter Ausbeute Kondensationsprodukte, die weniger harzige Nebenprodukte enthalten, also von besserer Qualität sind. Die entstehenden Produkte bestehen aus einem Gemisch verschiedener rodentizid wirksamer Substanzen, unter denen sich auch die reinen, in 3-Stellung substituierten 4-Oxycumarine befinden. Da die neben diesem reinen Anlagerungsprodukt nur in geringer Menge entstehenden Nebenprodukte das Rohprodukt nicht verharzen und ebenso gut wirksam sind wie das Hauptprodukt, ist es nicht notwendig; die Nebenprodukte abzutrennen, sondern es ergibt sich, daß man besonders vorteilhaft die Rohprodukte zum Zweck der Herstellung von Nagetierbekämpfungsmitteln direkt einsetzt.
Als Partner für die Kondensation mit 4-Oxycumarin kommen ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel W-CH = CH-CO-R worin R und R' jeweils einen niedrigen Alkylrest und/oder einen gegebenenfalls durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppen substituierten. Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeuten, zur Verwendung. Die Herstellung kann erfolgen in analoger Weise, wie es im folgenden Beispiel beschrieben ist. Beispiel i 35 g 4-Oxycumarin werden mit 32,5 g Benzalaceton innig gemischt und 12 Stunden lang in einem mit Wasserdampf beheizten Kessel auf etwa ioo° gehalten. Die Substanz ergibt nach i bis 2 Stunden eine dünne'Schmeize, die man vor dem Abkühlen in Pfannen abläßt und dort zu einem dünnen Kuchen erstarren läßt. Gegebenenfalls kann mit Aceton gereinigt werden. Beim Abkühlen, erforderlichenfalls auf Temperaturen von o° und tiefer, befindet sich die Schmelze in einem mahlfähigen Zustand und kann nach Feinstvermahlung in üblicher Weise zur Herstellung der Nagetierbekämpfungsmittel, z. B. zur Vergiftung von Ködersubstanzen, wie Getreidekörner, Fleisch, Fisch usw., oder aber auch zur Herstellung von Streumitteln durch Vermischung mit Trägerstoffen, die gegebenenfalls haftfähig und wasserabstoßend gemacht worden sind, verwendet werden. Bei Verwendung als Streumittel hat sich eine Konzentration von i % und darunter auch bei diesen Rohprodukten schon als ausreichend erwiesen.
Die Möglichkeit der Rohverwendung der so hergestellten Kondensationsprodukte ohne vorherige Reinigung ist gegeben durch die besonders guten Ausbeuten an gewünschtem Kondensationsprodukt, die bei Einhaltung der gewählten Reaktionsbedingungen erreicht werden.
Um die Ausbeute festzustellen, kann man das nicht umgesetzte Benzalaceton mit Wasserdampf abdestillieren und den Rückstand mit etwa 4o ccm Aceton waschen.
Man erhält eine Ausbeute von 55,1 g an 3-(a-Phenyl-ß-acetyl-äthyl)-4-oxycumarin = 8i,60/0 der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 16o°.
Läßt man die Kondensation bei einer Temperatur von 12o° an Stelle der beispielsgemäßen Temperatur von ioo° vor sich gehen, dann sinkt die Ausbeute bereits auf 50,59=74,8% der Theorie. Schmelzpunkt 155 bis 159°. Bei weiterer Erhöhung der Reaktionstemperatur sinkt die Ausbeute rapide ab. Bei 135° erhält man nur 26,9 g = 39,9 0/0 der Theorie mit einem verschlechterten Reinheitsgrad. Schmelzpunkt 146 bis 157°.
Bei Temperaturen unterhalb ioo°, z. B. bei 70°, lassen sich noch bessere Ausbeuten erreichen wie in dem angegebenen Beispiel; jedoch müsgen die Reaktionszeiten bereits entsprechend erhöht werden. Dabei ist es bemerkenswert, daß sogar bei Zimmertemperatur die Kondensationsreaktion bei entsprechend innigem Mischvorgang (z. B. in der Kugelmühle) innerhalb von 3 Tagen neben unverändertem Ausgangsmaterial bereits etwa 2o % an gewünschtem Reaktionsprodukt ergibt.
Beispiel 2 32 g 4-Oxycumarin werden mit 36 g 4-Methoxybenzalaceton gemischt und 12 Stunden auf i 15° erhitzt. Nach dem Abtreiben der geringen noch nicht umgesetzten Ausgangsproduktsrnengen mit Wasserdampf erhält man in sehr guter Ausbeute 3 - [a-(p - Meth(:>xy -phenyl) - ß - acetyl - äthylj -4-oxycumarin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 162° Beispiel 3 32 Teile 4-Oxycumarin werden mit 2o Teilen Penten-(2)-on-(4) 15 Stunden auf 9o° erhitzt. Nach der Destillation mit Wasserdampf erhält man 3-(a-Methyl-p-acetyl-äthyl)-4-oxycumarin mit-einem Schmelzpunkt von etwa 14o°.
Beispiel 4 Unter den gleichen Bedingungen, wie in den Beispielen i bis 3 angegeben, unter Verwendung von Benzylidenacetophenon erhält man 3-(a-Phenylß-benzoyl-äthyl)-4-oxycumarin mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 16o°.

Claims

PATENTANSPRIIC11: Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4-Oxycumarinen durch Kondensation von 4-Oxycumarin mit äquimolekularen Mengen ungesättigter Ketone der allgemeinen Formel R'-CH = C H-C 0-R in der R und R' jeweils einen niedrigen Alkyl.-rest und/oder einen gegebenenfalls durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxylgruppen. substituierten Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeuten, durch Erhitzen einer innigen Mischung der feinverteilten Kondensationspartner ohne Zusatz von Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man bis zur Beendigung der- Kondensation auf Temperaturen qriterhalb i2o°, vorzugsweise auf ioo°, erhitzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift G 465q. IVc/ i2q (Patent 884 500) ; belgische Patentschrift Nr. 500 937; USA.-Patentschrift Nr. 2 427 578. Journal of the American Chemical Society 66, S. 9o2 bis 9o6 (i944) und 7.
2, S. 5194 (i950)