DE964329C - Verfahren zur Herstellung von 4-Monoalkylaminosalicylsaeuren und 4-Monoalkyloxyalkylaminosalicylsaeuren - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Uberleiiungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 23. MAI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

JVr. 964 329 KLASSE 12q GRUPPE 34 INTERNAT. KLASSE C07c

G 6754 IV b 112 q

Dipl.-Chem. Dr. Walter Grimme, Moers-Utford, und Dipl.- Chem. Dr. Hans Emde, Homberg (Ndrh.)

sind als Erfinder genannt worden

Rheinpreussen Aktiengesellschaft für Bergbau und Chemie,

Homberg (Ndrh.)

Verfahren zur Herstellung von 4-Monoalkylaminosalicylsäuren und 4-Monoalkyloxyalkylaminosalicylsäuren

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom .11. August 1951 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 2. Oktober 1952

Patenterteilung bekanntgemacht am 9. Mai, 1957

4-Monoalkylarainosalicylsäuren und 4-(Mono alkyloxyalkyl)-aminosalicylsäuren der allgemeinen Formel

COOH

1,

-OH

NHR

in der R Alkyl- oder Alkyloxyalkylgruppen bedeutet, welche 2 oder mehr Kohlenstoffatome in der

am N-Atom gebundenen Alkylgruppe tragen, sind noch nicht beschrieben worden.

Man kann zu diesen alkylierten bzw. alkyloxyalkylierten Aminosalicylsäuren gelangen, indem man zu der in Wasser und bzw. oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel suspendierten 4-Aminosalicylsäure einen Hydrierungskatalysator, wie Platinoxyd, Palladiummohr oder Raneynickel, gibt und diesem Gemisch unter Einleiten von Wasserstoff unsubstituierte oder substituierte aliphatische Aldehyde mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen bzw. Ketonen mit einer solchen Geschwindigkeit kontinuierlich oder absatzweise hinzufügt, daß die primär entstehenden 4-N-Alkylidenverbin-

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düngen unmittelbar zu den 4-N-Alkyl- bzw. 4-N-Alkyloxyalkylverbindungen reduziert werden. Es.empfiehlt sich, den Aldehyd oder das Keton im Überschuß anzuwenden.

Die reduktive Alkylierung primärer aromatischer Aminogruppen, d. h. die Umsetzung mit Carbonylverbindungen unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung, ist zwar schon bekannt (vgl. Organic Reactions, Bd.IV [1948], S. 174JBf₁). Analöge Reaktionen sind für p-Aminobenzoesäure-Derivate bekannt (vgl. die deutsche Patentschrift 716668).

Bei diesen bekannten Verfahren werden die Alkylierungen in Lösung (Äthanol und andere Lösungsmittel) und bei gleichzeitigem Einsatz der Gesamtmenge der Reaktionspartner durchgeführt.

Die p-Aminosalicylsäure ist in den für die reduktive Alkylierung brauchbaren Lösungsmitteln praktisch unlöslich, und die wasserlöslichen Alkalisalze lassen sich nicht reduktiv alkylieren. Überraschend und nicht vorauszusehen war, daß die in Alkoholen bei Raumtemperatur praktisch unlösliche 4-Aminosalicylsäure reduktiv in diesen Lösungsmitteln zu alkylieren ist. Die reduktive Alkylierung einer suspendierten Verbindung ist bisher noch nicht bekannt gewesen.

Die ausgeprägte Tendenz der p-Aminosalicylsäure, mit Aldehyden oder Ketonen stabile, nicht hydrierbare, polymere Azomethine zu bilden, bedingt eine mäßige Ausbeute an p-Alkylaminosalicylsäure, auch wenn unter bekannten Bedingungen gearbeitet wird, die das Entstehen der stabilen Schiffschen Base unterdrücken. Überraschend ist, daß die sonst anwendbaren Maßnahmen zur PoIymerisationsverhinderung bei der reduktiven Alkylierung der p-Aminosalicylsäure versagen, wie z. B. die Verwendung von Äthanol als Lösungsmittel (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 64, S. 1503 [1942]) oder der Zusatz geringer Mengen Natriumacetat (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 60 [1938], S. 2024, linke Spalte, letzter Absatz).

Die bei der reduktiven Alkylierung der p-Aminosalicylsäure auftretenden Schwierigkeiten lassen sich vermeiden, wenn man in Suspension arbeitet, und die Carbonylverbindung nicht sofort, sondern im Laufe der Reaktion kontinuierlich oder absatzweise zugibt. Beide Maßnahmen sind noch nicht beschrieben. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die einheitlich verlaufende Reaktion: es entstehen ausschließlich sekundäre Amine. Nach den bisher bekannten Verfahren bilden sich gleichzeitig die sekundären und tertiären Amine (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 61 [1939], S. 3145!). Hier entstehen trotz Zusatz von Natriumacetat bei der reduktiven Alkylierung von p-Anisidin mit n-Buityralldehyd 65 % N-Buityl-p-onisidki und 25 °/o> N, N-D.ibutyl-p-aniedidin. Im Gegensatz zu diesen bekannten Verfahren liefert das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise eine 8i°/oige Ausbeute an p-Butylaminosalicylsäure und keine Dibutylaminosalicylsäure.

Die alkylierten bzw. alkoxyalkylierten 4-Aminosalicylsäuren finden wegen ihrer tüberkulostatischen Wirksamkeit selbst als Heilmittel Anwendung, ferner dienen sie als Zwischenprodukt zur Herstellung wertvoller Lokalanästhetica.

Beispiel 1

3,82 g 4-Aminosalicylsäure (¹Ao Mol) werden in 80 ecm Isopropanol heiß gelöst und in einer Schüttelbirne von 250 ecm Inhalt bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Raneynickel unter Wasserstoff geschüttelt. Es werden dann 7,2 g n-Butyraldehyd (Vio Mol) in Abständen von je V2 Stunde in Anteilen von ι ecm zugesetzt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Die Suspension erhält man zweckmäßig in der Weise, daß man 4-Aminosalicylsäure in heißem Äthanol bzw. Isopropanol löst und bei Raumtemperatur wieder abkühlen läßt. Nach· dem Umkristallisieren aus wenig Essigester erhält man die 4-N-n-Butylaminosalicylsäure in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 134 bis 135⁰ (Zersetzung).

Beispiel2

I5.3g 4-Aminosalicylsäure (¹Ao Mol) werden in 200 ecm 96°/oigem Äthanol heiß gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird in Gegenwart von Raneynickel und Wasserstoff eine Lösung von go 23,3 g Aceton (⁴Ao Mol) in 150 ecm 96°/oigem Äthanol tropfenweise zugesetzt. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird aus Benzol um- gs kristallisiert. Die so erhaltene 4-N-Isopropylaminosalicylsäure hat einen Schmelzpunkt von 120⁰ (Zersetzung) .

Beispiel 3

!5.3 g 4-Aminosalicylsäure (V₁₀MoI), in 260 ecm Isopropanol suspendiert, werden bei Gegenwart von Raneynickel mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und etwa 1,2 Atmosphären Druck geschüttelt und gleichzeitig eine Lösung von 29,6 g Methoxyacetaldehyd in 110 ecm Isopropanol zugetropft. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Kontakt abgetrennt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol 4-Methoxyäthylaminosalicylsäure vom Schmelzpunkt 143⁰ (Zersetzung) .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 4-Monoalkylaminosalicylsäuren und 4-Monoalkyloxyalkylaminosalicylsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Aminosalicylsäure mit unsubstituierten oder substituierten, aliphatischen, Aldehyden mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen bzw. mit Ketonen in Suspension in Wasser und bzw. oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel in der Weise der reduktiven Alkylierung unterwirft, daß bei gleichzeitiger Durchführung der Hydrierungsreaktion die Aldehyde oder

   Ketone mit einer solchen Geschwindigkeit allmählich zugesetzt werden, daß die primär entstehenden 4-N-Alkylidenverbindungen unmittelbar zu den 4-N-Alkyl- bzw. 4-N-Alkyloxyalkylverbindungen reduziert werden.

   In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2380420; ■deuitscihe Patentschrift Nr. 716668;

   Helvetica ChimicaActa, Bd. 32 (1949), S. 378fr.;

   Theilheimer, Synthetische Methoden der organischen Chemie, Bd. 4, S. 141, Referat 401; S. 142, Referat 405;

   Organic Syntheses, Bd. 21, S. 108;

   Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 75 (1942), S. 1696ff.;

   Organic Reactions, Bd. 4 (1948), S. 253, Zeilen 6 und 7 der Tabelle.

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