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Verfahren zur Herstellung neuer Dioxopiperidine
Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Herstellung von durch einen aromatischen oder ungesättigten
heterocyclischen Rest sowie durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest von
I bis 6 Kohlenstoffatomen 3, 3-disubstituierten 2, 6-Dioxo-piperidinen, die in Stellung
unsubstituiert sind oder durch einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder üblichen Acylrest
substituiert sein können. Vorzugsweise werden nach diesem Verfahren entsprechende
3-Phenyl-3-alkyl-2, 6-dioxo-piperidine, in erster Linie das 3-Phenyl-3-äthyl-2,
6-dioxo-piperidin der Formel
hergestellt. Diese Verbindungen lassen sich auch als substituierte Glutarsäureimide
oder cyclische Pentan-I, 5-disäure-imide bezeichnen. Der aromatische Rest kann kahn
außer der Phenylgruppe ein anderer Arylrest, wie
ein Naphthylrest,
sein. Ein ungesättigter heterocyclischer Rest ist in erster Linie ein monocyclischer
heterocyclischer Rest, wie ein Pyridyl- oder Thienylrest. Diese Reste, wie der Phenylrest,
können auch substituiert sein, z. B. durch Alkyl-, substituierte Oxy-oder Aminogruppen
oder Halogenatome Der Piperidinring kann als weiteren Substituenten in I-Stellung
beispielsweise eine niedere Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Äthylgruppe, einen
Benzylrest, ferner einen Acetyl- oder Benzoylrest aufweisen. Der aliphatische Kohlenwasserstoffrest,
welcher in I-Stellung des Piperidinringes vorhanden sein kann, kann gerade oder
verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein, wie Äthyl, Propyl, Isopropyl, Allyl,
Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl oder Hexyl.
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Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
und können als Heilmittel Verwendung finden. So zeigen sie, insbesondere das 3-Phenyl-3-äthyl-2,
6-dioxo-piperidin, eine ausgesprochene anticonvulsive Wirkung. Dieser Effekt wurde
geprüft gegenüber verschieden ausgelösten Schocks an der Maus und an der Ratte.
Dabei wird sowohl der Elektroschock als auch der durch Pentamethylen-tetrazol erzeugte
Schock aufgehoben, und zwar genügen dafür Dosen, die noch nicht zu toxischen Allgemeinerscheinungen
führen. Auch durch Strychnin oder durch Schallreize ausgelöste Krämpfe lassen sich
unterdrücken. Ferner sind die neuen Verbindungen sedativ wirksam und können als
Schlafmittel Verwendung finden.
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Die genannten Dioxopiperidine werden erhalten, wenn man in an sich
bekannter Weise durch einen aromatischen oder ungesättigten heterocyclischen Rest
sowie durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest von I bis 6 Kohlenstoffatomen
2, 2-disubstituierte Pentan-I, 5-disäuren oder ihre funktionellen Derivate, besonders
ihre Säurechloride, mit Ammoniak oder primären aliphatischen, araliphatischen oder
aromatischen Aminen umsetzt oder Ammoniumsalze oder Amide, wie Mono- oder Diamide,
der genannten Säuren erhitzt bzw. kondensiert oder Mononitrile, beispielsweise Nitrilester,
oder Dinitrile der obigen Säuren mit Kondensationsmitteln behandelt und gegebenenfalls
solche erhaltene 2, 6-Dioxopiperidine, die am Ringstickstoff nicht substituiert
sind, durch Behandlung mit Alkylierungs-, Aralkylierungs- oder üblichen Acylierungsmitteln
in I-Stellung substituiert. Die genannten funktionellen Derivate, wie die Pentan-I,
5-disäure-monoamide und ihre Säurederivate, können auch im Verlaufe der Reaktion
gebildet werden. Als Kondensationsmittel verwendet man z. B. konzentrierte Schwefelsäure,
Acetanhydrid, Zinntetrachlorid, ferner Titantetrachlorid sowie Bortrifluoridätherate,
Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder deren Gemische in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln.
Die gegebenenfalls durchzutührende Substitution am Ringstickstoff erfolgt z. B.
durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, mit aliphatischen Diazoverbindungen,
insbesondere Diazomethan, oder reaktionsfähigen Säurederivaten, wie Säurehalogeniden
oder -anhydriden. Reaktionsfähige Ester der Alkohole sind insbesondere solche starker
organischer oder anorganischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, z. B. der
Chlorwasserstoffsäure, oder organischer Sulfonsäuren, wie der p-Toluolsulfonsäure.
Dabei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln, die mit den
Dioxopiperidinen Metallverbindungen zu bilden vermögen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallen,
beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium,-ihren Amiden, Hydriden, Kohlenwasserstoffverbindungen
oder Alkoholaten, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium,
Phenyllithium, Kalinm-tert.-butylat oder Kalium-tert.-amylat.
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Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben.
Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm
und Kubikzentimeter.
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Beispiel I I40 Gewichtsteile 2-Phenyl-2-äthyl-pentan-I, 5-disäure-mononitril-(I)
werden in 200 Volumteilen Eisessig gelöst und bei einer Anfangstemperatur von 600
in Portionen IOO Volumteile konzentrierte Schwefelsäure zugefügt. Die Temperatur
des Reaktionsgemisches steigt dabei auf Ion". Man hält zum Schluß während kurzer
Zeit auf dem siedenden Wasserbad, kühlt ab, gießt das Reaktionsgemisch auf Eis und
neutralisiert mit Alkali bis PE 6. Dann extrahiert man mit Chloroform, wäscht den
Chloroformauszug mit verdünnter Natronlauge, trocknet die Chloroformlösung über
Calciumchlorid, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus
Essigester unter Zusatz von Ligroin um. Das erhaltene 3-Phenyl-3-äthyl-2, 6-dioxo-piperidin
der Formel
schmilzt bei 78 bis 8I". Die Ausbeute beträgt 7001, der Theorie.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2- Phenyl- 2-
äthyl-pentan- I, 5- disäure-mononitril - (I) vom Schmp. 72 bis 76" kann beispielsweise
aus a-Phenyl-buttersäurenitril durch Kondensation mit Acrylsäuremethylester und
nachfolgende Verseifung des entstandenen 2-Phenyl-2-äthyl-pentan-I, 5-disäuremonomethylester-mononitrils-(I)
vom Kp,2 I76 bis 1850 hergestellt werden.
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Beispiel 2 85 Gewichtsteile 2-Phenyl-2-isopropyl-pentan-I, 5-disäuremononitril-(I)
werden in IOO Volumteilen Eisessig gelöst und bei einer Anfangstemperatur von 50°
30 Volumteile konzentrierte Schwefelsäure in kleinen Portionen zugefügt. Die Reaktionstemperatur
steigt dabei auf 700, und man hält nach dem Abklingen der exothermen Reaktion noch
kurze Zeit auf einer Temperatur von Ion". Nach der im Beispiel I beschriebenen Aufarbeitungsmethode
erhält man nach Umkristalli-
sieren aus einem Gemisch von Essigester-Ligroin
das 3-Phenyl-3-isopropyl-2, 6-dioxo-piperidin der Formel
das bei 115 bis II8" schmilzt. Ausbeute 67 Gewichtsteile.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-2-isopropyl-pentan-I,
5-disäure-mononitril-(I) kann nach der im Anschluß an Beispiel I beschriebenen Methode
hergestellt werden, indem statt a-Phenylbuttersäurenitril a-Phenyl-p-methyl-buttersäurenitril
zur Umsetzung mit Acrylsäuremethylester gelangt.
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Das entstandene 2-Phenyl-2-isopropyl-pentan-I, 5-disäure-monomethylester-mononitril-(I)
siedet bei Kpl2 I74 bis I85°, und die daraus durch Verseifung erhaltene Nitril-carbonsäure
schmilzt bei 80 bis 82°.
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Beispiel 3 Zu 49 Gewichtsteilen 2-Phenyl-2-(2'-methyl-propyl)-pentan-I,
5-disäure-mononitril-(I), gelöst in IOO Volumteilen Eisessig, werden in Portionen
25 Volumteile konzentrierte Schwefelsäure zugefügt, und hierauf wird das Gemisch
auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach der oben beschriebenen Aufarbeitungsmethode
erhält man nach Umkristallisieren aus Essigester unter Zugabe von Ligroin das 3-Phenyl-3-(2'-methyl-propyl)-2,
6-dioxo-piperidin vom Schmp. 78 bis 8I" und der Formel
in einer Ausbeute von 31 Gewichtsteilen.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-2-(2'-methyl-propyl)-pentan-1,
5-disäure-mo notril-(I) vom Schmp. 67 bis 70" kann auf analoge Weise hergestellt
werden, wie im Anschluß an Beispiel 1 beschrieben, indem an Stelle des a-Phenylbuttersäurenitrils
das a-Phenyl-y-methyl-valerian säurenitril mit Acrylsäuremethylester umgesettt:
wird.
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Das dabei entstehende 2-Phenyl-2-(2'-methyl-propyl>-pentan-I, 5-disäure-
monomethylester- mononitril- (I) siedet bei Kpoo8 I44 bis I53" und kann, beispielsweise
mit methanolischer Kalilauge, zum 2-Phenyl-2-(2'-methyl-propyl)-pentan-I, 5-disäuremononitril-
(1) verseift werden.
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Beispiel 4 Zu 73 Gewichtsteilen 2-Phenyl-2-(3 '-methyl-butyl)-pentan-I,
5-disäure-mononitril-(I), gelöst in I40 Volumteilen Eisessig, werden in Portionen
3c Volumteile konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird
hierauf kurze Zeit auf 95 bis IOO° erhitzt. Nach der oben beschriebenen Aufarbeitungsmethode
erhält man das 3-Phenyl-3-(3'-methyl--butyl) -2, 6-dioxo-piperidin der Formel
das, aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin umkristallisiert, bei 65 bis 68"
schmilzt. Ausbeute 55 Gewichtsteile.
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Das 2-Phenyl-2-(3 '-methyl-butyl)-pentan-I, 5-disäure-mononitril-(I),
das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendet worden ist, kann in analoger
Weise, wie im Anschluß an - Beispiel I beschrieben, hergestellt werden, indem statt
a-Phenyl-buttersäurenitril a-Phenyl-8-methyl-capronsäurenitril zur Umsetzung mit
Acrylsäuremethylester gebracht wird.
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Das dabei entstehende 2-Phenyl-2-(3'-methyl-butyl)-pentan - I, 5 -
disäure - monomethylester - mononitril- (I) siedet bei Kp0,1 I40 bis 156°, und das
daraus durch Verseifen mit methanolischer Kalilauge erhältliche 2-Phenyl-2-(3'-methyl-butyl)-pentan-I,
5-disäure-mononitril-(I) schmilzt bei 65 bis 710.
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Beispiel 5 Zu 95 Gewichtsteilen 2-Phenyl-2-(n-amyl)-pentan I, 5-disäure-mononitril-(I),
gelöst in 200 Volumteilen Eisessig, werden 70 Volumteile konzentrierte Schwefelsäure
zugegeben, und hierauf wird das Gemisch während kurzer Zeit auf 95 bis 1000 erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet,
und man erhält das 3-Phenyl-3-(n-amyl)-2, 6-dioxo-piperidin ler Formel
als Öl, das im Hochvakuum bei Kp,, I8I bis 1860 destilliert. Die Substanz kristallisiert
beim Stehen und besitzt, aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, einen Schmp. von
43 bis 45" Ausbeute 64 Gewichtsteile.
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Das 2-Phenyl-2-(n-amyl)-pentan-I, 5-disäure-mononitril-(I), das in
diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendet wird, kann in analoger Weise, wie im
Anschluß an Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden, indem statt a-Phenyl-buttersäurenitril
a-Phenyl-önanthsäurenitril (Kpl3 I46 bis I59°, hergestellt aus Benzylcyanid
und
n-Amylbromid mittels Natriumamid in Äther) zur Umsetzung mit Acrylsäuremethylester
gelangt und das dabei entstandene 2-Phenyl-2- (n-amyl)-pentan -1, 5- disäuremonomethylester
- mononitril - (I) vom KPOI I45 bis I60" mittels methanolischer Kalilauge zum 2-Phenyl-2-(n-amyl)-pentan-I,
5-disäuremononitril-(I) verseift wird.
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Beispiel 6 I Gewichtsteil 2-Phenyl-2-äthyl-entan-I, 5-disäuremonoamid-(I)
löst man in 2 Volumteilen Eisessig, fügt dann in Portionen 4 Volumteile konzentrierte
Schwefelsäure hinzu und erhitzt das Ganze während kurzer Zeit auf 90 bis Ion". Nach
der im Beispiel I beschriebenen Aufarbeitungsmethode erhält man das 3-Phenyl-3-äthyl-2,
6-dioxo-piperidin, das identisch ist mit dem Präparat, das man gemäß Beispiel I
erhält. Die Ausbeute beträgt 67 0/, der Theorie.
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Beispiel 7 2I,7 Gewichtsteile 3-Phenyl-3-äthyl-2, 6-dioxopiperidin
löst man in IOO Volumteilen trockenem Toluol und fügt in Stickstoffatmosphäre bei
einer Temperatur von 70 bis 80" 4,4 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid in
Portionen zu. Nachdem man das Reaktionsgemisch während weiterer 3 Stunden unter
Rühren bei dieser Temperatur belassen hat, kühlt man in einer Eis-Kochsalz-Mischung
ab, überführt das Ganze in ein verschließbares Druckgefäß, fügt 2I,3 Gewichtsteile
Methyljodid zu und erhitzt dann im geschlossenen Gefäß während 6 Stunden auf I20
bis 1300. Nach dem Abkühlen wäscht man die Toluollösung mit verdünnter Natronlauge
und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert
den Rückstand unter vermindertem Druck. Das entstandene I-Methyl-3-phenyl-3-äthyl-2,
6-dioxo-piperidin der Formel
destilliert als farbloses, viskoses Öl vom Kp0,4 I38 bis 1420.
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Beispiel 8 2I,7 Gewichtsteile 3-Phenyl-3-äthyl-2, 6-dioxo-piperidin
werden in I50 Volumteilen absolutem Toluol gelöst und in Stickstoffatmosphäre bei
einer Reaktionstemperatur von 80 bis 90" 4,4 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumamid
in Portionen zugefügt. Nachdem man das Reaktionsgemisch während weiterer 3 Stunden
unter Rühren bei einer Temperatur von IOO bis 1100 belassen hat, kühlt man auf o"
ab, überführt das Ganze in ein verschließbares Druckgefäß, fügt I8,5 Gewichtsteile
n-Propylbromid zu und hält nun das Ganze während 6 Stunden bei 120 bis I30° im verschlossenen
Gefäß. Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Aufarbeitungsmethode erhält man das
I-n-Propyl-3-phenyl-3-äthyl-2, 6-dioxo-piperidin der Formel
als farbloses, viskoses Öl vom Kr0,05 119 bis In2".
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Beispiel g 2I,7 Gewichtsteile 3-Phenyl-3-äthyl-2, 6-dioxo-piperidin
werden in IOO Volumteilen absolutem Toluol gelöst und unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre
bei einer Temperatur von go bis 1000 4,4 Gewichtsteile pulverisiert es Natriumamid
in Portionen zugefügt.
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Nachdem man das Reaktionsgemisch während weiterer 3 Stunden unter
Rühren bei IOO bis 1100 belassen hat, kühlt man auf o" ab, fügt 25,7 Gewichtsteile
Benzylbromid zu und erhitzt das Ganze im geschlossenen Gefäß während 6 Stunden auf
I20 bis 1300. Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Aufarbeitungsmethode erhält man
das I-Benzyl-3-phenyl-3-äthyl-2, 6-dioxopiperidin der Formel
als viskoses Öl vom Kp0,07 173 bis I76". Die Substanz kristallisiert beim Stehen
und schmilzt, aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther nmkristallisiert,
bei 48 bis 520.
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Beispiel IO I6,7 Gewichtsteile 2-Phenyl-2-äthyl-pentan-I, 5-disäure
werden mit 9,9 Gewichtsteilen Anilin im verschlossenen Gefäß während 6 Stunden auf
I50 bis I60" erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Essigester
aufgenommen, die Essigesterlösung mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge
und schließlich mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet, das Lösungsmittel
abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das entstandene
I-Phenyl-3-phenyl-3-äthyl-2, 6-dioxo-piperidin der Formel
destilliert bei Kp0,25 2I6 bis 2250, kristallisiert beim Stehen
und schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther
bei 96 bis 98".
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Die Ausbeute beträgt 35 ovo der Theorie.
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Beispiel 11 I6 Gewichtsteile 2-Pyndyl-(3')-2-äthyl-pentan-I, 5-disäure-dinitril
werden in 25 Volumteilen Eisessig gelöst und bei einer Anfangstemperatur von 70"
in Portionen 30 Volumteile konzentrierte Schwefelsäure zugefügt. Die Temperatur
des Reaktionsgemisches steigt dabei auf IOO bis 1100. Man hält zum Schluß während
kurzer Zeit auf einer Temperatur von IIO bis I20°, kühlt ab, gießt das Reaktionsgemisch
auf Eis und stellt mit Alkali auf einen p-Wert von 8 bis 9 ein; dann extrahiert
man mit Chloroform, wäscht den Chloroformauszug mit Wasser, trocknet ihn über Calciumchlorid,
dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das 3-Pyridyl-
(3') -3-äthyl-2, 6-dioxo-piperidin der Formel
destilliert als hochviskoses Öl bei Kp0,1 I64 bis I74°.
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Die Ausbeute beträgt 40 O/o der Theorie.
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 2-Pyridyl-(3')-2-äthyl-pentan-I,
5-disäure-dinitrilkann z. B. auf folgende Weise hergestellt werden: Pyridyl-(3)-essigsäure-nitril
kann durch Kondensation mit Äthylbromid in Gegenwart von Natriumamid und Äther als
Lösungsmittel in das a-Pyridyl-(3)-buttersäurenitril vom Kr0,1 73 bis 75" übergeführt
werden, aus dem durch nachfolgende Kondensation mit Acrylsäurenitril in Gegenwart
von basischen Katalysatoren und beispielsweise Dioxan als Lösungsmittel das 2-Pyridyl-
(3') -2-äthyl-pentan-I, 5-disäure-dinitril vom Kp,, I28 bis I38" erhalten wird.
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Beispiel 12 I7,2 Gewichtsteile 3-Phenyl-3-äthyl-2, 6-dioxo-piperidin
werden mit 50 Volumteilen Acetanhydrid und 20 Volumteilen Pyndin während 4 Standen
am Rückilußkühler erhitzt. Überschüssiges Acetanhydrid und Pyridin werden im Vakuum
abgedampft, der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung mit
kalter, verdünnter Natronlauge und verdünnter Salzsäure gewaschen, über Calciumchlorid
getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Das I-Acetyl-3-phenyl-3-äthyl-2, 6-dioxo-piperidin der Formel
ist ein hochviskoses Öl und destilliert bei Kpo,3 172 bis 1770.
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PATENTANSPRÜCRE: 1. Verfahren zur Herstellung neuer Dioxopiperidine,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise durch einen aromatischen
oder ungesättigten heterocyclischen Rest sowie durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
von I bis 6 Kohlenstoffatomen 2, 2-disubstituierte Pentan;I, 5-disäuren oder ihre
funktionellen Derivate, besonders ihre Säurechloride, mit Ammoniak oder primären
aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Aminen umsetzt oder Ammoniumsalze
oder Amide der genannten Säuren erhitzt bzw. kondensiert oder Nitrile der obigen
Säuren mit Kondensationsmitteln behandelt und gegebenenfalls solche erhaltene 2,
6-Dioxo-piperidine, die am Ringstickstoff nicht substituiert sind, durch Behandlung
mit Alkylierungs-, Aralkylierungs- oder üblichen Acylierungsmitteln in I-Stellung
substituiert.