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Verfahren zur selektiven Reduktion von 3, 20-Diketopregnanen zu 3-Oxy-20-ketopregnanen
Die Erfindung betrifft die selektive Reduktion der 3-Ketogruppe eines Steroids,
welches noch andere reduzierbare Sauerstoffgruppen enthält. Insbesondere bezieht
sich die Erfindung auf die Reduktion von 3-Ketopregnanen der Formel
in der R Wasserstoff, Hydroxyl, Acyloxy oder Carbonyl bedeutet, zu 3-Oxypregnanen
der Formel
in der R die obige Bedeutung hat, wobei das 3-Ketopregnan mit einem Metallborhydrid
behandelt wird.
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Die Erfindung gestattet in einfacher und wirksamer Weise die Überführung
einer 3-Carbonylgruppe eines Steroids in eine Hydroxylgruppe. Die selektive Reduktion
der 3-Carbonylgruppe wird dadurch erreicht, daB die verwendete Menge Borhydrid begrenzt
ist, obzwar
man auch die Reaktionstemperatur und -dauer zur Überwachung
heranziehen kann.
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Die Reduktion gestattet eine beträchtliche Freiheit in der Auswahl
der Arbeitsbedingungen. Die Konzentrationen des Steroids und des Borhydrids können
von stöchiometrischen Mengen bis zu einem Überschuß an Borhydrid von bis zu 300
0/0 (4 Äquivalente) schwanken. Wird Borhydrid in reichlichem Überschuß verwendet,
so sollte die Reaktionsdauer und bzw. oder -temperatur erniedrigt werden, um die
Reduktion von Carbonylgruppen an anderen Stellen als am KohlenstOffatOm 3 zu verhindern.
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So wird nur die 3-Carbonylgruppe reduziert, wenn 3, 11, 2o-Triketopregnan
2 Minuten bei 15° in Dioxan-Wasser mit 4 Äquivalenten Borhydrid behandelt wird.
Ebenso wird nur die 3-Carbonylgruppe reduziert, wenn 3, 11, 2o-Triketopregnan
30 Minuten bei 25° in Isopropanol-Wasser mit 2 Äquivalenten (ioo%iger Überschuß
über die zur Reduktion einer Carbonylgruppe erforderliche Menge) Borhydrid behandelt
wird. Bei der Umsetzung von iia-Acetoxy-3, 2o-diketopregnan mit 4,4 Äquivalenten
(340%iger Überschuß über die für die Reduktion einer Carbonylgruppe erforderliche
Menge) Borhydrid in wäßrigem Methanol während i Stunde beim Siedepunkt erfolgt die
Reduktion hingegen sowohl an der 3- als auch an der 2o-Carbonylgruppe. Das Borhydrid
wird deshalb vorzugsweise in einer Menge von etwa i bis i,25 Äquivalenten (bezögen
auf die für die Reduktion einer Carbonylgruppe erforderliche Menge) verwendet, um
nach Möglichkeit die Reduktion anderer Carbonylgruppen als der 3-Carbonylgruppe
zu verhindern. Die Dauer, während welcher das Steröid der Einwirkung des Borhydrids
unterworfen wird, kann je nach den Konzentrationen der beiden Reaktionskomponenten
und der Temperatur, bei welcher die Reduktion durchgeführt wird, zwischen etwa 2
Minuten und 2 Stunden schwanken. Längere Zeiten als 2 Stunden sind nicht erforderlich.
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Die Temperaturen können zwischen dem Siedepunkt des Lösungsmittels
und einer weit unter der Raumtemperatur liegenden Temperatur schwanken, vorausgesetzt,
daß das Lösungsmittel nicht gefriert oder das Steroid sich nicht aus der Lösung
abscheidet. Ein zweckmäßiger und bevorzugter Bereich liegt zwischen etwa 20 und
5o°.
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Als Lösungsmittel können beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Dioxan, Tetrahydrofuran verwendet werden. Die Lösungsmittel können wasserfrei oder
in Mischung mit einer kleinen Menge Wasser verwendet werden. Das bevorzugte Lösungsmittel
besteht aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser. Man löst das Steroid in Isopropanol
und versetzt diese Lösung des Natriumborhydrids in einem Volumen Wasser, das etwa
5 bis io % des Volumens des Isopropanols beträgt.
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Das Borhydrid braucht nicht ioo%ig zu sein. Man kann für die Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens Natriumborhydrid mit einem Reinheitsgrad von 83
bis 88 011o und Lithiumborhydrid mit einem Reinheitsgrad von 55 % in entsprechend
größeren Mengen verwenden.
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Die Konfiguration der 3-Oxygruppe im Reaktionsprodukt ist derjenigen
des C5 Wasserstoffatoms stereochemisch entgegengesetzt. So wird bei der Reduktion
eines Pregnans der normalen Reihe, in welchem das Wasserstoffatom in der 5-Stellung
die ß-Konfiguration aufweist, eine 3a-Oxygruppe erhalten, während bei der Reduktion
eines Pregnans der Alloreihe, in welchem das Wasserstoffatom in der 5-Stellung die
a-Konfiguration aufweist, eine 3ß-Oxygruppe erhalten wird.
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In den folgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren beschrieben.
Beispiel i Allopregnan-3ß-ol-2o-on (3ß-Oxy-2o-ketoallopregnan) Zu einer gerührten
Lösung von 198,5 mg (o,628 Millimol) Allopregnan-3, 2o-dion (3, 2o-Diketoallopregnan)
in 30 cm3 absolutem Äthanol (das über Natriumborhydrid destilliert worden
ist) werden bei 50° 7,1 mg (0,157 Millimol) Natriumborhydrid (Gehalt 83,5 %) gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 50° gehalten, zum Sieden erhitzt und i Minute
beim Siedepunkt gehalten. Die für die Reaktion erforderliche Gesamtzeit beträgt
io Minuten. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit etwa 65 bis 70 cm3 heißem
Wasser, worauf das Reaktionsprodukt sich abzuscheiden beginnt. Das Gemisch wird
langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann 2 Stunden in einem Kühlschrank
tiefgekühlt. Das kristallisierte Allopregnan-3ß-01-2o-on wird durch Filtrieren abgetrennt,
mit kaltem 3o%igem Alkohol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute des bei 176 bis
183° schmelzenden Produktes beträgt 181: mg (9i %). (a127 = -E- g4° (Alkohol). Durch
Umkristallisieren von 77,4 mg aus Aceton wird der Schmelzpunkt auf 184 bis 18g°
erhöht. Die Ausbeute beträgt 54,1 mg (70 %).
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Bei der Reduktion von Allopregnan-3, 2o-dion in Dioxan bei 50° während
30 Minuten werden die gleichen Ergebnisse erzielt. Beispiel 2 Pregnan-3a,
iia-diol-2o-on (5a, iia-Dioxy-2o-ketopregnan) Zu einer Lösung von 5,31 g (16,o Millimol)
Pregnaniia-ol-3, 2o-dion in 130 cm2 peroxydfreiem Dioxan wird bei einer Temperatur
von 5o° auf dem Wasserbad eine Lösung von 195,5 mg (4,33 Millimol) Natriumborhydrid
(Gehalt 84 0/0) in 5 cm3 Wasser gegeben. Das Gemisch wird i Stunde bei 50° gerührt,
filtriert, mit 3 n-Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus 5o cm3 Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei man 1,95
g (36 0/0) bei 18o bis 182° schmelzendes Pregnan-3a, iia-diol-2o-on erhält. Aus
dem Filtrat wird eine zusätzliche Menge des bei 181 bis 183° schmelzenden Produktes
erhalten.
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Gesamtausbeute: 2,i5 g (400/0). Beispiel 3 Allopregnan-3ß, iia-dion-2o-on
(3ß, iia-Dioxy-2o-ketoallopregnan) Zu einer Lösung von 250 mg (0,753 Millimol)
Allopregnan-iIa-ol-3, 2o-dion in 15 cm3 absolutem Alkohol
wird eine
Suspension von 8,8 mg (0,i94 Millin101) Natriumborhydrid (Gehalt 83,6 °/°) in 2,5
cm3 Äthanol gegeben. Das Gemisch wird, nachdem es 15 Minuten stand, 15 Minuten auf
einem Wasserbad erhitzt und dann mit 5 cm3 Wasser und einem Tropfen Essigsäureanhydrid
versetzt und auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus
Benzol kristallisiert, wobei i64 mg (65 0i10) Allopregnan-3ß, iia-diol-2o-on erhalten
werden, das unter Erweichung bei i65° bei 169 bis i73° schmilzt. Durch Umkristallisieren
aus 2 cm3 Essigsäureäthylester und o,2 cm3 Methylcyclohexan erhält man kleine durchsichtige
Prismen, die bei 174 bis i76° schmelzen. [ajv = -I- 73° (c = i5037 in Äthanol).
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Beispiel 4 i ia-Acetoxypregnan-3a-ol-2o-on (3a-Oxy-iia-acetoxy-2o-ketopregnan)
Zu einer Lösung von Zoo mg (o,534 Millin101) iia-Acetoxy-pregnan-3, 2o-dion in io
cm3 peroxydfreiem Dioxan «rird bei 50° unter Rühren tropfenweise eine Lösung von
6,9 mg (o,152 Millimol) Natriumborhydrid (Gehalt 83,5 °/°) in i cm3 Wasser gegeben.
Das Gemisch wird bei 5o0 i Stunde gerührt und dann angesäuert, indem es in 5o cm3
Wasser, das Salzsäure enthält, eingetragen wird; das sich zuerst abscheidende t51
kristallisiert beim Stehen. Das feste Produkt wird mit Wasser gewaschen und unter
vermindertem Druck bei 5o0 getrocknet. Die Ausbeute des bei 122 bis 136° schmelzenden
iia-Acetoxypregnan-3a-ol-2o-ons beträgt 156 mg.
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Das Rohprodukt wird in 15 cm3 Benzol gelöst und über 7,5 g mit Säure
gewaschenem Aluminiumoxyd, das bei 12o° getrocknet worden ist, chromatographiert.
Die Säule wird je zweimal mit je 15 cm3 der folgenden siebzehn Lösungsmittel eluiert:
Benzol; Benzol + 5, io und 5o °,.."° Äther; Äther; Äther + 5, io und 50 0j0 Chloroform;
Chloroform; Chloroform + 5, io und 50 °/° Aceton; Aceton ' 5, io und 50 °/°
Methanol; Methanol. Das Produkt ist von der Fraktion 12 (Äther -E- 5 °/° Chloroform)
an bis zur Fraktion 22 (Chloroform -i- io °/° Aceton) feststellbar. Durch Vereinigen
dieser Fraktionen und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester
und Hexanen erhält man 93 mg eines bei 14o bis i43° schmelzenden Produktes. Durch
zwei weitere Umkristallisationen aus Isopropyläther erhält man reines iia-Acetoxypregnan-3a-ol-2o-on,
das bei 146 bis 148° schmilzt. Analyse für C23 Hag 04: berechnet: C 73,4 H 9,640/0
gefunden : C 73,8 H 9,610/, In der gleichen Weise werden unter Verwendung des entsprechenden
iia-Acyloxypregnan-3,2o-dions die folgenden iia Acyloxypregnan-3a-ol-2o-one hergestellt:
iia-Formoxypregnan-3a-ol-2o-on; iia-Propionoxypregnan-3a-ol-2o-on; iia-Isopropionoxypregnan-3a-o1-2o-on;
iia-Butyroyloxypregnan-3a-ol-2o-on; iia-Valeroyloxypregnan-3a-ol-2o-on; iia-Hexanoyloxypregnan-3a-ol-2o-on;
iia-Heptanoyloxypregnan-3a-ol-2o-on; iia-Octanoyloxypregnan-3a-ol-2o-on; iia-Benzoyloxypregnan-3a-ol-2o-on;
iia-Phenylacetoxypregnan-3a-ol-2o-on; iia-Succinoyloxypregnan-3a-ol-2o=on; iia-Cyclopentylpropionoxypregnan-3a-ol-2o-on.
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Beispiel 5 i ia-Acetoxyallopregnan-3ß-ol-2o-on (3ß-Oxy-i ia-acetoxy-2o-ketoallopregnan)
Zu einer Lösung von 500 mg (i,33 Millin101) iia Acetoxyallopregnan-3, 2o-dion
in 15 cm3 peroxydfreiem Dioxan wird eine Lösung von 16 mg (0,350 Millimol) Natriumborhydrid
(Gehalt 83 °/°) in 0,5 cm3 `'Wasser gegeben. Das Gemisch wird auf 50° etwa
8o Minuten erwärmt, auf dieser Temperatur gehalten und dann mit zwei Tropfen Eisessig
versetzt. Das Gemisch wird hierauf auf einem Wasserbad erhitzt und mit Wasser versetzt,
bis eine schwache Trübung eintritt. Beim Kühlen scheiden sich 433 mg (86,4 °/°)
iia-Acetoxyallopregnan-3ß-ol-2o-on als farblose Prismen ab, die bei i- i bis i74°
schmelzen. Durch Einengen des Filtrates erhält man weitere 5o mg, die bei etwa i50
bis i60° schmelzen. Durch Umkristallisieren des ersten Anteiles aus einem Gemisch
von io Teilen Essigsäureäthylester und 15 Teilen Hexanen wird der Schmelzpunkt auf
179 bis 18o,5° erhöht. Analyse für C23 Hag 04: berechnet: C73,4, H9,640/,
gefunden : C72,89, H9,540/, In der gleichen «eise werden unter Verwendung des entsprechenden
iia-Acyloxyallopregnan-3,2o-dions die folgenden iia-Acyloxyallopregnan-3ß-01-2o-one
hergestellt: iia-Formoxyallopregnan-3ß-ol-2o-on; iia-Propionoxyallopregnan-3ß-01-2o-on;
iia-Isopropionoxyallopregnan-3ß-ol-2o-on; iia-Butyroyloxyallopregnan-3ß-ol-2o-on;
iia-Valeroyloxyallopregnan-3ß-ol-2o-on; iia-Hexanoyloxyallopregnan-3ß-ol-2o-on;
iia-Heptanoyloxyallopregnan-3ß-ol-2o-on; iia-Octanoyloxyallopregnan-3ß-o1-2o-on;
iia-Benzoyloxyallopregnan-3ß-ol-2o-on; iia-Phenylacetoxyallopregnan-3ß-ol-2o-on;
iia-Succinoyloxyallopregnan-3ß-ol-2o-on; iia-Cyclopentylpropionoxyallopregnan-3ß-ol-2o-on.
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Beispiel 6 Pregnan-3a-ol-ii, 2o-dion (3a-Oxy-ii, 2o-diketopregnan)
Eine Lösung von 1,o85 g (3,29 Millin101) Pregna.n-3, i1, 2o-trion in 35 cm3 Dioxan
(frisch destilliert über Natriumborhydrid) wird auf 13' abgekühlt und so rasch wie
möglich unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 39,8 mg (o,927 Millimol) Natriumborhydrid
(Gehalt 88,2 °/°) in 3,5 cm3 Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
30 Minuten bei 15° gerührt und durch Zugabe von 3 cm3 Eisessig angesäuert.
Man versetzt mit Wasser und extrahiert das Gemisch dreimal mit Äther. Die Extrakte
werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom
Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit dem doppelten Volumen Benzol versetzt,
welches zwecks Entfernung des Dioxans abdestilliert wird. Das zurückbleibende Öl
kristallisiert, wenn man es in Äther löst und den Äther auf einem Wasserbad vertreibt.
Durch Entfernung der letzten Spuren des
Äthers unter vermindertem
Druck und Umkristallisieren des rohen Produktes aus Aceton und Hexanen erhält man
795 mg (73 %) Pregnan-3a-ol-ii, 2o-dion, das bei 169,5 bis x72,5° schmilzt. Durch
eine zweite Umkristallisation erhält man 675 mg (63 0/0), die bei 173,5 bis =74,5°
schmelzen.
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Durch Reduktion von Pregnan-3,ii,2o-trion in Isopropylalkohol erhält
man ähnliche Ergebnisse. Beispiel 7 Allopregnan-3ß-ol-ii, 2o-dion (3ß-Oxy-Ti, 2o-diketoallopregnan)
Eine Lösung von 3,4 g (i0,3 Millimol) Allopregnan-3,1T, 2o-trion in 750 cm3
Äthanol wird im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren tropfenweise mit einer
Lösung von 125 mg (2,75 Millimol) Natriumborhydrid (Gehalt 83,5 %) in ioo
em3 Äthanol versetzt. Mit fortschreitendem Eintropfen steigt die Temperatur langsam
auf 6o°. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluß
erhitzt, mit 5o em3 Wasser im noch warmen Zustand behandelt, etwa 15 Minuten gerührt
und auf ein Volumen von etwa ioo cm3 unter vermindertem Druck eingeengt. Man versetzt
mit weiteren 200 cm3 Wasser und extrahiert das Gemisch viermal mit Äther. Nachdem
die vereinigten Extrakte getrocknet worden sind, erhält man durch Entfernung des
Äthers einen glasigen Rückstand, der beim Verrühren mit 25 cm3 heißen Hexanen eine
weiße körnige Substanz liefert. Durch Umkristallisieren aus To em3 Aceton und 5
cm3 Wasser erhält man 1,719 (50 0/0) Allopregnan-3ß-olii, 2o-dion als feine
Nadeln, die bei i8o bis 184° schmelzen. Aus den Mutterlaugen erhält man eine zusätzliche
Menge von io 0/0. Durch Acetylierung des Produktes erhält man das bei 129 bis 131°
schmelzende Acetat, das nach Hydrolyse reines Allopregnan-3ßol-ii, ao-dion liefert,
das bei 188 bis 19o° schmilzt. [a1D = + 99,3° (Chloroform).
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Analyse für C,1Hg203: berechnet: C75,86, H9,700/" gefunden:
C75,84, H9,85"/,. Beispiel 8 Pregnan-3a-ol-ii, 2o-dion (3a-Oxy-ii, 2o-diketopregnan)
Eine Lösung von o,867 g (2,63 Millimol) Pregnan-3, ii,2o-trion in 2o cm3 Tetrahydrofuran
(frisch destilliert über Natriumborhydrid) wird in Eiswasser gekühlt und unter kräftigem
Rühren rasch mit einer Lösung von 26,o mg (o,655 Millimol) Lithiumborhydrid (Gehalt
55 0/0) in 12 cm3 Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei o° gerührt
und durch Zugabe von Eisessig angesäuert. Man entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem
Druck und löst den Rückstand in einer möglichst kleinen Menge heißem Isopropanol.
Dieser Lösung wird heißes Wasser zugesetzt, bis eine schwache Trübung eintritt,
worauf tropfenweise Isopropanol zugesetzt wird, bis die Trübung verschwindet. Das
Gemisch wird angeimpft und langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach 2
Stunden wird das abgeschiedene kristalline Produkt nach dem Abfiltrieren mit verdünntem
Isopropanol gründlich gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren dieses Produktes
aus einem Gemisch von Äthylessigester und Hexanen erhält man 546,5 mg (63 0/0) Pregnan-3a-ol-ii,
2odion, das bei =77,5 bis i79° schmilzt. Aus den Mutterlaugen wird eine zweite Ausbeute
von 66 mg von bei 17o bis z72° schmelzendem Produkt erhalten. Die Gesamtausbeute
beträgt 612,5 mg (7o,6 0/0).
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Beispiel 9 Pregnan-3a, na, 2o-triol (3 a, i1 a, 2o-Trioxypregnan)
Zu einer methanolischen Lösung (I25 cm3) eines Gemisches der normalen (vorwiegend)
und der Alloform des iia-Acetoxypregnan-3, 2o-dions, erhalten durch Hydrierung von
3,745 g (io,o5 Millimol), iia-Acetoxyprogesteron in Gegenwart eines Katalysators
aus Palladium und einem Carbonat eines Metalls der zweiten Gruppe des Periodischen
Systems in Methanol bei einem Anfangsdruck von etwa 0,7 kg, wird eine Lösung
von 500 mg (13,2i Millimol) Natriumborhydrid (Gehalt 83,5 0/0) in 5 cm3 Wasser
gegeben. Das Gemisch wird i Stunde unter Rückfiuß erhitzt. Nach leichter Abkühlung
wird eine Lösung von 3 g Natriumhydroxyd in To em3 Wasser zugesetzt, worauf das
Gemisch erneut zum Sieden erhitzt wird, um das Methanol zu entfernen. Nach 40 Minuten
ist das Methanol vollständig abdestilliert. Das aus der Lösung abgeschiedene Produkt
wird nach dem Abfiltrieren mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Die Ausbeute an rohem. Pregnan-3 a, ii a,
2o-triol, das bei i81 bis
194° schmilzt, beträgt 3,705 g. Durch Umkristallisieren des Produktes aus Äthylessigester
wird der Schmelzpunkt auf 193 bis aoo° erhöht. Dabei werden 6o 0/0 der ersten Ausbeute
zurückgewonnen. Durch weitere Umkristallisierungen erhält man das bei
205,5 bis 2o6,5° schmelzende Pregnan-3a, iia,2o-triol.
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Analyse für C21 H36 03 berechnet: C 74,95, H 1o,780/0 gefunden: C
74,75, H io,9o0/0.
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Die Verbindungen sind sehr wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung
von Cortison und von verwandten Steroiden und sind auch insofern verwendbar, als
sie eine beträchtliche physiologische Wirksamkeit besitzen.