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Verfahren zur Herstellung von Desoxycorticosteron, seinen Estern und
Äthern In der Zeitschrift Helvetica chimica actaY Bd. 20 (i937), S. 1164, wird von
M. Steiger und T. Reichstein ein Verfahren zur Darstellung von Desoxycorticosteron
beschrieben, welches darin besteht, :daß 3-Acetoxy-ätioeholensäure in Form ihres
Chlorides mit Diazomethan zu einem Diazoketon umgesetzt wird, worauf das Diazoketon
nach Verseifung der Acetylgruppe mit Essigsäure zum 2r-Acetat .des 2r-Oxy-pregnenol-3-on-2o
acetolysiert und durch Oxydation in das Acetat des 2r-Oxypregnendions-3,2oübergeführtwird.
Dieses2r-OxypregnendiOn-3, 20 wird als Desoxycorticosteron bezeichnet.
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Es wurde nun gefunden, daß die von Reichstein beschriebene Darstellung
des Desoxycorticosterons in mehrfacher Hinsicht erheblich verbessert werden kann.
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So hat es sich gezeigt, daß die Herstellung des Säurehalogenides durch
Behandlung der 3-Oxy-ätiocholensäure, deren Hydroxylgruppe geschützt ist, mit den
üblichen Halogenierungsmitteln, wie Thionylchlorid,zweckmäßig bei niedriger Temperatur
unter Verlängerung der Reaktionszeit und ohne Lösungsmittel vorgenommen wird. Man
erreicht dabei ebenso hohe oder höhere Ausbeuten als nach dem von R e i c h s te
i n vorbeschriebenen Verfahren und hat gleichzeitig den Vorteil, den in der genannten
Veröffentlichung erwähnten Zufälligkeiten, die bei der
angegebenen
Arbeitsweise störend in Erscheinung treten, nicht ausgesetzt zu sein.
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Die Ausbeuten aus 1o Versuchen nach den Angaben der Reichstein-Veröffentlichung
Helvetica chimica acta, Bd. 20, (z937), S. 1171, die aus je 1,02 g 3-Acetoxy-ätiocholensäure
erzielt wurden, sind folgende:
| Versuch Nr. I I-. 2 I 3 1 4 1 5
1 6 1 7 8 1 9 1 10 |
| Anhydrid ..........................'.... 2% 3% 8o0% 5% 70%
I6% I% 90% 2% 490% |
| Säurechlorid ...... .................. 980g0 97% 200% 95% 93%
840% 99% I0% 98% 51% |
Aus den vorstehenden Versuchen geht hervor, dafi1 sich nach R e i c h s t e i n
im Durchschnitt eine Ausbeute von 75% des gewünschten Säurechlorids ergibt.
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Die Halogenierung gemäß der Erfindung führt dagegen in allen unternommenen
Versuchen quantitativ zum Säurechloriid vom gleichen Reinheitsgrad, ohne jemals
Anhydrid zu bilden.
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Weiterhin wird gemäß der Veröffentlichung ein verhältnismäßig großer
Überschuß von Diazomethan zur Herstellung des Diazoketons zur Anwendung gebracht.
Dies erscheint im Hinblick darauf notwendig, daß bei der Reaktion des Säurechlorids
mit Diazomethan Salzsäure in Freiheit gesetzt wird, die durcheinenÜberschuß vonDiazomethan
abgefangen werden muß.
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Überraschenderweise hat sich nun ergeben, daß eine Verminderung des
Diazomethanüberschusses bei dieser Reaktion keine Beeinträchtigung der Ausbeuten
an Diazoketon zur Folge hat, sondern daß im Gegenteil die Ausbeuten an Diazoketon
ansteigen. Das Maximum der Ausbeute wird bei Verwendung von etwa2 Moläquivalenten
Diazomethan erreicht; es liegt oberhalb 9o %. In der Veröffentlichung von Steiger
und R e i c h s t e i n werden demgegenüber 12 Moläquivalente verwendet und eine
Ausbeute von 610/0 angegeben.
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Es wurde weiterhin gefunden, daß die Gewinnung des Diazoketons aus
der Reaktionslösung besonders vorteilhaft mit Hilfe des chromatographischen Adsorptionsverfährens
vor sich geht. So erreicht 'man z. B. bei der Verwendung von Aluminiumoxyd als Adsorptionsmittel
und Äther als Lösungsmittel beim einmaligen Durchlaufen eine rasche Zersetzung des
in der Reaktionslösung noch enthaltenen Diazomethans und eine vollständige Adsorption
der geringen Mengen höhermoiekularer harzartiger Reaktionsprodukte, so daß das Filtrat
aus der Säule beimEinengenein außerordentlich reines Diazoketon in der obengenannten
Ausbeute liefert.
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Die letzte Stufe des bekannten Verfahrens zur Herstellung des Desoxycorticosteron
aus 3-Oxyätiocholensäure besteht in der Oxydation eines Esters des 2i-Oxy-pregnenol-3-on-2o
mit Hilfe von Chromsäure unter Schutz der Doppelbildung mit Brom. Die von den Autoren
erhaltene Ausbeute an Desoxycorticosteron-ester ist nicht angegeben; jedoch hat
sich bei der Nacharbeitung des Verfahrens die Ausbeute nicht über 5o% steigern lassen.
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Gemäß der Erfindung wird eine ganz wesentlich höhere Ausbeute erzielt,
wobei gleichzeitig eine Vereinfachung des Verfahrens durch Fortfall der Bromierung
und Entbromierungsreaktion und eine von Zufällen unabhängigere Arbeitsweise erreicht
wird, wenn man die 2i-Stellung-veresterten Oxypregnenol-one in Form von Metallalkoholaten,
wie den Aluminium- oder Magnesiumalkoholaten, oder in Gegenwart der Magnesium- und
Aluminiumverbindungen anderer Alkohole, wie Isopropyl-. tertiärer Butylalkohol,
mit einem Überschuß' eines Ketons, wie Cyclohexanon; Aceton u. dgl., behandelt.
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Die beanspruchte Reaktion kann mit jedem beliebigen Ester des 2i-Oxy-pregnenolons
ausgeführt werden, z. B. unter Verwendung des Acetates, Benzoates, Palmitates u.
dgl. Aus den hierbei erhaltenen Estern des Desoxycorticosterons kann das freie Desoxycorticosteron
nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Hydrolyse, dargestellt ,werden.
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Beispiel 1o g reinste 3-Acetoxy-ätiocholensäure wird mit 5o ccm eisgekühltem
Thionylchlorid überschichtet und über Nacht bei o° stehengelassen. Nach Versetzen
mit ioo ccm Benzol werden beide Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand
einige Stunden neben Ätznatron getrocknet. Das schön kristallisierte Produkt ist
fast reines 3-Acetoxy-ätiocholensäurechlorid und kann ohne weitere Reinigung zur
Herstellung des Diazolcetons verwendet werden. Ausbeute: theoretisch berechnete
Menge.
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Das aus 10 g 3-Acetoxy-ätiocholensäure erhaltene Säurechlorid
wird in 750 ccm absol. Äther gelöst und zu 750 ccm einer-2o° kalten,
trockenen ätherischen Lösung von ioo bis 12o Millimol Diazomethan zugegeben, die
aus Zog Nitrosomethylharnstoff hergestellt werden können. Nach einigen Stunden läßtman
die Reaktionslösung auf Zimmertemperatur kommen, und nach weiteren 1o Stunden filtriert
man die Lösung durch eine Aluminiumoxydschicht (Aluminiumoxyd Merck, nach Brockmann
standardisiert), deren Höhe 1o cm und Durchmesser 5 cm beträgt, wäscht mit 5oo ccm
Äther nach und engt die vereinigten Lösungen nach Zusatz von ioo ccm Heran ungeachtet
beginnender Kristallisation weitgehend bis zur Entfernung fast des gesamten Äthers
ein. Nach Absaugen erhält man aus der Mutterlauge durch Einengen noch weitere Kristallisationen,
so daß das reine, sehr schöne kristallisierte Diazoketon vom F. - 145 bis 1q.7°
(unkorrigiert) in einer Ausbeute von insgesamt 9,41 g erhalten wird.
340
mg des in bekannter Weise aus dem Diazolceton hergestellten 2i -Acetoxy-pregnenol-3-on-2o
wird in io ccm Toluol und 5 ccm Cyclohexanon gelöst. Nach Zugabe von 16o mg Aluminium-tertiär-butylat
wird etwa i Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Darauf wird mit Äther verdünnt,
mit verdünnter Salzsäure und Wasser ausgeschüttelt und die ätherische Lösung zur
Entfernung der Lösungsmittel einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Der Rückstand
wird in Äther aufgenommen und über Magnesiumsulfat, zuletzt über ein wenig Kaliumcarbonat,
getrocknet, durch eine Aluminiumoxydsäule (Aluminiumoxyd Merck, nach B r o ck m
a n n standardisiert, Höhe = 5 cm, Durchmesser = 2 cm) filtriert, mit Zoo ccm absol.
Äther nachgewaschen und bis zur Kristallisation eingeengt. Nach Absaugen sind aus
der :Mutterlauge noch weitere Kristallisationen zu erhalten. Insgesamt beträgt die
Ausbeute 263 mg reines Desoxycorticosteronacetat (781/o der Theorie) vom F. =. 155
bis 156° (unkorri:giert).
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In analoger Weise 1cann die Oxydation auch mit anderen Estern des
21-Oxy-pregnenolons durchgeführt werden.
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434 mg 2i-Benzoxy-pregnenolon werden z. B. in einem Gemisch von 1o
ccm Tol-uol und i ccm Cyclohexanon gelöst und nach Zugabe von 156 mg Aluminium-iso-propylat
,4 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Die Aufbereitung erfolgt wie
oben angegeben. Erhalten werden 331 mg 21-Benzoxy-pregnendion (Desoxycorticosteronbenzoat)
vom F. =toi bis 2o3° (unkorrigiert), 76 % der Theorie.
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Oder es werden 570 mg 21-Palmitoxy-pregnenolon in einem Gemisch
von io ccm Toluol und i ccm Cyclöhexanon gelöst, mit 235 mg Aluminiumk' versetzt
und 4 Stunden unter Rückfluß-